RECARBRIO 500 MG/500 MG/250 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RECARBRIO 500 MG/500 MG/250 MG
A Recarbrio felnőtt betegek, valamint gyermekek és serdülők esetében ‒ már születéstől kezdve ‒
javallott:
-
a nosocomialis, más néven kórházi eredetű pneumonia (HAP, hospital-acquired pneumonia) ‒ beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát (VAP, ventilator-associated pneumonia) ‒ kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont),
-
HAP-pal vagy VAP-pal összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiában szenvedő
betegek kezelésére,
-
aerob Gram-negatív organizmusok által okozott olyan fertőzések esetén, amelyeknél korlátozottak a kezelési opciók (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
A Recarbrio alkalmazása csak a fertőző betegségek kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkező orvossal történt konzultációt követően javasolt aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett fertőzések kezelésére olyan betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek köre korlátozott.
Adagolás
Az 1. táblázatban szerepel az ajánlott intravénás dózis azon felnőtt betegek esetén, akiknek kreatinin-clearance-e (CrCl) ≥ 90 ml/perc, és a 2. táblázatban szerepel az ajánlott intravénás
dózis normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők (születéstől < 18 éves korig) esetében (lásd 4.4 és 5.1 pont).
-
táblázat: Ajánlott dózis azon felnőtt betegek esetében, akiknél a CrCL ≥ 90 ml/perc*,†
Fertőzés típusa Recarbrio dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) Gyakoriság Infúzió beadásának időtartama(perc) Kezelésidőtartama Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társultpneumoniát is†,‡ 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 7-14 nap Aerob Gram-negatív organizmusok által okozottfertőzések korlátozott kezelésilehetőségekkel rendelkezőbetegeknél† 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 Az időtartam a fertőzéslokalizációjától függ§ *A Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva.†HAP vagy VAP betegeknél, akiknél a CrCl > 250 ml/perc; valamint az olyan betegeknél, akik szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) ‒ beleértve a pyelonephritiszt ‒szenvednek, és a CrCl > 150 ml/perc náluk, előfordulhat, hogy az ajánlott dózis nem elegendő (lásd 4.4 pont).‡Beleértve a nosocomialis pneumoniával vagy gépi lélegeztetéshez társult pneumoniával összefüggő vagy feltételezhetően összefüggő bacteraemiát is.§Például szövődményes húgyúti fertőzés és szövődményes hasűri fertőzések esetén a kezelés időtartama5-10 nap, de akár 14 napon keresztül is folytatható. -
táblázat: Ajánlott intravénás dózis normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők esetében*
Testtömeg Életkor Recarbrio dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) Gyakoriság Infúzió beadásának időtartama(perc) ≥ 30 kg < 18 év 500 mg/500 mg/250 mg 6 óránként 30 2 kg ‒< 30 kg ≥ 3 hónap‒ <18 év 37,5 mg/ttkg (15 mg/ttkg imipenem,15 mg/ttkg cilasztatin és 7,5 mg/ttkg relebaktám) 6 óránként 60 Születéstől< 3 hónap 37,5 mg/ttkg (15 mg/ttkg imipenem,15 mg/ttkg cilasztatin és 7,5 mg/ttkg relebaktám) 8 óránként 60 *Becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alapján, Schwartz-képlettel számolva. A kezelés ajánlott időtartama HAP/VAP-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében azonos a felnőttekével. Az aerob Gram-negatív organizmusok által okozott olyan fertőzések esetében, ahol korlátozottak a kezelési lehetőségek, a kezelés időtartamát gyermekeknél és serdülőknél a kezelőorvos
határozza meg. Lásd 5.1 pont. Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
90 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű felnőtt betegek esetén az imipenem/cilasztatin/relebaktám dózisának csökkentése szükséges a 3. táblázatban foglaltaknak megfelelően. Ingadozó vesefunkció esetén a kreatinin-clearance monitorozása szükséges.
Az olyan, legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében, akiknek eGFR-értéke
< 90 ml/perc/1,73 m2, az imipenem/cilasztatin/relebaktám dózisának csökkentésére van szükség a
-
táblázatban foglaltaknak megfelelően. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása nem ajánlott vesekárosodásban szenvedő, < 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében.
| Becsült vesefunkció (CrCl [ml/perc]* vagyeGFR [ml/perc/1,73 m2]†) | A Recarbrio ajánlott dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) (mg) ‡ |
| Kevesebb mint 90, de legalább 60 | 400/400/200 |
| Kevesebb mint 60, de legalább 30 | 300/300/150 |
| Kevesebb mint 30, de legalább 15 | 200/200/100 |
| Hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD)§ | 200/200/100 |
| *CrCl a Cockcroft-Gault képlettel kiszámítva felnőtt betegek esetében.†eGFR Schwartz-képlettel számolva ≥ 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében.‡Intravénásan alkalmazandó. Az infúzió beadásának időtartamát és a gyakoriságot lásd 1. és 2. táblázatban.§A beadást úgy kell időzíteni, hogy arra a hemodialízis után kerüljön sor. A hemodialízis során az imipenem, acilasztatin és a relebaktám kiürül a keringésből.A Recarbrio egyetlen injekciós üvegben kerül kiszerelésre fix dózisú kombinációban, és az egyes összetevőkdózisa egyenletesen oszlik el az elkészítés során (lásd 6.6 pont). | |
Azon felnőtt betegek, akiknek CrCL-értéke < 15 ml/perc, valamint azon (legalább 30 kg testtömegű) gyermekek és serdülők, akiknek eGFR-értéke < 15 ml/perc/1,73 m2, nem kaphatnak imipenem/cilasztatin/relebaktámot, kivéve, ha a hemodialízisre 48 órán belül sor kerül. Nem áll
elegendő információ rendelkezésre az imipenem/cilasztatin/relebaktám peritoneális dialízisben
részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz.
Májkárosodás
Csökkent májfunkciójú betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Idősek
Idős betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták < 30 kg
testtömegű, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél; < 2 kg testtömegű gyermekeknél; valamint
koraszülött csecsemőknél (< 37. terhességi hétre születetettek). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Bármely egyéb karbapenem-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.
