AZACITIDIN ALIUD 25 MG/ML POR SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AZACITIDIN 25 MG/ML
Az Azacitidin ALIUD a következő betegségek esetén olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus-őssejtt-ranszplantációra (HSCT):
-
a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes‑2 és nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma (MDS),
-
krónikus myelomonocytás leukaemia (CMML) 10‑29% csontvelői blasztsejttel, myeloproliferatív betegség nélkül,
-
az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerinti akut myeloid leukaemia (AML) 20‑30% blaszttal és több sejtvonalat érintő dysplasiával,
-
a WHO osztályozása szerinti, 30%‑ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó AML.
Az Azacitidin ALIUD‑kezelést kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és ellenőrizni. A betegeket előzetesen antiemetikumokkal kell kezelni a hányinger és a hányás megelőzésére.
Adagolás
Az első kezelési ciklusra javasolt kezdő dózis minden beteg esetében – tekintet nélkül a kiindulási hematológiai laborértékekre – 75mg/testfelszín‑m2 subcutan injekcióban 7napon keresztül naponta adva, amelyet 21napos szünet követ (28napos kezelési ciklus).
A betegeket javasolt legalább 6kezelési cikluson keresztül kezelni. A kezelést addig kell folytatni, amíg az a beteg számára hasznos, vagy amíg a betegség nem progrediál.
A betegeknél a hematológiai választ/toxicitást és a vesetoxicitást monitorozni kell (lásd 4.4pont). Szükség lehet a következő ciklus megkezdésének elhalasztására vagy a dózis az alább leírtak szerinti csökkentésére.
Az Azacitidin ALIUD nem alkalmazható felváltva orálisan adható azacitidinnel. Az eltérő expozíció miatt az orális azacitidin adagolási és ütemezési ajánlásai eltérnek az injekció formájában adott azacitidinre vonatkozó ajánlásoktól. Az egészségügyi szakembereknek javasolt ellenőrizniük és megerősíteniük a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját.
Laboratóriumi vizsgálatok
A kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérum-kreatininszintet és a szérum-hidrogén-karbonát-szintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni.
A dózis módosítása hematológiai toxicitás miatt
Hematológiai toxicitásnak tekintendő, ha egy adott ciklusban a legalacsonyabb mért érték (nadír) vérlemezkék esetén ≤50,0×109/l és/vagy az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) ≤1×109/l.
Helyreállásnak tekintendő, ha a hematológiai toxicitás által érintett sejtvonal(ak) sejtszámainak emelkedése legalább a nadír és a kiindulási érték abszolút különbségének fele plusz a nadír értéke (vagyis a helyreállás után a vérsejtszám ≥nadír érték +0,5×[|kiindulási érték–nadír érték|]).
Az első kezelést megelőzően nem csökkent kiindulási vérsejtszám értékkel rendelkező betegek (vagyis fehérvérsejtszám [FVS]≥3,0×109/l, ANC≥1,5×109/l, vérlemezkeszám≥75,0×109/l)
Amennyiben az Azacitidin ALIUD‑kezelést követően hematológiai toxicitás jelentkezik, akkor az azacitidin‑kezelés következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és az abszolút neutrofilszám helyre nem áll. Amennyiben a sejtszámok helyreállása 14napon belül megtörténik, nincs szükség a dózis módosítására. Ha azonban a helyreállás nem következik be 14napon belül, akkor a dózist a következő táblázat szerint kell csökkenteni. A dózismódosítást követően a ciklus hosszának ismét 28napnak kell lennie.
| Ciklus nadír érték | A dózis a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás* nem következik be 14napon belül (%) | |
| ANC (×109/l) | Vérlemezkeszám (×109/l) | |
| ≤1,0 | ≤50,0 | 50% |
| >1,0 | >50,0 | 100% |
*Helyreállás=aktuális érték ≥nadír érték+(0,5×[kiindulási érték–nadír érték])
Az első kezelést megelőzően csökkent kiindulási értékkel rendelkező betegek (vagyis FVS<3,0×109/l vagy ANC<1,5×109/l vagy a vérlemezkeszám<75,0×109/l)
Ha az Azacitidin ALIUD‑kezelést követően az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti érték ≤50%‑a, vagy nagyobb mint 50%, de bármely sejtvonalnál javul a differenciálódás, akkor a következő ciklus elhalasztására, és a dózis módosítására sincs szükség.
Amennyiben az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti értékhez képest 50%‑nál nagyobb mértékű, és nem javul a sejtvonalak differenciálódása, akkor az Azacitidin ALIUD‑kezelés következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és az abszolút neutrofilszám megfelelő mértékben meg nem emelkedik. Amennyiben a helyreállás 14napon belül megtörténik, nincs szükség a dózis módosítására. Ha azonban a helyreállás nem történik meg 14napon belül, akkor meg kell határozni a csontvelőben a sejtes elemek arányát. Amennyiben a csontvelőben a sejtes elemek aránya meghaladja az 50%‑ot, nincs szükség a dózis módosítására. Ha a csontvelőben a sejtes elemek aránya ≤50%, akkor a kezelést el kell halasztani, és a dózist az alábbi táblázat szerint kell csökkenteni:
| Sejtes elemek aránya a csontvelőben | A dózis a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás nem következik be 14napon belül (%) | |
| Helyreállás* ≤21nap alatt | Helyreállás* >21nap alatt | |
| 15‑50% | 100% | 50% |
| <15% | 100% | 33% |
*Helyreállás=aktuális érték ≥nadír érték+(0,5×[kiindulási érték–nadír érték])
A dózismódosítást követően a következő ciklus hossza ismét 28napos legyen.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegek esetén nem javasolt a dózis specifikus módosítása. Mivel idős betegeknél gyakoribb a csökkent veseműködés, ezért hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknek kezdeti dózismódosítás nélkül adható az azacitidin (lásd 5.2pont). Amennyiben a szérum-hidrogén-karbonát-szint megmagyarázhatatlan okból 20mmol/l alá csökken, akkor a következő ciklus során a dózist 50%‑kal csökkenteni kell. Amennyiben a szérum-kreatinin vagy a vér-karbamidnitrogén-szint (BUN) megmagyarázhatatlan okból a kiindulási érték vagy a normálérték felső határának (ULN) kétszeresére vagy e fölé emelkedik, akkor a következő ciklust el kell halasztani mindaddig, amíg az értékek vissza nem térnek a normál- vagy a kiindulási értékre, és a dózist a következő kezelési ciklus során 50%‑kal csökkenteni kell (lásd 4.4pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel szabályos klinikai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.4pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatásokat. A kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis specifikus módosítására. A további dózismódosításokat a hematológiai laboreredmények alapján kell végezni. Az Azacitidin ALIUD alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Az azacitidin biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18.életév közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Az elkészített Azacitidin ALIUD szuszpenziót subcutan injekcióként kell beadni a felkarba, a combba vagy a hasba. Az injekció beadási helyét váltogatni kell. Az új injekciókat legalább 2,5cm‑re az előző helyétől kell beadni. Az injekciókat soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni.
Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
Hematológiai toxicitás
Az azacitidin‑kezelés során anaemia, neutropenia és thrombocytopenia jelentkezhet, különösen az első két ciklus során (lásd 4.8pont). A teljes vérképet a terápiás válasz és a toxicitás felméréséhez szükség szerint, de legalább minden kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. Az első ciklusban ajánlott dózis beadását követően a nadír értékek és a hematológiai válasz függvényében a további ciklusok dózisa csökkentendő vagy beadása elhalasztandó (lásd 4.2pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket is.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegekkel szabályos klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Kiterjedt metasztatikus tumorban szenvedő betegek esetében az azacitidin‑kezelés során progresszív hepaticus kómáról és halálról számoltak be, különösen olyan betegeknél, akiknél a szérum kiindulási albuminszintje 30g/l alatt volt. Az azacitidin alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3pont).
Vesekárosodás
Intravénás azacitidinnel és egyéb kemoterápiás szerekkel együttesen kezelt betegek esetében veseműködési zavarokról számoltak be, amelyek súlyossága az emelkedett szérum-kreatininszinttől kezdve egészen a veseelégtelenségig, illetve halálig terjedt. Ezenkívül krónikus myeloid leukaemiában (CML) szenvedő, azacitidinnel és etopoziddal kezelt 5beteg esetében lúgos vizelet mellett renális tubuláris acidózis alakult ki, 20mmol/l alatti szérum-hidrogén-karbonát-szinttel és hypokalaemiával (szérumkáliumszint <3mmol/l). Amennyiben a szérum hidrogén-karbonát-szintje megmagyarázatlan okból 20mmol/l alá csökken, vagy a szérum-kreatinin-, illetve BUN‑szint megemelkedik, az azacitidin dózisát csökkenteni kell, vagy beadását el kell halasztani (lásd 4.2pont).
A betegeket meg kell kérni arra, hogy az oliguriáról és anuriáról azonnal számoljanak be orvosuknak.
Bár nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a mellékhatások gyakoriságában a normális veseműködésű és a vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok között, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki (lásd 4.2pont).
Laboratóriumi vizsgálatok
A teljes kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, valamint meg kell határozni a szérum-kreatininszintet és a szérum-hidrogén-karbonát-szintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni, lásd még 4.8pont.
Szív- és tüdőbetegség
Azok a betegek, akiknek az anamnézisében súlyos pangásos szívelégtelenség, klinikailag instabil szívbetegség vagy tüdőbetegség szerepelt, nem vehettek részt a pivotális (kulcsfontosságú) regisztrációs vizsgálatokban (AZAPHGL2003CL001 és AZA‑AML‑001), ezért az azacitidin biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt. Egy klinikai vizsgálat friss adatai, amelyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegség szerepelt, a cardialis események szignifikánsan emelkedett előfordulási gyakoriságát mutatták azacitidin-kezelés mellett (lásd 4.8pont). Ezért óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknek írnak fel azacitidint. A kezelés előtt és a kezelés során megfontolandó a cardiopulmonalis kivizsgálás.
Fasciitis necrotisans
Azacitidinnel kezelt betegeknél fasciitis necrotinsansról – köztük halálos kimenetelű esetekről – számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, le kell állítani az Azacitidin ALIUD‑kezelést, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.
Tumorlízis-szindróma
Azoknál a betegeknél áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették azacitidint injekció formájában kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet, a tünetek és a klinikai jelek a következők lehetnek: respiratorikus distress, pulmonalis infiltrátumok, láz, bőrkiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotensio és veseműködési zavar (lásd 4.8pont). A differenciálódási szindrómára utaló tünetek és jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroidkezelés és a hemodinamikai paraméterek monitorozása mérlegelendő. Az injekció formájában adott azacitidin‑kezelés átmeneti felfüggesztése megfontolandó a tünetek rendeződéséig, és a kezelés újrakezdése esetén elővigyázatosság javasolt.
Invitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokrómP450 izoenzimek (CYP), az UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT) és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában, ezért ezen metabolizáló enzimekkel kapcsolatos interakciók jelentkezése invivo nem tekinthető valószínűnek.
Nem valószínű, hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokrómP450 enzimeket (lásd 5.2pont).
Szabályos gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6hónapig. A férfibetegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeknemzésre vállalkozniuk, valamint a kezelés alatt és azt követően legalább 3hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
Az azacitidin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az egerekkel végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Embereknél a potenciális kockázat mértéke nem ismert. Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei és a hatásmechanizmusa alapján terhesség alatt, különösen az első trimeszterben az azacitidin csak egyértelműen indokolt esetben alkalmazandó. Minden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés nyújtotta előnyöket a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokkal szemben.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az azacitidin / az azacitidin metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, az azacitidin‑kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.
Termékenység
Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatok esetében az azacitidin alkalmazásakor a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatásokat igazoltak (lásd 5.3pont). A kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek javasolni kell, hogy spermiumaik eltároltatásával kapcsolatban kérjenek tanácsot.
Az azacitidin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az azacitidin alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott.
A biztonságossági profil összefoglalása
MDS‑ben, CMML‑ben és AML-ben (20‑30%‑os csontvelői blasztsejtarány) szenvedő felnőtt populáció
A betegek 97%‑ánál jelentkeztek az azacitidin‑kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben álló mellékhatások.
A pivotális (kulcsfontosságú) vizsgálat (AZAPHGL2003CL001) során leggyakrabban észlelt súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (8,0%) és az anaemia (2,3%) voltak, melyeket az igazoló vizsgálatok (CALGB 9221 és CALGB 8921) során is jelentettek. A három vizsgálat során jelentett egyéb súlyos mellékhatások közé tartoztak olyan fertőzések, mint a neutropeniás sepsis (0,8%) és a pneumonia (2,5%) (néhány esetben végzetes kimenetellel), a thrombocytopenia (3,5%), túlérzékenységi reakciók (0,25%) és a vérzéses események (például agyvérzés [0,5%], gastrointestinalis vérzés [0,8%] és intracranialis vérzés [0,5%]).
Az azacitidin‑kezelés kapcsán leggyakrabban hematológiai reakciókról (71,4%), beleértve a thrombocytopeniát, a neutropeniát és a leukopeniát (általában 3‑4.súlyossági fokú), gastrointestinalis hatásokról (60,6%), beleértve a hányingert, a hányást (általában 1‑2.súlyossági fokú), illetve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (77,1%, általában 1‑2.súlyossági fokú) számoltak be.
30%‑ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó AML-ben szenvedő, 65éves vagy idősebb felnőtt populáció
Az AZA‑AML‑001 vizsgálat során az azacitidin kezelési karon megfigyelt leggyakoribb (≥10%) súlyos mellékhatások közé tartozott a lázas neutropenia (25,0%), a pneumonia (20,3%) és a láz (10,6%). Az azacitidin kezelési karon tapasztalt egyéb, kevésbé gyakran jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a sepsis (5,1%), anaemia (4,2%), neutropeniás sepsis (3,0%), húgyúti fertőzés (3,0%), thrombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulitis (2,1%), szédülés (2,1%) és dyspnoe (2,1%).
