JUBEREQ 120 MG OLDATOS INJEKCIÓ
- denosumab
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - JUBEREQ 120 MG
Csontrendszert érintő események (patológiás csonttörés, a csontok besugárzása,
gerincvelő-kompresszió vagy csontműtét) megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél (lásd 5.1 pont).
Óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőttek és érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne.
A Jubereq-et egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadni. Adagolás
Minden betegnél szükséges naponta legalább 500 mg kalcium és 400 NE D-vitamin pótlása, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.4 pont).
A Jubereq-kel kezelt betegek részére át kell adni a betegtájékoztatót és a betegkártyát.
Csontrendszert érintő események megelőzése előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő felnőtteknél
Az ajánlott adag 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a hasfalba vagy a
felkarba kell beadni.
Óriássejtes csontdaganat
A Jubereq ajánlott adagja 120 mg, amelyet 4 hetente egyszer, subcutan injekcióban a combba, a
hasfalba vagy a felkarba kell beadni, és amelyet a terápia első hónapja során – a kezelés 8. és
15. napján – további 120 mg-os adagokkal kell kiegészíteni.
Az óriássejtes csontdaganat teljes eltávolításán átesett, II. fázisú vizsgálatban részt vevő betegek a
sebészeti beavatkozást követően további 6 hónapon át kapták a kezelést, a vizsgálat protokollja szerint.
Rendszeresen felül kell vizsgálni, hogy az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek számára előnyös-e a kezelés további alkalmazása. Azoknál a betegeknél, ahol a denozumab-kezelés kontrollálta a betegséget, a kezelés megszakításának vagy felfüggesztésének hatását nem vizsgálták, de korlátozott számú adatok arra utalnak, hogy a kezelés megszakítása nem vezet rebound effektushoz.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd a 4.4 pontot a
kalciumszint monitorozására vonatkozó javaslatokhoz, lásd továbbá: 4.8 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A denozumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).
Idősek (65 éves vagy idősebb betegek)
Idős betegek esetében nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A denozumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves gyermekeket és serdülőket.
A Jubereq alkalmazása (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Kivételt képeznek az érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő 12−17 éves gyermekek és serdülők (lásd 4.4 pont).
Óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező serdülők kezelése, akiknél a daganat nem távolítható el, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás valószínűleg súlyos megbetegedést eredményezne: az adagolás megegyezik a felnőttek esetében javasolt adagolással.
A RANK/RANK ligand (RANKL) gátlása az állatkísérletekben a csontok növekedésének gátlásával és a fogak áttörésének hiányával járt együtt. Ezek a változások a RANKL-gátlás felfüggesztésekor részben reverzibilisek voltak (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
Subcutan alkalmazásra.
Jubereq 120 mg/1,7 ml oldat egyszer használatos injekciós üvegben: A 120 mg/1,7 ml-es injekciós üvegből a beadást kizárólag egészségügyi szakember végezheti.
Az alkalmazásra, kezelésre és megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos, kezeletlen hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).
Fogászati vagy szájsebészeti beavatkozásokból eredő, be nem gyógyult sebek.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Kalcium- és D-vitamin-pótlás
Minden betegnél szükséges a kalcium- és a D-vitamin-pótlás, kivéve, ha hypercalcaemia áll fenn (lásd 4.2 pont).
Hypocalcaemia
A korábban fennálló hypocalcaemiát a Jubereq-kezelés elkezdése előtt korrigálni kell. Hypocalcaemia
a Jubereq-kezelés alatt bármikor előfordulhat. A kalciumszint ellenőrzése szükséges: 1.) a Jubereq-kezelés megkezdése előtt, 2.) a kezelés megkezdését követő 2 héten belül, 3.) hypocalcaemiára utaló tünetek megjelenésekor (lásd 4.8 pont). A kezelés során további
kalciumszint-ellenőrzés megfontolandó a hypocalcaemia kialakulásának szempontjából kockázatnak kitett betegek esetében, és minden olyan esetben, amikor a beteg klinikai állapota ezt indokolttá teszi.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hypocalcaemiára utaló tünetek észlelésekor tájékoztassák kezelőorvosukat. Ha a Jubereq alkalmazása során hypocalcaemia alakul ki, kiegészítő kalciumpótlásra és ismételt kalciumszint-ellenőrzésre lehet szükség.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek (lásd 4.8 pont) – ezek többsége a kezelés megkezdését követő első néhány hétben alakul ki, de jelentkezhet később is.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegeknél nagyobb a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata és a társuló parathormonszint-emelkedés mértéke. Ezen betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése különösen fontos.
Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)
Gyakran számoltak be ONJ-ről olyan betegeknél, akik denozumabot kapnak (lásd 4.8 pont).
El kell halasztani a kezelés megkezdését/az újabb kezelést azoknál a betegeknél, akiknek szájüregében még nem gyógyult, nyílt lágyrész-elváltozás található. A denozumab-kezelés előtt javasolt a megelőző fogászati kezeléssel egybekötött fogorvosi vizsgálat és az előny/kockázat egyéni értékelése.
Az ONJ kockázatának egyéni meghatározásakor a következő kockázati tényezőket kell figyelembe venni:
-
a csontfelszívódást gátló gyógyszer hatékonysága (a hatékonyabb készítményeknél magasabb a kockázat), az alkalmazás módja (parenteralis alkalmazáskor magasabb a kockázat), és a csontfelszívódást gátló készítmény kumulatív adagja.
-
daganatos betegség, kísérőbetegségek (például vérszegénység, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.
-
egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenezis-gátlók, a fej-nyaki régió sugárkezelése.
-
nem megfelelő szájápolás, fogágybetegség, nem megfelelően illeszkedő műfogsor, már fennálló
fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások (például foghúzás).
