COLCHICIN AGEPHA PHARMA 0,5 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - COLCHICIN 0,5 MG
A Colchicin AGEPHA Pharma atherothromboticus események másodlagos megelőzésére javallt olyan coronaria betegségben szenvedő felnőtt betegek esetében, akiknél a betegség legalább 6 hónapja stabil.
Adagolás
Felnőttek
Az ajánlott dózis naponta egyszer 0,5 mg kolchicin. A maximális napi dózis 0,5 mg. A javasolt maximális dózist nem szabad túllépni. A túladagolás kezdeti klinikai tünetei közé gastrointestinalis zavarok tartoznak, például hasmenés, hányinger és hányás (lásd 4.4 pont).
Amennyiben egy dózis kolchicin bevétele kimarad, a kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell venni, majd a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendre. Kihagyott dózis esetén a következő dózist nem szabad megduplázni.
A kezelés időtartama
A kolchicin 28 hónapig biztonságosan alkalmazható.
Idősek
Dózismódosítás nem szükséges. A klinikai vizsgálatokba idős (≥ 65 éves) betegeket is bevontak, azonban a nagyon idős betegek (≥ 75 év) alulreprezentáltak voltak. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak klinikailag releváns, életkorral összefüggő különbségre a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. Mivel az idősek esetében gyakoribb a vesekárosodás, a társbetegségek jelenléte, valamint több gyógyszer párhuzamos szedése, a kolchicint ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Enyhe fokú vesekárosodás (eGFR 60-89 ml/perc) vagy normális vesefunkció (eGFR ≥90 ml/perc) esetén dózismódosítás nem szükséges.
Enyhe vagy közepes vesekárosodásban és eGFR ≥50 ml/perc esetén a kolchicin mellékhatásait szoros figyelemmel kell kísérni. A kolchicin ellenjavallt vesekárosodásban, ha eGFR <50 ml/perc (lásd 4.3 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolchicin mellékhatásait szoros figyelemmel kell kísérni. A
kolchicin ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child Pugh C stádium) szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A kolchicinnek a gyermekek és serdülők esetén – a legalább 6 hónapja stabil coronaria betegségben szenvedő felnőtt betegek atherothromboticus eseményeinek másodlagos megelőzése javallat esetén – nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
-
Erős CYP3A4-gátlók vagy P-glikoprotein-gátlók egyidejű alkalmazása.
-
Meglévő vérképzőszervi rendellenességben szenvendő betegek.
-
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél eGFR <50 ml/perc esetén.
-
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek.
Fontos figyelmeztetés
A kolchicin szűk terápiás indexű hatóanyag, amely esetében jelentős a súlyos túladagolás kockázata. A javasolt maximális dózist tilos túllépni. A túladagolás kezdeti klinikai tünetei közé gastrointestinalis zavarok tartoznak, például hasmenés, hányinger és hányás. Az alkalmazott dózistól függően ezt követően sokszervi elégtelenség alakulhat ki, beleértve a légzőrendszeri, cardiovascularis, hematológiai és idegrendszeri érintettséget. A beteget tájékoztatni kell a lehetséges túladagolás jeleiről, amelyek a gyógyszerkölcsönhatások figyelmen kívül hagyása esetén is kialakulhatnak. Ilyen esetben a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása mérlegelendő. Lásd továbbá 4.4, 4.5, 4.8 és 4.9 pontokat ebben az alkalmazási előírásban.
A gyógyszert alkalmazás előtt és után másoktól ezárva kell tartani.
Cardiovascularis rendszer
A kolchicin alkalmazását a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, valamint <35%-os bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) rendelkező betegeknél a klinikai hatásossági és biztonságossági adatok nem támasztják alá. Ezért a kolchicin alkalmazása ebben a populációban körültekintést igényel. Az egészségügyi szakembereknek az egyéni előny-kockázat körültekintő mérlegelése alapján kell dönteniük a kezelésről. A LoDoCo2 vizsgálatból kizárt egyéb betegcsoportokkal kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.