Az azacitidin‑kezelés mellett leggyakrabban (≥30%) jelentett mellékhatások a gastrointestinalis események voltak, köztük obstipatio (41,9%), hányinger (39,8%) és hasmenés (36,9%, általában 1‑2.súlyossági fokú), általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük láz (37,7%; általában 1‑2.súlyossági fokú) és hematológiai események, köztük lázas neutropenia (32,2%) és neutropenia (30,1%, általában 3‑4.súlyossági fokú).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi 1.táblázat az azacitidin‑kezeléssel járó, MDS és AML javallatban végzett fő klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni surveillance során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100‑<1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi táblázat a fő klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyelt legnagyobb gyakoriság szerint mutatja be a mellékhatásokat.
1.táblázat: MDS‑ben vagy AML-ben szenvedő, azacitidinnel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás)
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | pneumonia*, (beleértve a bakteriális, vírusos és gomba okozta pneumoniát is), nasopharyngitis | sepsis* (beleértve a bakteriális, vírusos és gomba okozta sepsist is), neutropeniás sepsis*, légúti fertőzés (beleértve a felső légúti fertőzést és a bronchitist is), húgyúti fertőzés, cellulitis, diverticulitis, szájüregi gombás fertőzés, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex, bőrfertőzés | Fasciitis necrotisans* | ||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | differenciálódási szindróma*, a | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | lázas neutropenia*, neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, anaemia | pancytopenia*, csontvelő-elégtelenség | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenységi reakciók | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | anorexia, étvágytalanság, hypokalaemia | dehydratio | tumorlízis-szindróma | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia | zavart állapot, szorongás | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés, fejfájás | koponyaűri vérzés*, syncope, somnolentia, letargia | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | szemvérzés, conjunctivalis vérzés | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | pericardialis fluidum | pericarditis | |||
| Érbetegségek és tünetek | hypotensio*, hypertensio, orthostaticus hypotensio, haematoma | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe, epistaxis | pleuralis folyadékgyülem, terhelésre jelentkező dyspnoe, pharyngolaryngealis fájdalom | interstitialis tüdőbetegség | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés, hányás, székrekedés, hányinger, hasi fájdalom (beletartozik a gyomortáji fájdalom és a hasi diszkomfort) | gastrointestinalis vérzés* (beletartozik a szájüregi vérzés), aranyeres vérzés, stomatitis, ínyvérzés, emésztési zavar | |||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | májelégtelenség*, progresszív hepaticus kóma | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | petechiák, pruritus (beletartozik a generalizált pruritus), kiütés, ecchymosis | purpura, alopecia, urticaria, erythema, maculás kiütések | akut lázas neutrophil dermatosis, pyoderma gangrenosum | Cutan vasculitis | |
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | ízületi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom (beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom és a végtagfájdalom) | izomgörcsök, izomfájdalom | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | veseelégtelenség*, haematuria, emelkedett szérum-kreatininszint | renalis tubularis acidosis | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz*, fáradtság, gyengeség, mellkasi fájdalom, az injekció beadásának helyén: erythema, fájdalom, reakció (közelebbről nem meghatározott) | az injekció beadásának helyén: véraláfutások, haematoma, induráció, kiütés, pruritus, gyulladás, elszíneződés, csomó és vérzés, rossz közérzet, hidegrázás, a kanül bevezetésének helyén fellépő vérzés | az injekció beadásának helyén fellépő nekrózis (az injekció beadásának helyén) | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | testtömegcsökkenés |
* = ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek
a = lásd 4.4pont
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hematológiai mellékhatások
Az azacitidin‑kezelés kapcsán leggyakrabban (≥10%) jelentett hematológiai mellékhatások közé az anaemia, a thrombocytopenia, a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukopenia tartozott, amelyek súlyossága általában 3‑as vagy 4‑es fokú volt. Ezen események kialakulásának kockázata nagyobb az első két ciklus során, ezt követően a gyakoriságuk csökken azoknál a betegeknél, akinél helyreállt a hematológiai funkció. A legtöbb hematológiai mellékhatást a teljes vérkép rutinszerű ellenőrzésével és a következő azacitidin-kezelési ciklus elhalasztásával, neutropenia esetén profilaktikus antibiotikumok és/vagy növekedési faktorok (például G‑CSF) alkalmazásával, illetve anaemia és thrombocytopenia esetén szükség szerint transzfúziókkal kezelték.
Fertőzések
A myelosuppressio neutropeniához és a fertőzések fokozott kockázatához vezethet. Azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos mellékhatásokról, például sepsisről számoltak be, beleértve a neutropeniás sepsist és a pneumoniát, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A fertőzések kezelhetők antiinfektív szerekkel és a neutropeniára szupportív kezelésként adott növekedési faktorokkal (például G‑CSF).
Vérzés
Azacitidinnel kezelt betegeknél vérzés léphet fel. Súlyos mellékhatásokról, például gastrointestinalis és koponyaűri vérzésről számoltak be. A betegeknél ellenőrizni kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket, különösen azon betegeknél, akiknél a thrombocytopenia már korábban is fennállt vagy a kezelés hatására alakult ki.
Túlérzékenység
Az azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Anaphylaxia-szerű reakció esetén az azacitidin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.
A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások
A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások többsége az injekció beadásának területén jelentkezett. A pivotális (kulcsfontosságú) vizsgálatok során e mellékhatások egyike sem igényelte az azacitidin‑kezelés leállítását, illetve az azacitidin dózisának csökkentését. A mellékhatások többsége az első két kezelési ciklus folyamán jelentkezett, és a további ciklusok során általában mérséklődött. A bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások (például az injekció beadásának helyén fellépő kiütés/gyulladás/pruritus, kiütés, erythema és bőrelváltozás) kísérő gyógyszerek, például antihisztaminok, kortikoszteroidok és nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) alkalmazását tehetik szükségessé. Ezeket a cutan reakciókat meg kell különböztetni az injekció beadásának helyén alkalmanként kialakuló lágyrészfertőzésektől. Az azacitidin forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán lágyrészfertőzésekről, köztük cellulitisről és fasciitis necrotisansról számoltak be, amelyek ritka esetekben halálhoz vezetnek. A fertőzéses mellékhatások klinikai kezelését illetően lásd 4.8pont: Fertőzések.
Gastrointestinalis mellékhatások
Az azacitidin‑kezelés kapcsán a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások közé tartozott a székrekedés, a hasmenés, a hányinger és a hányás. A mellékhatásokat tünetileg kezelték: a hányingert és a hányást antiemetikumokkal, a hasmenést obstipánsokkal, míg a székrekedést laxatívumok és/vagy székletlágyító szerek adásával.