Bármely egyéb béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy monobaktámokkal) szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi reakciók
Béta-laktámokkal kezelt betegeknél súlyos és esetenként végzetes túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciókról számoltak be (lásd 4.3 és 4.8 pont).
Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan személyeknél, akiknek a kórtörténetében több allergénnel szembeni érzékenység szerepel. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés megkezdése előtt részletesen ki kell kérdezni a beteget a karbapenemekkel, a penicillinekkel, a cefalosporinokkal, egyéb béta-laktámokkal és más allergénekkel szembeni korábbi túlérzékenységi
reakciókkal kapcsolatban.
Az imipenem/cilasztatin/relebaktámmal szembeni allergiás reakció fellépése esetén a kezelést azonnal le kell állítani. A súlyos anaphylaxiás reakciók azonnali sürgősségi ellátást igényelnek.
Májfunkció
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés alatt a májfunkciót szorosan monitorozni kell a májtoxicitás kockázata miatt (például emelkedett transzaminázszint, májelégtelenség és fulmináns hepatitis) (lásd 4.8 pont).
Alkalmazás májbetegeknél: fennálló májrendellenességben szenvedő betegeknél az
imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Központi idegrendszer
Az imipenem/cilasztatin-kombinációval végzett kezelés esetén központi idegrendszeri nemkívánatos reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos aktivitásról számoltak be,
különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait. Ezekről a reakciókról a
leggyakrabban olyan betegeknél számoltak be, akiknél központi idegrendszeri rendellenesség (pl. agyi
lézió vagy a kórtörténetben szereplő görcsroham) és/vagy csökkent vesefunkció állt fenn.
Különös figyelmet kell fordítani a neurológiai tünetekre és konvulziókra olyan gyermekeknél, akiknél
ismert a görcsrohamok előfordulásának kockázata vagy akik egyidejűleg görcsküszöböt csökkentő
kezelésben részesülnek.
Fokozott görcshajlam a valproinsavval való kölcsönhatás miatt
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám és a valproinsav/divalproex-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Azoknál a betegeknél, akiknél a görcsrohamok valproinsavval vagy divalproex-nátriummal jól kontrollálhatók, a karbapenemektől eltérő antibakteriális szerek alkalmazását kell mérlegelni a fertőzések kezelésére. Ha szükséges ezen gyógyszer alkalmazása, kiegészítő antikonvulzív-kezelés
alkalmazását kell fontolóra venni (lásd 4.5 pont).
Clostridioides difficile eredetű hasmenés (Clostridioides difficile-Associated Diarrhoea, CDAD)
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása mellett beszámoltak Clostridioides difficile eredetű hasmenésről (CDAD). A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a végzetes vastagbélgyulladásig terjedhet. A CDAD lehetőségét minden olyan betegnél mérlegelni kell, akinél az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása során vagy azt követően hasmenés lép fel (lásd
4.8 pont). A kórtörténet részletes feltárása szükséges, mivel a beszámolók szerint a CDAD az
antibakteriális szerek alkalmazását követő 2 hónapban fordul elő.
Ha CDAD gyanúja merül fel, vagy az igazolódik, fontolóra kell venni az imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelés leállítását és a C. difficile elleni specifikus kezelés megkezdését. Nem alkalmazhatók a perisztaltikát gátló gyógyszerkészítmények.
Betegek, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 150 ml/perc
Farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzések alapján előfordulhat, hogy az imipenem/cilasztatin/relebaktám a 90 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknek ajánlott dózisa nem elegendő azon HAP vagy VAP betegek kezelésére, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 250 ml/perc; illetve azon a szövődményes húgyúti fertőzésekben vagy szövődményes hasűri fertőzésekben
szenvedő betegek kezelésére, akiknek kreatinin-clearance-e ≥ 150 ml/perc. Ezen betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiák alkalmazását.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő információ az imipenem/cilasztatin/relebaktám peritoneális dialízisben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos ajánlásokhoz.
A klinikai adatok korlátai
Az immunkompromittált betegeket, beleértve a neutropéniában szenvedőket is, kizárták a klinikai
vizsgálatokból.
Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is
Egy, nosocomialis pneumoniát ‒ beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát is ‒ értékelő
vizsgálatban kiinduláskor a betegek 6,2%-a (33/535) szenvedett bactereamiában.
Betegek, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása az aerob Gram-negatív organizmusok által előidézett fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kezelési lehetőségek korlátozottak, az imipenem/cilasztatin-tartalmú készítményekkel kapcsolatos tapasztalaton, az
imipenem/cilasztatin/relebaktám farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzésén, valamint korlátozott mértékben egy randomizált klinikai vizsgálaton alapul. Ebben 21 értékelhető beteg kapott imipenem/cilasztatin/relebaktám-kezelést, 10 értékelhető beteg pedig kolisztin plusz
imipenem/cilasztatin kezelést kapott az imipenemre nem érzékeny organizmusok által okozott
fertőzések kezelésére.
Az antibakteriális tevékenység spektrumának korlátai
Az imipenem nem hatásos a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és
Staphylococcus epidermidis (MRSE), illetve az Enterococcus faecium ellen. Amennyiben ezek a
kórokozók ismerten vagy gyanítottan részt vesznek a fertőzés folyamatában, alternatív vagy kiegészítő
antibakteriális szereket kell alkalmazni.
A relebaktám gátló spektruma magában foglalja az A osztályba tartozó béta-laktamázokat (például a széles spektrumú béta-laktamázok, [extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs] és a Klebsiella pneumoniae karbapenemáz [KPC]), valamint a C osztályba tartozó béta-laktamázokat, beleértve a
Pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A
relebaktám nem gátolja a D osztályú karbapenemázokat, például az Oxacillináz-48-at (OXA-48) vagy a B osztályba tartozó metallo-béta-laktamázokat, például a New Delhi metallo-béta-laktamázt (NDM) és a Verona integron-kódolt metallo-béta-laktamázt (VIM) (lásd 5.1 pont).