Minden beteg figyelmét fel kell hívni a helyes szájápolás és rendszeres fogászati ellenőrzés fontosságára, illetve arra, hogy kezelőorvosukat haladéktalanul tájékoztassák, amennyiben bármilyen fogászati vagy szájüregi tünetet – úgymint meglazult fog, fájdalom vagy duzzanat, illetve nem gyógyuló sebek vagy váladékozás – észlelnek a denozumab-kezelés alatt. A kezelés ideje alatt invazív fogászati beavatkozásra csak gondos mérlegelést követően kerülhet sor, és közvetlenül a Jubereq alkalmazása előtt vagy után kerülendő az ilyen beavatkozás.
Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél ONJ alakul ki, a kezelőorvos és az ONJ kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szakorvos szoros együttműködésével kell kialakítani. Az állapot rendeződéséig meg kell fontolni a Jubereq-kezelés átmeneti felfüggesztését és ahol lehetséges, a rizikófaktorokat csökkenteni kell.
A külső hallójárat osteonecrosisa
A denozumab alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidkezelés és a kemoterápia és/vagy helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a denozumabbal kezelt betegeknél, akiknél fültünetek jelentkeznek, beleértve a krónikus fülgyulladást is.
A combcsont atípusos törései
Denozumabbal kezelt betegeknél atípusos femur-töréseket jelentettek (lásd 4.8 pont). Az atípusos femur-törés előfordulhat csekély trauma hatására vagy trauma nélkül is a combcsont subtrochanter és diaphysealis régiójában. Ezeket az eseményeket specifikus radiológiai leletek jellemzik. Bizonyos komorbid állapotokban (pl. D-vitamin-hiányban, rheumatoid arthritisben, hypophosphatasiában) szenvedő és bizonyos gyógyszereket (pl. biszfoszfonátokat, glükokortikoidokat, protonpumpagátlókat) alkalmazó betegeknél szintén atípusos femur-töréseket jelentettek. Ezek az események antireszorptív kezelés nélkül is előfordultak. A biszfoszfonátokhoz kapcsolódóan jelentett hasonló törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a denozumabbal kezelt betegeknél, akiknek femur diaphysis törése van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll az atípusos
femur-törés gyanúja, a beteg előny/kockázat arányának egyedi értékelése alapján fontolóra kell venni a JUBEREQ-kezelés abbahagyását. A denozumab-kezelés alatt a betegeket tájékoztatni kell, hogy az új vagy szokatlan comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be. Az ilyen tünetekkel jelentkező betegeknél vizsgálni kell az inkomplett femur-törés áll-e fenn.
A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél és fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél
Kórházi kezelést igénylő és akut vesekárosodással együttjáró, klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek a denozumabbal kezelt, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél hetekkel vagy hónapokkal a kezelés befejezését követően.
A kezelés befejezését követően a betegeket monitorozni kell a hypercalcaemia okozta jelek és tünetek észlelése érdekében, mérlegelni kell a szérumkalciumszint rendszeres mérését, és ismételten értékelni kell a beteg kalcium- és D-vitamin-pótlásának szükségességét (lásd 4.8 pont).
A JUBEREQ nem javasolt fejlődésben lévő csontrendszerrel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont). Ebben a betegcsoportban hetekkel, hónapokkal a kezelés befejezését követően klinikailag jelentős hypercalcaemiát is jelentettek.
Egyéb
A Jubereq-kel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg más, denozumabot tartalmazó gyógyszerrel
kezelni (osteoporosis indikációban).
A Jubereq-kel kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg biszfoszfonátokkal kezelni.
Az óriássejtes csontdaganat rosszindulatú elfajulása vagy áttéte egy ritkán előforduló esemény és egy az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében ismert kockázat. A betegeknél figyelni kell a malignus elfajulás, új radiolucens elváltozás vagy osteolysis radiológiai jeleit. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem utalnak arra, hogy a denozumabbal kezelt óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél növekedne a malignus elfajulás kockázata.
Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetések
Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.
Ez a gyógyszer 0,17 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 1,7 ml-es injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 120 mg-os adagonként, azaz
gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A klinikai vizsgálatokban a denozumabot standard daganatellenes kezeléssel együtt, továbbá korábban biszfoszfonátokat kapott alanyoknál alkalmazták. A denozumab maradék szérumkoncentrációjában és farmakodinamikájában (kreatininre korrigált vizelet N-telopeptid, uNTx/Cr) nem okozott klinikai szempontból számottevő változásokat az egyidejű kemoterápia és/vagy hormonkezelés, sem a korábbi intravénás biszfoszfonát-expozíció.
Terhesség
A denozumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Jubereq alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Jubereq-kezelés alatt és az azt követő legalább 5 hónap során ne essenek teherbe. A Jubereq magzatra gyakorolt hatása a terhesség második és harmadik harmadában nagyobb lehet, mivel a monoklonális antitestek placentán történő átjutása a terhesség előrehaladtával fokozódik, a legnagyobb mértékét az utolsó harmadban éri el.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a denozumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A „génkiütött” egereken elvégzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a RANKL hiánya a vemhesség során akadályozhatja az emlőmirigy érését és az ellést követően a tejelválasztás károsodásához vezethet (lásd 5.3 pont). A Jubereq alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét az újszülött/csecsemő, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincsenek adatok a denozumabnak az emberi termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).
A denozumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összegzése
A denozumab átfogó biztonságossági profilja minden jóváhagyott indikációban egyező.