Renális mellékhatások
Azacitidinnel kezelt betegek esetében beszámoltak az emelkedett szérum-kreatininszinttől és haematuriától a renalis tubularis acidosisig, veseelégtelenségig és halálig terjedő veseproblémákról (lásd 4.4pont).
Hepaticus mellékhatások
Metasztatikus betegség miatti jelentős tumorterhelés esetén azacitidin‑kezelés során beszámoltak májelégtelenségről, progresszív hepaticus kómáról és halálról (lásd 4.4pont).
Cardialis események
Egy klinikai vizsgálat adatai, amely lehetővé tette olyan betegek bevonását, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegségek szerepeltek, a cardialis események előfordulási gyakoriságának emelkedését mutatták az AML‑lel újonnan diagnosztizált, azacitidinnel kezelt betegeknél (lásd 4.4pont).
Idősek
85éves és idősebb betegek esetében kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre az azacitidinről (az AZA‑AML‑001 vizsgálatban 14 [5,9%] 85éves és idősebb beteget kezeltek).
Gyermekek és serdülők
Az AZA‑JMML‑001 vizsgálatban 28gyermek- és serdülőkorú (1hónapostól 18éves kor alattig) beteget kezeltek azacitidinnel MDS (n=10) vagy juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML) (n=18) miatt (lásd 5.1pont).
A 28beteg mindegyike legalább 1nemkívánatos eseményt tapasztalt, és 17beteg (60,7%) legalább 1, kezeléssel összefüggő eseményt tapasztalt. A teljes gyermek- és serdülőkorú populációban leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a láz, a haematologiai események, köztük anaemia, thrombocytopenia és lázas neutropenia, valamint a gastrointestinalis események, köztük a székrekedés és hányás voltak.
Három (3) alany tapasztalt olyan, kezeléssel összefüggő eseményt, ami a készítmény adásának leállításához vezetett (láz, betegségprogresszió és hasi fájdalom).
Az AZA‑AML‑004 vizsgálatban 7gyermekkorú (2és 12év közötti), AML‑ben szenvedő, molekuláris relapszusban lévő beteget kezeltek azacitidinnel az első teljes remisszió [complete remission, CR1] után (lásd 5.1pont).
Mind a 7beteg legalább 1, kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményt tapasztalt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, a thrombocytopenia, a hasmenés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT/ALT) volt. Két beteg tapasztalt olyan, kezeléssel kapcsolatos eseményt (lázas neutropenia, neutropenia), amely az adagolás megszakításához vezetett.
Nem azonosítottak új biztonságossági szignált az azacitidin‑kezelésben részesült, korlátozott számú gyermek- és serdülőkorú betegnél a klinikai vizsgálat ideje alatt. Az általános biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt populációban tapasztalttal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során egy esetben számoltak be az azacitidin túladagolásáról. Egy betegnél hasmenés, hányinger és hányás lépett fel körülbelül 290mg/m2 egyszeri dózis intravénás beadását követően, ami az ajánlott kezdő dózis csaknem négyszerese.
Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni. Az azacitidin túladagolásnak nincs ismert specifikus antidótuma.
Farmakológiai tulajdonságok - AZACITIDIN 25 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07
Hatásmechanizmus
Az azacitidin daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleértve a csontvelő kóros haemopoeticus sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS hipometilációt. Az azacitidin citotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja, beleértve a DNS-, RNS- és proteinszintézis gátlását, az RNS‑be és DNS‑be történő beépülést és a DNS károsító reakcióutak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS‑be a DNS‑metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet. A normális sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált előidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re‑expressziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A klinikai eredmények szempontjából a DNShipometiláció relatív jelentősége a citotoxicitáshoz vagy az azacitidin egyéb hatásaihoz képest még nem igazolt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Felnőtt populáció (MDS, CMML és AML [20‑30%‑os csontvelői blasztsejtarány])
Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportos, III.fázisú összehasonlító vizsgálat (AZAPHGL2003CL001) során vizsgálták olyan felnőtt betegeknél, akik a következő betegségekben szenvedtek: a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes‑2 és nagy kockázatú MDS, refrakter anaemia blaszttúlsúllyal (RAEB), refrakter anaemia transzformációban lévő blaszttúlsúllyal (RAEB‑T), és módosult krónikus myelomonocytás leukaemia (mCMML) a francia-amerikai-brit (French American British, FAB) osztályozás szerint. A RAEB‑T betegeket (21‑30% blaszt) a WHO aktuális osztályozási rendszere szerint jelenleg akut myeloid leukaemiás betegeknek (AML) tekintik. A legjobb tüneti kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt alkalmazott azacitidin‑kezelést (n=179) hasonlították össze a hagyományos kezelési protokollokkal (Conventional Care Regimens, CCR). A CCR a következőkből állt: BSC önmagában (n=105), kisdózisú citarabin és BSC (n=49), vagy standard indukciós kemoterápia és BSC (n=25). A betegeket a randomizáció előtt orvosuk előre besorolta a 3CCR csoport egyikébe. A betegek akkor kapták ezt az előre kiválasztott kezelést, ha a randomizáció során nem az azacitidinnel kezeltek csoportjába kerültek. A bevonási kritériumok között szerepelt, hogy a betegeknek a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0‑2‑es performance státusszal kellett rendelkezniük. A szekunder MDS‑ben szenvedőket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A betegek az azacitidint subcutan injekció formájában napi 75mg/m2‑es dózisban 7napon keresztül kapták, amelyet 21napos szünet követett (28napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja 9(tartomány=1‑39), a ciklusok átlagos száma pedig 10,2 volt. A beválasztás szerinti (intent‑to‑treat, ITT) populációban az életkor mediánja 69év volt (tartomány: 38‑88év).
A 358beteget magában foglaló ITT‑populáció adatainak elemzése során (179azacitidin és 179CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 24,46hónap volt szemben a CCR protokollok szerint kezeltek 15,02hónapos túlélésével. A különbség 9,4hónap, a rétegzett lograng p‑érték 0,0001. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,58 volt (95%‑os CI:0,43; 0,77). A kétéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 50,8% volt a CCR terápiában részesülők 26,2%‑os arányával szemben (p<0,0001).
RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA: AZA=azacitidin; CCR=hagyományos kezelési protokollok (conventional care regimens); CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd (hazard ratio).
Az azacitidin alkalmazásával tapasztalható kedvezőbb túlélés következetesen megmutatkozott, függetlenül a kontroll oldalon alkalmazott CCR‑kezelés típusától (BSC önmagában, kisdózisú citarabin BSC‑vel vagy standard indukciós kemoterápia BSC‑vel).
Az IPSS szerinti citogenetikai alcsoportok elemzése során az összes alcsoportban (jó, közepes vagy rossz citogenetikai státus, beleértve a 7‑es monoszómiát) hasonló eredményeket kaptak a teljes túlélés medián értékére.
A kor szerinti alcsoportok elemzése során valamennyi csoportban a túlélés medián idejének növekedését figyelték meg (<65év, ≥65év és ≥75év).