Vérképzőszervi rendellenességek
A kolchicin myelosuppressiót, leucopeniát, granulocytopeniát, thrombocytopeniát, pancytopeniát és aplasticus anaemiát okozhat, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.3 és 4.8 pont).
A gastrointestinalis tünetek gyakran a kolchicin toxicitás első jelei, így az újonnan jelentkező tünetek esetén a toxicitás kivizsgálása szükséges. A kolchicin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása, valamint a máj- vagy vesekárosodás jelenléte növeli a vérképzőszervi rendellenességek kialakulásának kockázatát.
A kolchicin alkalmazása ellenjavallt meglévő vérképzőszervi rendellenességek, vesekárosodás (eGFR < 50 ml/perc) vagy súlyos májkárosodás esetén, valamint erős CYP3A4-gátlókkal vagy P-glikoprotein-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.3 pont). A közepes erősségű CYP3A4-gátlók és a kolchicin egyidejű alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás kolchicin-expozíció fokozódásának kockázata áll fenn (lásd 4.5 pont). Bármely fokú vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegnél a kolchicin toxicitás jeleit monitorozni kell.
Neuromuscularis toxicitás
A kolchicin neuromuscularis toxicitást és rhabdomyolysist okozhat. A kolchicin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása, valamint a máj- vagy vesekárosodás növeli a neuromuscularis toxicitás kialakulásának kockázatát.
Amennyiben a betegnél neuromuscularis toxicitás jelei mutatkoznak, a kolchicin-kezelést fel kell függeszteni, az egyéb okokat ki kell vizsgálni, és megfelelően kezelni kell. A kolchicin és HMG CoA-reduktáz-gátlók, például atorvasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin, valamint egyéb lipidcsökkentő gyógyszerek, gemfibrozil, fibrátok és digoxin egyidejű alkalmazása fokozhatja a myopathia kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).
Bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kolchicin mellékhatásait monitorozni kell. A kolchicin elsősorban renálisan ürül, és a közepes-súlyos vesekárosodást összefüggésbe hozták a kolchicin-toxicitással. A kolchicin és metabolitjainak vizelettel történő eliminációja csökkent lehet vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő betegnél a kolchicin mellékhatásait szorosan monitorozni kell. A kolchicin elsősorban a májban metabolizálódik, és a súlyos májkárosodást összefüggésbe hozták a kolchicin-toxicitással. Krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél a máj általi clearance jelentősen csökkenhet, és a plazma felezési idő meghosszabbodhat.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A kolchicin hatásmechanizmusára tekintettel (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek a kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően egy hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfibetegeknek a kolchicin-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis beadását követően 3 hónapig kerülniük kell a gyermeknemzést.
Az orális fogamzásgátlót alkalmazó nőknél a kolchicin fokozott óvatossággal alkalmazandó, és a
betegeket a mellékhatások tekintetében monitorozni kell.
A nem klinikai reprodukciós toxicitási adatok és a kolchicin hatásmechanizmusa alapján a kezelés ideje
alatt megfelelő fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt (lásd 4.6 pont).
Segédanyag (laktóz)
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Súlyos gyógyszerkölcsönhatások
A kolchicin erős P-gp-gátlókkal és/vagy erős CYP3A4-gátlókkal való egyidejű alkalmazása fokozza a kolchicin-expozíciót, ami a kolchicin által kiváltott toxicitáshoz vezethet, beleértve halálos kimenetelű eseteket is. Az ilyen egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont, 1. táblázat).
A kolchicinnel gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek, azonban a kolchicin gyógyszerkölcsönhatási potenciáljára vonatkozóan nyilvánosan hozzáférhető adatokat és információkat ismertetjük.
A kolchicin a P-glikoprotein (P-gp) efflux transzporter szubsztrátja. A vizsgált citokróm P450 enzimek közül a kolchicin metabolizmusában elsősorban a CYP3A4 vesz részt. Amennyiben a kolchicint P-gp-gátló gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek többsége egyúttal a CYP3A4-et is gátolja, a kolchicin koncentrációjának emelkedése valószínűsíthető.