Nagyon gyakran jelentettek hypocalcaemiát a denozumab alkalmazását követően, leginkább az első
2 hétben. A hypocalcaemia lehet súlyos és tüneteket okozhat (lásd 4.8 pont – Kiválasztott mellékhatások leírása). A szérumkalciumszint csökkenését általában kalcium- és D-vitamin-pótlással megfelelően kezelték. A denozumabbal kapcsolatban tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a csont- és izomrendszeri fájdalom. Az állcsont-osteonecrosis (lásd 4.4 és 4.8 pont – Kiválasztott mellékhatások leírása) eseteit gyakran megfigyelték denozumabot kapó betegeknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások gyakoriságait a négy III. fázisú, két II. fázisú klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt előfordulási gyakoriság alapján a követező kategóriákba
sorolták (lásd 1. táblázat): nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon, illetve szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatban, myeloma multiplexben vagy óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatások Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Új, primer rosszindulatú daganat1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Gyógyszer-túlérzékenység1 Ritka Anaphylaxiás reakció1 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypocalcaemia1,2 Gyakori Hypophosphataemia Nem gyakori A kezelés befejezését követő hypercalcaemia óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Gyakori Foghúzás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori Lichenoid gyógyszerkiütések1 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Csont- és izomrendszeri fájdalom1 Gyakori Állcsont-osteonecrosis1 Nem gyakori Atípusos femur-törés1 Nem ismert A külső hallójárat osteonecrosisa3,4 1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt
2 Lásd az „Egyéb különleges betegcsoportok” című részt
3 Lásd 4.4 pont
4 Gyógyszercsoportra jellemző mellékhatás
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hypocalcaemia
A zoledronsavval összehasonlítva, a denozumabbal kezelt alanyoknál nagyobb arányban figyelték meg a hypocalcaemiát a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban.
A hypocalcaemiát legnagyobb gyakorisággal egy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végzett,
III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. A denozumabbal kezelt betegek 16,9%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 12,4%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését a denozumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 0,6%-ánál észlelték. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését a denozumabbal kezelt betegek 0,4%-ánál és a zoledronsavval kezelt betegek 0,1%-ánál észlelték.
Három, előrehaladott, csont érintettségű, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett, III. fázisú, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a denozumabbal kezelt betegek 9,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 5,0%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról.
A szérumkalciumszint 3-as fokozatú csökkenését a denozumabbal kezelt betegek 2,5%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 1,2%-ánál tapasztalták. A szérumkalciumszint 4-es fokozatú csökkenését a denozumabbal kezelt betegek 0,6%-ánál és a zoledronsavval kezeltek 0,2%-ánál észlelték (lásd
4.4 pont).
Két, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegeknél végzett, II. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatban
a betegek 5,7%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról. Egyik mellékhatást sem minősítették súlyosnak.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemiát (köztük halálos kimenetelű eseteket is) jelentettek, melyek többsége a kezelés első heteiben jelentkezett. A súlyos, tünetekkel járó hypocalcaemia klinikai megjelenési formái között szerepelt QT-intevallum megnyúlása, tetánia, görcsroham és módosult tudatállapot (köztük kóma) (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a hypocalcaemia tünetei között paraesthesiák vagy izommerevség, izomrángás, izomspazmus és izomgörcsök szerepeltek.
Állcsont-osteonecrosis (ONJ)
A klinikai vizsgálatok során az ONJ gyakorisága hosszabb kezelés alatt magasabb volt; a denozumab-kezelés befejezése után is előfordult ONJ, az esetek többségében az utolsó adag utáni 5 hónapban. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ONJ vagy az állcsont osteomyelitise szerepelt, akik aktív, szájsebészeti beavatkozást igénylő fog- vagy
állcsont-megbetegedésben szenvedtek, akiknél fogászati/szájsebészeti beavatkozás után a seb még nem gyógyult be, vagy akik bármilyen invazív fogászati beavatkozás előtt álltak.
A zoledronsavval összehasonlítva, a denozumabbal kezelt alanyoknál nagyobb arányban figyelték meg az ONJ-t a csontrendszert érintő események (SRE) megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatokban. Az ONJ-t legnagyobb gyakorisággal egy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatban figyelték meg. Ennek a klinikai vizsgálatnak a kettős vak kezelési szakaszában a denozumabbal kezelt betegek 5,9%-ánál (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1–52) és a zoledronsavval kezelt betegek 3,2%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ebben a klinikai vizsgálatban a kettős vak kezelési szakasz befejezésekor a betegévre korrigált, igazolt ONJ előfordulási gyakorisága a denozumabbal kezelt betegek esetében (medián expozíció 19,4 hónap; tartomány: 1–52)
2,0/100 betegév volt a kezelés első évében, 5,0/100 betegév a második évben és 4,5/100 betegév azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 18,7 hónap volt (tartomány: 1−44).
Három előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett, III. fázisú, aktív
kontrollos klinikai vizsgálat elsődleges kezelési szakaszában a denozumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál (medián expozíció 12,0 hónap; tartomány: 0,1–40,5) és a zoledronsavval kezeltek 1,3%-ánál igazolták az ONJ kialakulását. Ezeknek az eseteknek a klinikai jellemzői mindkét terápiás csoportban hasonlóak voltak. Az igazolt ONJ-ben szenvedő alanyok többségének (mindkét terápiás csoportban 81%) kórelőzményében foghúzás, nem megfelelő szájhigiénia, és/vagy fogpótlás használata szerepelt. Az alanyok többsége aktuálisan vagy korábban kemoterápiában részesült.
Az emlő- vagy prostatacarcinomás betegeknél végzett vizsgálatoknak része volt egy denozumab kiterjesztett kezelési szakasz (medián teljes expozíció 14,9 hónap; tartomány: 0,1–67,2). A kiterjesztett kezelési szakaszban az emlő- vagy prostatacarcinomás betegek 6,9%-ánál igazolták az ONJ kialakulását.
A betegévre korrigált, igazolt ONJ teljes előfordulási gyakorisága 1,1/100 betegév volt a kezelés első évében, 3,7/100 betegév a második évben és 4,6/100 betegév azt követően. Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 20,6 hónap volt (tartomány: 4–53).
Egy Svédországban, Dániában és Norvégiában denozumabbal vagy zoledronsavval kezelt
2877 daganatos betegnél végzett, nem randomizált, retrospektív, megfigyeléses vizsgálat azt mutatta, hogy az orvosilag igazolt ONJ ötéves incidenciaaránya 5,7% volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 4,4, 7,3; 20 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2–60]) egy denozumabot kapó betegekből álló kohorszban, és 1,4% volt (95%-os CI: 0,8, 2,3; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,1–60]) egy ettől különböző, zoledronsavat kapó betegekből álló kohorszban. Az ONJ ötéves incidenciaaránya a zoledronsavról denozumabra átváltó betegek esetén 6,6% volt (95%-os CI: 4,2, 10,0; 13 hónapos medián utánkövetési idő mellett [tartomány: 0,2–60]).