Az azacitidin‑kezelés során a halál bekövetkeztéig, illetve az AML‑be való transzformációig eltelt idő medián értéke 13,0hónap volt a CCR‑kezelésben részesülők körében megfigyelt 7,6hónappal szemben. A javulás 5,4hónap, a rétegzett lograng p‑érték 0,0025.
Az azacitidin‑kezelés során a cytopeniák és az azokhoz társuló tünetek mérséklődését is tapasztalták. Az azacitidin‑kezelés eredményeként kevesebb vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzióra volt szükség. Az azacitidin-csoport kezdetben vörösvértest-transzfúziót igénylő betegei közül a kezelési időszak során vörösvértest-transzfúziót már nem igénylő betegek aránya 45,0% volt az egyesített CCR‑csoportok 11,4%‑os arányához képest (a 33,6%‑os [95%‑os CI:22,4; 44,6] különbség statisztikailag szignifikáns [p‑érték: <0,0001]). Az azacitidin csoport azon betegeinek körében, akik kezdetben még igényeltek vörösvértest-transzfúziót, és a későbbiekben már nem, a vörösvértesttranszfúzió-mentes időszak hosszának medián értéke 13hónap volt.
A klinikai választ a vizsgáló orvos vagy a Független Ellenőrző Bizottság (Independent Review Committee, IRC) állapította meg. A vizsgáló orvos által összes válaszként (teljes remisszió [complete remission, CR] + részleges remisszió [partial remission, PR]) értékelt eredmény 29%‑ban fordult elő az azacitidin csoportban és 12%‑ban az egyesített CCR‑csoportban (p=0,0001). Az AZAPHGL2003CL001számú vizsgálat során az IRC által összes válaszként (CR+PR) értékelt eredmény 7%‑ban (12/179) fordult elő az azacitidin csoportban, szemben az egyesített CCR‑csoport 1%‑os (2/179) arányával (p=0,0113). A terápiás válaszoknak az IRC és a vizsgáló orvos általi értékelésében jelentkező különbségek a Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumokból adódnak, amelyek a perifériás vérsejtszámok javulását és ezen javulás legalább 56napon át tartó fennmaradását követelik meg. A túlélés szempontjából azoknál a betegeknél is igazolták a kezelésből származó előnyt, akiknél nem lehetett teljes/részleges terápiás választ elérni az azacitidin‑kezelést követően. Az IRC által meghatározott hematológiai javulást (nagymértékű vagy kismértékű) az azacitidin‑kezelésben részesülő betegek 49%‑ánál lehetett elérni, szemben az egyesített CCR kezelési csoportok betegeinek 29%‑ával (p<0,0001).
A vizsgálat kezdetén egy vagy több citogenetikai rendellenességgel érintett betegek körében a nagyfokú citogenetikai választ mutató betegek százalékos aránya hasonló volt az azacitidin csoportban és az egyesített CCR kezelési csoportokban. A kisfokú citogenetikai válasz aránya az azacitidin csoportban statisztikailag szignifikáns (p=0,0015) mértékben magasabb volt (34%), mint az egyesített CCRcsoportban (10%).
65éves és idősebb, 30%‑ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó AML‑ben szenvedő felnőtt populáció
Az alábbiakban bemutatott eredmények az AZA‑AML‑001 vizsgálat beválasztás szerinti („intent-to-treat”) populációjára vonatkoznak (az engedélyezett javallatot illetően lásd 4.1pont).
Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos III.fázisú vizsgálat során értékelték, melybe 65éves és idősebb, a WHO osztályozása szerint 30%‑ot meghaladó csontvelői blasztsejtaránnyal járó, újonnan diagnosztizált, denovo vagy szekunder AML-ben szenvedő betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak HSCT‑re. Az azacitidin és BSC kombinációját (n=241) hasonlították össze CCR‑rel. A CCR önmagában alkalmazott BSC‑ből (n=45), kis dózisú citarabin és BSC kombinációjából (n=158), vagy citarabin és antraciklin, valamint BSC kombinációjával végzett standard intenzív kemoterápiából állt (n=44). A betegeket a randomizáció előtt előre kiválasztotta orvosuk a 3CCR egyikére. A betegek akkor részesültek az előre kiválasztott kezelési rendben, ha nem az azacitidinre randomizálták őket. A bevonási kritériumok része volt, hogy a betegeknél 0‑2ECOG performance státusz, és intermedier vagy rossz prognózisú kockázati csoportba tartozó citogenetikai rendellenességek álljanak fenn. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt.
Az azacitidint subcutan injekció formájában, napi 75 mg/m2‑es dózisban, 7napon keresztül adták, amit 21napos szünet követett (28napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja az azacitidinnel kezelt betegeknél 6(tartomány: 1‑28); az önmagában alkalmazott BSC‑vel kezelt betegeknél 3(tartomány: 1‑20), a kis dózisú citarabinnal kezelt betegeknél 4(tartomány: 1‑25), a standard intenzív kemoterápiával kezelt betegeknél pedig 2(tartomány: 1‑3, indukciós ciklus, valamint 1vagy 2konszolidációs ciklus) volt.
Az egyéni kiindulási paraméterek hasonlóak voltak az azacitidin- és a CCR‑csoportokban. A vizsgálati alanyok medián életkora 75,0év volt (tartomány: 64‑91év), 75,2%‑uk volt fehérbőrű, és 59,0%‑uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor 60,7%‑ukat sorolták a WHO osztályozása szerinti külön megjelölés nélküli AML, 32,4%‑ukat a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML, 4,1%‑ukat terápia okozta myeloid neoplasmák és 2,9%‑ukat visszatérő genetikai eltérésekkel járó AML kategóriába.
A 488beteget magába foglaló ITT‑populáció adatainak elemzése során (241azacitidin és 247CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 10,4hónap volt szemben a CCR protokollok szerint kezeltek 6,5hónapos túlélésével, ami 3,8hónapos különbséget jelent. A rétegzett lograng-próbával kapott (kétoldalú) p‑érték 0,1009. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd 0,85 volt (95%‑os CI=0,69; 1,03). Az egyéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 46,5% volt a CCR terápiában részesülő betegek 34,3%‑os arányával szemben.
Az előre meghatározott kiindulási prognosztikai faktorokra korrigált Cox PH modell által az azacitidinre definiált relatív hazárd a CCR‑rel szemben 0,80 volt (95%-os CI=0,66, 0,99; p=0,0355).
Ezenkívül, bár a vizsgálat nem rendelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget lehessen igazolni az azacitidin és az előre kiválasztott CCR kezelési csoportok összehasonlításakor, az azacitidinnel kezelt betegeknél hosszabb volt a túlélés, mint az önmagukban alkalmazott CCR kezelési lehetőségek, vagyis az önmagában alkalmazott BSC és a kis dózisú citarabin és BSC kombinációja mellett, míg a standard intenzív kemoterápia és BSC kombinációjával összehasonlítva hasonló mértékű volt.