Nem érzékeny organizmusok
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodásához vezethet, ami a kezelés megszakítását és egyéb megfelelő lépéseket tehet szükségessé.
Antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám kombinációval történő kezelés alatt pozitív direkt vagy indirekt Coombs-teszteredmény jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
Ez a gyógyszer összesen 37,5 mg (1,6 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. Ezt figyelembe kell venni, ha olyan beteg kap Recarbrio-kezelést, aki kontrollált nátriumtartalmú étrenden van.
Ganciklovir
Generalizált görcsrohamokról számoltak be olyan betegeknél, akik az imipenem/cilasztatin kombináció alkalmazása mellett egyidejűleg ganciklovirt is kaptak. A ganciklovir nem alkalmazható az imipenem/cilasztatin/relebaktámmal egyidejűleg, kivéve, ha a lehetséges előnyök felülmúlják a
kockázatokat. Valproinsav
Szakirodalmi esetismertetések kimutatták, hogy a karbapenemek, köztük az imipenem/cilasztatin
egyidejű alkalmazása valproinsav- vagy divalproex-nátrium kezelésben részesülő betegeknél a
valproinsav koncentációjának csökkenéséhez vezet. A kölcsönhatás eredményeként a valproinsav koncentrációja a terápiás tartomány alá csökkenhet, ezáltal fokozódik az áttöréses görcsrohamok kockázata. Bár a kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert, in vitro és állatvizsgálatok eredményei arra
utalnak, hogy a karbapenemek vélhetően gátolják a valproinsav glukuronid metabolitjának (VPA-g)
valproinsavvá történő visszaalakulásához vezető hidrolízisét, és ezáltal csökken a valproinsav szérum koncentrációja. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám és a valproinsav/divalproex-nátrium egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Oralis antikoagulánsok
Az antibakteriális szerek warfarinnal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoaguláns hatást. Az antibiotikumok és oralis antikoagulánsok együttes alkalmazása alatt és röviddel azt követően ajánlott az INR (international normalised ratio, nemzetközi normalizált ráta) szükség szerinti
monitorozása.
Klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok
Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat kimutatta, hogy az imipenem- és relebaktám-expozíció nem nő klinikailag szignifikáns mértékben az imipenem/cilasztatin/relebaktám és az OAT-gátlók prototípusának számító probenecid egyidejű alkalmazásakor, ami arra utal, hogy nincsenek
OAT-mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. Az imipenem/cilasztatin és a probenecid egyidejű alkalmazása növelte a cilasztatin plazmaszintjét és felezési idejét, bár klinikailag nem jelentős mértékben. Ennélfogva ez a gyógyszer adható OAT-gátlókkal egyidejűleg.
Terhesség
Nem készültek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám
terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban.
Az imipenem/cilasztatin alkalmazásával végzett állatkísérletek majmoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt lehetséges kockázat nem ismert. A relebaktám alkalmazásával végzett állatkísérletek a reprodukciós toxicitás vonatkozásában nem igazolnak közvetlen vagy közvetett káros hatást (lásd 5.3 pont).
A Recarbrio csak akkor alkalmazható terhesség során, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.
Szoptatás
Az imipenem és a cilasztatin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe.
Nem ismert, hogy a relebaktám kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletek során nyert adatok a relebaktám patkányok tejébe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Recarbrio-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok az imipenem/cilasztatin-, illetve a relebaktám-kezelés női vagy férfi termékenységre gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatban. Állatkísérletek nem jelezték az imipenem/cilasztatin, illetve relebaktám termékenységre gyakorolt káros hatását (lásd 5.3 pont).
A Recarbrio mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az imipenem/cilasztatin kombinációval végzett kezelés során központi idegrendszeri reakciókról, például görcsrohamokról, zavart állapotokról és mioklónusos tevékenységről számoltak be, különösen olyan esetekben, amikor túllépték az imipenem ajánlott dózisait (lásd 4.4 pont).
Ennélfogva gépjárművezetés, illetve gépek kezelése során óvatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
Szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) és szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) –
beleértve a pyelonephritiszt is – szenvedő (N = 431), imipenem/cilasztatin- plusz
relebaktám-kezelésben részesülő felnőtt betegek bevonásával végzett, 2. fázisú összesített klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban (≥2%) előforduló nemkívánatos reakció a hasmenés volt.
Recarbrio-kezelésben részesülő, HAP vagy VAP (N = 266) betegek bevonásával végzett, 3. fázisú klinikai vizsgálatban a leggyakrabban (≥2%) előforduló nemkívánatos reakciók a hasmenés, az emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, és az emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltak be 2. fázisú (imipenem/cilasztatin plusz relebaktám, 431 beteg bevonásával) és 3. fázisú (Recarbrio, 266 beteg bevonásával) klinikai vizsgálatok során, valamint az imipenem/cilasztatin kombinációt alkalmazó klinikai vizsgálatokban, illetve az
imipenem/cilasztatin forgalomba hozatalát követő felügyelet során (lásd 4. táblázat).
A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategóriák és a gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –
< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000),
valamint nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).
4. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségekésparazitafertőzések | Pseudomembrano suscolitis*Candidiasis* | Gastroenteritis* | |||
| Vérképzőszervi ésnyirokrendszeri betegségek és tünetek | Eosinophilia* | Pancytopenia* Neutropenia* Leukopenia* Thrombocytopenia*Thrombocytosis* | Agranulocytosis* | Hemolitikus anémia*Csontvelő-depresszió* | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Anaphylaxiás reakciók* | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Görcsrohamok* Hallucinációk* Zavart állapotok*Mioklónusos tevékenység*Szédülés* Aluszékonyság* | Encephalopathia* Paraesthesia* Fokális remegés* Ízérzési zavarok* | A myasthenia gravis súlyosbodása*Fejfájás* | Izgatottság* Dyskinesia* | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | Hallásvesztés* | Vertigo* Tinnitus* | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Cyanosis*Tachycardia* Palpitatio* | ||||
| Érbetegségek és tünetek | Thrombophlebitis* | Hypotensio* | Kipirulás* | ||
| Légzőrendszeri,mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek | Dyspnoea* Hyper-ventilatio*Pharyngealisfájdalom* | ||||
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Hasmenés†* Hányinger†* Hányás†* | A fogak és/vagy a nyelvelszíneződése* | Haemorrhagias colitis*Abdominalis fájdalom*Gyomorégés* Glossitis*Nyelvpapilla hypertrophia*Fokozott nyáltermelés* | ||
| Máj- és epebetegségek, | Emelkedett glutamát-piruvát transzamináz | Májelégtelenség* | Fulmináns hepatitis* | Sárgaság* |
| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| illetve tünetek | (GPT) -szint†*Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) -szint†* | Hepatitis* | |||
| A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés (például exanthemás)* | Urticaria* Pruritus* | Toxicus epidermalis necrolysis*Angioedema*Stevens–Johnson-szindróma*Erythema multiforme*Exfoliatív dermatitis* | Hyperhidrosis*A bőrszerkezetének megváltozása* | |
| A csont-izomrendszer valamint akötőszövetbetegségei és tünetei | Polyarthralgia*Thoracicus gerincfájdalom* | ||||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Emelkedett szérum-kreatininszint* | Akut veseelégtelenség*Oliguria/anuria* Polyuria*A vizelet elszíneződése(ártalmatlan, nem szabad összetéveszteni ahaematuriával)* | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek | Pruritus vulvae* | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépőreakciók | Láz*Helyi fájdalom és induratio az injekció beadásának helyén* | Mellkasi diszkomfort*Asthenia/gyenges ég* |
| Szervrendszeri kategória | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nagyon ritka | Nem ismert |
| Vizsgálatok | Emelkedett szérum-alkalikus-foszfatáz-szint* | Pozitív Coombs-teszt*Megnövekedett protrombinidő*Csökkent hemoglobinszint*Emelkedett szérum-bilirubinszint*Emelkedett karbamid-nitrogén-szint* | Emelkedett laktát-dehidrogenáz-sz int a vérben* | ||
| *klinikai vizsgálatokban jelentették az imipenem/cilasztatin alkalmazásával vagy a forgalomba hozatalt követően jelentették azimipenem/cilasztatin alkalmazásával†imipenem/cilasztatin plusz relebaktám mellett jelentették 2. fázisú (N = 431) és 3. fázisú (N = 266) vizsgálatokban | |||||
Gyermekek és serdülők
Az imipenem/cilasztatin/relebaktám biztonságosságát egy 2./3. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték gyermekek és serdülők (születéstől < 18 éves korig) bevonásával (lásd 5.1 pont). Nyolcvanöt résztvevőt vontak be és kezeltek az imipenem/cilasztatin/relebaktám karon, közülük 10 volt 12 éves vagy idősebb gyermek vagy serdülő, 31 volt 6-< 12 éves gyermek, 21 volt 2-< 6 éves, 15 volt
3 hónapos és < 2 éves kor közötti, valamint 8 volt 3 hónaposnál fiatalabb, időre született újszülött
vagy csecsemő. Ezen adatok alapján a mellékhatások általában hasonlóak voltak a felnőtteknél
megfigyeltekhez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a Recarbrio alkalmazását abba kell hagyni, a tünetek alapján kezelést kell végezni, és meg kell kezdeni az általános támogató kezelést. Hemodialízissel eltávolítható az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám. Nem áll rendelkezésre klinikai információ a hemodialízis alkalmazásáról a túladagolás kezelésében.
Farmakológiai tulajdonságok - RECARBRIO 500 MG/500 MG/250 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC kód: J01DH56 Hatásmechanizmus
Az imipenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjék (penicillin binding proteins, PBPs) gátlása eredményezi, amely a peptidoglikán sejtfalszintézis gátlásához vezet.
A cilasztatin korlátozza az imipenem vesemetabolizmusát, és nem rendelkezik antibakteriális hatással.
A relebaktám egy nem béta-laktám típusú inhibitora az Ambler-féle A osztályba és C osztályba tartozó béta-laktamázoknak, mint például az A osztályba tartozó Klebsiella pneumoniae karbapenemáznak
(KPC) és a széles spektrumú béta-laktamázoknak, (extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs) valamint a C osztályba tartozó (AmpC-típusú) béta-laktamázoknak beleértve a pseudomonas-eredetű cefalosporinázt (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase, PDC) is. A relebaktám nem gátolja a B
osztályba tartozó enzimeket (metallo-béta-laktamázok), illetve a D osztályba tartozó karbapenemázokat. A relebaktám nem rendelkezik antibakteriális hatással.
Rezisztencia
A rezisztenciamechanizmus az olyan Gram-negatív baktériumoknál, amelyeknél ismert az
imipenemre/relebaktámra gyakorolt hatás, magában foglalja a karbapenemáz aktivitással járó metallo-béta-laktamázok vagy oxacillinázok termelődését.
P. aeruginosa esetén az imipenem/relebaktám rezisztencia kialakulásában szerepet játszhat az A osztályba tartozó Guiana széles spektrumú béta-laktamáz (Guiana extended-spectrum beta-lactamase, GES) bizonyos alléljainak expressziója és a PDC overexpressziója, amely az OprD imipenem-bejuttató porin csatorna kiesésével jár. Az efflux-pumpák expressziója P. aeruginosa-ban nem befolyásolja sem az imipenem, sem a relebaktám aktivitását. Enterobacterales esetében az
imipenem/relebaktám antibakteriális hatásának csökkentésére képes bakteriális rezisztenciamechanizmusok között szerepelnek a külső membrán permeabilitást befolyásoló porin-mutációk.