Egy III. fázisú, nem metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban
(egy olyan betegpopulációban, melyben a denozumab nem javallott) a hosszabb ideig, de legfeljebb
7 évig tartó kezelés során az igazolt ONJ betegévre korrigált gyakorisága az első évben
1,1/100 betegév, a második évben 3,0/100 betegév, majd azt követően 7,1/100 betegév volt.
Egy hosszútávú, II. fázisú, nyílt elrendezésű, óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban (6-os vizsgálat, lásd 5.1 pont) az ONJ-t a betegek 6,8%-ánál igazolták, beleértve egy serdülőt is (34 dózis [medián érték], tartomány: 4–116). A vizsgálat befejeződésekor a vizsgálat medián ideje a biztonsági utánkövetési fázissal együtt 60,9 hónap volt (tartomány: 0–112,6). A betegévre korrigált, igazolt ONJ előfordulási gyakorisága összesen 1,5/100 betegév volt (0,2/100 betegév a kezelés első évében, 1,5/100 betegév a második évben, 1,8/100 betegév a harmadik évben, 2,1/100 betegév a negyedik évben, 1,4/100 betegév az ötödik évben, majd azt követően 2,2/100 betegév). Az ONJ megjelenéséig eltelt medián idő 41 hónap volt (tartomány: 11–96).
Gyógyszerrel kapcsolatos túlérzékenységi reakciók
A forgalomba hozatalt követően túlérzékenység eseteit, azon belül anaphylaxiás reakciók ritka eseteit jelentették denozumabot kapó betegeknél.
A combcsont atípusos törései
A teljes klinikai vizsgálati programban a denozumabbal kezelt betegeknél nem gyakori, atípusos femurtöréseket jelentettek, és a kockázat a hosszabb időtartamú kezeléssel nőtt. Ezek az események a kezelés alatt, és a kezelés abbahagyását követő, legfeljebb 9 hónapban fordultak elő (lásd 4.4 pont).
Csont- és izomrendszeri fájdalom
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a denozumab-kezelésben részesülő betegek körében csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulását, köztük súlyos eseteket jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a csont- és izomrendszeri fájdalom előfordulása nagyon gyakori volt, mind a denozumabbal, mind a zoledronsavval kezelt betegek csoportjában. A csont- és izomrendszeri fájdalom ritkán vezetett a kezelés megszakításához.
Új elsődleges rosszindulatú daganat
Négy, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett, III. fázisú, aktív kontrollos klinikai vizsgálat elsődleges, kettős vak kezelési szakaszában denozumab-kezelés esetében 54/3691 (1,5%) betegnél (medián expozíció 13,8 hónap; tartomány: 1,0–51,7), zoledronsav-kezelés esetében 33/3688 (0,9%) betegnél (medián expozíció 12,9 hónap, tartomány: 1,0–50,8) jelentettek új, elsődleges rosszindulatú daganatot.
A kumulatív előfordulási gyakoriság denozumab esetében 1,1%, zoledronsav esetében 0,6% volt az
első évben.
Az egyes rosszindulatú daganatoknál vagy daganatcsoportoknál nem volt megfigyelhető kezeléssel összefüggő mintázat.
Lichenoid gyógyszerkiütések
Lichenoid gyógyszerkiütéseket (pl. lichen planus-szerű reakciókat) jelentettek betegeknél a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során.
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt elrendezésű, 28 érett csontrendszerrel rendelkező, óriássejtes csontdaganatban szenvedő serdülő bevonásával végzett vizsgálatban tanulmányozták a denozumabot. Ezen korlátozott számú adatok alapján úgy tűnik, hogy a mellékhatásprofil nem különbözik a felnőtt populáció esetében leírtaktól.
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során gyermekeknél és serdülőknél a kezelés befejezését követően klinikailag jelentős hypercalcaemiát jelentettek (lásd 4.4 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy klinikai vizsgálatban, amelyet súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél végeztek, kalciumpótlás hiányában nagyobb volt a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. A denozumab-kezelés során a vesekárosodás mértékének növekedésével nő a hypocalcaemia kialakulásának kockázata. Egy előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat során a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance
< 30 ml/perc) szenvedő betegek 19%-ánál, a dialíziskezelésben részesülő betegek 63%-ánál a kalciumpótlás ellenére hypocalcaemia alakult ki. A klinikailag szignifikáns hypocalcaemia kialakulásának teljes előfordulási gyakorisága 9% volt.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő, denozumabot kapó betegeknél a parathormon szintjének egyidejű emelkedését is megfigyelték. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a kalciumszint rendszeres ellenőrzése és a megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlás különösen fontos (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - JUBEREQ 120 MG
Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei – Mineralisatióra és csontstruktúrára ható egyéb gyógyszerek, ATC-kód: M05BX04
A Jubereq egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
A RANKL transzmembrán (sejtmembránhoz kötött) vagy szolubilis protein formában létezik. A RANKL nélkülözhetetlen az osteoclastok – a csontreszorpcióért egyedül felelős sejttípus – képződéséhez, működéséhez és túléléséhez. Áttétes csontbetegségben és myeloma multiplexben a RANKL által stimulált fokozott osteoclastaktivitás a csontdestrukció legfőbb mediátora. A denozumab humán monoklonális antitest (IgG2), amely nagy affinitással és szelektivitással kötődik a RANKL-hoz, a RANKL/RANK kölcsönhatás kialakulásának megakadályozásával csökkenti az osteoclastok számát és működését, ezáltal mérsékelve a csontreszorpciót és a rosszindulatú betegség okozta csontdestrukciót.