Valamennyi előre meghatározott (életkor [<75év és ≥75év], nem, rassz, ECOG teljesítmény státusz [0 vagy 1 és 2], kiindulási citogenetikai kockázat [közepes vagy rossz prognózis], földrajzi régió, az AML WHO osztályozás szerinti besorolása [beleértve a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML‑t is], a kiindulási fehérvérsejtszám [≤5×109/l és >5×109/l], a kiindulási csontvelői blasztsejtarány [≤50% és >50%], valamint a kórtörténetben szereplő MDS szerinti) alcsoportban az azacitidin javára mutatkozott tendenciózus előny a teljes túlélés tekintetében. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd statisztikai szignifikanciát ért el néhány előre meghatározott alcsoportban, köztük a nagy citogenetikai kockázatú betegeknél, myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML-ben szenvedő betegeknél, a 75évesnél fiatalabb betegeknél, a nőbetegeknél, valamint a fehérbőrű betegeknél.
A hematológiai és citogenetikai válaszokat a vizsgáló és az IRC értékelte, hasonló eredményekkel. Az összesített válaszarány (teljes remisszió [complete remission, CR] + teljes remisszió a vérkép nem tökéletes rendeződésével [complete remission with incomplete blood count recovery, CRi]) az IRC meghatározása alapján 27,8% volt az azacitidin-csoportban és 25,1% az egyesített CCR‑csoportban (p=0,5384). Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült CR‑t vagy CRi‑t elérni, a remisszió időtartamának mediánja 10,4hónap (95%‑os CI=7,2; 15,2) volt az azacitidinnel kezelt, és 12,3hónap (95%‑os CI=9,0; 17,0) a CCR terápiával kezelt vizsgálati alanyoknál. Azoknál a betegeknél is igazoltak túlélési előnyt az azacitidin esetében a CCR terápiához képest, akik nem értek el teljes választ.
Az azacitidin‑kezelés a perifériás vérsejtszámok javulását idézte elő, valamint a vörösvértest- és thrombocyta-transzfúziós igény csökkenéséhez vezetett. A betegeket akkor tekintették vörösvértest vagy thrombocyta-transzfúzió dependensnek a vizsgálat megkezdésekor, ha a vizsgálati alanynál egy vagy több vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió történt a randomizációkor, illetve az azt megelőző 56napban (8hét). A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió independensnek a kezelési szakaszban, ha a vizsgálati alanynál 56egymást követő nap egyikén sem történt vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió a jelentési időszakban.
Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 38,5%‑a (95%‑os CI=31,1; 46,2) vált vörösvértest-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR‑csoportokkal, ahol ez a betegarány 27,6% volt (95%‑os CI=20,9; 35,1). Azoknál a betegeknél, akik vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a vörösvértest-transzfúzió independencia medián időtartama 13,9hónap volt az azacitidin-csoportban, amit a CCR‑csoportban nem sikerült elérni.
Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 40,6%‑a (95%‑os CI=30,9; 50,8) vált thrombocyta-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a betegarány 29,3% volt (95%‑os CI=19,7; 40,4). Azoknál a betegeknél, akik thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a thrombocyta-transzfúzió independencia medián időtartama 10,8hónap volt az azacitidin-csoportban, és 19,2hónap a CCR‑csoportban.
Az egészséggel összefüggő életminőség (Health- Related Quality of Life, HRQoL) felmérését az Európai Rákkutatási és Terápiás Szervezet Fő életminőségi kérdőívével (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; EORTCQLQ‑C30) végezték. HRQoL adatokat a teljes vizsgálati populáció egy részénél lehetett elemezni. Bár az elemzés korlátozott értékű, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a betegek nem tapasztalnak számottevő életminőség-romlást az azacitidinnel végzett kezelés alatt.
Gyermekek és serdülők
Az AZA‑JMML‑001 vizsgálat egy II.fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt az azacitidin farmakokinetikájának, farmakodinámiájának, biztonságosságának és aktivitásának felmérésére HSCT előtt alkalmazva gyermekek és serdülők körében, újonnan diagnosztizált, előrehaladott MDS‑ben vagy JMML‑ben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálat elsődleges célja az azacitidin hatásának felmérése volt a 3.ciklus 28.napján tapasztalt válaszarányra.
A betegeket (MDS: n=10; JMML: n=18; 3hónapos‑15éves kor; 71% fiú) intravénásan 75mg/m2 azacitidinnel kezelték a 28napos ciklus 1‑7.napján naponta, legalább 3cikluson és legfeljebb 6cikluson keresztül.
Az MDS vizsgálati karba leállították a bevonást 10MDS‑beteg után a hatásosság hiánya miatt: ennél a 10betegnél nem jegyeztek fel igazolt választ.
A JMML vizsgálati karba 18beteget (13PTPN11, 3NRAS, 1KRAS szomatikus mutáció, valamint 1I‑es típusú neurofibromatosis [NF‑1] klinikai diagnózisa) vontak be. Tizenhat beteg teljesített 3kezelési ciklust, és 5beteg teljesített 6ciklust. Összesen 11JMML-betegnél volt klinikai válasz a 3.ciklus 28.napján; a 11beteg közül 9(50%) alanynál volt megerősített klinikai válasz (3alanynál teljes klinikai válasz és 6alanynál részleges klinikai válasz). Az azacitidinnel kezelt JMML-betegek kohorszában 7betegnél (43,8%) volt tartós válasz a vérlemezkeszámot illetően (szám ≥100×109/l) és 7beteg (43,8%) igényelt transzfúziót a HSCT‑kor. 18betegből 17‑nél végeztek HSCT‑t.
A vizsgálat elrendezéséből kifolyólag (alacsony betegszám és különböző befolyásoló tényezők) nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a HSCT‑t megelőzően alkalmazott azacitidin javítja-e a túlélési kimenetelt a JMML-betegeknél.
Az AZA‑AML‑004 vizsgálat egy II.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt az azacitidin biztonságosságának, farmakodinámiájának és hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a daganatellenes terápia nélküli kezeléssel, AML‑ben szenvedő, a CR1 után molekuláris relapszusban lévő gyermekek és fiatal felnőttek körében.
Hét beteget (medián életkoruk 6,7év [2 és 12év közötti tartomány]; 71,4% fiú) kezeltek intravénásan 100mg/m2 azacitidin-dózissal naponta, minden 28napos ciklus 1‑7.napján, legfeljebb 3cikluson át.
Öt betegnél végeztek minimális reziduális betegséget (minimal residual disease, MRD) meghatározó vizsgálatot a 84.napon, melynek során 4betegnél mutattak ki vagy molekuláris stabilizációt (n=3) vagy molekuláris javulást (n=1), 1betegnél pedig klinikai relapszust. A 7, azacitidinnel kezelt betegből hat (90% [95%‑os CI=0,4; 1,0]) HSCT‑n esett át.
A kis mintaméret miatt az azacitidin hatásossága gyermekkori AML esetében nem igazolható.
