MONTELUKAST GEDEON RICHTER 4 MG RÁGÓTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MONTELUKAST 4 MG
A Montelukast Gedeon Richter 4mg-os rágótabletta 2-5év közötti gyermekek részére javallott.
A Montelukast Gedeon Richter 5mg-os rágótabletta 6-14év közötti gyermekek részére javallott.
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta az asztma adjuváns kezelésére javallt azoknál az enyhe vagy közepes fokú perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidok és a „szükség szerint” adagolt rövid hatású béta‑agonisták nem biztosítják kielégítően az asztma klinikai kontrollját.
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta alternatív szerként is alkalmazható az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyett azoknál a betegeknél, akik enyhe perzisztáló asztmában szenvednek, és közeli kórtörténetükben nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid‑használatot tett szükségessé, valamint azoknál, akikről bebizonyosodott, hogy nem képesek használni az inhalációs kortikoszteroidokat (lásd 4.2pont).
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta az asztma megelőzésére is javallt azoknál, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio.
Adagolás
Gyermekek és serdülők
A 10mg montelukaszt tartalmú filmtabletta felnőttek, valamint 15éves vagy idősebb serdülők részére elérhető.
A 6-14éves gyermekek részére az 5mg-os rágótabletta áll rendelkezésre.
A 2-5éves gyermekek részére a 4mg-os rágótabletta áll rendelkezésre.
Montelukast Gedeon Richter5mg rágótabletta:
A Montelukast Gedeon Richter 5mg rágótabletta nem adható 6évesnél fiatalabb gyermekeknek. A Montelukast Gedeon Richter 5mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.
A 6-14év közötti gyermekek részére a javasolt adagolás napi egy 5mg-os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Ha a Montelukast Gedeon Richter rágótablettát étkezéshez kötve alkalmazzák, a gyógyszert étkezés előtt 1órával vagy étkezés után 2órával kell bevenni.
Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges.
Montelukast Gedeon Richter4mg rágótabletta:
Gyermekek esetében a gyógyszer csak felnőtt felügyelete mellett adható. Azon gyermekeknek nem adható, akiknél problémát okoz a rágótabletta elfogyasztása.
Az Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótabletta nem adható 2évnél fiatalabb gyermekeknek. A Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.
A javasolt adag 2‑5év közötti gyermekek részére napi egy 4mg‑os rágótabletta, amelyet este kell bevenni. Az Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótablettát nem szabad közvetlenül étellel együtt bevenni: a tablettát 1órával az étkezés előtt vagy 2órával az étkezést követően kell bevenni. Ebben a korcsoportban dózismódosítás nem szükséges.
2 éves kor alatti gyermekek:
A Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótablettát nem szabad 2évesnél fiatalabb gyermekeknek adni. A Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótabletta biztonságossága és hatásossága 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolt.
Általános ajánlások
A Montelukast Gedeon Richter terápiás hatása az asztmakontroll paramétereire egy napon belül jelentkezik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Montelukast Gedeon Richter rágótablettát az asztma egyensúlyi állapotában és rosszabbodásának időszakaiban egyaránt folyamatosan kell szedni.
Különleges betegcsoportok
Veseelégtelenség vagy enyhe-közepes fokú májkárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az adagolás azonos a fiúk és lányok esetében.
A Montelukast Gedeon Richter rágótablettaalkalmazásaaz alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok helyettesítő terápiájaként enyhe, perzisztáló asztmában
A montelukaszt alkalmazása monoterápiaként nem javasolt közepes fokú perzisztáló asztmában. A montelukaszt használata az alacsony dózisú inhalációs kortikoszteroidok alternatív terápiájaként csak azoknál az enyhe, perzisztáló asztmában szenvedő gyermekeknél jön szóba, akiknek közeli kórtörténetében nem szerepel olyan súlyos asztmás roham, amely orális kortikoszteroid‑használatot tett szükségessé, valamint akikről bebizonyosodott, hogy nem tudják az inhalációs kortikoszteroidokat használni (lásd 4.1pont). Az enyhe, perzisztáló asztmát a következők szerint definiálják: az asztma tüneteinek megjelenése hetente több mint egyszer, de napi egynél kevesebbszer, az éjszakai tünetek megjelenése havi kettőnél többször, de heti egynél kevesebbszer, az epizódok közötti normális tüdőfunkcióval. Ha az ellenőrző vizsgálatig (általában egyhónapon belül) nem áll be az asztma kielégítő egyensúlyi állapota (asztmakontroll), az asztma kezelésének lépcsőzetes terápiás módszere alapján meg kell állapítani, hogy szükséges-e egy kiegészítő vagy eltérő gyulladáscsökkentő kezelés. A betegek állapotát az asztmakontroll szempontjából rendszeresen ellenőrizni kell.
A Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótabletta alkalmazása az asztma megelőzéseként olyan 2‑5éves betegeknél, akiknél a predomináns ok a fizikai megterhelés által okozott bronchoconstrictio
2‑5éves betegeknél a fizikai terhelés által okozott bronchoconstrictio a perzisztáló asztma predomináns megjelenési formája lehet, amely inhalációs kortikoszteroid‑kezelést igényel. A betegeket 2‑4hét montelukaszttal történő kezelés után ellenőrizni kell. Ha a kezelés nem ért el kielégítő hatást, kiegészítő vagy másfajta terápiára lehet szükség.
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta terápia egyéb asztma‑kezeléssel összefüggésben
Az inhalációs kortikoszteroidokkal kombinációban alkalmazott Montelukast Gedeon Richter rágótabletta-kezelés esetén nem szabad az inhalációs kortikoszteroidokat hirtelen felváltani a Montelukast Gedeon Richter rágótablettával (lásd 4.4pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát lenyelés előtt szét kell rágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A beteget tájékoztatni kell, hogy a szájon át szedett montelukasztot soha ne használja akut asztmás rohamok oldására, és az erre a célra megfelelő rohamoldó gyógyszerük mindig legyen náluk. Akut rohamok esetén rövid hatású inhalációs béta‑agonistát kell alkalmazni. A betegnek mihamarabb orvoshoz kell fordulnia, ha a szokásosnál több rövid hatású béta‑agonistára van szüksége.
Az inhalációs vagy orális kortikoszteroidokat nem szabad hirtelen montelukaszttal felváltani.
Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az orális kortikoszteroidok dózisa csökkenthető lenne montelukaszt egyidejű alkalmazása esetén.
Ritka esetekben az asztma-ellenes készítményekkel ‑ beleértve a montelukasztot is ‑ kezelt betegeknél szisztémás eosinophilia léphet fel, néhány esetben a Churg¬Strauss-szindrómára jellemző vasculitis klinikai tüneteivel, amit gyakran szisztémás kortikoszteroid‑terápiával kezelnek. Ezek az esetek néha az orális kortikoszteroid‑terápia csökkentésével vagy megvonásával álltak összefüggésben. Bár a leukotriénreceptor-antagonizmussal való oki összefüggést nem állapították meg, a kezelőorvosoknak figyelniük kell az eosinophilia, a vasculitises bőrkiütés, a rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia megjelenésére. A fenti tüneteket mutató betegeket újra ki kell vizsgálni és kezelésüket át kell értékelni.
Acetilszalicilsav‑érzékeny asztmás betegek montelukaszttal történő kezelése során a betegeknek kerülniük kell az acetil-szalicilsav és az egyéb nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek szedését.
| Neuropszichiátriai eseményeket (viselkedésbeli változásokat, depressziót és öngyilkossági hajlamot)jelentettek minden korcsoportnál a montelukaszt alkalmazása során (lásd 4.8pont). A kezelés abbahagyása nélkül a tünetek súlyosak lehetnek és nem múlnak el. Emiatt a montelukaszt alkalmazását abba kell hagyni, ha neuropszichiátriai tünetek jelentkeznek a kezelés során.A betegek és/vagy gondviselőikfigyelmét fel kell hívni a neuropszichiátriai események előfordulására, valamint utasítani kell őket, hogy értesítsék a kezelőorvost, ha ilyen jellegű viselkedésbeli változásokat tapasztalnak. |
Segédanyagok
A Montelukast Gedeon Richter 4mg rágótabletta 1,2mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely adagonként 0,674mg fenilalaninnak felel meg
A Montelukast Gedeon Richter 5mg rágótabletta 1,5mg aszpartámot tartalmaz tablettánként, amely adagonként 0,842mg fenilalaninnak felel meg.