Antibakteriális hatás más antibakteriális szerekkel kombinációban
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy nincs antagonizmus az imipenem/relebaktám és az amikacin, azitromicin, aztreonám, kolisztin, gentamicin, levofloxacin, linezolid, tigeciklin, tobramicin, illetve vankomicin között.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) az imipenem-relebaktám vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
Kimutatták, hogy az az időtartam korrelál a legjobban a hatásossággal, ameddig a szabad imipenem plazmakoncentrációja meghaladja az imipenem/relebaktám minimális gátló koncentrációját
(% fT > MIC). A relebaktám aktivitását legjobban előrejelző indexnek a nem megkötött 24 órás
plazma relebaktám AUC-érték és az imipenem/relebaktám MIC aránya (fAUC / MIC) bizonyult. Klinikai hatásosság bizonyos kórokozókkal szemben
Klinikai vizsgálatokban hatásosságot igazoltak az egyes indikációk alatt felsorolt kórokozókkal szemben, amelyek in vitro érzékenyek voltak az imipenemre vagy a relebaktámra:
Nosocomialis pneumonia, beleértve a gépi lélegeztetéshez társult pneumoniát isGram-negatív mikroorganizmusok
-
Escherichia coli
-
Haemophilus influenzae
-
Klebsiella pneumoniae
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
In vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az alábbi kórokozók érzékenyek lennének az imipenemre és a relebaktámra a szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában:
Gram-negatív aerob mikroorganizmusok
-
Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex
-
Citrobacter spp. (beleértve a C. freundii-t és a C. koseri-t is)
-
Enterobacter spp. (beleértve az E. asburiae-t és az E. cloacae-t is)
-
Escherichia coli
-
Klebsiella spp. (beleértve a K. aerogenes-t, a K. oxytoca-t és a K. pneumoniae-t is)
-
Pseudomonas aeruginosa
-
Serratia marcescens
Gram-negatív anaerob mikroorganizmusok
-
Bacteroides spp. (beleértve a B. fragilis-t is)
-
Fusobacterium spp. (beleértve a F. nucleatum-ot és a F. necrophorum-ot is)
-
Prevotella spp. (beleértve a P. melaninogenica-t, a P. bivia-t és a P. buccae-t is)
Gram-pozitív aerob mikroorganizmusok
-
Enterococcus faecalis
-
Staphylococcus aureus (csak meticillin-érzékeny izolátumok)
-
Viridans csoportba tartozó streptococcusok (beleértve a S. anginosus-t és a S. constellatus-t is)
In vitro vizsgálatok szerint az alábbi fajok nem érzékenyek az imipenemre, a cilasztatinra és a relebaktámra:
Gram-negatív aerob mikroorganizmusokok
-
Legionella spp.
-
Stenotrophomonas maltophilia
Gyermekek és serdülők
A Recarbriót egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, 2./3. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték 115, olyan HAP/VAP-ban (n = 6), cUTI-ban (n = 55) vagy cIAI-ban (n = 54) szenvedő gyermek és serdülő bevonásával, akiknek életkora a születés (időre született) és < 18 éves kor közötti
tartományban volt; és amelyben összesen 85 beteget kezeltek imipenem/cilasztatin/relebaktámmal és 28 beteg volt az aktív kontrollos karon. Az antibiotikum-kezelés minimális időtartama cIAI és cUTI esetén 5 nap, HAP/VAP esetén pedig 7 nap volt; maximális időtartama pedig 14 nap. Az imipenem/cilasztatin/relebaktám-csoportban lévő cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő résztvevők esetében legalább 3 napig tartó intravénás imipenem/cilasztatin/relebaktám-terápiát követően megengedett volt opcionális orális dóziscsökkentő terápiára váltani. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a biztonságosság és a tolerálhatóság értékelése volt, és valamennyi statisztikai elemzés leíró jellegű volt. A gyermekeknél és serdülőknél megállapított hatásosság a felnőttekéhez hasonló szisztémás
expozíció elérésén alapul.
A korai utánkövetési kontroll vizitek során (7‒14 nappal a kezelés befejezése után) az imipenem/cilasztatin/relebaktám-karon levő gyermekek és serdülők 70,6%-ánál (60/85) kedvező
klinikai választ értek el (gyógyulás vagy tartós gyógyulás) a komparátor karon a módosított beválasztás szerinti (Intention-To-Treat, ITT) populációban elért 75%-hoz (21/28) képest. A késői utánkövetési kontroll vizitek során (7‒14 nappal a korai utánkövetési kontroll vizitek után) kedvező klinikai választ értek el az imipenem/cilasztatin/relebaktám-karon levő résztvevők 69,4%-ánál (59/85), illetve a komparátor karon levő résztvevők 75,0%-ánál (21/28).
Az 5. táblázat foglalja össze az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit normál vesefunkciójú (CrCl legalább 90 ml/perc) egészséges felnőtteknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri
intravénás infúzióját követően. A 6., illetve a 7. táblázat foglalja össze az imipenem és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit a normál vesefunkciójú (90 ml/perc ≤ CrCl < 150 ml/perc),
szövődményes hasűri fertőzésekben (cIAI) vagy szövődményes húgyúti fertőzésekben (cUTI) szenvedő betegeknél, illetve HAP vagy VAP betegeknél 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin + 250 mg relebaktám 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően. A
minimális felhalmozódás miatt a farmakokinetikai paraméterek egyszeri és többszöri dózis alkalmazása esetén hasonlóak voltak.
Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám Cmax- és AUC-értéke a dózissal arányosan emelkedik. Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám eliminációs felezési ideje (t½) a dózistól független.