A biztonságossági információkat lásd a 4.8pontban.
Felszívódás
75mg/m2‑es egyszeri dózis subcutan beadása után az azacitidin gyorsan felszívódott, a plazmában a dózis beadása után 0,5órával (az első mintavétel ideje) érte el 750±403ng/ml‑es csúcskoncentrációját. Az azacitidin abszolút biohasznosulása subcutan beadást követően az intravénás alkalmazáshoz képest (75mg/m2‑es egyszeri dózis) a görbe alatti terület (area under the curve, AUC) alapján körülbelül 89% volt.
Az azacitidin subcutan alkalmazásakor a görbe alatti terület és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) a 25‑100mg/m2‑es dózistartományon belül megközelítőleg arányos volt.
Eloszlás
Intravénás beadást követően az átlagos eloszlási térfogat 76±26l volt, a szisztémás clearance pedig 147±47l/h.
Biotranszformáció
Invitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokrómP450 izoenzimek (CYP), UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT), és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában.
Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-deamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Humán máj S9frakcióiban a metabolitok képződése független volt a NADPH‑tól, ami arra utal, hogy az azacitidin metabolizációját nem a citokrómP450 izoenzimek mediálták. Egy invitro vizsgálat – amelyet az azacitidinnel humán hepatocita sejtkultúrán végeztek – azt mutatja, hogy 1,0µM és 100µM közötti koncentrációban (amely a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk akár 30‑szorosa) az azacitidin nem indukálja a CYP 1A2, 2C19, 3A4 vagy 3A5 izoenzimeket. Vizsgálatok során, amelyekben számos P450izoenzim (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) gátlását vizsgálták, legfeljebb 100µM azacitidin nem okozott gátlást. Ezért a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk mellett nem valószínű, hogy az azacitidin a CYP enzim indukcióját vagy gátlását okozná.
Elimináció
Az azacitidin subcutan beadását követően gyorsan, 41±8perces átlagos eliminációs felezési idővel (t½) távozik a plazmából. 75mg/m2 azacitidin 7napon át, naponta egyszer történő subcutan alkalmazása után nem lép fel akkumuláció. Az azacitidin és/vagy metabolitjai főként a vizelettel választódnak ki. 14C‑azacitidin intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 85%‑át, subcutan alkalmazását követően pedig 50%‑át lehetett visszanyerni a vizeletből, míg kevesebb mint 1%‑át a székletből.
Különleges betegcsoportok
A májkárosodás (lásd 4.2pont), a nem, az életkor, illetve a rassz azacitidin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait szabályos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Az AZA‑JMML‑001 vizsgálatban a farmakokinetikai elemzést 10MDS‑ben és 18JMML‑ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg alapján határozták meg az 1.ciklus 7.napján (lásd 5.1pont). A medián életkor (tartomány) az MDS-betegeknél 13,3(1,9‑15)év és a JMML-betegeknél 2,1(0,2‑6,9)év volt.
75mg/m2 dózisban történő intravénás alkalmazás után az azacitidin gyorsan, 0,083óra alatt elérte a Cmax értéket az MDS- és a JMML-populációban egyaránt. A Cmax mértani középértéke 1797,5ng/ml volt az MDS- és 1066,3ng/ml a JMML-betegeknél; az AUC0-∞ mértani középértéke 606,9ng×óra/ml volt az MDS- és 240,2ng×óra/ml a JMML-betegeknél. Az eloszlási térfogat mértani átlaga az MDS‑betegeknél 103,9 l, a JMML-betegeknél 61,1l volt. Úgy tűnt, hogy az azacitidin teljes plazmaexpozíciója magasabb az MDS-alanyoknál; azonban közepes-magas betegek közötti variabilitást észleltek az AUC és a Cmax esetében is.
A t½ mértani középértéke 0,4óra volt az MDS- és 0,3óra a JMML‑betegeknél; a clearance mértani középértéke pedig 166,4l/óra volt az MDS- és 148,3l/óra a JMML‑betegeknél.
Az AZA‑JMML‑001 vizsgálat farmakokinetikai adatait összevonták és összehasonlították 6felnőtt MDS-alanytól származó farmakokinetikai adatokkal, akik 75mg/m2 azacitidint kaptak intravénásan az AZA‑2002‑BA‑002 vizsgálatban. Az azacitidin átlagos Cmax és AUC0-t értéke hasonló volt a felnőtt, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegeknél az intravénás alkalmazást követően (sorrendben 2750ng/ml vs. 2841ng/ml és 1025ng×óra/ml és 882,1ng×óra/ml).
Az AZA‑AML‑004 vizsgálatban a 7gyermek- és serdülőkorú beteg közül annak a 6betegnek az adatai alapján végeztek farmakokinetikai elemzést, akiknél a gyógyszer beadása után legalább egy, farmakokinetikai szempontból értékelhető koncentrációt mértek (lásd 5.1pont). Az AML‑ben szenvedő betegek medián életkora 6,7(tartomány: 2‑12)év volt.
A 100mg/m2‑es dózisok többszöri ismételt beadása után a Cmax mértani középértéke az 1.ciklus 7.napján 1557ng/ml, az AUC0-tau értéke pedig 899,6ng×óra/ml volt, a vizsgálati alanyok közötti nagyfokú variabilitással (CV%: 201,6%, illetve 87,8%). Az azacitidin gyorsan, 0,090órával (medián idő) az intravénás beadás után elérte a Cmax értéket, majd 0,380órás (mértani középérték) t1/2 idővel csökkent. A clearance és az eloszlási térfogat mértani középértéke 127,2l/h, illetve 70,2l volt.
Az AML‑es gyermekeknél, a CR1 utáni molekuláris relapszusban megfigyelt farmakokinetikai (azacitidin) expozíció hasonló mértékű volt, mint a 10, MDS‑ben szenvedő és a 18, JMML‑ben szenvedő gyermek összesített adataiból meghatározott expozíció, illetve az MDS‑ben szenvedő felnőttek azacitidin expozíciója.
Vesekárosodás
A vesekárosodás nem gyakorol jelentős hatást az azacitidin farmakokinetikai expozíciójára egyszeri és ismételt subcutan alkalmazást követően. Egy 75mg/m2‑es egyszeri dózis subcutan alkalmazását követően az átlagos expozíciós értékek (AUC és Cmax) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 11‑21%‑kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15‑27%‑kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 41‑66%‑kal növekedtek a normális veseműködésű egyénekéhez képest. Az expozíció azonban ugyanabban az általános expozíciós tartományban volt, amelyet a normális veseműködésű egyéneknél megfigyeltek. Az azacitidin a kezdő dózis módosítása nélkül adható károsodott veseműködésű betegeknek, feltéve, hogy a betegeknél ellenőrzik a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki.
Farmakogenomika
Az ismert citidin-deamináz polimorfizmusok hatását az azacitidin metabolizmusára szabályos klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.