Az óriássejtes csontdaganatra jellemző, hogy a daganatos strómasejtek RANK-ligandot, az osteoclast-szerű óriássejtek RANK-ot expresszálnak. Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek esetében a denozumab hozzákötődik a RANK-ligandhoz, ennek hatására jelentősen csökken, vagy megszűnik az osteoclast-szerű óriássejtek jelenléte. Ennek következtében csökkent az osteolysis, és a proliferatív daganatos állomány helyét nem proliferatív, differenciált, sűrű szövésű új csontszövet veszi át.
Farmakodinámiás hatások
Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett, II. fázisú klinikai vizsgálatokban a denozumab 4 hetenkénti vagy 12 hetenkénti, subcutan (sc.) adagolása eredményeként gyorsan csökkentek a csontreszorpciós markerek (uNTx/Cr, szérum CTx). Az uNTx/Cr hányados értékének 1 héten belüli medián csökkenése kb. 80% volt, tekintet nélkül a korábbi biszfoszfonát-terápiára vagy az uNTx/Cr hányados kezelés előtti értékére. Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban az uNTx/Cr hányados értékének kb. 80%-os (medián) csökkenése a denozumab-kezelés 49 hetén át fennmaradt (120 mg
4 hetenként). Immunogenitás
Denozumab elleni antitestek alakulhatnak ki a denozumabbal végzett kezelés során. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitestek kialakulása és a farmakokinetika, a klinikai válasz, illetve a nemkívánatos események között.
Klinikai hatásosság és biztonságosság szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél
A 4 hetenként, 120 mg dózisban sc. adott denozumab, és a 4 hetenként, 4 mg-os (a vesekárosodásnak megfelelően korrigált) dózisban, iv. adott zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát 3 randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat hasonlította össze előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú megbetegedésben szenvedő, iv. biszfoszfonátokat még nem kapott betegeknél: felnőtt, emlőcarcinomás betegeknél (1. vizsgálat), más szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél (2. vizsgálat) és kasztrációrezisztens prostatacarcinomás betegeknél (3. vizsgálat). Ezekben az aktív kontrollos vizsgálatokban 5931 betegnél értékelték a biztonságosságot. Ezekbe a vizsgálatokba nem voltak beválaszthatók olyan betegek, akik kórelőzményében ONJ, állcsont-osteomyelitis, szájsebészeti műtétet igénylő aktív fogászati vagy állcsontbetegség szerepelt, akiknél még nem következett be a sebgyógyulás a fogászati/szájsebészeti beavatkozás után, vagy akiknél valamilyen invazív fogászati beavatkozást terveztek. Az elsődleges és másodlagos végpontok egy vagy több, a csontrendszert érintő
események (SRE) bekövetkezését értékelték. A denozumab zoledronsavval szembeni szuperioritását igazoló vizsgálatokban a betegeknek nyílt elrendezésben denozumab-kezelést ajánlottak fel egy előre meghatározott, 2 éves kiterjesztett kezelési fázisban. A SRE-t (csontrendszert érintő események) a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.
A denozumab mérsékelte a SRE, továbbá az ismétlődő (első és azt követő) SRE-k kialakulásának kockázatát szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél (lásd 2. táblázat).
-
táblázat – Előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegek kezelésének hatékonysága
| 1. vizsgálat:emlőcarcinoma | 2. vizsgálat: egyéb szolidtumorok** vagy myeloma multipex | 3. vizsgálat: prostatacarcinoma | Előrehaladott daganatos betegségben elérteredmények összegezve | |||||
| denozumab | zoledronsav | denozumab | zoledronsav | denozumab | zoledronsav | denozumab | zoledronsav | |
| N | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Első SRE | ||||||||
| Medián időtartam(hónap) | NR | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| A medián időtartamokközti különbség (hónap) | NA | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95%-osCI) / RRR (%) | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,84 (0,71; 0,98) / 16 | 0,82 (0,71; 0,95) / 18 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | ||||
| Non-inferioritás/ szuperioritásp-értékei | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Alanyok aránya(%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Első és ezt követő SRE-k* | ||||||||
| Betegenkéntiátlagos szám | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Relatív kockázat (95%-os CI) /RRR (%) | 0,77 (0,66; 0,89) / 23 | 0,90 (0,77; 1,04) / 10 | 0,82 (0,71; 0,94) / 18 | 0,82 (0,75; 0,89) / 18 | ||||
| Szuperioritásp-értéke | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| Éves SMR | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Első SRE vagy HCM | ||||||||
| Mediánidőtartam (hónap) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95%-os CI) / RRR (%) | 0,82 (0,70; 0,95) / 18 | 0,83 (0,71; 0,97) / 17 | 0,83 (0,72; 0,96) / 17 | 0,83 (0,76; 0,90) / 17 | ||||
| Szuperioritásp-értéke | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| A csont első sugárkezelése | ||||||||
| Mediánidőtartam (hónap) | NR | NR | NR | NR | NR | 28,6 | NR | 33,2 |
| HR (95%-osCI) / RRR (%) | 0,74 (0,59; 0,94) / 26 | 0,78 (0,63; 0,97) / 22 | 0,78 (0,66; 0,94) / 22 | 0,77 (0,69; 0,87) / 23 | ||||
| Szuperioritás p-értéke | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 |
NR = nem érték el; NA = nem áll rendelkezésre; HCM = malignus hypercalcaemia; SMR = skeletalis morbiditási ráta; HR = relatív hazárd; RRR = relatív kockázat csökkenése †A korrigált p-értékek az 1., 2., és 3. vizsgálatra vonatkozóan kerültek feltüntetésre (első SRE, továbbá első és ezt követő SRE végpontok); *Tartalmazza az összes, idővel kialakult csontrendszeri eseményt; csak az előző esemény után 21 nappal vagy később bekövetkezett szövődményeket veszi számításba.
** Beleértve: NSCLC, vesesejtes carcinoma, colorectalis carcinoma, kissejtes tüdőcarcinoma, húgyhólyagrák, fej-nyaki tumor, gastrointestinalis/urogenitalis és egyéb tumorok, kivéve emlő- és prostatacarcinoma.