Az aszpartám szájon át történő alkalmazást követően az emésztőrendszerben hidrolizálódik. A fő hidrolízistermékeinek egyike a fenilalanin. A gyógyszer ártalmas lehet a fenilketonuriában (PKU) szenvedő betegek számára.
Ezek a készítmények kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaznak rágótablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentesek”.
A montelukaszt együtt adható az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére rutinszerűen alkalmazott egyéb készítményekkel. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a montelukaszt javasolt terápiás adagja nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a következő gyógyszerek farmakokinetikájára: teofillin, prednizon, prednizolon, orális fogamzásgátlók (etinil‑ösztradiol/noretindron35/1), terfenadin, digoxin és warfarin.
Fenobarbitállal történő együtt adáskor a montelukaszt plazmakoncentráció-görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg 40%‑kal csökkent. Mivel a montelukasztot a CYP3A4, 2C8, és 2C9 metabolizálja, óvatosan kell eljárni, különösen gyermekek esetében, ha a montelukasztot CYP3A4, 2C8, vagy 2C9 induktorokkal (pl. fenitoin, fenobarbitál és rifampicin) adják együtt.
Az in vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt a CYP2C8 enzim erős inhibitora. Ugyanakkor egy a montelukaszt és roziglitazon (az elsődlegesen a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek csoportjába tartozó kontroll‑szubsztrát) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat adatai azonban azt bizonyították, hogy a montelukaszt in vivo nem gátolja a CYP2C8 izoenzimet. A montelukaszt tehát várhatóan nem változtatja meg jelentős mértékben az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek (pl.paklitaxel, roziglitazon és repaglinid) metabolizmusát.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a montelukaszt a CYP2C8 enzim, és kisebb mértékben a 2C9, és 3A4 enzimek szubsztrátja. Egy montelukaszt és gemfibrozil (amely mind a CYP2C8, mind a 2C9 inhibitora) bevonásával végzett gyógyszer‑gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat alapján a gemfibrozil 4,4‑szeresére emelte a montelukaszt szisztémás expozícióját. Nincs szükség a montelukaszt rutinszerű dózismódosítására gemfibrozillal vagy más erős CYP2C8 inhibitorokkal történő egyidejű adagolása esetén, de a kezelőorvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a gyógyszer mellékhatásai fokozottan jelentkezhetnek.
In vitro adatok alapján, a kevésbé erős CYP2C8 inhibitorok (pl. trimethoprim) esetén nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás. A montelukaszt és az erős CYP3A4 inhibitor itrakonazol együtt adása nem eredményezte a montelukaszt szisztémás expozíciójának szignifikáns emelkedését.
Terhesség
Az állatkísérletek nem igazoltak a terhességet vagy az embrionális/magzati fejlődést károsan befolyásoló hatásokat.
A terhes nőkkel, montelukaszt alkalmazása mellett végzett, publikált prospektív és retrospektív kohorsz vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok nem igazoltak a gyógyszerrel összefüggő kockázatot a jelentős fejlődési rendellenességek tekintetében. A rendelkezésre álló vizsgálatoknak metodológiai korlátai vannak, ideértve a kisszámú mintát, egyes esetekben a retrospektív adatgyűjtést, és az inkonzisztens komparátor csoportok alkalmazását.
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta terhesség alatt csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.
Szoptatás
Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a montelukaszt kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3pont). Nem ismert, hogy a montelukaszt vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe.
A Montelukast Gedeon Richter rágótabletta szoptató anyáknak csak akkor adható, ha az egyértelműen szükséges.
A montelukaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhányan azonban álmosságot vagy szédülést jelentettek.
A montelukasztot a következők klinikai vizsgálatokban értékelték perzisztáló asztmában szenvedő betegeknél:
-
a Montelukast Gedeon Richter 10mg‑os filmtablettát kb.4000,15éves, vagy annál idősebb felnőtt, gyermek, és serdülőkorú betegen
-
a Montelukast Gedeon Richter 5mg‑os rágótablettát kb.1750, 6‑14év közötti gyermek betegen
-
a Montelukast Gedeon Richter 4mg‑os rágótablettát 851, 2‑5év közötti gyermek betegen.
A montelukasztot egy intermittáló asztmában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték:
- 4mg-os granulátumot és rágótablettát 1038, 6hónap és 5év közötti gyermek betegen.
A klinikai vizsgálatok során a montelukaszttal kezelt asztmás betegek körében az alábbi, a gyógyszer alkalmazásával összefüggő gyakori (≥1/100 - <1/10) mellékhatások fordultak elő a placebóval kezelt betegekhez képest nagyobb gyakorisággal:
| Szervrendszer | 15éves vagy idősebb felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegek(két 12hetes vizsgálat, n=795) | 6‑14éves gyermekek(egy 8hetes vizsgálat, n=201);(két 56hetes vizsgálat, n=615) | 2‑5éves gyermekek(egy 12hetes vizsgálat, n=461)(egy 48hetes vizsgálat; n=278) |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | fejfájás | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasi fájdalom | hasi fájdalom | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | szomjúság |
Korlátozott számú betegen végzett (felnőttek esetén maximum 2évvel, 6‑14éves gyermekek esetén maximum 12hónappal) meghosszabbított kezelés során a klinikai vizsgálatokban a biztonságossági profil nem változott.
Összesen 502, 2‑5év közötti beteget kezeltek montelukaszttal legalább 3hónapig, 338beteget 6hónapig vagy annál tovább és 534beteget 12hónapig vagy annál tovább. A biztonságossági profil ezeknél a betegeknél sem változott a meghosszabbított kezelés során
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és specifikus mellékhatás szerint. A gyakorisági kategóriákat a vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján becsülték meg.
| Szervrendszer | Nemkívánatos hatások | Gyakorisági kategória* |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | felső légúti fertőzés† | Nagyon gyakori |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | megnövekedett vérzési hajlam | Ritka |
| thrombocytopenia | Nagyon ritka | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is | Nem gyakori |
| hepaticus eosinophil‑beszűrődés | Nagyon ritka | |
| Pszichiátriai kórképek | rendellenes álmok (beleértve a rémálmokat is), insomnia, alvajárás, szorongás, izgatottság (beleértve az agresszív viselkedést vagy ellenségességet is), depresszió, pszichomotoros hiperaktivitás (beleértve az ingerlékenységet, nyugtalanságot, tremort§ is) | Nem gyakori |
| figyelemzavar, memóriazavar, tic | Ritka | |
| hallucinációk, dezorientáció, öngyilkos gondolatok és magatartás (öngyilkossági hajlam), obszesszív‑kompulzív tünetegyüttes, dysphemia | Nagyon ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés, álmosság, paraesthesia/hypaesthesia, görcsrohamok | Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | palpitatio | Ritka |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | epistaxis | Nem gyakori |
| Churg-Strauss szindróma (CSS) (lásd 4.4pont) | Nagyon ritka | |
| pulmonaris eosinophilia | Nagyon ritka | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés‡, hányinger‡, hányás‡ | Gyakori |
| szájszárazság, dyspepsia | Nem gyakori | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett szérum transzaminázszint (ALAT, ASAT) | Gyakori |
| hepatitis (beleértve a cholestaticus, a hepatocellularis és a kevert típusú májkárosodást is) | Nagyon ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés‡ | Gyakori |
| véraláfutások, urticaria, pruritus | Nem gyakori | |
| angiooedema | Ritka | |
| erythema nodosum, erythema multiforme | Nagyon ritka | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgia, myalgia, (beleértve az izomgörcsöket is) | Nem gyakori |
| Vese-és húgyúti betegségek és tünetek | gyermekkori enuresis | Nem gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | pyrexia‡ | Gyakori |
| asthenia/fáradtság, rossz közérzet, oedema | Nem gyakori | |
| * Gyakorisági kategória: minden mellékhatás esetében a klinikai vizsgálat adatbázisában jelentett előfordulás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (≤1/10000). †Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Nagyon gyakori” jelentett kategóriába tartozott. ‡Ez a mellékhatás, mely a montelukasztot kapó betegek körében a „Gyakori” jelentett kategóriába került, a klinikai vizsgálatokban placebót kapó betegeknél szintén a „Gyakori” jelentett kategóriába tartozott § Gyakorisági kategória: ritka | ||
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Perzisztáló asztmában szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban, felnőtteknek 22héten át adott napi maximum 200mg montelukaszt, valamint rövid távú vizsgálatokban, a kb.1héten át adott, napi maximum 900mg nem okozott klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
A forgalomba hozatalt követően, valamint montelukaszttal végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak akut túladagolásról, beleértve olyan jelentéseket, amelyek felnőttek és gyermekek esetében 1000mg‑os (egy 42hónapos gyermek esetében ez hozzávetőleg 61mg/kg) adagról is beszámoltak. A megfigyelt klinikai és laboratóriumi eredmények megegyeztek a felnőttekben és a gyermekekben megfigyelt biztonságossági profillal. A túladagolások túlnyomó részénél nem észleltek mellékhatást.
A túladagolás tünetei
A leggyakrabban előforduló mellékhatások megfeleltek a montelukaszt biztonságossági profiljának, és a következők voltak: hasi fájdalom, aluszékonyág, szomjúság, fejfájás, hányás és pszichomotoros hiperaktivitás.
A túladagolás kezelése
A montelukaszt túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ.
Nem ismert, hogy a montelukaszt eltávolítható‑e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - MONTELUKAST 4 MG
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek; leukotriénreceptor‑antagonisták, ATC kód: R03DC03
Hatásmechanizmus
A ciszteinil‑leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) erős gyulladást kiváltó eikozanoidok, melyek különféle sejtekből, pl. mastocytákból vagy eosinophilekből szabadulnak fel. Ezek a fontos proasztmatikus mediátorok a légutakban található ciszteinil‑leukotrién‑receptorokhoz (CysLT) kötődnek és légúti történéseket okoznak, beleértve a bronchoconstrictiót, nyáktermelést, érpermeabilitás‑fokozódást és az eosinophil sejtek felszaporodását is.
Farmakodinámiás hatások
A montelukaszt orálisan aktív vegyület, amely erős affinitással és nagy szelektivitással kötődik a CysLT1‑receptorokhoz.
Klinikai vizsgálatokban a montelukaszt alacsony, már mindössze 5mg‑os adagban is blokkolta a belélegzett LTD4 által indukált bronchoconstrictiót. Szájon át történő alkalmazását követően két órán belül bronchodilatatiót figyeltek meg. A béta‑agonisták által kifejtett bronchodilatációs hatás és a montelukaszt által létrehozott bronchodilatatio összeadódott. A montelukaszt‑kezelés gátolta az antigén hatására fellépő korai és késői fázisú bronchoconstrictiót. A montelukaszt a placebóhoz képest csökkentette a perifériás vérben keringő eosinophilek számát felnőttekben és gyermekekben egyaránt. Egy különálló vizsgálatban a montelukaszt‑kezelés szignifikánsan csökkentette (a köpetben mért) légúti eosinophilek számát valamint a perifériás vérben keringő eosinophilek számát, egyidejűleg pedig javította a klinikai asztmakontrollt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőttek körében végzett vizsgálatok során a napi egyszeri 10mg‑os dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest jelentős javulást eredményezett a reggeli erőltetett kilégzési másodperctértfogatban (FEV1-értékekben) (10,4% a 2,7%‑kal szemben, a kezdeti értékekhez képest), valamint a reggeli kilégzési csúcsáramlási sebességben (PEFR) (24,5l/perc a 3,3l/perccel szemben, a kezdeti értékhez képest), és szignifikánsan csökkentette a teljes béta‑agonista használatot (-26,1% a ‑4,6%‑kal szemben, a kezdeti értékhez képest). A betegek által jelentett nappali és éjszakai asztmatünetek értékelése szignifikánsan javult a placebóhoz képest.
Felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a montelukaszt hatása hozzáadódik az inhalációs kortikoszteroidok klinikai hatásához (a FEV1 százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén 5,43%, beklometazon esetén 1,04%; a béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest az inhalációs beklometazon+montelukaszt esetén -8,70%, beklometazon esetén 2,64%). Az inhalációs beklometazonhoz (adagolóval adott napi kétszeri 200mikrogramm) képest a montelukaszt gyorsabb kezdeti hatást mutatott, bár a 12hetes vizsgálat teljes időtartama alatt a beklometazon átlagosan nagyobb terápiás hatást fejtett ki (FEV1 százalékos változása a kiindulási értékekhez képest a montelukaszt esetén 7,49%, míg beklometazon esetén 13,3%; béta‑agonista használatának százalékos változása a kezdeti értékekhez képest montelukaszt esetén -28,28%, beklometazon esetén -43,89%). Mindazonáltal a montelukaszttal kezelt betegek nagy százalékában hasonló klinikai hatást értek el, mint a beklometazonnal kezeltek körében (pl. a beklometazonnal kezelt betegek 50%‑ánál mért, a kezdeti értékekhez képest legalább 11%‑os FEV1‑javulást a montelukaszttal kezelt betegek kb. 42%‑a tapasztalta).
Egy 12hétig tartó, 2‑5éves gyermekek bevonásával végzett placebokontrollos vizsgálat során a napi egyszer 4mg dózisban alkalmazott montelukaszt, az egyidejű egyéb kezeléstől (inhalációs/porlasztott kortikoszteroidok vagy inhalációs/porlasztott nátrium-kromoglikát) függetlenül, javította az asztmakontroll paramétereit a placebóhoz képest. A betegek 60%‑a nem kapott egyéb asztma‑kezelést. A montelukaszt szignifikánsan javította mind a nappali tüneteket (így a köhögést, a zihálást, a nehezített légzést, valamint a korlátozott aktivitást), mind az éjszakai tüneteket a placebóhoz viszonyítva. A montelukaszt ezen felül a placebónál szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a „szükség‑szerint” adagolt béta‑agonisták használatát, illetve az asztma romlása miatt szükséges kortikoszteroidok sürgősségi alkalmazását is. A montelukasztot kapó betegeknek több asztmamentes napja volt, mint a placebót kapóknak. A kezelés hatása már az első adag után jelentkezett.
Egy 12hónapig tartó, placebokontrollos vizsgálat során, melyet 2‑5éves, exacerbációs epizódokkal járó enyhe asztmában szenvedő gyermekek bevonásával végeztek, a napi egyszer 4mg dózisban adott montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan (p≤0,001) csökkentette az asztmás exacerbációs epizódok (EE) éves arányát (1,60EE vs. 2,34EE, ahol az EE meghatározása:≥3egymást követő nap, amikor a nappali tünetek enyhítésére béta‑agonista vagy orális/inhalációs kortikoszteroid használatára vagy asztma miatti hospitalizációra volt szükség). Az éves EE arány százalékos csökkenése 31,9% volt (95%KI: 16,9, 44,1.)
Egy placebokontrollos vizsgálatban, melyet 6 hónapos és 5éves kor közötti, intermittáló, de nem perzisztáló asztmában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken végeztek, a montelukaszt‑kezelést 12hónapig alkalmazták, vagy naponta egyszer 4 mg-os adagolási rend, vagy 12 napos kezelési sorozatok formájában, melyek mindegyikét az intermittáló tünetek felléptekor kezdték meg. A 4mg montelukaszttal vagy placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg jelentős különbséget az olyan asztmarohammal végződő asztmaepizódok számát illetően, melyek egészségügyi beavatkozást, például nem tervezett orvosi vizsgálatot, sürgősségi ellátást vagy kórházi kezelést, illetve orális, intravénás vagy intramuszkuláris kortikoszteroid‑kezelést igényeltek.
Egy 8hétig tartó, 6‑14éves betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a napi egyszer 5mg‑os dózisú montelukaszt a placebóhoz képest szignifikánsan javította a légzésfunkciót (FEV1: a kezdeti értékekhez képest történt változás 8,71% a 4,16%‑kal szemben; reggeli PEFR: a kezdeti értékekhez képest történt változás 27,9l/perc a 17,8l/perccel szemben) és csökkentette a „szükség szerinti” béta‑agonista használatot (a kezdeti értékekhez képest -11,7% a +8,2%‑kal szemben).
Egy 12hónapig tartó vizsgálatban, amely a montelukaszt és az inhalációs flutikazon asztmakontrollra gyakorolt hatásosságát hasonlította össze enyhe perzisztáló asztmában szenvedő 6‑14éves betegeknél, a montelukaszt nem volt klinikailag kevésbé hatásos a flutikazonnál a kisegítő asztmakezelés nélküli napok (rescue‑free days, RFD) százalékos növelésében, ami a vizsgálat primer végpontja volt. A kezelés 12hónapjának átlaga alapján az RFD‑k százalékos aránya 61,6‑ről 84,0‑re növekedett a montelukaszt‑csoportban és 60,9‑ről 86,7‑re a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége az RFD‑k százalékos növekedésében statisztikailag szignifikáns volt (-2,8, 95% KI: -4,7, -0,9), de az előre meghatározott klinikai noninferioritási küszöbértéken belül maradt.
Mind a montelukaszt, mind a flutikazon javulást eredményezett az asztmakontroll azon másodlagos paramétereiben, amelyek értékelésre kerültek a kezelés 12hónapja alatt:
-
A FEV1 1,83literről 2,09literre növekedett a montelukaszt‑csoportban és 1,85literről 2,14literre a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a FEV1növekedésében -0,02liter volt, 95% KI:-0,06, 0,02. Az elvárt érték százalékában kifejezett FEV1 növekedésének átlaga a kezdeti értékekhez képest 0,6% volt a montelukaszt‑csoportban és 2,7% volt a flutikazon‑csoportban. A két eredmény legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt: -2,2%, 95%KI: -3,6%, -0,7%.
-
Azon napok száma, amelyeken béta‑agonista használatra volt szükség, lecsökkent 38,0‑ról 15,4‑re a montelukaszt‑csoportban és 38,5‑ről 12,8‑ra a flutikazon-csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége a béta‑agonista használatát igénylő napok százalékos arányában szignifikáns volt: 2,7, 95% KI: 0,9, 4,5.
-
Azon betegek százalékos aránya, akiknél asztmás roham lépett fel (asztmás rohamnak az asztmás állapot romlásának olyan időszakát tekintették, ami orális szteroid‑kezelést, nem tervezett orvosi ellátást, sürgősségi ellátást vagy hospitalizációt igényelt) 32,2% volt a montelukaszt‑csoportban és 25,6% volt a flutikazon‑csoportban, az esélyarány (95% KI) szignifikáns volt: 1,38 (1,04, 1,84).
-
A szisztémás (főleg orális) kortikoszteroid‑használat a vizsgálati időszakban 17,8% volt a montelukaszt‑csoportban és 10,5% a flutikazon‑csoportban. A csoportok közötti legkisebb négyzetes átlag különbsége szignifikáns volt:7,3%, 95% KI: 2,9%, 11,7%.
Egy felnőtteken végzett, 12hetes vizsgálat során a montelukaszt szignifikánsan gátolta a fizikai terhelés által kiváltott bronchoconstrictiót (excercise-induced bronchoconstriction, EIB) (a FEV1 maximális esése a montelukaszt kezelésnél 22,33%, míg placebo esetén 32,40% volt; a FEV1 kezdeti értékénél 5%‑kal kisebb értékig történő visszaálláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 44,22perc, a placebo esetén 60,64perc volt). Ez a hatás állandó volt a vizsgálat 12hete alatt. Az EIB csökkenését egy rövid távú, 6‑14éves betegeken végzett vizsgálat is kimutatta (a FEV1 maximális esése 18,27%, míg placebo esetén 26,11% volt; a kezdeti értékeket 5%‑on belül megközelítő javuláshoz szükséges idő a montelukaszt esetén 17,76perc, a placebo esetén ez az érték 27,98perc volt). A hatás a napi egyszeri adagolási intervallum végén is kimutatható volt.
Acetilszalicilsav‑érzékeny asztmás betegeknél, akik egyidejű inhalációs és/vagy orális kortikoszteroid‑kezelésben részesültek, a montelukaszt a placebóhoz képest az asztma paramétereinek szignifikáns javulását eredményezte, (a FEV1 változása a kezdeti értékekhez képest 8,55% volt a ‑1,74%‑kal szemben, és a teljes béta‑agonista használat csökkenése a kezdeti értékekhez képest ‑27,78% volt a 2,09%‑kal szemben).
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a montelukaszt gyorsan felszívódik. A 10mg‑os filmtabletta esetén a plazma csúcskoncentráció (Cmax), éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követően 3óra (Tmax) múlva alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 64%. A standard étkezés nem befolyásolja az orális biohasznosíthatóságot és a cmax értékét. A biztonságosságot és hatásosságot olyan klinikai vizsgálatokkal bizonyították, ahol a 10mg‑os filmtablettát az étkezés időpontjától függetlenül alkalmazták.
Az 5mg‑os rágótabletta cmax értéke éhgyomorra beadva, felnőtteknél, a bevételt követő 2órán belül alakul ki. Az átlagos orális biohasznosíthatóság 73%, amely 63%‑ra csökken egy átlagos étkezés következtében.
A 4mg-os rágótabletta cmax értéke éhgyomorra beadva, 2‑5éves gyermekeknél, a bevételt követő 2órán belül alakul ki. Az átlagos Cmax 66%-kal magasabb, míg a Cmin alacsonyabb, mint azoknál a felnőtteknél, akik 10mg‑os tablettát kaptak.
Eloszlás
A montelukaszt több mint 99%‑ban plazmafehérjékhez kötődik. A montelukaszt átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 8‑11liter. Patkányokon radioaktív jelzésű montelukaszttal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a szer csak minimális mértékben jut át a vér‑agy‑gáton. Ezen felül, az adagolást követő 24órával a radioaktív jelzésű anyag koncentrációja az egyéb szövetekben minimális volt.
Biotranszformáció
A montelukaszt nagymértékben metabolizálódik. Terápiás adagokkal végzett vizsgálatok során felnőttekben és gyermekekben, a dinamikus egyensúlyi állapotban, a montelukaszt metabolitjainak plazmakoncentrációi nem voltak kimutathatóak.
A montelukaszt metabolizmusában a citokróm P4502C8 enzim játszik meghatározó szerepet. Ezen kívül a CYP3A4 és 2C9 enzimek kisebb mértékben szintén hozzájárulhatnak a metabolizmushoz, habár a CYP3A4 inhibitor itrakonazolról kimutatták, hogy nem változtatja meg a montelukaszt farmakokinetikai változóit napi 10mg montelukasztot kapó egészséges egyénekben.
Humán májmikroszómákkal végzett invitrovizsgálatok eredményei alapján a montelukaszt terápiás plazmakoncentrációi nem gátolják a citokróm P4503A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 és 2D6 enzimeket. A montelukaszt metabolitjainak hozzájárulása a terápiás hatáshoz minimális.
Elimináció
Egészséges felnőttekben a montelukaszt átlagos plazmaclearance‑e 45ml/perc. Radioaktív jelzett montelukaszt orális adását követően a radioaktivitás 86%‑a az 5napig gyűjtött székletből, és kevesebb, mint 0,2%‑a a vizeletből volt visszanyerhető. A montelukaszt orális biohasznosíthatóságával összevetve ez azt jelzi, hogy a montelukaszt és metabolitjai szinte kizárólag az epén keresztül eliminálódnak.
Különleges betegcsoportok
Idős, ill. enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a montelukaszt és metabolitjai az epén keresztül ürülnek ki, vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májelégtelenségben (Child‑Pugh pontszám>9) szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a montelukaszt farmakokinetikájáról.
A montelukaszt nagy dózisban (a javasolt felnőtt dózis 20‑60‑szorosa) történő alkalmazásakor a plazma teofillin koncentrációjának csökkenését figyelték meg. Ezt a hatást a javasolt napi egyszeri 10mg montelukaszt alkalmazása esetén nem észlelték.