Gyógyszerészeti jellemzők - AZACITIDIN 25 MG/ML
Port tartalmazó bontatlan injekciós üveg:
2év
Elkészítés után:
Nem hűtött injekcióhoz való vízzel elkészített szuszpenzió kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 45percen át, 2°C–8°C között 8 órán át igazolt.
Az elkészített szuszpenzió tárolási ideje növelhető 2°C-8°C között tárolt injekcióhoz való vízzel való elkészítéssel.
Hűtött (2°C–8°C között tárolt) injekcióhoz való vízzel elkészített szuszpenzió kémiai és fizikai stabilitása 2°C-8°C között 22 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített szuszpenziót azonnal fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2°C–8°C közötti hőmérsékleten tárolva nemhaladhatja meg
-
a 8órát, amennyiben a szuszpenzió elkészítése olyan injekcióhoz való vízzel történik, amely nem hűtött; illetve
-
a 22órát, amennyiben hűtött (2°C‑8°C között tárolt) injekcióhoz való vízzel történt az elkészítés.
Bontatlan injekciós üveg
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Elkészített szuszpenzió
A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Brómbutil gumidugóval és lepattintható műanyag koronggal ellátott alumínium védőkupakkal lezárt színtelen, I-es típusú injekciós üveg, dobozban.
Kiszerelés: 1db injekciós üveg.
Ajánlások a biztonságos kezelésre vonatkozóan
Az Azacitidin ALIUD citotoxikus gyógyszer, és – a potenciálisan toxikus egyéb vegyületekhez hasonlóan – az azacitidin-szuszpenziók kezelése és elkészítése során óvatosan kell eljárni. A daganatellenes gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárások alkalmazandók.
Amennyiben az elkészített azacitidin-szuszpenzió a bőrrel érintkezik, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a szer nyálkahártyára kerül, vízzel alaposan le kell mosni.
Az elkészítés folyamata
Az Azacitidin ALIUD szuszpenziót injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni. Az elkészített szuszpenzió felhasználhatósági időtartama növelhető, amennyiben a szuszpenzió elkészítése hűtött (2°C‑8°C közötti) injekcióhoz való vízzel történik. Az elkészített szuszpenzió tárolására vonatkozó részletek a 6.3pontban találhatók.
1. A következő eszközöket kell előkészíteni:
Az azacitidint tartalmazó injekciós üveg(ek); az injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üveg(ek); nem steril sebészeti gumikesztyűk; alkoholos törlők; tűvel ellátott 5ml‑es injekciós fecskendő(k).
2. Fel kell szívni 4ml injekcióhoz való vizet a fecskendőbe, ügyelve a fecskendőben rekedt összes levegő eltávolításra.
3. A 4ml injekcióhoz való vizet tartalmazó fecskendő tűjét át kell szúrni az azacitidint tartalmazó injekciós üveg gumidugóján keresztül, és ezt követően be kell fecskendezni a 4ml injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe.
4. A fecskendő és a tű eltávolítása után erőteljesen össze kell rázni az injekciós üveget, amíg homogén zavaros szuszpenzió nem képződik. Elkészítés után a szuszpenzió milliliterenként 25mg azacitidint (100mg/4ml) tartalmaz. Az elkészített szuszpenzió homogén, zavaros szuszpenzió, amely nem tartalmaz aggregátumokat. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy aggregátumokat tartalmaz. Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni, mert a szűrés eltávolíthatja a hatóanyagot. Számolni kell azzal, hogy néhány adapterben, tüskében és zárt rendszerben szűrők találhatók, ezért ilyen rendszerek nem alkalmazhatók az elkészített szuszpenzió beadásához.
5. A gumidugó tetejét meg kell tisztítani, és egy tűvel ellátott új fecskendőt kell beleszúrni az injekciós üvegbe. Az injekciós üveget ezután fejjel lefelé kell fordítani, ügyelve rá, hogy a tű hegye a folyadék szintje alatt legyen. Ezután a megfelelő dózishoz szükséges mennyiségű gyógyszer felszívásához vissza kell húzni a dugattyút, gondoskodva a fecskendőben rekedt levegő eltávolításáról. Ezután a tűt a fecskendővel együtt ki kell húzni az injekciós üvegből, és a tűt ki kell dobni.
6. Ezután egy új subcutan injekcióhoz való tűt (25G méretű javasolt) kell stabilan a fecskendőhöz csatlakoztatni. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók előfordulásának csökkentése érdekében a tűt nem szabad légteleníteni az injekció beadása előtt.
7. Ha több mint 1injekciós üveg tartalmának elkészítése és beadása szükséges, meg kell ismételni a szuszpenzió elkészítésének valamennyi fenti lépését. A több mint 1injekciós üveget igénylő dózisokat egyenlő adagokra kell osztani, például 150mg‑os dózis=6ml, 2fecskendő, fecskendőnként 3‑3ml. Az injekciós üvegben és a tűben megmaradó mennyiség miatt nem feltétlenül lehetséges az injekciós üvegben lévő összes szuszpenzió felszívása.
8. Az adagolófecskendő tartalmát közvetlenül beadás előtt reszuszpendálni kell.
A beadás előtt hagyni kell, hogy az elkészített szuszpenzióval feltöltött fecskendő körülbelül 20°C‑25°C hőmérsékletűre melegedjen, legfeljebb 30perc alatt. Ha 30percnél hosszabb idő telt el, akkor a szuszpenziót a megfelelő módon meg kell semmisíteni, és új dózist kell elkészíteni. A reszuszpendáláshoz erőteljesen görgesse a fecskendőt a két tenyere között, amíg homogén, zavaros szuszpenziót nem kap. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy aggregátumokat tartalmaz.
Az egyéni dózis kiszámítása
A testfelszínnek (TF) megfelelő összdózis az alábbiak szerint számítható ki:
Összdózis (mg)=dózis (mg/m2)×TF (m2)
A következő táblázat csak példaként szerepel az egyéni azacitidin-dózis kiszámításához, 1,8m2‑es átlagos testfelszínt alapul véve.
| Dózis mg/m2(a javasolt kezdő dózis %‑a) | 1,8m2‑es TF alapján számított összdózis | Szükséges injekciós üvegek száma | Az elkészített szuszpenzió szükséges össztérfogata |
| 75mg/m2 (100%) | 135mg | 2injekciós üveg | 5,4ml |
| 37,5mg/m2 (50%) | 67,5mg | 1injekciós üveg | 2,7ml |
| 25mg/m2 (33%) | 45mg | 1injekciós üveg | 1,8ml |
Az alkalmazás módja
Az elkészített Azacitidin ALIUD szuszpenziót subcutan kell beadni (a tűt 45‑90°‑os szögben szúrja be) 25G méretű tű használatával a felkarba, a combba vagy a hasba.
A 4ml‑nél nagyobb dózisokat két különböző helyre kell befecskendezni.
Az injekció beadási helyét váltogatni kell. Az új injekciókat mindig legalább 2,5cm‑re az előző helyétől kell beadni, és soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).