A kezelőorvosnak meg kell győződnie arról, hogy a beteg alkalmas-e a kolchicin kezelésre, és továbbra
is figyelnie kell a gyógyszerkölcsönhatás következtében kialakuló fokozott kolchicin-expozícióval
összefüggő toxicitás jeleire és tüneteire. A kolchicin-toxicitás jeleit és tüneteit haladéktalanul értékelni kell, és toxicitás gyanúja esetén mérlegelni kell a kolchicin-kezelés megszakítását vagy leállítását.
Az alábbi 1. táblázatban szereplő gyógyszerek listája gyógyszerkölcsönhatási esetismertetéseken vagy vizsgálatokon, illetve a potenciális gyógyszerkölcsönhatások esetében annak várható mértékén és súlyosságán alapul (azaz ellenjavallatként azonosították).
-
táblázat Ismert vagy potenciális gyógyszerkölcsönhatások
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszercsoport vagy élelmiszer Megfigyelt és várható következmény Klinikai megjegyzés Erős CYP3A4-gátlók: Atazanavir, klaritromicin, darunavir/ritonavir, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin,tipranavir/ritonavir Jelentős plazma-kolchicin-szint emelkedést figyeltek meg.Az erős CYP3A4-gátló klaritromicinnel együtt alkalmazva halálos kolchicin-toxicitásról számoltak be.Hasonlóan jelentős kolchicin-plazmaszint emelkedés várhatóegyéb erős CYP3A4-gátlókkal is. A kolchicin és erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepes erősségű CYP3A4-gátlók:Amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fozamprenavir (az amprenavir prodrugja), grépfrútlé, verapamil A kolchicin plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését figyelték meg. A diltiazem és verapamil interakciók esetén neuromuszkuláris toxicitást jelentettek. A lehetséges előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell, és a betegeket gondosan monitorozni kell a toxicitás bármely jelére vagy tünetére. A kolchicin és a közepes erősségű CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő idősek, valamint közepes fokú vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedőbetegek esetén. Erős P-gp-gátlók:Ciklosporin, ranolazin A kolchicin plazmakoncentrációjának jelentős emelkedését figyelték meg.A ciklosporin P-gp-gátló esetében halálos kolchicin-toxicitásról számoltak be. Hasonlóan jelentős kolchicin-plazmaszint-emelkedésvárható egyéb P-gp-gátlókkal is. A kolchicin és erős P-gp-gátlók egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktáz-gátlók:Atorvasztatin, rozuvasztatin,szimvasztatin Farmakokinetikai és/vagy farmakodinámiás kölcsönhatás: az egyik gyógyszer stabil, hosszú távú terápiájához adott másik gyógyszer myopathiát és rhabdomyolysist okozott(beleértve halálos eseteket). A betegeket, különösen a kezelés kezdetén, gondosan monitorozni kell az izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség bármely jelére vagy tünetére; a CPK (kreatin-foszfokináz) monitorozása önmagában nem feltétlenül előzi meg a súlyos myopathiakialakulását. Egyéb lipidcsökkentőgyógyszerek:Fibrátok, gemfibrozil Digitalis glikozidok:Digoxin P-gp-szubsztrát; rhabdomyolysisról számoltak be. Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások
A betegeket tájékoztatni kell, hogy kerüljék a grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztását kolchicin-kezelés mellett, mivel ez a kolchicin-expozíció növekedéséhez vezet.
Orális fogamzásgátlók
A kolchicin az orális fogamzásgátlókkal, például a noretiszteron/etinilösztradiol kombinációval kölcsönhatásba léphet, és olyan mellékhatásokhoz vezethet, mint hasmenés, hányinger, gyomortáji fájdalom, hideg verejték stb. Az orális fogamzásgátlót használó nőknél a kolchicin fokozott óvatossággal alkalmazandó, és a betegeket a mellékhatások tekintetében monitorozni kell.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A kolchicin hatásmechanizmusára tekintettel, amely befolyásolja a mikrotubulus-polimerizációt és a sejtosztódást, a kolchicin potenciálisan káros hatással lehet a gametogenezisre (lásd 5.3 pont).
A fogamzóképes nőknek a kolchicin-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés megszakítását követően legalább egy hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
A férfi betegeknek a kolchicin-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés megszakítását követően legalább
három hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük.
Terhesség
Az állatkísérletes vizsgálatok alapján a kolchicin embriotoxikus és teratogén hatású, amely összhangban áll farmakológiai aktivitásával, beleértve a kromoszóma-szegregációra és a sejtosztódásra gyakorolt hatásait (lásd 5.3 pont).
A szakirodalomban elérhető, elsősorban familiaris mediterrán lázban és egyéb gyulladásos kórképekben történő hosszútávú kolchicin-alkalmazásból származó, rendelkezésre álló humán adatok nem azonosították a veleszületett rendellenességek, a vetélés vagy egyéb kedvezőtlen terhességi kimenetelek fokozott kockázatát a kolchicin terápiás dózisban történő alkalmazása esetén. Ugyanakkor az ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedő terhes nőkre vonatkozó adatok korlátozottak.
A kolchicin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai
állapota a kezelést szükségessé teszi.
Szoptatás
A kolchicin kiválasztódik az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemő expozíciója elérheti a testtömegre korrigált anyai dózis körülbelül 10%-át.
A rendelkezésre álló, publikált adatok nem jelentettek mellékhatásokat a kolchicinnek kitett, anyatejjel táplált csecsemőknél. Ugyanakkor a kolchicin farmakológiai aktivitása alapján az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.
A kolchicin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Állatkísérletes adatok alapján a kolchicin mind hím-, mind nőstény állatokban csökkentheti a termékenységet, beleértve a spermatogenezisre és az oogenezisre gyakorolt hatásokat is (lásd 5.3 pont).
képességekre
A kolchicin nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A kolchicin leggyakoribb mellékhatásai emésztőrendszeri betegségek és tünetek. Ezek gyakran a toxicitás első jelei, és arra utalhatnak, hogy a kezelést meg kell szakítani. E mellékhatások közé tartozik a hasmenés, a hányinger, a hányás, valamint a hasi fájdalom vagy a görcsök.
A kolchicin korábbi alkalmazásával összefüggésben neuromuscularis toxicitásról számoltak be, amely izomfájdalom vagy izomgyengeség formájában jelentkezhet (lásd 4.4 pont). A kolchicinhez társuló súlyos toxikus manifesztációk közé tartozik a myelosuppressio, a disseminalt intravascularis coagulatio, valamint a renális, hepatikus, keringési és központi idegrendszeri funkciók károsodása.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi – szervrendszerenként és gyakoriság szerint felsorolt – mellékhatásokról számoltak be a
kolchicin egyéb indikációkban történő hosszútávú alkalmazása során.
A gyakoriság nem ismert, kivéve, ha az alábbi besorolások valamelyikében szerepel: Nagyon gyakori: (≥ 1/10)
Gyakori: (≥ 1/100 – < 1/10)
Nem gyakori: (≥1/1000 – <1/100)
Ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
Nagyon ritka: (< 1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
táblázat: Mellékhatások felsorolása
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Nem gyakori | Pneumonia |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nem ismert | Neutropenia |
| Nem ismert | Leukopenia | |
| Nem ismert | Thrombocytopenia | |
| Nem ismert | Pancytopenia / csontvelő-depresszió | |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori | Intracranialis vérzés |
| Emésztőrendszeribetegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés |
| Nagyon gyakori | Hányinger | |
| Gyakori | Hányás | |
| Gyakori | Hasi fájdalom / hasi diszkomfort | |
| Máj- és epebetegségek,illetve tünetek | Nem gyakori | Emelkedett transzaminázszintek |
| A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Ritka | Myalgia |
| Nem ismert | Myopathia | |
| Nem ismert | Rhabdomyolysis |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az akut túladagolás, amely meghaladja a 0,5 mg/ttkg-ot (70 kg-os átlagos felnőtt esetében 35 mg)
általában halálos kimenetelű. Már 7 mg bevitele esetén is jelentettek haláleseteket. A túladagolás tünetei
A kolchicin mérgezés három egymást követő, de gyakran egymást átfedő fázisban jelentkezik. Az akut kolchicin mérgezés első stádiuma általában a bevételtől számítva 24 órán belül kezdődik és az alábbi tünetekkel jár: gastrointestinalis tünetek, például hasi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés és jelentős folyadékvesztés, melyek volumendepléciót eredményeznek. Perifériás leukocytosis is megfigyelhető lehet. A második fázis a gyógyszer bevétele utáni 24-72 órában alakul ki, és több szervrendszert érintő működési elégtelenség jellemzi. A halál általában a légzésdepresszió és cardiovascularis összeomlás miatt áll be. A gyógyulási fázis rebound leukocytosissal járhat, amely az első bevétel után körülbelül 1 héttel kezdődik.