1. vizsgálat
2. vizsgálat
3. vizsgálat
Vizsgálati hónap
Dmab = denozumab 120 mg, 4 hetenként ZA = zoledronsav 4 mg, 4 hetenként
N = randomizált betegek száma
* = statisztikailag szignifikáns szuperioritás; ** = statisztikailag szignifikáns non-inferioritás
A vizsgálat során SRE-t el nem szenvedett betegek részaránya
-
ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier grafikonjai
A betegség progressziója és a teljes túlélés szolid tumorok csontáttéteiben szenvedő betegeknél
A betegség progressziója hasonló volt denozumab és zoledronsav alkalmazásakor, mind a három
vizsgálatban és a három vizsgálat összesített, előre meghatározott elemzése szerint is.
Az 1., 2. és 3. vizsgálatban hasonló volt a teljes túlélés a denozumab és a zoledronsav esetében, előrehaladott, csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél: emlőcarcinomás betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,81; 1,11]), prostatacarcinomás betegek (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI [0,91; 1,17]) és egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegek (relatív hazárd 0,95, 95%-os CI [0,83; 1,08]) esetében. A 2. sz. (egyéb szolid tumoros vagy myeloma multiplexes betegeknél végzett) vizsgálat során post hoc elemzéssel a stratifikációhoz használt három tumor típusra (nem kissejtes tüdőcarcinoma, myeloma multiplex és egyéb) vizsgálták a teljes túlélést. A teljes túlélés hosszabb volt a nem kissejtes tüdőcarcinoma esetében denozumabbal (relatív hazárd 0,79, [95%-os CI] [0,65; 0,95]; n = 702), valamint myeloma multiplex esetében zoledronsavval (relatív hazárd 2,26, [95%-os CI] [1,13; 4,50]; n = 180), míg a többi tumortípusban mind denozumab, mind zoledronsav alkalmazásakor hasonló volt (relatív hazárd 1,08, [95%-os CI] [0,90; 1,30]; n = 894). Ez a vizsgálat nem irányult a prognosztikai tényezőkre és a daganatellenes kezelésekre. Az 1., 2., és 3. vizsgálat előre kitűzött, kombinált elemzése szerint a teljes túlélés hasonló volt a denozumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor (relatív hazárd 0,99, 95%-os CI-os [0,91; 1,07]).
A fájdalomra kifejtett hatás
A fájdalom enyhüléséig (vagyis a BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) segítségével mért legsúlyosabb fájdalompontszám kezelés előtti értékének ≥ 2 pontnyi csökkenéséig) eltelt idő a három vizsgálat mindegyikében és az integrált elemzésekben is hasonló volt a denozumab, illetve a zoledronsav alkalmazásakor. Az egyesített adatok post hoc elemzése szerint a fájdalom súlyosbodásáig (4-nél nagyobb legsúlyosabb fájdalompontszám) – a kezelés előtt fájdalommentes vagy csupán enyhe fájdalmat tapasztaló betegek esetében – eltelt idő medián értéke nagyobb volt a
denozumab, mint a zoledronsav alkalmazásakor (denozumab: 198 nap, zoledronsav: 143 nap,
p = 0,0002).
Klinikai hatásosság myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
A denozumab hatásosságát egy nemzetközi, randomizált (1:1), kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták a denozumabot zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (4. vizsgálat).
Ebben a vizsgálatban 1718, olyan myeloma multiplexes beteget randomizáltak négyhetenkénti 120 mg subcutan denozumab-kezelésre vagy négyhetenkénti 4 mg (a vesekárosodásnak megfelelően korrigált dózis) intravénás (iv.) zoledronsav-kezelésre, akiknek legalább egy csontléziójuk volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a non-inferioritás kimutatása volt az első csontrendszert érintő eseményig (SRE) eltelt idő tekintetében, a zoledronsavval összehasonlítva. A másodlagos végpontok a szuperioritás kimutatása az első SRE-ig eltelt idő, valamint az első és az ezt követő SRE-ig eltelt idő tekintetében, és a teljes túlélés volt. Az SRE-t a következők bármelyikeként definiálták: patológiás csonttörés (vertebralis vagy nem vertebralis), a csont sugárkezelése (beleértve az izotópok alkalmazását is), csontműtét vagy gerincvelő-kompresszió.
Mindkét vizsgálati karon a betegek 54,5%-ánál szándékoztak autológ perifériás vér-őssejt- (PBSC) transzplantációt végezni, a betegek 95,8%-ánál alkalmaztak/terveztek újszerű myeloma-ellenes gyógyszereket alkalmazni (az újszerű kezelések közé tartozik a bortezomib, a lenalidomid vagy a talidomid) elsővonalbeli kezelésként és a betegek 60,7%-ánál volt egy korábbi SRE. A diagnózis felállításakor, mindkét vizsgálati karra vonatkozóan, az ISS I stádiumban lévő betegek aránya 32,4%, a II stádiumban lévő betegek aránya 38,2%, valamint a III stádiumban lévő betegek aránya 29,3% volt.
A beadott dózisok medián száma 16 volt a denozumab esetében és 15 a zoledronsav esetében. A 4. vizsgálat hatásossági eredményei a 2. ábrán és a 3. táblázatban kerülnek bemutatásra.