-
táblázat: Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám, 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri
intravénás infúzióját követően egészséges felnőtteknél
Imipenem (n = 6) Cilasztatin (n = 6) Relebaktám (n = 6) AUC0 – 6 óra(μM×óra) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8) Cmax (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9) CL (l/óra) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8) t½ (óra)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2) *A t½-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás)AUC0 – 6 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 6 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance; t½= eliminációs felezési idő -
táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a
Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúzióját követően cIAI vagy cUTI felnőtt betegeknél, akiknél a CrCl legalább 90 ml/perc
Imipenem Relebaktám AUC0 – 24 óra (µM×óra) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5) Cmax (µM) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9) CL (l/óra) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5) t½ (óra)* 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7) *A t½-re vonatkozóan jelentett számtani középérték (szórás)AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance; t½= eliminációs felezési idő -
táblázat: Az imipenem és a relebaktám populációs farmakokinetikai modellen alapuló plazma farmakokinetikai paramétereinek egyensúlyi mértani közepe (mértani relatív szórás [%]) a Recarbrio (500 mg imipenem/500 mg cilasztatin/250 mg relebaktám) 6 óránként, 30 perc alatt
beadott, többszöri intravénás infúzióját követően HAP vagy VAP felnőtt betegeknél, akiknél a
CrCl legalább 90 ml/percImipenem Relebaktám AUC0 – 24 óra (µM×óra) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9) Cmax (µM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8) Imipenem Relebaktám CL (l/óra) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9) AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; CL = plazma clearance Eloszlás
Az imipenem humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 20%, a cilasztatiné 40%. A relebaktám humán plazmafehérjékhez való kötődése hozzávetőleg 22%, és független a koncentrációtól.
Az imipenem eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban 24,3 l, a cilasztatiné 13,8 l, a relebaktámé 19,0 l a hat óránként, 30 perc alatt beadott, többszöri intravénás infúziót követően.
A pulmonális epitheliumot borító folyadékba történő penetráció a teljes epitheliumot borító folyadék (epithelial lining fluid, ELF)-szabad plazma expozíció arányával kifejezve, az imipenemnél 55%, a relebaktámnál pedig 54% volt.
Biotranszformáció
Az önmagában alkalmazott imipenem a vesékben metabolizálódik a dehidropeptidáz-I által, ezáltal az imipenem alacsony szintje (átlagosan a dózis 15-20%-a) mutatható ki a vizeletben. A cilasztatin ezt az
enzimet gátolja, ezáltal hatékonyan megelőzi a vesében történő metabolizálódást. Így az antibakteriális
hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű imipenem jelenléte (a dózis hozzávetőleg 70%-a) érhető el a
vizeletben az imipenem és a cilasztatin egyidejű alkalmazása esetén.
A cilasztatin elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában (a dózis hozzávetőleg 70-80%-a), a dózis 10%-a pedig N-acetil metabolitként jelenik meg, amely az alapvegyülethez hasonló mértékben gátolja a dehidropeptidáz-I-et.
A relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan formában (a dózis több mint 90%-a), és minimális mértékben metabolizálódik. A humán plazmában kimutatható egyetlen, gyógyszerrel
összefüggő komponens a változatlan relebaktám volt.
Elimináció
Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül választódik ki.
500 mg imipenem, 500 mg cilasztatin és 250 mg relebaktám több dózisának egészséges férfiaknál történő alkalmazását követően a beadott imipenem dózis hozzávetőleg 63%-a és a beadott cilasztatin dózis 77%-a változatlan formában volt kimutatható a vizeletben. Az imipenem és a cilasztatin vesén keresztül történő kiválasztása mind glomerulus filtráció, mind aktív tubuláris szekréció útján történik. Az alkalmazott relebaktám dózis több mint 90%-a változatlan formában választódott ki a humán
vizelettel. A relebaktám átlagos veseclearance-e 135 ml/perc, amely a plazmaclearance-hez
(148 ml/perc) közeli érték, és azt jelzi, hogy a relebaktám csaknem teljes egészében a vesén keresztül ürül. A relebaktám szabad veseclearance-e nagyobb mértékű, mint a glomerulusfiltrációs ráta, ami arra utal, hogy a glomerulusfiltráció mellett az aktív tubuláris szekréció is részt vesz a vesén keresztül
történő eliminációban, és ez a teljes clearance mintegy 30%-áért felelős.
Linearitás/nonlinearitás
A relebaktám farmakokinetikája lineáris egyszeri intravénás alkalmazás esetén a 25 mg és 1150 mg közötti vizsgált dózistartományban, illetve a legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri intravénás alkalmazás esetén pedig az 50 mg és 625 mg közötti vizsgált dózistartományban.
A relebaktám (50-625 mg) és 500 mg imipenem/500 mg cilasztatin normál vesefunkciójú, egészséges
felnőtt férfiaknál legfeljebb 7 napon keresztül történő, 6 óránként, többszöri 30 perces intravénás
infúzióban történő együttes alkalmazását követően az imipenem, a cilasztatin vagy a relebaktám
minimális felhalmozódása volt megfigyelhető.
Gyógyszermetabolizáló enzimek
Nem készültek az imipenem vagy a cilasztatin CYP450 enzimekkel való kölcsönhatási potenciálját
felmérő vizsgálatok.
A relebaktám klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolja a humán máj
mikroszómákban lévő CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, illetve CYP3A4
enzimet. Humán májsejtekben a relebaktám in vitro nem mutatott a CYP1A2, CYP2B6, illetve CYP3A4 enzimekre gyakorolt indukciós potenciált. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a relebaktám a CYP-mediált útvonalakon klinikai gyógyszerkölcsönhatásokat idézzen elő.
Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám egyaránt elsősorban a vesén keresztül ürül változatlan formában, és a metabolizmus csak kis mértékben játszik szerepet az eliminációban. Ennélfogva valószínűtlen, hogy a Recarbrio CYP-gátlókkal vagy CYP-induktorokkal együtt alkalmazva
gyógyszerkölcsönhatást idézzen elő.
Membrántranszporterek
A relebaktám klinikailag releváns koncentrációban in vitro nem gátolja az alábbi máj- és vesetranszportereket: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K,
illetve BSEP.
A relebaktám aktívan kiválasztódik a vizeletbe. A relebaktám nem szubsztrátja az OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2, illetve MRP4 transzportereknek, azonban szubsztrátja az OAT3, OAT4, MATE1 és
MATE2K transzportereknek. A relebaktám teljes clearance-ének hozzávetőleg csak 30%-áért az aktív
tubuláris szekréció felelős, ezáltal a tubuláris transzporterek gátlása következtében fellépő gyógyszerkölcsönhatás várhatóan minimális klinikai jelentőséggel bír, és ezt egy probenecid és a Recarbrio alkalmazásával végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat is megerősítette (lásd
4.5 pont)
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az imipenem-, cilasztatin- és relebaktám-expozíció (AUC) klinikailag releváns eltéréseit figyelték meg a vesekárosodás mértéke alapján.