A túladagolás kezelése
Nincs ismert specifikus ellenszer. A toxin eliminációja gyomormosással, majd aktív szén adásával a bevételt követő 1-2 órán belül kísérelhető meg. A kolchicin hemodialízissel nem távolítható el hatékonyan.
Farmakológiai tulajdonságok - COLCHICIN 0,5 MG
Farmakoterápiás csoport: Köszvényellenes készítmények, a húgysav metabolizmusra nem ható készítmények, ATC kód: M04AC01
Hatásmechanizmus
A kolchicin major cardiovascularis (CV) események megelőzésében kifejtett hatásmechanizmusa nem ismert. A kolchicin feltételezhetően a gyulladásos válasz gátlása révén fejti ki hatását, többek között a granulocyták gyulladásos területre történő migrációjának gátlásával, valamint a mikrotubulusokkal való kölcsönhatás útján, amelyek együttesen hozzájárulhatnak a cardiovascularis események megelőzéséhez.
A kolchicin gyulladáscsökkentő hatóanyag, amely gátolja a mikrotubulus-polimerizációt és modulálja az atherosclerosisban szerepet játszó gyulladásos jelátviteli útvonalakat, beleértve a neutrophil-aktivációt és az NLRP3 inflammaszómát. E mechanizmusok révén a kolchicin csökkenti a vascularis inflammatiót, amely az optimális standard terápia mellett is a fennmaradó cardiovascularis kockázat egyik tényezője.
Farmakodinámiás hatások
A kolchicin ischaemiás cardiovascularis események megelőzésében kifejtett farmakodinámiás hatásai nem teljesen ismertek; ugyanakkor több in vivo állatkísérletes modellben kimutatták, hogy a kolchicin kardioprotektív, gyulladáscsökkentő és anti-atheroscleroticus hatást fejt ki, és a gyulladásos aktivitás valamint a plakkterhelés csökkentése révén hozzájárulhat az atheroscleroticus plakkok stabilizálásához. Napi 0,5 mg kolchicin-kezelés mellett – a low-density lipoprotein koleszterinszint jelentős csökkentésétől, illetve a nagy dózisú statin-intezifikációtól függetlenül – akut coronaria szindrómát követően kedvező plakkmódosító hatásokat figyeltek meg. A készítmény ajánlott adagolása mellett ismert farmakodinámiás hatás (pl. a húgysav metabolizmusára gyakorolt hatás) nem érvényesül.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A LoDoCo2 (ACTRN12614000093684) egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt krónikus, stabil coronaria betegségben (CAD) szenvedő betegeknél. Összesen 5522 beteg
került bevonásra; 2762 beteg a kolchicin-csoportba, 2760 beteg pedig a placebocsoportba került, medián 28,6 hónapos követési idővel.
A betegek a randomizált fázisba csak egy 30 napos, nyílt elrendezésű bevezető (run-in) időszak teljesítését követően léphettek be, amely során az alacsony dózisú kolchicint nem toleráló betegeket kizárták a randomizált fázisból. A betegeknek a vizsgálatba való bevonást megelőzően tolerálniuk kellett a kolchicint a pre-randomizációs bevezető periódus alatt.
A beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek olyan felnőttek voltak, akik igazolt coronaria betegségben szenvedtek, invazív coronaria angiográfia, CT coronaria angiográfia vagy legalább 400 Agatston-egység coronaria kalcium-index alapján, és klinikailag legalább 6 hónapja stabil állapotban voltak. A betegek közül kizárták a közepes-súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben, súlyos billentyűbetegségben szenvedő, valamint az ismerten kolchicin-intoleráns betegeket.
A kiindulási jellemzők az egyes kezelési csoportok között általában kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati populáció átlagéletkora körülbelül 66 év volt, és a betegek többsége férfi volt. A résztvevők többségénél fennálltak ismert cardiovascularis rizikófaktorok, és standard másodlagos prevenciós kezelésben részesültek, beleértve a lipidcsökkentő és a thrombocytaaggregáció-gátló terápiát.
A primer hatásossági összetett végpont a cardiovascularis halálozás, a spontán myocardialis infarctus, az ischaemiás stroke vagy az ischaemia-indukált coronaria revascularisatio első előfordulásáig eltelt idő volt.
A kolchicin-kezelés szignifikánsan csökkentette a primer összetett cardiovascularis végpont kockázatát a placebohoz képest (relatív hazárd [HR] 0,69; 95%-os konfidenciaintervallum [CI] 0,57–0,83; p<0,001), amely körülbelül 31%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg.
A hatásossági eredmények értelmezését több korlátozó tényező befolyásolja. A LoDoCo2 esetében a betegek csak egy 30 napos, nyílt bevezető periódust követően kerültek randomizálásra, amely során a korai intoleranciát mutató betegek kizárásra kerültek. A vizsgálati populációból kizárták a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, súlyos szívelégtelenségben szenvedő és egyéb magas kockázatú betegeket, ami korlátozhatja az eredmények ezen populációkra való általánosíthatóságát. Az események értékelése az előre meghatározott cardiovascularis kimenetekre összpontosított, a nem cardiovascularis biztonságossági adatok gyűjtése korlátozott volt.
Atheroscleroticus cardiovascularis betegségekre vonatkozóan további randomizált vizsgálatokból és metaanalízisekből származó alátámasztó adatok állnak rendelkezésre. Ugyanakkor a cardiovascularis vizsgálatok eredményei heterogének, különösen a stabil coronaria betegség és az akut myocardialis infarctus populációi között. A CLEAR SYNERGY/OASIS-9 egy nagy randomizált klinikai vizsgálat volt olyan betegeknél, akik akut myocardialis infarctust követően rövid időn belül kezelésben részesültek: a kolchicin nem csökkentette szignifikánsan a primer összetett cardiovascularis végpontot. A vizsgálat eredményeinek értelmezése eltér a stabil CAD vizsgálatokétól a populáció, a kezelés akut myocardialis infarctus utáni indításának időzítése, a háttérben alkalmazott akut intervenciós terápia, a terápiahűséggel kapcsolatos szempontok, valamint a Covid-19 pandémia alatti vizsgálatvezetés különbségei miatt.
A kolchicin klinikai előnyét ezért elsősorban stabil coronaria betegségben szenvedő betegeknél
igazolták.
1. ábra: Az elsődleges végpont kumulatív incidenciája a LoDoCo2 vizsgálatban
A farmakokinetikai vizsgálatokat egészséges, 18-45 év közötti férfi alanyokon végezték, akik testtömegindexe 18,50-30,00 kg/m² (N=55 vizsgálatonként), éhomi és étkezést követő körülmények között egyaránt.
Felszívódás
A kolchicin szájon át történő adagolását enterohepatikus recirkuláció kíséri. Egészséges felnőttekben a kolchicin a szájon át történő alkalmazás után felszívódik, és éhomi körülmények között 2,1 ng/ml-es átlagos Cmax értéket ér el körülbelül 1 órával az egyszeri dózis beadását követően.
A kolchicin esetén átlagosan körülbelül 45%-os abszolút biohasznosulásról számoltak be.
Az étkezés hatása
Amikor a kolchicint egy biohasznosulási vizsgálatban magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel együtt vagy ilyen étkezést követően adták, az eredmények nem mutatták az étkezés szignifikáns hatását. A kolchicin étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül is beadható.
A kolchicin átlagos plazma-csúcskoncentrációja étkezés után 1,8 ng/ml volt, amely körülbelül 1,75 óra alatt alakult ki.
Eloszlás
Egészséges önkéntesekben az átlagos látszólagos eloszlási térfogat körülbelül 1300 l.
A kolchicin szérumfehérje-kötődése 39 ± 5%, elsősorban albuminhoz kötődik a koncentrációtól függetlenül. A reabszorpciót követően gyorsan kiürül a plazmából, és különböző szövetekben oszlik el. A kolchicin nagy koncentrációban mutatható ki a leukocytákban, a vesében, a májban és a lépben. A kolchicin átjut a placentán. A kolchicin az anyatejbe is kiválasztódik. A kolchicin átjut a vér-agy gáton is, és felhalmozódik az agyban, amely nagy mennyiségű tubulint tartalmaz.
Biotranszformáció
A kolchicin két primer metabolittá (2-O-demetil-kolchicin és 3-O-demetil-kolchicin, 2-DMC és 3-DMC), valamint egy kisebb metabolittá (10-O-demetil-kolchicin) demetilálódik. In vitro humán máj mikroszómákkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4 részt vesz a kolchicin 2-DMC és 3-DMC metabolizmusában. Ezeknek a metabolitoknak a plazmaszintje a kiindulási gyógyszer kevesebb mint 5%-a.
Elimináció
Egészséges önkéntesekben (n=12) az orálisan alkalmazott 1 mg kolchicin 40-65%-a változatlan formában a vizelettel ürült. Az enterohepatikus recirkuláció és az epeürítés szintén szerepet játszhat a kolchicin eliminációjában. A napi egyszeri 0,5 mg-os szájon át történő adagolást követően az egészséges önkéntesekben az átlagos effektív felezési idő 19 óra. A kolchicin a P-gp szubsztrátja.
A kolchicin hemodialízissel nem távolítható el.
Vesekárosodás
Kolchicinnel nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben. Egy publikált közlemény ismertette a kolchicin (1 mg) farmakokinetikáját familiáris mediterrán lázban (FMF) szenvedő fiatal felnőtt férfiakban és nőkben, akik normális vesefunkcióval rendelkeztek, vagy akiknek dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségük volt. Végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegekben a kolchicin clearance-e 75%-kal alacsonyabb volt (0,17, illetve 0,73 l/óra/kg), a plazma eliminációs felezési idő meghosszabbodott (18,8, illetve 4,4 óra) az FMF-ben szenvedő és normál vesefunkcióval rendelkező betegekhez képest. Egy másik vizsgálatban 8 normál vesefunkciójú egészséges, 8 enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg, valamint 8 ESRD-ben szenvedő beteg, hemodialízis előtt, majd ismét a hemodialízist követően, egyszeri 0,6 mg-os kolchicin dózist kapott. Az eredmények azt mutatták, hogy a kolchicin-expozíció hasonló volt normál vesefunkciójú, enyhe vesekárosodásban
szenvedő, valamint hemodialízis előtti és alatti ESRD-s betegeknél (24,7–31,7 ng·óra/ml), ugyanakkor közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél akár kétszer magasabb volt (48,9 ng·óra/ml, illetve 48,0 ng·óra/ml). A kolchicin dózis nagyon kis részét (átlagosan 5,2%) mutatták ki a dializátumban.
Májkárosodás
Nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot kolchicinnel különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegekben. A súlyos krónikus májbetegségben, valamint alkoholos vagy primer biliaris cirrhosisban szenvedő, normál vesefunkciójú betegekben az intravénás kolchicinnel végzett farmakokinetikai vizsgálatokról szóló publikált beszámolók jelentős interindividuális variabilitásra utalnak. Egyes enyhe-közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél a kolchicin clearance-e jelentősen csökkent, és a plazma felezési idő meghosszabbodott az egészséges egyénekhez képest. A primer biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg következetes tendenciákat. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegekre vonatkozóan farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők
A gyermekekre vonatkozóan farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Gyógyszerészeti jellemzők - COLCHICIN 0,5 MG
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az
eredeti csomagolásban tárolandó.