-
ábra – A vizsgálat ideje alatti első SRE bekövetkezéséig eltelt idő Kaplan–Meier-grafikonja az
denozumab 120 mg 4 hetenként
zoledronsav 4 mg 4 hetenként
N = randomizált betegek száma
Vizsgálati hónap
denozumab 120 mg 4 hetenként (N = 859)
zoledronsav 4 mg 4 hetenként (N = 859)
A vizsgálat során SRE-t el nem szenvedett betegek részaránya
újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
-
táblázat – A denozumab hatásossága a zoledronsavval összehasonlítva, újonnan diagnosztizált
myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
| Denozumab (N = 859) | Zoledronsav (N = 859) | |
| Első SRE | ||
| SRE-ken átesett betegek száma (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Az SRE-ig eltelt medián időtartam (hónap) | 22,8 (14,7; NB) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Első és ezt követő SRE-k | ||
| Az események számának átlaga/beteg | 0,66 | 0,66 |
| Incidencia arányszám hányados (95%-os CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Éves skeletalis morbiditási ráta | 0,61 | 0,62 |
| Első SRE vagy HCM | ||
| Medián időtartam (hónap) | 22,14 (14,26, NB) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| A csont első sugárkezelése | ||
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Teljes túlélés | ||
| Kockázati arány (95%-os CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NB = nem becsülhető
HCM = malignus betegséggel együtt jelentkező hypercalcaemia
Klinikai hatásosság és biztonságosság óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtt és érett csontrendszerrel rendelkező serdülő betegek esetében
A denozumab biztonságosságát és hatásosságát két II. fázisú, nyílt elrendezésű, egykarú klinikai vizsgálatban (5-ös és 6-os vizsgálat) tanulmányozták, 554 óriássejtes csontdaganatban szenvedő beteg bevonásával, akiknél a daganat nem volt eltávolítható, vagy akiknél a sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel járt volna. A betegek 120 mg denozumabot kaptak subcutan 4 hetenként, a 8. és a
15. napon 120 mg-os telítő dózist alkalmazva. A denozumab alkalmazását abbahagyó betegek legalább 60 hónapig részt vettek a biztonságossági utánkövetési fázisban. A denozumabbal való ismételt kezelés a biztonságossági utánkövetés során engedélyezett volt azoknál az alanyoknál, akik kezdetben reagáltak a denozumab-kezelésre (például kiújuló betegség esetén).
Az 5-ös vizsgálatban 37 felnőtt beteg vett részt, akik szövettani vizsgálattal igazoltan nem eltávolítható, vagy kiújult óriássejtes csontdaganatos megbetegedésben szenvedtek. A vizsgálat fő végpontja a válaszarány volt, azaz vagy az óriássejtek legalább 90%-ának eliminációja a kiinduláshoz képest (illetve az óriássejtek teljes eliminációja abban az esetben, ha az óriássejtek a daganatos sejtek kevesebb mint 5%-át tették ki), vagy a target lézió progressziójának hiánya radiológiai vizsgálatokkal igazolva, amennyiben a kórszövettani vizsgálat nem volt elérhető. A hatásosság kiértékelésébe bevont 35 beteg 85,7%-a (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 69,7; 95,2) adott terápiás választ a denozumab-kezelésre. A szövettani vizsgálattal ellenőrzött 20 beteg mindegyike (100%) megfelelt a terápiás válasz követelményeinek. A radiológiai vizsgálattal ellenőrzött maradék 15 beteg közül pedig 10 (67%) esetében nem volt progresszió a target lézióban.
A 6-os vizsgálatban 535 olyan felnőtt vagy érett csontrendszerrel rendelkező serdülő vett részt, akik óriássejtes csontdaganatban szenvedtek. Közülük 28 beteg volt 12–17 éves. A betegeket három kohorszba osztották: az 1-es kohorszba az inoperábilis daganattal rendelkező betegek kerültek (pl. keresztcsonti-, gerinc- vagy többszörös lézió, beleértve a tüdőáttéteket); a 2-es kohorszba az operábilis daganattal rendelkező betegek kerültek, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedéssel társult volna (pl. ízület eltávolítása, végtag amputálása vagy hemipelvectomia); a
3-as kohorszba pedig azok a betegek, akik korábban részt vettek az 5-ös vizsgálatban és átkerültek ebbe a vizsgálatba. Az elsődleges cél a denozumab biztonságossági profiljának értékelése volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő alanyoknál. A vizsgálat másodlagos végpontja az
-
es kohorszban a betegség progressziójáig eltelt idő (a vizsgálóorvos értékelése alapján), a
-
es kohorszban pedig a nem műtött betegek aránya a 6. hónapban.
Az 1-es kohorszban a végső elemzés szerint a 260 kezelt betegből 28-nál (10,8%) volt megfigyelhető a
betegség progressziója. A 2-es kohorszban a denozumabbal kezelt 238 értékelhető betegből
219 (92,0%; 95%-os CI: 87,8%, 95,1%) nem esett át műtéten a 6. hónapig. A 2-es kohorszban lévő 239 alany közül, akiknél a kiindulási target lézió helye vagy a vizsgálat közben megállapított helye nem a tüdőben vagy a lágyszövetekben volt, összesen 82 beteg (34,3%) kerülte el a vizsgálat közbeni műtéti beavatkozást. Az érett csontrendszerrel rendelkező serdülőknél megfigyelt hatásossági eredmények összességében hasonlók voltak a felnőtteknél megfigyelt eredményekhez.
A fájdalomra kifejtett hatás
A végső elemzés során az 1-es és 2-es kohorszban a legsúlyosabb fájdalom klinikailag jelentős mértékű csökkenését észlelték (legalább 2 pontnyi csökkenés a kezelés előtti értékhez képest) a fájdalom szempontjából fokozott kockázatnak kitett (akiknek a kezelés előtti legsúlyosabb fájdalompontszáma legalább 2 volt) betegek 30,8%-ánál a kezelés megkezdését követő egy héten belül, és legalább 50%-ánál a kezelés 5. hetére. Ez a javulás a fájdalom tekintetében minden további értékelés során megmaradt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén eltekint a denozumab csontrendszert érintő események megelőzésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a
csontáttétekben szenvedő betegek minden korosztályánál, és az óriássejtes csontdaganatban szenvedő betegek 12 év alatti korosztályánál (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
A 6-os vizsgálat egy alcsoportjában a denozumabot 28 olyan, óriássejtes csontdaganatban szenvedő gyermek és serdülő (13−17 éves) beteg esetében vizsgálták, akik már elérték a csontrendszeri érettséget, amelynek definíciója legalább 1 érett hosszú csont (pl. bezáródott a felkarcsont epiphysealis lemeze) és a legalább 45 kg-os testtömeg. Az inoperábilis daganattal rendelkező serdülők (N = 14) közül egynél fordult elő a betegség kiújulása a kezelés kezdeti szakaszában. Az operábilis daganattal rendelkező 14 alany közül, akiknél a tervezett sebészeti beavatkozás súlyos megbetegedést eredményezett volna, tizenhárom esetében nem került sor a műtétre a 6. hónapig.