Egy felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az imipenem AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,4-szer, közepes fokú vesekárosodás esetén legfeljebb
1,5-szer, illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 2,5-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú, egészséges betegeknél. A cilasztatin AUC vonatkozó geometriai átlagértékei legfeljebb 1,6-szor, 1,9-szer, illetve 5,6-szor voltak magasabbak. A relebaktám AUC geometriai átlagértékei enyhe vesekárosodás esetén legfeljebb 1,6-szor, közepes vesekárosodás esetén legfeljebb 2,2-szer, illetve súlyos vesekárosodás esetén legfeljebb 4,9-szer magasabbak voltak, mint a normál vesefunkciójú egészséges betegeknél. Hemodialízissel kezelt végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) esetén az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám hemodialízissel hatékonyan eltávolítható.
A normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíció fenntartása érdekében vesekárosodással élő betegek esetén dózismódosítás javasolt. A hemodialízisben részesülő ESRD-betegeknél a Recarbriót a hemodialízist követően kell beadni (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám elsősorban a vesén keresztül ürül, ennélfogva a májkárosodás várhatóan nem gyakorol hatást a Recarbrio-expozícióra (lásd 4.2 pont).
Idősek/Nem
Egy geriátriai/gender vizsgálat és populációs farmakokinetikai elemzés során az életkor és a nem alapján a vesefunkció hatásától eltekintve nem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést az imipenem-, a cilasztatin- és a relebaktám-expozíció (AUC) mértékében (lásd 4.2 pont).
Rassz
Klinikai vizsgálatokban csak korlátozott számú nem fehér bőrű beteg vett részt, de nem várható, hogy
a rassz jelentősen befolyásolja az imipenem, a cilasztatin és a relebaktám farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A 8. táblázat foglalja össze az imipenem és a relebaktám egyensúlyi farmakokinetikai paramétereit a HAP/VAP-ban, cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő gyermekek és serdülők (születéstől < 18éves korig) esetében az ajánlott gyermekgyógyászati kezelési rendet követően.
Populációs farmakokinetikai elemzések és a célértékelérés szimulációi kimutatták, hogy a HAP/VAP-ban, cUTI-ban vagy cIAI-ban szenvedő, normál vesefunkciójú gyermekek és serdülők (születéstől
< 18 éves korig) esetében az ajánlott gyermekgyógyászati dózisprotokoll alkalmazása általában hasonló szisztémás expozíciót eredményezett, mint a normál vesefunkciójú felnőttek esetében, akik 1,25 g imipenem/cilasztatin/relebaktámot kaptak. Ezek az elemzések ‒ amelyek arányosan kalkulálnak a vesekárosodás feltételezett hatásaival is felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében – arra is utalnak, hogy az ajánlott dózismódosítások azoknál a legalább 30 kg testtömegű betegeknél, akiknek az eGFR-értéke < 90 ml/perc/1,73 m2, hasonló szisztémás expozíciót eredményeznek, mint a felnőtt
betegek esetében (lásd a 4.2 pont).
Dózismódosítás javasolt az olyan, legalább 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők (születéstől
< 18 éves korig) esetében, akiknek eGFR-értéke < 90 ml/perc/1,73 m2 (lásd 4.2 pont). Nem áll
rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ ahhoz, hogy dózismódosítást lehessen javasolni a
< 30 kg testtömegű, károsodott vesefunkciójú gyermekek és serdülők tekintetében.
-
táblázat: A farmakokinetikai paraméterek dinamikus egyensúlyi állapotának mértani középértéke (mértani relatív szórás [%]) populációs farmakokinetikai modell alapján
Test-tömeg Életkor Imipenem Relebaktám AUC0 – 24 óra(µM×óra) Cmax (µM) t½ (óra) CL(l/óra/ttk g) AUC0 –24 óra(µM×óra) Cmax (µM) t½ (óra) CL(l/óra/ttk g) ≥ 30 kg < 18 év (N=38) 662(38,8) 116(23,3) 1,67(26,6) 0,235(25,9) 428(45) 61,1(27,2) 1,85(26,3) 0,156(28,7) < 30 kg ≥ 3 hónap ‒<18 év (N=66) 715(27,4) 104(15,1) 1,37(19,6) 0.28(24,2) 474(49,9) 57,2(23,2) 1,57(29,2) 0,182(32,8) < 30 kg Születéstől< 3 hónap (N=27) 749(21,6) 111(13,2) 1,55(20,3) 0,201(20,1) 545(44,5) 59,9(21,6) 2,09(39,4) 0,119(35,3) AUC0 – 24 óra = a koncentráció-idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között; Cmax = maximális koncentráció; t1/2=eliminációsfelezési idő; CL= testtömegre normalizált plazma clearance
Gyógyszerészeti jellemzők - RECARBRIO 500 MG/500 MG/250 MG
Száraz por
30 hónap
Feloldást és hígítást követően
A hígított oldatokat haladéktalanul fel kell használni. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió
beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg a két órát.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől való védelem érdekében tartsa az injekciós üvegeket a dobozában.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
20 ml-es injekciós üveg, 20 mm-es gumidugóval és rollnizott alumínium-kupakkal. A készítmény 25 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.
A Recarbrio egyadagos injekciós üvegben, száraz por formájában kerül forgalomba, amelyet az intravénás infúzió beadása előtt az alábbiakban foglaltaknak megfelelően aszeptikus körülmények között fel kell oldani és tovább kell hígítani:
Felnőtt betegek
Az infúziós oldat elkészítéséhez az injekciós üveg tartalmát 100 ml megfelelő infúziós oldathoz kell tölteni (lásd 6.2 és 6.3 pont): 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat. Kivételes esetekben, ha klinikai okokból nem alkalmazható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat, akkor 5%-os glükóz-
oldat is használható. Fontos figyelembe venni, hogy az előretöltött infúziós zsákok túltöltöttek,
ezért a helyes koncentráció elérése érdekében pontosan 100 ml oldószert kell felhasználni ennél a lépésnél arra az esetre, ha nem kerül felhasználásra az infúziós zsák teljes tartalma (pl. testtömegalapú adagolás gyermekek és serdülők esetében).
-
Az infúziós oldat elkészítéséhez szívjon fel 20 ml (kétszer 10 ml) oldószert a megfelelő infúziós zsákból, és adjon az injekciós üveg tartalmához 10 ml oldószert. Az így létrejött szuszpenziót tilos közvetlen intravénás infúzió formájában beadni.
-
Ezt követően jól rázza fel az injekciós üveget, és a keletkező szuszpenziót töltse az infúziós
zsákban maradó 80 ml folyadékhoz.
-
Fecskendezze a maradék 10 ml infúziós oldószert az injekciós üvegbe, és alaposan rázza fel, hogy biztosítva legyen az injekciós üveg teljes tartalmának áttöltése; és a keletkezett szuszpenziót szintén adja az infúziós oldathoz beadás előtt. A keletkezett elegyet rázogassa mindaddig, amíg az teljesen tiszta nem lesz.
Felnőtteknél, akik vesekárosodásban szenvednek, és gyermekek és serdülők esetében, akiknek testtömege legalább 30 kg és vesekárosodásban szenvednek
A beteg kreatinin-clearance-e vagy eGFR-értéke alapján a Recarbrio dózisát a 9. táblázatban
foglaltaknak megfelelően csökkenteni kell:
-
Készítsen a fenti, felnőtt betegekre vonatkozó utasításoknak megfelelően 100 ml infúziós oldatot.
-
Válassza ki azt a térfogatot (ml), amely az elkészült infúziós oldatból szükséges a megfelelő
Recarbrio-dózishoz a 9. táblázat alapján.
Gyermekek és serdülők esetében, akiknek testtömege 2 kg és < 30 kg közötti és normál vesefunkciójúak
-
Készítsen el 100 ml infúziós oldatot a fenti, felnőtt betegekre vonatkozó utasítások alapján.
-
A beadandó infúziós oldat végleges térfogatát (koncentráció: 12,5 mg/ml) a beteg testtömege alapján kell kiszámolni az alábbiak szerint:
-
Az infúzió térfogata (ml) = (testtömeg (kg) × 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml
-
Megjegyzés: nincs szükség az infúziós zsák teljes tartalmára (100 ml).
-
-
Az elkészített 100 ml oldatból töltse át az infúzió kiszámolt mennyiségét egy megfelelő méretű
infúziós zsákba vagy infúziós fecskendőbe.
-
Az infúzió 60 perc alatt kerül beadásra infúzión vagy fecskendős infúziós pumpán keresztül.
-
táblázat: A Recarbrio-oldat dózisainak elkészítése intravénás infúzióhoz felnőtteknek, valamint (legalább 30 kg testtömegű) gyermekeknek és serdülőknek
Becsült vesefunkció (CrCl [ml/perc]* vagy eGFR [ml/perc/1,73 m2]†) A Recarbrio dózisa (imipenem/cilasztatin/relebaktám) (mg) Az elkészített infúziós oldatból eltávolítandó és kidobandó oldat térfogata (ml) A dózishoz szükséges végleges infúziós oldat térfogata (ml) Legalább 90 500/500/250 N/A 100 Kevesebb mint 90, de legalább 60 400/400/200 20 80 Kevesebb mint 60, de legalább 30 300/300/150 40 60 Kevesebb mint 30, de legalább 15 vagy hemodialízissel kezelt ESRD 200/200/100 60 40 *CrCl a Cockcroft–Gault-képlettel kiszámítva felnőtt betegek esetében.†eGFR Schwartz-képlettel számolva ≥ 30 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében. A Recarbrio elkészített oldata színtelentől sárga színűig terjedhet. Ezen tartományon belüli
színváltozatok nem befolyásolják a készítmény hatásosságát. Amennyiben az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenteralis gyógyszereket beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e bennük látható részecskék, illetve elszíneződés. Ha elszíneződést vagy látható részecskéket figyel meg, dobja
ki az oldatot.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Kompatibilis gyógyszerek
A Recarbrio bizonyos injekciós gyógyszerekkel való fizikai kompatibilitását két, széles körben használatos oldószerrel értékelték egy Y-infúziós szereléken keresztül. A kompatibilis gyógyszerek felsorolását a hozzájuk tartozó kompatibilis oldószerrel (azaz 5%-os dextróz injekció vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekció) lásd alább. A Recarbrio nem adható az itt fel nem sorolt, egyéb gyógyszerekkel közös intravénás szereléken (vagy kanülön) keresztül, mivel nem állnak rendelkezésre
kompatibilitási adatok. Az együttes alkalmazás kompatibilitásának megerősítése érdekében lásd az
egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) alkalmazási előírását. Ez a gyógyszer kizárólag az alább
felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
Az 5%-os dextróz vagy 0,9%-os nátrium-klorid-injekció oldószerrel elkészített oldattal kompatibilis injekciós gyógyszerek felsorolása
-
dexmedetomidin
-
dopamin
-
adrenalin
-
fentanil
-
heparin
-
midazolám
-
noradrenalin
-
fenilefrin
Kompatibilis infúziós zsákok és infúziós szerelék anyagok
A Recarbrio az alábbi anyagokból készült infúziós zsákokkal és infúziós szerelékekkel kompatibilis. Nem használható az alábbi felsorolásban nem szereplő anyagból készült infúziós zsák vagy infúziós szerelék.
Infúziós zsák anyagok
Poli(vinil-klorid) (PVC) és poliolefin (polipropilén és polietilén)
Intravénás infúziós szerelék anyaga (csővel)
PVC + Di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) és polietilénnel (PE) bélelt PVC Inkompatibilis gyógyszerek
A Recarbrio oldatos infúzióhoz fizikailag inkompatibilis a propofollal 5%-os dextróz-oldatban (glükóznak is nevezik), illetve 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban.
-