Felszívódás
Subcutan alkalmazás után 62%-os volt a biohasznosulás. Biotranszformáció
Mivel a denozumab natív immunglobulin, és kizárólag aminosavakból és szénhidrátokból áll, ezért a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztüli eliminációja nem valószínű. Metabolizmusa és eliminációja várhatóan az immunglobulinok kiürülési útvonalait követi, ami kisméretű peptidekre, majd különálló aminosavakra történő lebomlást eredményez.
Elimináció
Előrehaladott, rosszindulatú megbetegedésben szenvedő alanyok esetében, akik többszöri, 120 mg-os dózisokat 4 hetenként kaptak, a denozumab-szérumszint kb. kétszeres kumulációját figyelték meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a 6. hónapra alakult ki, az időtől független farmakokinetikának megfelelően. Myeloma multiplexben szenvedő alanyok esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként alkalmazva a minimális szérumszintek medián értékei a 6. és 12. hónap között 8%-nál kisebb mértékben változtak. Óriássejtes csontdaganatban szenvedő alanyok esetében a 120 mg-os adagokat 4 hetenként, a telítő dózist a 8. és a 15. napon alkalmazva a dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés
első hónapjában kialakult. A 9. és a 49. hét között a mélyponti szintek medián értékei között kevesebb mint 9%-os eltérést mutattak ki. A 4 hetenként adott 120 mg-os dózis alkalmazását abbahagyó alanyoknál a felezési idő átlagosan 28 nap (tartomány: 14–55 nap) volt.
Egy populációs-farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a szisztémás, dinamikus egyensúlyi állapotban mért denozumab-expozíció klinikai szempontjából jelentős változását az életkor (18–
87 év), rassz/etnikai hovatartozás (feketebőrűek, latin-amerikaiak, ázsiaiak, fehérek vizsgálata során), nem vagy szolid tumor vagy myeloma multiplexben alapján. A testtömeg-növekedés a szisztémás expozíció csökkenésével járt, és fordítva. A változásokat nem tekintették klinikai szempontból lényegesnek, mivel a csontanyagcsere-markereken alapuló farmakodinámiás hatások széles testtömegtartományban következetesen érvényesültek.
Linearitás/nem-linearitás
A denozumab farmakokinetikai jellemzői széles dózistartományban nem lineárisan változtak a dózis függvényében, azonban 60 mg-os (1 mg/ttkg) vagy nagyobb dózisok esetén az expozíció növekedése nagyjából arányos volt az adaggal. A nem linearitás valószínűleg a telíthető, célpont által mediált, alacsony koncentráció esetén jelentőséggel bíró eliminációs útnak tulajdonítható.
Vesekárosodás
A különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő, dialíziskezelésben részesülő betegeket is
magában foglaló, előrehaladott daganatos betegségben nem szenvedő betegeknél denozumabbal
(60 mg, n = 55 és 120 mg, n = 32) elvégzett vizsgálatokban a vesekárosodás foka nem befolyásolta a
denozumab farmakokinetikáját; ennek megfelelően vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A denozumab adagjának beállítása során nincs szükség a veseműködés ellenőrzésére.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatot. Általánosságban véve a monoklonális antitestek nem a májban zajló metabolizmus mechanizmusain keresztül eliminálódnak. A denozumab farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja a májkárosodás.
Idősek
Az idős és a fiatalabb betegek között nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében. A denozumab 65 évesnél idősebb, előrehaladott, a csontot is érintő, rosszindulatú daganatos betegeknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatai hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutattak az idősebb és a fiatalabb betegeknél. Idős betegek esetében nem szükséges dózismódosítás.
Gyermekek és serdülők
Az óriássejtes csontdaganatban szenvedő, érett csontrendszerrel rendelkező (12−17 éves) gyermekeknél és serdülőknél, akik 120 mg-os adagot kaptak 4 hetenként, a 8. és 15. napon telítő dózist alkalmazva, a denozumab farmakokinetikája hasonló volt az óriássejtes csontdaganatban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez.
Gyógyszerészeti jellemzők - JUBEREQ 120 MG
Tömény ecetsav*
Nátrium-hidroxid (pH beállításához)* Szorbit (E420)
Poliszorbát 20 Injekcióhoz való víz
* Ecetsav és nátrium-hidroxid elegyítésekor acetátpuffer keletkezik.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
2 év.
Ha kivették a hűtőszekrényből, a Jubereq szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 30 napig
tárolható az eredeti tartályban; a hűtőszekrénybe visszatenni tilos. Ezen a 30 napos időszakon belül fel
kell használni.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében a tartályt tartsa a dobozában.
1,7 milliliter oldat (fluoropolimer-bevonatú elasztomer) dugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal ellátott, (I-es típusú üvegből készült) egyszer használatos injekciós üvegben.
Egy, három vagy négy injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
-
A dobozban teljes használati és kezelési útmutatót tartalmazó betegtájékoztató található.
-
Alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell a Jubereq oldatot. Az oldat nyomokban tartalmazhat áttetsző-fehér, fehérjeszerű részecskéket. Az oldatot nem szabad beadni, ha az zavaros vagy elszíneződött.
-
Nem szabad felrázni.
-
Az injekció beadásának helyén jelentkező diszkomfortérzés elkerülése érdekében meg kell várni, amíg az injekciós üveg beadás előtt eléri a szobahőmérsékletet (legfeljebb 25 °C), és az injekciót lassan kell beadni.
-
Az injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni.
-
A denozumabot 27 G-s injekciós tűvel ajánlott beadni.
-
Az injekciós üveg dugóját nem szabad ismételten átszúrni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható