BOSUTINIB SANDOZ 100 MG FILMTABLETTA
- bosutinib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BOSUTINIB 100 MG
A Bosutinib Sandoz az alábbiak kezelésére javallott:
-
Felnőtteknél, valamint 6éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú (chronic phase, CP), Philadelphia-kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (Ph+ CML);
-
Felnőtteknél, valamint 6éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél előzetesen egy vagy több tirozin-kináz-gátlóval (tyrosine kinase inhibitor, TKI) kezelt CP Ph+CML, amennyiben a betegnél az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek.
-
Felnőtt betegeknél előzetesen egy vagy több tirozin-kináz-gátlóval (tyrosine kinase inhibitor, TKI) kezelt, akcelerált fázisú (AP), ill. blasztos fázisú (BP) Ph+ CML, amennyiben a betegnél az imatinib, a nilotinib és a dazatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek.
Adagolás
Felnőtt betegeknél újonnan diagnosztizált, CP Ph+ CML
Az ajánlott dózis naponta egyszer 400mg bozutinib.
Felnőtt betegeknél CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén
Az ajánlott dózis naponta egyszer 500mg bozutinib.
Mindkét indikáció klinikai vizsgálataiban a bozutinib-kezelést a betegség progressziójáig, ill. a terápiával szembeni intolerancia kialakulásáig folytatták.
Gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizáltCP Ph+ CML,vagyCP Ph+ CMLa korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén
A bozutinib ajánlott dózisa újonnan diagnosztizált gyermekeknél és serdülőknél 300mg/m2 testfelület (body surface area, BSA), naponta egyszer, per os, míg a korábbi terápiákra rezisztens vagy intoleráns (R/I) gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózis 400mg/m2 BSA, naponta egyszer, per os; az adagolási javaslatokat az 1. táblázat tartalmazza. Adott esetben a kívánt dózis a bozutinib filmtabletták különböző hatáserősségeinek kombinálásával érhető el.
-
táblázat – A bozutinib adagolása gyermekeknél és serdülőknél újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben, vagy CP Ph+ CML-ben a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén
| Testfelület (BSA) | Ajánlott dózisújonnan diagnosztizált betegségben | Ajánlott dózis rezisztens vagy intoleráns (R/I) betegeknél |
| 0,55–<0,63 m2 | 200mg | 250mg |
| 0,63–<0,75 m2 | 200mg | 300mg |
| 0,75–<0,9 m2 | 250mg | 350mg |
| 0,9–<1,1 m2 | 300mg | 400mg |
| ≥1,1 m2 | 400mg* | 500mg* |
* maximális kezdő dózis (megfelel a felnőtt javallatban szereplő maximális kezdő dózisnak)
Rövidítések: AP=akcelerált fázisú (accelerated phase; BP=blasztos fázisú (blast phase); BSA=testfelület (body surface area); CML=krónikus myeloid leukaemia; CP=krónikus fázisú (chronic phase); ND=újonnan diagnosztizált (newly-diagnosed); Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; R/I=rezisztens vagy intoleráns.
Dózismódosítások
A korábbi kezelésre rezisztens vagy azt nem toleráló CML-es felnőtt betegeknél a dózis 600mg-ra emelhető olyan betegeknél, akiknél nem alakult ki kielégítő válasz, illetve ha progresszió jelei mutatkoznak, és nincsenek jelen 3. vagy 4. fokozatú vagy perzisztens 2. fokozatú mellékhatások.
Az újonnan diagnosztizált CP CML-ben szenvedő, felnőtt betegeknél a dózis 100mg-onként emelhető napi egyszeri 600mg-os maximális dózisig, ha a betegeknél a 3. hónapban nem igazolták a töréspont klaszterrégió-Abelson (breakpoint cluster region-Abelson, BCR-ABL) transzkriptumok ≤10%-os arányát, és a dóziseszkaláció idején nem jelentkezett náluk 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás, valamint ha az összes 2. fokozatú nem hematológiai toxicitás legalább 1. fokozatúra enyhült.
Az 1,1m2-nél kisebb testfelületű (BSA) és 3hónap után nem kielégítő választ adó gyermekeknél és serdülőknél meg kell fontolni a dózis 50mg-onként történő emelését, maximum a BSA-hoz igazított ajánlott dózisnál 100mg-mal nagyobb dózisig. Az 1,1 m2 vagy nagyobb testfelületű, 3hónap után nem kielégítő választ adó gyermekeknél és serdülőknél megfontolandó a dózis 100mg-onként történő emelése a felnőtteknek számára előírt ajánlásokhoz hasonlóan. Ha nincs megfelelő klinikai válasz, és a dózis további emelése nem végezhető el gyermekeknél és serdülőknél, a kezelést le kell állítani.
Gyermekeknél és serdülőknél korábban kezelt CML-ben a maximális dózis napi egyszer 600mg, újonnan diagnosztizált CML-ben pedig napi egyszeri 500mg.
A napi 600mg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, így nem adhatók.
Dózismódosítások nemkívánatos hatások miatt
Amennyiben klinikailag jelentős, közepesen súlyos, ill. súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, a bozutinib alkalmazását meg kell szakítani, majd a toxicitás rendeződését követően a kezelés napi egyszeri, 100mg-mal csökkentett dózissal tovább folytatható. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelendő a dózis napi egyszeri, a dóziscsökkentés előtti dózisra való újbóli emelése (lásd 4.4pont). A betegeknél napi 300mg alatti dózisokat is alkalmaztak, a hatásosságot azonban nem igazolták.
Emelkedett máj-transzaminázszint
Ha a máj-transzaminázszint emelkedése több mint 5-szörösen meghaladja a helyi normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), a bozutinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az adott érték az ULN 2,5-szeresére vagy az alá nem csökken. Ezt követően a kezelés napi egyszeri 400mg-mal folytatható. Ha az állapot rendeződése 4hétnél tovább tart, mérlegelni kell a bozutinib alkalmazásának abbahagyását. Ha a transzaminázszint emelkedése az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb mértékű, a bilirubinszint az ULN kétszeresénél nagyobb, valamint az alkalikusfoszfatáz-szint az ULN 2-szeresénél kisebb egyidejű növekedésével, a bozutinib alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.4pont).
Hasmenés
A National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiája (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) szerinti 3‑4. fokú hasmenés esetén a bozutinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd a hasmenés ≤1. fokúra történt javulása után a kezelés naponta egyszer 400mg dózissal folytatható (lásd 4.4pont).
Gyermekeknél és serdülőknél a nem hematológiai toxicitások miatti a dózismódosítás a felnőttekéhez hasonlóan végezhető el, azonban a dóziscsökkentés léptékei eltérőek lehetnek. 1,1m2‑nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél kezdetben 50mg-os dóziscsökkentést kell mérlegelni, majd – ha a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll – további 50mg-os csökkentéseket, a 2. táblázatban található ajánlásoknak megfelelően. 1,1m2 vagy nagyobb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél a dózist a felnőttekéhez hasonlóan kell csökkenteni.
Hematológiai nemkívánatos hatások
Súlyos, ill. tartósan fennálló neutropenia és thrombocytopenia esetén az 1. táblázatban megadott dóziscsökkentések ajánlottak:
2. táblázat – Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtt, valamint gyermek és serdülő betegeknél
| ANCa <1,0×109/l és/vagy Vérlemezkeszám <50×109/l | Ne alkalmazza a bozutinibet mindaddig, amíg az ANC értéke ≥1,0×109/l és a vérlemezkeszám ≥50×109/l nem lesz. Kezdje újra a bozutinib-kezelést ugyanazzal a dózissal, ha a beteg állapota 2héten belül rendeződik. Ha a vérsejtszámok több mint 2héten át alacsony szinten maradnak, ennek rendeződése után a felnőtt és ≥1,1m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, 100mg-mal csökkentse a dózist, vagy 50mg-mal az 1,1m2-nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, és folytassa a kezelést. Ha a cytopenia visszatér, akkor az állapot rendeződését követően csökkentse további 100mg-mal a dózist a felnőtteknél és ≥1,1m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, vagy további 50mg-mal az 1,1m2-nél kisebb testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, és folytassa a kezelést. Napi 300mg-nál alacsonyabb dózisokat alkalmaztak a felnőtteknél és ≥1,1m2 testfelületű gyermekeknél és serdülőknél, ugyanakkor hatásosságukat nem igazolták. Gyermekeknél és serdülőknél alkalmaztak 300mg/m2-nél kisebb dózisokat, azonban a hatásosságot nem igazolták. |
aANC = abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count); BSA = testfelület (body surface area)
Kimaradt dózis
Ha egy adag bevétele több mint 12 órát késik, a betegnek nem szabad további adagot adni. A betegnek
a szokásos, rendelt adagot kell bevennie a következő napon.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65éves)
Az időseknél nincs szükség specifikus dózisajánlásra. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre idősek esetében, ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.
Vesekárosodás
Az >1,5×ULN szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban fokozódó expozíciót (görbe alatti terület [AUC]) figyeltek meg.
Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (a Cockcroft‑Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] 30‑50ml/perc) a bozutinib javasolt dózisa napi 300mg, étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél (Cockcroft–Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CrCl] <30ml/perc) a bozutinib javasolt dózisa napi 200mg étkezés közben bevéve (lásd 4.4 és 5.2pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 400mg-ra, ill. a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 300mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, és akiknél nem alakult ki megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris válasz.
CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén
A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek (a Cockcroft‑Gault képlettel kiszámított CrCl 30‑50ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi dózisa 400mg (lásd 4.4 és 5.2pont).
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft‑Gault képlettel kiszámított CrCl<30ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi dózisa 300mg (lásd 4.4 és 5.2pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél napi egyszer 500mg-ra, ill. súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, valamint akik nem értek el megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris választ.
Szívbetegségek
A klinikai vizsgálatokból kizárták a kezeletlen, ill. jelentős szívbetegségben (pl. közelmúltbeli myocardialis infarctus, pangásos szívelégtelenség, ill. instabil angina) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a releváns szívbetegségekben szenvedő betegeknél (lásd 4.4pont).
Közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenesség
A klinikai vizsgálatokból kizárták a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben (pl. erős hányás és/vagy hasmenés) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
A bozutinib biztonságosságát és hatásosságát 1évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált vagy a kezelésre rezisztens, illetve azzal szemben intoleráns, krónikus fázisú Ph+ CML-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, ezért nem lehet adagolási javaslatokat tenni (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Bosutinib Sandoz-t peros, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont). Ha egy dózis bevétele legalább 12órát késik, a betegnek már nem szabad pótolnia a kimaradt dózist. A betegnek a szokásos, rendelt dózist kell bevennie a következő napon.
A filmtablettákat egészben kell lenyelni. A filmtablettákat nem szabad elvágni, összetörni, kettétörni vagy szétrágni.
Májfunkció-rendellenességek
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a szérumtranszamináz-szintek (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], azaz alanin-amino-transzferáz [ALAT] és glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], azaz aszpartát-amino-transzferáz [ASAT]) emelkedésével.
A transzaminázszint-emelkedés általában a kezelés korai időszakában következik be (a bármely fokú transzaminázszint-emelkedést mutató betegek több mint 80%-a esetében az első epizódra az első 3hónapon belül került sor). A bozutinibet szedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta kell májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés első 3hónapjában, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.
A transzaminázszint-emelkedést mutató betegeket a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével (mérlegelve az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre történő javulást követő dóziscsökkentést) és/vagy a bozutinib-kezelés abbahagyásával kell kezelni. A transzaminázszintek növekedése, különösen a bilirubinszint egyidejű emelkedése esetén, korai indikátora lehet a gyógyszer által kiváltott májkárosodásnak, és ezeknek a betegeknek megfelelő kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.8pont).
Hasmenés és hányás
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél hasmenéssel és hányással jár, ezért a közelmúltban vagy aktuálisan klinikailag jelentős gastrointestinalis betegségben szenvedő betegek csak óvatosan, és az előny-kockázat arány gondos értékelését követően szedhetik ezt a gyógyszert, mivel az ilyen betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Hasmenés és hányás esetén a betegeket a szokásos kezelésben kell részesíteni, beleértve a hasmenés elleni és a hányáscsillapító gyógyszereket és/vagy a folyadékpótlást. Ezen felül a hasmenés és hányás a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával is kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8pont). A domperidon hányáscsillapító gyógyszer QT-intervallumot (QTC) megnyújtó és „Torsade de pointes” arrhytmiákat kiváltó potenciállal rendelkezik, ezért a domperidonnal való egyidejű alkalmazást kerülni kell. Csak akkor használható, ha egyéb gyógyszerek nem hatásosak. Ilyen helyzetekben kötelező az előny-kockázat arány egyénre szabott értékelése, és a betegeket monitorozni kell a QTc-megnyúlás kialakulása szempontjából.
Myelosuppressio
A bozutinib-kezelés felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél összefüggést mutat a myelosuppressióval, értve ez alatt az anaemiát, a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A kezelés első hónapjában heti, ezt követően havi gyakorisággal vagy a klinikailag indokolt esetekben kell teljes vérképvizsgálatokat végezni. A myelosuppressio a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendő/kezelhető (lásd 4.2 és 4.8pont).
Folyadékretenció
A bozutinib-kezelés a felnőtt betegeknél összefüggésben állhat a folyadékretencióval, beleértve a pericardialis effusiót, a pleuralis effusiót, a pulmonalis oedemát és/vagy a perifériás oedemát. A bozutinibbel végzett kezelés gyermekeknél és serdülőknél enyhe fokú pericardialis effusio és perifériás oedema kialakulásával járhat.
A betegeket monitorozni kell, és a szokásos kezelésben kell részesíteni.
Ezenfelül a folyadékretenció a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelhető (lásd 4.2 és 4.8pont).
Szérum-lipázszint
Megfigyelték a szérum lipázszintjének emelkedését. Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Amennyiben a lipázszint-emelkedés hasi tünetekkel együtt jelentkezik, a bozutinib-kezelést meg kell szakítani, és megfontolandó megfelelő diagnosztikai vizsgálatok elvégzése a pancreatitis kizárására (lásd 4.2pont).
Fertőzések
A bozutinib hajlamosíthatja a betegeket a bakteriális, gombás, virális és protozoon okozta fertőzésekre.
Cardiovascularis toxicitás
A bozutinib cardiovascularis toxicitást okozhat, beleértve szívelégtelenséget és a cardialis ischaemiás eseményeket. A szívelégtelenség előfordulása gyakoribb volt a korábban már kezelt betegeknél, azon betegekkel összehasonlítva, akiknél újonnan diagnosztizálták a CML-t, és gyakoribb volt az idősebb korú betegeknél, illetve egyes kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, beleértve azokat is, akik anamnézisében szívelégtelenség szerepelt. A cardialis ischaemiás események mind a korábban kezelt, mind az újonnan diagnosztizált CML-es betegeknél is előfordultak, és gyakoribbak voltak a koszorúér‑betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, beleértve azokat, akik anamnézisében diabetes, 30feletti testtömegindex, hypertonia és érbetegségek szerepeltek.
A betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre és a cardialis ischaemiára utaló jeleket és tüneteket, és azokat a klinikai javallatnak megfelelően kezelni kell. A cardiovascularis toxicitást az adagolás megszakításával, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib-kezelés megszakításával is lehet kezelni.
Arrhythmogen potenciál
Az EKG-n QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyidejűleg jelentkező arrhythmia nélkül. A bozutinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében QTc‑szakasz‑megnyúlás szerepel, ill. akik kezeletlen vagy jelentős szívbetegségben szenvednek, beleértve a közelmúltban történt myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát, ill. azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt (pl. antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak [4.5pont]). A hypokalaemia és a hypomagnesaemia fennállása tovább fokozhatja ezt a hatást.
Tanácsos a QTc-szakaszra gyakorolt hatás monitorozása, és javasolt egy kiindulási elektrokardiogramm (EKG) készítése a bozutinib-terápia megkezdése előtt, majd ahogy az klinikailag indokolt. A bozutinib alkalmazásának megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát, amit a kezelés során rendszeres időközönként monitorozni kell.
Vesekárosodás
A bozutinib-kezelés a vesefunkció klinikailag jelentős mértékű csökkenését okozhatja CML-ben szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a bozutinibbel kezelt betegeknél idővel a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) csökkenését figyelték meg (lásd 4.8pont).
Fontos a vesefunkció meghatározása a kezelés megkezdése előtt, és rendszeres monitorozása a bozutinib-kezelés közben, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél már eleve vesekárosodás áll fenn, vagy akiknél veseműködési zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, többek között az esetleg nephrotoxicitást kifejtő gyógyszerek, így a diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók, az angiotenzin-receptor-blokkolók és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID‑ok) egyidejű alkalmazása.
Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban megállapították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél fokozott a bozutinib-expozíció. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2pont).
Azokat a betegeket, akiknél a szérum-kreatininszint nagyobb volt, mint az ULN 1,5-szerese kizárták a CML-vizsgálatokból (lásd 4.2 és 5.2pont).
A CML-es, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a növelt dózisú, napi 600mg bozutinibbel való kezelésről korlátozott mennyiségű klinikai adat (n=3) áll rendelkezésre.
Ázsiai rassz
A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az ázsiai betegek alacsonyabb clearance-értéket mutattak, amely megnövekedett expozíciót eredményezett. Ezért ezeket a betegeket a mellékhatások miatt szorosan monitorozni kell, különösen dózisnövelés esetén.
Súlyos bőrreakciók
A bozutinib súlyos bőrreakciókat, pl. Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist okozhat. A bozutinib alkalmazását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakciót tapasztalnak a kezelés alatt.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (TLS) lehetséges előfordulása miatt a bozutinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős dehidratáltság megszüntetése, és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8pont).
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL TKI-t kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.
A bozutinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a HBV-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív HBV szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A bozutinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan monitorozni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8pont).
Fotoszenzitivitás
Kerülni kell vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény és UV-sugárzás hatását a bozutinib-kezeléshez kapcsolódó fotoszenzitivitási kockázat miatt. A betegek figyelmét fel kell hívni a védekezésre, például a megfelelő ruházat viselésére és magas (sun protection factor, SPF) faktorszámú fényvédő használatára.
Citokróm P450 (CYP)3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős, ill. közepesen erős CYP3A-gátlókkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni (lásd 4.5pont).
Ha lehetséges, ajánlott olyan egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer kiválasztása, amelynek nincs, vagy csak minimális a CYP3A-gátló potenciálja.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a dózis csökkentését.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni (lásd 4.5pont).
Élelmiszerek hatása
Kerülni kell a grépfrútot tartalmazó termékeket, köztük a grépfrútlét és egyéb élelmiszereket, amelyek ismerten gátolják a CYP3A-t (lásd 4.5pont).
Egyéb gyógyszerek hatása a bozutinibre
CYP3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, boceprevir, telaprevir, grépfrút-tartalmú termékek, beleértve a grépfrútlét is), vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: flukonazol, ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fozamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni.
A gyenge CYP3A-gátlók és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
Ha lehetséges, akkor gyenge vagy CYP3A-gátló hatással nem rendelkező, egyidejűleg alkalmazott másik megfelelő gyógyszer választása ajánlott.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a bozutinib dózisának csökkentését.
Egy, 24, egészséges alannyal végzett vizsgálatban, akiknek éhgyomorra naponta ötször 400mg ketokonazol (erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 100mg bozutinibbel, a ketokonazol az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 5,2-szeresére, míg plazma AUC-értékét 8,6-szeresére növelte.
Egy, 20, egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, akiknek étkezés után egyszeri 125mg aprepitant (közepesen erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 500mg bozutinibbel, az aprepitant az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 1,5-szeresére, míg plazma AUC-értékét 2,0-szeresére növelte.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni.
Annak alapján, hogy a bozutinib-expozíció nagymértékű csökkenése következett be bozutinib és rifampicin egyidejű alkalmazása esetén, a bozutinib dózisának emelése erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy megfelelő mértékben kompenzálná az expozíció csökkenését.
Gyenge CYP3A-induktorok és bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
A bozutinib egyszeri dózisának 600mg rifampicin 6napi dózisával történt egyidejű alkalmazását követően 24egészséges alanynál telt gyomorra, a bozutinib-expozíció a Cmax vonatkozásában 14%‑kal, míg a plazma AUC vonatkozásában 6%‑kal csökkent ahhoz képest, mint amikor 500mg bozutinibet adtak önmagában.
Protonpumpagátlók (PPI-k)
Bozutinib és protonpumpagátlók egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Rövid hatástartamú antacidok alkalmazását kell mérlegelni a PPI-k alternatívájaként, és – ha lehetséges – a bozutinib, valamint az antacidok bevételének időpontjait szét kell választani egymástól (pl. a bozutinib bevételére reggel, míg az antacidokéra este kerüljön sor). A bozutinib in vitro pH-függő kioldódást mutat. Amikor egy 24, egészséges alannyal éhgyomorra végzett vizsgálatban a bozutinib (400mg) egyszeri peros dózisát adták egyidejűleg lanzoprazol (60mg) többszöri peros dózisaival, a bozutinib Cmax-értéke 54%-kal, míg AUC-értéke 74%-kal csökkent azokhoz az értékekhez képest, amelyeket a bozutinib (400mg) önmagában történt alkalmazásakor észleltek.
A bozutinib hatása egyéb gyógyszerekre
Egy, 27egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, amelyben étkezés után egyszeri 500mg bozutinib-dózist adtak egyidejűleg egyszeri 150mg dabigatrán-etexilát-meziláttal (egy P‑glikoprotein‑ [P-gp] szubsztrát), a bozutinib az önmagában adott dabigatrán-etexilát-meziláthoz képest nem növelte a dabigatránnak sem a Cmax-értékét, sem a plazma AUC-értékét. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bozutinib nem fejt ki klinikailag jelentős P-gp-gátló hatást.
Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt induktor hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, ill. a CYP3A4 szubsztrátjai.
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt gátló hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, ill. a CYP3A4/5 szubsztrátjai.
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bozutinibnek klinikailag releváns koncentrációkban alacsony az emlőrák-rezisztenciafehérje- (BRCP, szisztémásan), a szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1-, az OATP1B3-, a szervesanion-transzporter (OAT)1-, az OAT3-, a szerveskation-transzporter (OCT)2-gátló potenciálja, mindazonáltal gátolhatja a BRCP-t a gastrointestinalis traktusban, valamint az OCT1-et.
Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb, esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagok
A bozutinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-szakasz-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, beleértve azokat, akik antiarrhythmiás gyógyszereket (pl. amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt), ill. esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagokat (pl. klorokint, halofantrint, klaritromicint, domperidont, haloperidolt, metadont és moxifloxacint) szednek (lásd 4.4pont).
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás
A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a bozutinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó dózis bevétele után még legalább egy hónapig alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást, hogy a bozutinib szedése alatt elkerüljék a teherbeesést. Ezen felül a betegeknek el kell magyarázni, hogy a hányás, ill. a hasmenés a teljes mértékű felszívódás megakadályozásával csökkentheti az orális fogamzásgátlók hatásosságát.
Terhesség
A bozutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A bozutinib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a bozutinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a bozutinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Egy vizsgálatban, amelyben [14C]-jelzett bozutinibet adtak patkányoknak, kimutatták a bozutinibből származó radioaktivitás tejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A bozutinib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A nem klinikai eredmények alapján a bozutinib rendelkezik a humán reproduktív funkciót és termékenységet károsító potenciállal (lásd 5.3pont). A bozutinibbel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy kérjenek tanácsot a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a csökkent nemzőképesség kockázata a bozutinib-kezelés hatására.
A bozutinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, ha a bozutinibet szedő betegek olyan szédülést, fáradtságot, látásromlást vagy egyéb olyan nemkívánatos hatásokat tapasztalnak, amely potenciálisan hatást gyakorol a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, tartózkodniuk kell ezektől a tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
Összesen 1372, felnőtt leukaemiás beteg kapott legalább 1dózis önmagában alkalmazott bozutinibet. A kezelés medián időtartama 26,30hónap volt (tartomány: 0,03‑170,49hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedtek, vagy olyan krónikus, akcelerált, ill. blasztos fázisú CML-es, vagy Ph+ akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegek voltak, akik rezisztensnek vagy intoleránsnak bizonyultak az előzetes kezelésekre. A biztonságossági elemzésekben egy befejezett kiterjesztett vizsgálatból származó adatok is szerepeltek.
Legalább 1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 1349betegnél (98,3%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a betegek ≥20%-ánál előforduló hasmenés (80,4%), hányinger (41,5%), hasi fájdalom (35,6%), thrombocytopenia (34,4%), hányás (33,7%), bőrkiütés (32,8%), emelkedett GOT (28,0%), anaemia (27,2%), láz (23,4%), emelkedett GPT (22,5%), fáradtság (32,0%) és fejfájás (20,3%). Legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást 943betegnél (68,7%) jelentettek. A betegek ≥5%-ánál előforduló 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (19,7%), az emelkedett GPT (14,6%), a neutropenia (10,6%), a hasmenés (10,6%), az anaemia (10,3%), az emelkedett lipázszint (10,1%) az emelkedett GOT (6,7%) és a bőrkiütés (5,0%) tartozott.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Ezek a mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000‑<1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: A bozutinib mellékhatásai
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Nasopharyngitis Légúti fertőzésa |
| Gyakori | Influenzab Pneumoniac Bronchitis |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori | Tumorlízis-szindróma** |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Thrombocytopeniad Anaemiae Neutropeniaf |
| Gyakori | Leukopeniag |
| Nem gyakori | Lázas neutropenia Granulocytopenia |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Gyógyszer-túlérzékenység |
| Nem gyakori | Anaphylaxiás shock |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Csökkent étvágy |
| Gyakori | Hypophosphataemiah Dehydratio Hyperkalaemiai |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Fejfájás, Szédülés |
| Gyakori | Dysgeusia |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Gyakori | Tinnitus |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | Pericardialis effusio, szívelégtelenségj, cardialis ischaemiak, |
| Nem gyakori | Pericarditis |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hypertensiol |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Köhögés Dyspnoe Pleuralis effusio |
| Gyakori | Pulmonalis hypertensiom |
| Nem gyakori | Légzési elégtelenség Akut pulmonalis oedeman |
| Nem ismert | Interstitialis tüdőbetegség |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hasmenés Hányinger Hasi fájdalomo Hányás |
| Gyakori | Gastritis Gastrointestinalis haemorrhagiap Akut pancreatitisq |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Gyakori | Kóros májfunkciór Hepatotoxicitáss |
| Nem gyakori | Májkárosodást |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Kiütésu |
| Gyakori | Pruritus Acne Urticaria Fényérzékenységi reakcióv |
| Nem gyakori | Gyógyszer okozta eruptio Exfoliatív bőrkiütés Erythema multiforme |
| Nem ismert | Stevens–Johnson-szindróma**, toxicus epidermalis necrolysis** |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Arthralgia, hátfájdalom |
| Gyakori | Myalgia |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Akut vesekárosodás Veseelégtelenség Vesekárosodás |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Fáradtságw Láz Oedemax |
| Gyakori | Mellkasi fájdalomy Fájdalom |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szintz Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett lipázszintaa Emelkedett kreatininszint a vérben |
| Gyakori | Emelkedett amilázszintbb Emelkedett kreatin‑foszfokináz‑szint a vérben Emelkedett bilirubinszint a vérbencc Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint QT-megnyúlás az elekrokardiogrammondd |
a Légúti fertőzés, beleértve az alsó légúti fertőzést, légúti fertőzést, légúti vírusfertőzést, felső légúti fertőzést, felső légúti vírusfertőzést.
b Influenza, beleértve a H1N1 influenzát, influenzát.
c Pneumonia, beleértve az atípusos pneumoniát, pneumoniát, bakteriális pneumoniát, gombás pneumoniát, nekrotizáló pneumoniát és a Streptococcus baktérium okozta pneumoniát
d Thrombocytopenia, beleértve a csökkent vérlemezkeszámot, thrombocytopeniát
e Anaemia, beleértve az anaemiát, csökkent hemoglobinszintet, csökkent vörösvértestszámot)
f Neutropenia, beleértve a neutropeniát, csökkent neutrophilszámot,
g Leukopenia, beleértve a leukopeniát, a fehérvérsejtszám csökkenését
h Hypophosphataemia, beleértve a vér csökkent foszforszintjét, hypophosphataemiát
i Hyperkalaemia, beleértve a vér emelkedett káliumszintjét, hyperkalaemiát
j Szívelégtelenség, beleértve a szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, a cardiorenalis szindrómát, a csökkent ejekciós frakciót, a balkamra-elégtelenséget
k Cardialis ischaemia, beleértve az akut coronaria szindrómát, akut myocardialis infarctust, angina pectorist, instabil anginát, a koszorúér-meszesedést, koszorúér-betegséget, koszorúér-elzáródást, koszorúér-stenosist, a myocardialis infarctust, myocardialis ischaemiát, az emelkedett troponinszintet
l Hypertensio, beleértve az emelkedett vérnyomást, emelkedett szisztolés vérnyomást, essentialis hypertoniát, hypertensiv krízist
m Pulmonalis hypertensio, beleértve a pulmonalis artériás hypertensiót, emelkedett pulmonalis artériás nyomást, pulmonalis hypertensiót
n Akut pulmonalis oedema, beleértve az akut pulmonalis oedemát, pulmonalis oedemát
o Hasi fájdalom, beleértve a hasi diszkomfortot, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, gyomortáji fájdalmat, hasi érzékenységet, gastrointestinalis fájdalmat)
p Gastrointestinalis haemorrhagia, beleértve a végbélvérzést, a gyomorvérzést, gastrointestinalis haemorrhagiát, bélvérzést, a tápcsatorna alsó részéről eredő vérzést, rectalis haemorrhagiát, felső gastrointestinalis haemorrhagiát
q Akut pancreatitis beleértve a pancreatitist, az akut pancreatitist
r Kóros májfunkció, beleértve az emelkedett májenzimszintet, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, a májfunkciós vizsgálati eredmények emelkedését, a transzaminázszintek emelkedését
s Hepatotoxicitás, beleértve a hepatitist, a toxikus hepatitist, a hepatotoxicitást, májbetegséget,
t Májkárosodás, beleértve a gyógyszer okozta májkárosodást, hepatocelluláris károsodást, májkárosodást
u Kiütés, beleértve a kiütést, maculosus kiütést, a maculopapulosus kiütést, a papulosus kiütést, a viszkető kiütést
v Fényérzékenységi reakció, beleértve a fényérzékenységi reakciót, polimorf fény-exanthemát
w Fáradtság, beleértve az astheniát, fáradtságot, rossz közérzetet
x Oedema, beleértve a szemhéjödémát, az arcödémát, generalizált oedemát, lokalizált oedemát, oedemát, a peripheriás oedemát, a periorbitalis oedemát, a periorbitalis duzzanatot, a peripheriás duzzanatot, duzzanatot, a szemhéj duzzanatát,
y Mellkasi fájdalom, beleértve a mellkasi diszkomfort érzést, mellkasi fájdalmat
z Emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szint, beleértve a rendellenes glutamát‑piruvát‑transzamináz-szintet, emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz-szintet
aa Emelkedett lipázszint, beleértve a hyperlipasaemiát, emelkedett lipázszintet
bb Emelkedett amilázszint, beleértve az emelkedett amilázszintet, hyperamylasaemiát
cc Emelkedett bilirubinszint a vérben, beleértve az emelkedett konjugált bilirubinszintet, emelkedett bilirubinszintet a vérben, emelkedett nem konjugált bilirubinszintet, a hyperbilirubinaemiát,
dd QT-megnyúlás az elektrokardiogrammon, beleértve a QT-megnyúlást az elekrokardiogrammon, hosszú QT szindrómát
** A forgalomba hozatalt követően felnőtteknél azonosított mellékhatás.
Gyermekek és serdülők
Összesen 55, 1éves vagy annál idősebb gyermek és serdülő beteg kapott legalább 1dózis bozutinibet az I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű, BCHILD vizsgálatban. A kezelés medián időtartama 13,5hónap volt (tartomány: 0,2–60,9hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben szenvedtek, vagy rezisztens vagy a kezeléssel szemben intoleráns Ph+ CML-CP és CML-AP betegek voltak.
Legalább 1, bármilyen toxicitási fokozatú mellékhatást jelentettek 54 (98,2%) gyermek és serdülő betegnél. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (82%), hasi fájdalom (65%), hányás (56%), hányinger (51%), kiütés (36%), fáradtság (35%), thrombocytopenia (35%), fejfájás (33%), láz (33%), emelkedett GPT-szint (29%) és étvágycsökkenés (24%) voltak.
A leggyakrabban jelentett 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a thrombocytopenia (18%), az emelkedett GPT-szint (15%) és a hasmenés (13%) voltak.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A BCHILD vizsgálatban résztvevő 55gyermeknél és serdülőnél előforduló vérképzőszervi és nyirokrendszeri események közé tartozott a 19betegnél (34,5%) előforduló thrombocytopenia, a 10betegnél (18,2%) jelentkező anaemia és 7betegnél (12,7%) a neutropenia. Egy beteg 4. fokozatú neutropenia miatt abbahagyta a kezelést. A vérképzőszervi és nyirokrendszeri eseményekben érintett betegek 37,5%-ánál az állapotot a kezelés megszakításával kezelték, 16,7%-uknál pedig dóziscsökkentésre volt szükség. A kezelés megszakítását igénylő betegek közül a vérképzőszervi és nyirokrendszeri események senkinél sem jelentkeztek ismét a bozutinib újraindításakor. Az első eseményig eltelt medián idő 13nap volt (tartomány: 1-757nap), a 3/4. fokozatú események medián kumulatív időtartama pedig 16,0nap (tartomány: 4-47).
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Az 55résztvevő közül a laboratóriumi adatokon alapuló GPT- és GOT-emelkedés előfordulása sorrendben 67,3%, illetve 63,6% volt, 43esetben (a résztvevők 78,2%-ánál vagy a GPT, vagy a GOT emelkedését tapasztalták). A transzamináz-emelkedés eseteinek többsége a kezelés korai szakaszában jelentkezett; a bármilyen fokú transzamináz-emelkedést tapasztaló résztvevők 83,7%-ánál 3hónapon belül jelentkezett az első esemény. A GPT- és GOT-emelkedés kialakulásának medián ideje 22,0nap (tartomány: 9-847nap), illetve 18,5nap (tartomány: 9-169nap) volt. A 3/4. fokozatú események medián időtartama a GPT és GOT emelkedése esetében 18,0nap (tartomány: 2-132nap), illetve 12nap (tartomány: 5-19nap) volt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Az emésztőrendszeri betegségek közül a BCHILD vizsgálatban bozutinibbel kezelt 55 gyermeknél és
serdülőnél a hasmenés 81,8%-ánál, a hányás 56,4%-ánál és a hányinger 50,9%-ánál jelentkezett.
Három beteg (5,5%) hagyta abba a bozutinib-kezelést hasmenés (n = 3), hasi fájdalom (n = 2),
hányinger (n = 1) és/vagy hányás (n = 1) miatt. Az emésztőrendszeri betegségeket tapasztaló
gyermekek és serdülők közül 9-nél (19%) meg kellett szakítani a kezelést, és 4 (8,3%) igényelte a
dózis csökkentését. A kezelés megszakítását igénylő 9 beteg közül 8-nál (88,9%) végeztek re-challenge-t.
Ebből 55,6%-nál volt sikeres a re-challenge. A hasmenés kialakulásáig eltelt idő mediánja 2 nap volt,
és a bármely fokú hasmenés időtartamának mediánja 2 nap volt.
Vesebetegségek
A gyermekgyógyászati vizsgálatban az összesen 55beteg közül 45-nek (82%) volt normális eGFR-értéke (≥90ml/perc/1,73m2, a Bedside Schwartz-egyenlettel becsülve) a vizsgálat kezdetén. Ezen 45beteg közül 19-nél (34,5%) az eGFR 1. fokozatúra (60–<90ml/perc/1,73m2), 1-nél (1,8%) pedig 2. fokozatúra (30‑60 ml/perc/1,73m2) történő csökkenése volt tapasztalható 13,47hónap elteltével. Egyik résztvevőnél sem volt 45ml/perc/1,73m2 alatti eGFR a vizsgálat kezdete után, a vizsgálat kiindulási értékeitől függetlenül.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A 372 (27,1%) felnőtt betegből, akiknél anaemia mellékhatást jelentettek, 6 hagyta abba a bozutinib szedését anaemia miatt. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 95 (25,5%) betegnél, 2. fokozatút 135-nél (36,3%), 3. fokozatút 113-nál (30,4%), míg 4. fokozatút 29-nél (7,8%) észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 29nap (tartomány: 1‑3999nap), míg az epizódok hosszának mediánja 22 nap (tartomány: 1‑3682nap) volt.
Abból a 209 (15,2%) felnőtt betegből, akiknél neutropenia mellékhatást jelentettek, 19 hagyta abba neutropenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 19 (9,1%) betegnél, 2. fokozatút 45 (21,5%) betegnél, 3. fokozatút 95 (45,5%) betegnél, míg 4. fokozatút 50 (23,9%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 56nap (tartomány: 1‑1769nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15nap (tartomány: 1‑913nap) volt.
Abból a 472 (34,4%) felnőtt betegből, akiknél thrombocytopenia mellékhatást jelentettek, 42 hagyta abba thrombocytopenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 114 (24,2%) betegnél, 2. fokozatút 88 (18,6%) betegnél, 3. fokozatút 172 (36,4%) betegnél, míg 4. fokozatút 98 (20,8%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 28nap (tartomány: 1‑1688nap), míg az epizódok hosszának mediánja 15nap (tartomány: 1‑3921nap) volt.
Máj- és epebetegségek, ill. tünetek
Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél (összes fokozatú) GPT- vagy GOT-szint-emelkedés mellékhatást jelentettek, a mellékhatás kialakulásáig eltelt, megfigyelt időtartam mediánja 29nap, a mellékhatás kialakulásáig eltelt időtartomány a GPT és a GOT esetében 1‑3995nap volt. Az egyes események időtartamának mediánja a GPT esetében 17 nap (tartomány: 1‑1148nap), míg a GOT esetében 15nap (tartomány: 1‑803nap) volt.
1711, bozutinibbel kezelt felnőtt beteg közül két esetben (2/1711: 0,1%) jelentkezett gyógyszer indukálta májkárosodás (meghatározása: az ULN ≥3-szorosát kitevő GPT- vagy GOT- és az ULN >2-szeresét kitevő összbilirubinszint emelkedés, valamint az ULN <2‑szeresét kitevő alkalikusfoszfatázszint-emelkedés egyidejűleg) egyéb kiváltó ok nélkül.
Hepatitis B-reaktiváció
A BCR-ABL tirozin-kináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hasmenést tapasztaló 1103 (80,4%) beteg közül 14beteg hagyta abba a bozutinib szedését hasmenés miatt. A betegek közül 756 (68,5%) kapott egyidejű gyógyszeres kezelést a hasmenés ellen. 575 (52,1%) betegnél legfeljebb 1. fokozatú toxicitást, 383-nál (34,7%) 2. fokozatút, 144-nél (13,1%) 3.fokozatút, míg 1betegnél (0,1%) 4. fokozatú eseményt észleltek. A hasmenéses betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának mediánja 2nap (tartomány: 1‑2702nap), míg a bármely fokozatú hasmenés időtartamának mediánja 2nap (tartomány: 1‑4247 nap) volt.
Az 1103, hasmenéses beteg közül 218-at (19,8%) kezeltek a terápia megszakításával, és közülük 208 (95,4%) esetében kezdték újra adni a bozutinibet. A kezelést újrakezdő betegek közül 201-nél (96,6%) nem fordult elő további epizód, ill. nem hagyta abba a bozutinib szedését további hasmenéses epizódok miatt.
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
1372beteg közül 50betegnél (3,6%) fordult elő szívelégtelenség és 57betegnél (4,2%) jelentkeztek cardialis ischaemiás események.
Hét betegnél (0,5%) észleltek (500ms-nál nagyobb) QTcF-megnyúlást. Tizenegy (0,8%) betegnél tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyított >60ms-os QTcF-megnyúlást. A kezeletlen vagy jelentős cardiovascularis betegségben (beleértve a QTc-szakasz kiindulási időpontban fennálló megnyúlását) szenvedők, nem kerültek bevonásra a klinikai vizsgálatokba (lásd 5.1 és 5.3pont).
Vesebetegségek
Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, 400mg-mal kezelt betegeknél az eGFR kiindulási értékhez viszonyított medián csökkenése (az MDRD-egyenlettel becsülve) 11,1ml/perc/1,73m2 volt 1év elteltével, és 14,1ml/perc/1,73m2 5év elteltével a kezelés alatt álló betegeknél. A korábban kezelésben nem részesült CML-es betegeknél, akiket 500mg-mal kezeltek, az eGFR medián csökkenése 9,2ml/perc/1,73m2 volt 1év elteltével, 12,0ml/perc/1,73m2 5év után és 16,6ml/perc/1,73m2 a 10év kezelés alatt álló betegeknél. Az 500mg-mal kezelt, krónikus fázisú és előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, előzetesen már kezelést kapott betegeknél a medián eGFR-csökkenés 7,6ml/perc/1,73m2 volt 1év után, 12,3ml/perc/1,73m2 5év után és 15,9ml/perc/1,73m2 10év elteltével a kezelés alatt álló betegeknél. A korábban egy vagy több TKI‑vel kezelt Ph+ CML-ben szenvedő betegeknél, akiket 500mg-mal kezeltek, a medián eGFR-csökkenés a kiindulási értékhez képest 9,2ml/perc/1,73m2 volt 1év után és 14,5ml/perc/1,73m2 4év után a kezelés alatt álló betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - BOSUTINIB 100 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA04.
Hatásmechanizmus
A bozutinib a kináz-gátlók néven ismert gyógyszercsaládba tartozik.
A bozutinib gátolja a CML-ért felelős BCR-ABL kináz működését. Modellvizsgálatok azt jelzik, hogy a bozutinib a BCR-ABL-kináz doménjéhez kötődik. A bozutinib az Src kináz-család, köztük az Src, a Lyn és a Hck inhibitora is. A bozutinib minimális mértékben gátolja a vérlemezke eredetű növekedési faktor- (PDGF-) receptort és a c-Kit-et.
In vitro vizsgálatokban a bozutinib gátolja a széles körben alkalmazott CML sejtvonalak, a Ph+ ALL sejtvonalak és a betegekből származó primer, primitív CML sejtek osztódását és túlélését. A bozutinib a 18murin myeloid sejtvonalakban expresszált imatinib-rezisztens BCR-ABL forma közül 16-ot gátolt. A bozutinib-kezelés csökkentette a kopasz egerekben növő CML-tumor méretét, és gátolta azoknak a murin myeloid tumoroknak a növekedését, amelyek imatinib-rezisztens BCR-ABL formákat expresszáltak. A bozutinib gátolja a c-Fms receptor tirozin-kinázokat, az EphA- és B‑receptorokat, a Trk családba tartozó kinázokat, az Ax1 családba tartozó kinázokat, a Tec családba tartozó kinázokat, az ErbB család egyes tagjait, a nem-receptor tirozin-kináz Csk-t, az Ste 20családba tartozó szerin/treonin-kinázokat és 2kalmodulin-dependens protein-kinázt.
Farmakodinámiás hatások
Az 500mg bozutinib alkalmazásának hatásait a korrigált QTc egy randomizált, egyszeri adagolású (a bozutinib vonatkozásában) kettős vak, keresztezett, placebokontrollos és nyílt elrendezésű, moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban értékelték egészséges alanyoknál.
A fenti vizsgálat adatai azt jelzik, hogy a bozutinib egészséges alanyoknál nem nyújtja meg a QTc-t napi 500mg dózisnál, étkezés közben bevéve, és olyan körülmények mellett, amelyek szupraterápiás plazmakoncentrációkat eredményeznek. Egy, egyszeri peros 500mg bozutinib-dózis (terápiás dózis), és egy, 500mg-os bozutinib-dózis 400mg ketokonazollal (a bozutinib szupraterápiás koncentrációinak elérése céljából) együtt történő bevétele után egészséges alanyoknál az egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső korlátja a QTc-változás átlagértéke körül kevesebb mint 10ms volt minden adagolást követő időpontban, és nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely a QTc megnyúlására utalt volna.
Egy, májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a májfunkció csökkenésének függvényében a 450ms-nál nagyobb QTc-megnyúlás fokozódó gyakoriságát figyelték meg. A korábban kezelt Ph+ leukaemiákban szenvedő, 500mg bozutinibbel kezelt betegekkel végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a kiindulási értékhez képest 60ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást az 570beteg közül 9 (1,6%) esetében figyeltek meg. A 400mg bozutinibbel kezelt, CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában nem volt olyan beteg a bozutinib-kezelést kapó csoportban (N=268), akinél a QTcF a kiindulási értékhez képest >60ms-mal emelkedett volna. Az 500mg bozutinibbel kezelt, Ph+ CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegeknél a kiindulási értékhez képest 60ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást a 248, bozutinibet kapó beteg közül 2-nél (0,8%) figyeltek meg. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő, napi 500mg bozutinibbel kezelt betegek IV. fázisú vizsgálatában (N=163) egyetlen betegnél sem figyeltek meg a kiindulási értékhez képest >60ms-os QTcF-megnyúlást. A bozutinib proarrhythmiás potenciálja nem zárható ki.
Klinikai hatásosság
Krónikus fázisú, korábban nem kezelt CML klinikai vizsgálata felnőtt betegeknél
A 400mg bozutinib vizsgálata
Kétkarú, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus szuperioritási vizsgálatot végeztek a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400mg bozutinib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400mg imatinibbel összehasonlítva újonnan diagnosztizált Ph+ CP CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 536, Ph+ vagy Ph– újonnan diagnosztizált CP CML-es beteget (kezelési csoportonként 268főt) randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] populáció), köztük 487, olyan Ph+ CML-es beteget, akik b2a2 és/vagy b3a2 transzkriptumokat hordoztak, és a kiindulási BCR-ABL kópiaszámuk >0volt (módosított beválasztás szerinti [modified intent-to-treat, mITT] populáció).
Az elsődleges hatásossági végpont azok aránya volt, akiknél major molekuláris választ (major molecular response, MMR) igazoltak 12hónap (48hét) elteltével a bozutinib kezelési csoportban az imatinib kezelési csoporttal összehasonlítva, az mITT populációban. A major molekuláris válasz meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABL-transzkriptummal.
A fő másodlagos végpontok a következők voltak: teljes citogenetikai válasz (CCyR) 12hónap után, a CCyR időtartama, az MMR időtartama, eseménymentes túlélés (EFS) és teljes túlélés (OS). A 12. havi CCyR meghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ≥20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. A 12havi MMR és a 12. havi CCyR kivételével a végpontokhoz tartozó p-értékeket nem korrigálták a többszörös összehasonlításokra.
Az mITT populáció kiindulási jellemzői a 2kezelési csoport között jól kiegyensúlyozottak voltak az életkor (a medián életkor a bozutinib-csoportban 52év, az imatinib-csoportban 53év volt, a 65éves vagy idősebb betegek aránya 19,5%, ill. 17,4% volt), a nem (a nők aránya 42,3%, ill. 44,0%), a rassz (fehér bőrűek aránya 78,0%, ill. 77,6%, ázsiaiak aránya 12,2%, ill. 12,4%, fekete bőrűek vagy afroamerikaiak aránya 4,1%, ill. 4,1%, egyéb rasszok aránya 5,7%, ill. 5,4%, az imatinib-csoportban 1ismeretlennel), valamint a Sokal-féle kockázatértékelés (az alacsony kockázat aránya 35,0%, ill. 39,4%, a közepes kockázat aránya 43,5%, ill. 38,2%, a magas kockázat aránya 21,5%, ill. 22,4%) tekintetében.
Az mITT populációban 60havi követés után a bozutinibbel kezelt betegek 60,2%-a (N=246) és az imatinibbel kezelt betegek 59,8%-a (N=239) még mindig elsővonalbeli kezelést kapott.
Az mITT populációban 60havi követés után a betegség AP- vagy BP CML-ig történő progressziója miatti abbahagyásának aránya a bozutinibbel kezelt betegeknél 0,8%-volt, míg az imatinibbel kezelt betegeknél 1,7%. Hat (2,4%) bozutinibbel kezelt beteg és 7 (2,9%) imatinibbel kezelt beteg állapota alakult át AP CML-lé vagy BP CML-lé. A vizsgáló orvos megítélése szerinti szuboptimális válasz vagy a kezelés sikertelensége miatti abbahagyás a bozutinibbel kezelt csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg az imatinibbel kezelt csoport 15,5%-ánál fordult elő. A vizsgálat során tizenkettő (4,9%) bozutinibbel kezelt és 14 (5,8%) imatinibbel kezelt beteg halt meg. Az ITT populációban nem következett be további transzformáció, és a bozutinib kezelési karon további 2haláleset történt az ITT populációban.
Az MMR és CCyR hatásossági eredményeit a 4. táblázat összesíti.
4. táblázat – A 12. és a 18. havi major molekuláris válasz (MMR), valamint a 12. havi teljes citogenetikai válasz (CCyR) összefoglalása kezelési csoportonként az mITT populációban
| Válasz | Bozutinib (N=246) | Imatinib (N=241) | Esélyhányados(95%-os CI)a |
| Major molekuláris válasz MMR a 12.hónapban (n, %) (95%-os CI) | 116 (47,2)b (40,9; 53,4) | 89 (36,9) (30,8; 43,0) | 1,55 (1,07; 2,23) |
| 1oldalas p-érték | 0,0100b | ||
| MMR a 18.hónapban (n, %) 95%-os CI | 140 (56,9) (50,7; 63,1) | 115 (47,7) (41,4; 54,0) | 1,45 (1,02; 2,07) |
| 1oldalas p-érték | 0,0208c | ||
| Teljes citogenetikai válasz CCyR a 12.hónapban n (%) (95%-os CI) | 190 (77,2)b (72,0; 82,5) | 160 (66,4) (60,4; 72,4) | 1,74 (1,16; 2,61) |
| 1oldalas p-érték | 0,0037b | ||
Megjegyzés: Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABL-transzkriptummal. A teljes citogenetikai válasz meghatározása: a Ph + metafázisok hiánya ≥20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR.
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; CMH=Cochran–Mantel–Haenszel; CCyR=teljes citogenetikai válasz; mITT=módosított beválasztás szerinti; MMR=major molekuláris válasz; N/=betegszám; Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
b Statisztikailag szignifikáns összehasonlítás az előre megadott szignifikanciaszinten; a randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.
c A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.
A 12. hónapban az MR4 aránya (meghatározása: ≤0,01% BCR-ABL [ez a standardizált kiindulási értékhez képest ≥4log csökkenésnek felel meg] legalább 9800ABL transzkriptummal) magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (20,7% [95%-os CI: 15,7%, 25,8%], ill. 12,0% [95%-os CI: 7,9%, 16,1%], esélyhányados [odds ratio, OR]=1,88 [95%-os CI: 1,15, 3,08], 1 oldalas p-érték=0,0052).
A 3., 6. és 9. hónapban az MMR-rel rendelkező betegek aránya magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (5. táblázat).
5. táblázat – A 3., 6. és 9. havi major molekuláris válasz (MMR) összehasonlítása kezelések szerint az mITT populációban
| Idő | MMR-rel rendelkező résztvevők száma (%) | Esélyhányados (95%-os CI)a | |
| Bozutinib (N=246) | Imatinib (N=241) | ||
| 3.hónap (95%-os CI) | 10 (4,1) (1,6; 6,5) | 4 (1,7) (0,0; 3,3) | 2,48 (0,77; 7,98) |
| 1oldalas p-értékb | 0,0578 | ||
| 6.hónap (95%-os CI) | 86 (35,0) (29,0; 40,9) | 44 (18,3) (13,4; 23,1) | 2,42 (1,59; 3,69) |
| 1oldalas p-értékb | <0,0001 | ||
| 9.hónap (95%-os CI) | 104 (42,3) (36,1; 48,4) | 71 (29,5) (23,7; 35,2) | 1,78 (1,22; 2,60) |
| 1oldalas p-értékb | 0,0015 | ||
Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABL‑ transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; CMH=Cochran– Mantel–Haenszel; mITT=módosított beválasztás szerinti; MMR=major molekuláris válasz; N=betegek száma.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
b A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszten alapul.
A 60. hónapban az MMR, MR4 és MR4,5 incidenciája az mITT populációban magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (6. táblázat). A Sokal-féle kockázati alcsoportok közötti, 60. havi MMR-arányokat a 7. táblázat foglalja össze.
6. táblázat – A 60. havi molekuláris válasz az mITT populációban
| Válasz | Bozutinib(N=246) | Imatinib(N=241) | Esélyhányados(95%-os CI)a |
| Molekuláris válasz a 60.hónapban (n, %) (95%-os CI) | |||
| MMR | 182 (74,0) (68,5; 79,5) | 158 (65,6) (59,6; 71,6) | 1,52 (1,02; 2,25) |
| MR4 | 145 (58,9) (52,8; 65,1) | 120 (49,8) (43,5; 56,1) | 1,46 (1,02; 2,09) |
| MR4,5 | 119 (48,4) (42,1; 54,6) | 93 (38,6) (32,4; 44,7) | 1,50 (1,05; 2,16) |
Megjegyzés: Az MMR/MR4/MR4,5 meghatározása ≤0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3/4/4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000/9800/30 990 ABL-transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; mITT=módosított beválasztás szerinti; MMR=major molekuláris válasz; MR=molekuláris válasz; N/n=betegek száma.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
7. táblázat – A 60. havi MMR Sokal-féle kockázati pontszám szerinti összefoglalása az mITT populációban
| Válasz | Bozutinib | Imatinib | Esélyhányados (95%-os CI) |
| Alacsony Sokal-kockázat | N=86 | N=95 | 1,40 (0,71; 2,76) |
| MMR, (n, %) | 67 (77,9) | 68 (71,6) | |
| (95%-os CI) | (69,1; 86,7) | (62,5; 80,6) | |
| Közepes Sokal-kockázat | N=107 | N=92 | 1,37 (0,74; 2,52) |
| MMR, (n, %) | 79 (73,8) | 62 (67,4) | |
| (95%-os CI) | (65,5; 82,2) | (57,8; 77,0) | |
| Magas Sokal-kockázat | N=53 | N=54 | 1,97 (0,90; 4,32) |
| MMR, (n, %) | 36 (67,9) | 28 (51,9) | |
| (95%-os CI) | (55,4; 80,5) | (38,5; 65,2) |
Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ≤0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ≥3log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000ABL‑transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; mITT=módosított beválasztás szerinti; MMR=major molekuláris válasz; N/n=betegek száma.
A kezelés CCyR nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított CCyR kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (83,3% [95%-os CI: 78,1%, 87,4%] ill. 76,8% [95%-os CI: 70,9%, 81,6%], a 60. hónapban; kockázati arány [HR] egy rétegzett arányos szubdiszribúciós kockázati modell alapján: 1,35 [95%-os CI: 1,11; 1,64]). A CCyR-ig eltelt idő mediánja (csak válaszadók)) a válaszadóknál a bozutinib kezelési csoportban 24,0hét (tartomány: 11,4‑120,7), az imatinib kezelési csoportban 24,3hét (tartomány: 11,4‑96,6) volt.
Az MMR, MR4 és MR4,5 medián ideje a bozutinib kezelési csoportban (csak válaszadók) 36,1hét (tartomány: 11,9‑241,9), 83,7hét (tartomány: 12,4‑244,3), ill. 108,0hét (tartomány: 24,1‑242,1), ezzel szemben 47,7hét (tartomány: 12,1‑216,1), 84,4hét (tartomány: 23,6‑241,9), ill. 120,4hét (tartomány: 24,6‑240,7) az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban.
A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR4 és MR4,5 kumulatív incidenciája magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban – lásd 1‑3. ábra.
-
ábra – Az MMR kumulatív incidenciája (mITT populáció)
-
ábra – Az MR4kumulatív incidenciája (mITT populáció)
-
ábra – Az MR4,5kumulatív incidenciája (mITT populáció)
Az mITT populációban, azon betegek körében, akik elérték a CCyR-t, a válasz fenntartásának Kaplan‑Meier-becslése a 4.évben 97,4% (95%-os CI: 93,9%, 98,9%) volt a bozutinib, ill. 93,7% (95%-os CI: 88,9%, 96,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 0,39 [95%-os CI: 0,14; 1,13]). Azon betegek körében, akik elérték az MMR-t, a válasz fenntartásának Kaplan‑Meier-becslése a 4.évben 92,2% (95%-os CI: 86,8%, 95,4%) volt a bozutinib, ill. 92,0% (95%-os CI: 85,9%, 95,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 1,09 [95%-os CI: 0,49; 2,44]).
A 60. hónapra a bozutinibbel kezelt betegek 43,9%-ánál (95%-os CI: 37,7%, 50,1%), az imatinibbel kezelt betegek 38,6%-ánál (95%-os CI: 32,4%, 44,7%) (OR: 1,24 [95%-os CI: 0,87; 1,78]) az mITT populációban, volt tartós az MR4 a következő kritériumok alapján definiálva: legalább 3évig tartó kezelés egy olyan 1éves időszakkal, amely során minden értékelésen igazolható volt legalább az MR4.
A 60. hónapban az mITT populációban, a még mindig kezelést kapó betegek körében az EFS események kumulatív incidenciája 6,9% (95%-os CI: 4,2%, 10,5%) volt a bozutinib kezelési karon és 10,4% (95%-os CI: 6,9%, 14,6%) volt az imatinib kezelési karon (HR: 0,64 [95%-os CI: 0,35; 1,17]).
A teljes túlélés Kaplan‑Meier-becslése a 60. hónapban az mITT populációban bozutinibbel és imatinibbel kezelt betegeknél 94,9% (95%-os CI: 91,1%, 97,0%), ill. 94,0% (95%-os CI: 90,1%, 96,4%) volt (HR: 0,80 [95%-os CI: 0,37; 1,73]).
Az ITT populáció kiértékelhető betegeinek körében végzett retrospektív elemzés alapján a bozutinib kezelési karon több beteg (248-ból 200 [80,6%]) ért el korai molekuláris választ (BCL-ABL transzkriptumok aránya ≤ 10% a 3. hónapban) az imatinib kezelési kar betegeihez (253-ból 153 [60,5%]) képest (OR: 2,72 [95%-os CI: 1,82; 4,08]). A bozutinibbel kezelt, korai molekuláris választ mutató és nem mutató betegek 60. havi MMR és EFS eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban látható.
8. táblázat – A 60. hónap eredményei azon bozutinibbel kezelt betegeknél, akiknél a BCR-ABL arányavagy ≤10%, vagy >10% volt a 3. hónapban az ITT populációban
| Bozutinib (N=248) | Betegek ≤10% BCR‑ABL aránnyal a 3.hónapban(N=200) | Betegek >10% BCR‑ABL aránnyal a 3.hónapban(N=48) | Relatív hazárd (95%-os CI)a |
| MMR kumulatív incidenciája %, (95%-os CI) | 84,0 (78,1; 88,4) | 56,5 (41,1; 69,4) | 2,67 (1,90; 3,75) |
| EFS események kumulatív incidenciája %, (95%-os CI) | 5,5 (2,9; 9,3) | 12,5 (5,1; 23,4) | 0,40 (0,14; 1,17) |
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CI=konfidenciaintervallum; ITT=beválasztás szerinti; MMR=major molekuláris válasz; EFS=eseménymentes túlélés; N=alanyok száma legalább 3000ABL-transzkriptummal a 3. hónapban.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
Az mITT populációban a bozutinib kezelési csoportban kevesebb betegnél (6 [2,4%] a bozutinib és 12 [5,0%] az imatinib esetén) volt kimutatható újonnan detektálható mutáció a 60. hónapban.
I/II. fázisú klinikai vizsgálat imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-ben CP, AP és BP során
Egy egykaros, I./II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, CML-ben szenvedő betegek krónikus, akcelerált és blasztos fázisú betegségben szenvedők különálló kohorszában, akiket előzőleg egy tirozin-kináz gátóval (tyrosine kinase inhibitor – TKI) (imatinib) vagy egynél több TKI-vel (imatinib, utána dazatinib és/vagy nilotinib) kezeltek.
Ebben a vizsgálatban 570, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt, akcelerált vagy blasztos fázisú CML betegeket és az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt betegeket, valamint az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt Ph+ ALL betegeket.
A vizsgálat primer hatásossági végpontja a 24. héten megfigyelt major citogenetikai válaszarány (major cytogenetic response rate – MCyR-ráta) volt a korábban csak egy TKI-vel (imatinib) kezelt imatinib-rezisztens CP CML-betegeknél. Az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarányokat, a citogenetikai és molekuláris válaszokig eltelt időt és a válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést az összes kohorszra.
Azon betegek voltak bevonhatók a kiterjesztett vizsgálatba, akik az I/II. fázisú vizsgálat végén még mindig kapták a bozutinibet, és akiknél a vizsgáló véleménye szerint a bozutinib-kezelés előnyös volt; valamint azon betegek, akik az I/II. fázisú vizsgálat részeként abbahagyták a bozutinib alkalmazását és hosszú távú, a túlélést vizsgáló utánkövetésben vettek részt; ill. akik teljesítették az I/II. fázisú vizsgálatot. A bozutinib-kezelésben részesülő, valamint a hosszú távú túlélést vizsgáló utánkövetésben részt vevő összes beteg részt vett a kiterjesztett vizsgálatban, amíg az utolsó beteg is elérte a bozutinib első dózisának az I/II. fázisú vizsgálatban történt beadásától számított 10éves utánkövetést.
A kiterjesztett vizsgálat hatásossági végpontjai magukban foglalták a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t.
A hatásossági elemzések adatai ebből a befejezett kiterjesztett vizsgálatból származtak.
CP CML-es betegek
A korábban imatinibbel és legalább 1további TKI-vel (legrövidebb követési időtartam 120hónap, a kezelés időtartamának mediánja 9hónap (tartomány: 0,23‑64,28hónap) és a 60. hónapban 20,2%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek hatásossági eredményeit és az előzetesen csak imatinibbel (legrövidebb követési időtartam 120hónap, a kezelés időtartamának mediánja 26hónap (tartomány: 0,16‑170,49hónap) és a 60. hónapban 40,5%, a 120. hónapban 19,4% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek eredményeit a 8. táblázat ismerteti.
AP és BP CML-es betegek
Az akcelerált (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának mediánja 10hónap [tartomány: 0,10–156,15hónap] és a 60. hónapban 12,7%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) és a blasztos fázisú (legrövidebb követési időszak 120hónap, a kezelés időtartamának mediánja 2,8hónap [tartomány: 0,03‑71,38hónap] és a 60. hónapban 3,1%, a 120. hónapban 0% még mindig kezelést kap) Ph+ CML-betegek hatásossági eredményeit a 9. táblázat ismerteti.
9. táblázat – Hatásossági eredmények a korábban kezelésben részesült krónikus és előrehaladott fázisú CML-betegeknél*
| Ph+ CP CMLkorábban csak imatinib kezeléssel | Ph+ CP CMLkorábban imatinib és dazatinib vagy nilotinib kezeléssel | Akcelerált fázis korábban legalább imatinibbel végzett kezeléssel | Blasztos fázis korábban legalább imatinibbel végzett kezeléssel | |
| Kumulatív citogenetikai válaszaMCyR, % (95%‑osCI)CCyR, % (95%‑osCI) | N=262 59,9 (53,7; 65,9) 49,6 (43,4; 55,8) | N=112 42,0 (32,7; 51,7) 32,1 (23,6; 41,6) | N=72 40,3 (28,9; 52,5) 30,6 (20,2; 42,5) | N=54 37,0 (24,3; 51,3) 27,8 (16,5; 41,6) |
| Kumulatív molekuláris válaszaMMR, % (95%-os CI)MR4, % (95%-os CI) | N=197 42,1 (35,1; 49,4) 37,1 (30,3; 44,2) | N=107 17,8 (11,0; 26,3) 15,0 (8,8; 23,1) | N=54 16,7 (7,9; 29,3) 13,0 (5,4; 24,9) | N=48 10,4 (3,5; 22,7) 10,4 (3,5; 22,7) |
| A McyR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét | 12,3 (4,0; 346,0) | 12,3 (3,9; 550,6) | 12,0 (3,9; 144,7) | 8,2 (3,9; 25,1) |
| A MCyR időtartamab5éves K-M, % (95%‑os CI)10éves K-M, % (95%‑os CI)Medián, hét (95%‑os CI) | N=157 70,7 (63,1; 78,3) 65,3 (56,6; 74,0) N/R | N=47 66,6 (51,5; 81,7) 55,3 (36,3; 74,4) N/R | N=29 40,8 (20,9; 60,7) 40,8 (20,9; 60,7) 84,0 (24,0, N/E) | N=20 21,2 (0,1; 42,3) N/E 29,1 (11,9; 38,3) |
| A CCyR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét | 24,0 (7,7; 240,6) | 24,0 (11,6; 216,0) | 23,8 (4,1; 120,0) | 8,4 (3,9; 25,1) |
| A CCyR időtartamab5éves K‑M, % (95%-os CI)10éves K‑M, % (95%-os CI)Medián, hét (95%-os CI) | N=130 69,7 (61,3; 78,2) 63,4 (54,0; 72,8) N/R | N=36 54,4 (36,7; 72,1) 40,8 (22,0; 59,6) 252,0 (24,0; N/E) | N=22 40,0 (18,5; 61,5) 40,0 (18,5; 61,5) 72,0 (36,1; N/E) | N=15 24,9 (0,9; 48,9) N/E 20,0 (9,1; 29,6) |
| Az MMR kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét | 35,6 (3,1; 367,1) | 12,4 (4,0; 171,7) | 36,1 (12,1; 144,1) | 4,7 (3,9; 168,9) |
| Az MMR időtartamab5éves K‑M, % (95%-os CI)10éves K‑M, % (95%-os CI)Medián, hét (95%-os CI) | N=83 74,1 (64,2; 83,9) 63,4 (50,2; 76,6) N/R | N=19 70,0 (47,5; 92,5) 70,0 (47,5; 92,5) N/R | N=9 66,7 (35,9; 97,5) 66,7 (35,9; 97,5) N/R | N=5 60,0 (17,1; 100,0) N/E N/R |
| Az MR4kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hét | 28,0 (3,1; 583,1) | 23,8 (4,0; 240,1) | 24,1 (22,9; 96,0) | 4,7 (3,9; 284,9) |
| Az MR időtartama4b,e5éves K‑M, % (95%-os CI)10éves K‑M, % (95%-os CI)Medián, hét (95%-os CI) | N=73 74,7 (64,2; 85,2) 60,8 (46,1; 75,4) N/R | N/A | N/A | N/A |
| Transzformáció AP‑be/BP-becKezelés közbeni transzformáció, n | N=284 15 | N=119 5 | N=79 3 | N/A |
| Progressziómentes túlélésc5éves CumInc, % (95%‑os CI)d10éves CumInc, % (95%‑os CI)d | N=284 19,7 (15,6; 24,9) 23,9 (19,5; 29,5) | N=119 24,4 (17,8; 33,4) 26,9 (20,0; 36,2) | N=79 41,8 (32,2; 54,2) 41,8 (32,2; 54,2) | N=64 67,2 (56,6; 79,7) N/E |
| Teljes túlélésc5éves K-M, % (95%‑os CI)10éves K-M, % (95%‑os CI)Medián, hónap (95%‑os CI) | N=284 83,5 (78,7; 88,3) 71,5 (64,4; 78,7) N/R | N=119 74,1 (64,8; 83,4) 60,4 (47,2; 73,7) N/R | N=79 58,5 (46,9; 70,2) 50,7 (36,5; 65,0) N/R | N=64 22,5 (7,1; 37,9) 22,5 (7,1; 37,9) 10,9 (8,7; 19,7) |
Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2., kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.
Citogenetikai válaszkritériumok: MCyR, benne a teljes (0% Ph+ metafázisok a csontvelőből vagy <1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1%‑35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥20 metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában.
A FISH analízis (≥200 sejt) használható a kiindulási állapotot követő citogenetikai értékelésre, ha ≥20 metafázisos sejt nem érhető el. A kiterjesztett vizsgálatban a CCyR adatait az MMR-ből vették át, ha egy adott dátumhoz nem állt rendelkezésre érvényes citogenetikai értékelés.
A molekuláris válasz kritériumai: Az I/II. fázisú vizsgálatban az MMR/MR4 meghatározása: ≤0,1/0,01% BCR‑ABL transzkriptum a központi laboratórium értékelése szerint (nem a nemzetközi skálán). A kiterjesztett vizsgálatban a reszpondereknél az MMR/MR4 a vizsgálati adatlapon a helyi laboratórium értékelése alapján volt feltüntetve.
Rövidítések: AP=akcelerált fázis; BP=blasztos fázis; Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; K-M=Kaplan–Meier; N/n=betegszám; N/A=nem alkalmazható; N/R=nem került elérésre a minimális követésig; N/E=nem becsülhető meg; CI=konfidenciaintervallum; MCyR=major citogenetikai válasz; CCyR=teljes citogenetikai válasz; CumInc=kumulatív incidencia; MMR=major molekuláris válasz; BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson.
a. Érvényes kiindulási citogenetikai értékeléssel, valamint a kínai, dél-afrikai, indiai vagy oroszországi betegeken kívüli, érvényes kiindulási molekuláris értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában, mivel ez utóbbi országokban a minták nem exportálhatók a molekuláris értékeléshez. Az analízis lehetővé teszi a reszponderként való részvételt azon kiindulási reszponderek számára, akiknél a terápiás válasz fennmaradt a kiindulási időpontot követően. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 120 hónap.
b. Köztük a választ elérő, ill. fenntartó betegekkel (N).
c. Köztük a legalább 1dózis bozutinibet kapott betegekkel (N).
d. Kumulatívincidencia-analízis a kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázatának figyelembevételével.
e A korlátozott létszámú csoportok esetében nem történt elemzés.
A CP-, AP- és BP-kohorszok esetében a teljes túlélés grafikus ábrázolása az 4. ábrán látható.
-
ábra – A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-becslése a CP2L, CP3L, AP és BP esetében
Az I/II. fázisú vizsgálatokból származó korlátozott klinikai információk alapján BCR-ABL mutációkkal rendelkező betegeknél a klinikai aktivitás néhány bizonyítékát megfigyelték (lásd 10. táblázat).
10. táblázat – Válasz a kiindulási BCR-ABL mutációs státusz alapján CP CML-es értékelhető populációban: imatinib és dazatinib és/vagy nilotinib előtt (harmadik vonalban)
| Kiindulási BCR-ABL mutációs státusz | Kiindulási incidencian (%)a | Elért vagy fenntartott MCyRResp/Evalb(%)N=112 |
| Értékelt mutáció | 98 (100,0) | 36/92 (39,1) |
| Nincs mutáció | 59 (60,2) | 23/55 (41,8) |
| Legalább egy mutáció | 39 (39,8) | 13/37 (35,1) |
| Dazatinib-rezisztens mutációk | 10 (10,2) | 1/9 (11,1) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F317L | 8 (8,2) | 1/7 (14,3) |
| Nilotinib-rezisztens mutációkc | 13 (13,3) | 8/13 (61,5) |
| Y253H | 6 (6,1) | 5/6 (83,3) |
| E255K/V | 2 (2,0) | 0/2 |
| F359C/I/V | 7 (7,1) | 5/7 (71,4) |
Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: I/II. fázisú vizsgálat: 2015. október 2.; kiterjesztett vizsgálat: 2020. szeptember 2.
Megjegyzés: A kiindulási mutációkat az előtt azonosították, mielőtt a beteg az első dózis vizsgálati készítményt megkapta.
Rövidítések: BCR-ABL=töréspont klaszterrégió-Abelson; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; MCyR=major citogenetikai válasz; N/n=betegszám; Resp=reszponderek; Eval=értékelhetők (evaluable).
a A százalékos arány a kiindulási mutációértékeléssel rendelkező betegek számán alapul.
b Az értékelhető populációba beletartoznak azok a betegek, akik érvényes kiindulási betegségértékeléssel rendelkeztek.
c Ebben a kategóriában 2résztvevőnek egynél több mutációja volt.
Egy E255V mutációval rendelkező beteg, akit korábban nilotinibbel kezeltek, legjobb válaszként elérte a CHR-t.
Az in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib korlátozott aktivitással rendelkezik a T315I, ill. a V299L mutációval szemben. Ezért klinikai aktivitás ilyen mutációval rendelkező betegeknél nem várható.
Az előzetesen 1 vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-es betegek IV. fázisú klinikai vizsgálata
Egy egykaros, IV. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére előzőleg 1 vagy több TKI-vel kezelt, TKI-rezisztens vagy TKI-intoleráns CML-es betegekkel, különálló kohorsszal a CP, AP vagy BP betegség tekintetében. Ebben a vizsgálatban 163, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen TKI-vel (imatinib vagy dazatinib vagy nilotinib) kezelt 46, CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen 2TKI- vel (imatinib és/vagy dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt 61CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen 3TKI-vel (imatinib és dazatinib és nilotinib) kezelt 49, CP Ph+ CML-beteget, az előzetesen legalább 1TKI-vel (2beteget kezeltek előzetesen 2TKI-vel és 2beteget kezeltek előzetesen 3TKI-vel) kezelt 4, AP Ph+ CML-beteget és az előzetesen legalább 1TKI-vel kezelt 3, Ph– CML-beteget.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az 1éves (52. hét) kumulatív megerősített MCyR volt a korábban 1 vagy 2TKI-vel kezelt CP Ph+ CML-betegeknél és a korábban 3TKI-vel kezelt CP Ph+ CML-betegeknél. Az előzetesen bármilyen TKI-kezelést kapott AP és BP Ph+ CML- betegeknél az elsődleges hatásossági végpont az 1éves (52. hét) kumulatív megerősített általános hematológiai válasz (OHR) volt. A Ph+ CP CML-betegeknél az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris választ, a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést. A Ph+ AP/BP-kohorszban az egyéb végpontok közé tartozik a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarány, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés.
CP CML-betegek
Az 1éves (52hét) kumulatív megerősített MCyR-arány (95%-os CI) elsődleges végpont 76,5% (66,9; 84,5) volt az előzetesen 1 vagy 2 TKI-vel kezelt betegeknél, és 62,2% (46,5; 76,2) volt az előzetesen 3 TKI-vel kezelt betegeknél.
A korábban 1TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 47,5hónap [tartomány: 0,9‑50,1hónap], és 60,9% még mindig kezelést kap), a korábban 2TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 41,9hónap [tartomány: 0,4‑48,9hónap], és 45,9% még mindig kezelést kap) és a korábban 3TKI-vel (a kezelés időtartamának mediánja 20,0 hónap [tartomány: 0,2‑48,9hónap], és 38,8% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegeknek a vizsgálat lezárásakor, legalább 3éves követési időtartam után kapott további hatásossági eredményeit a 11. táblázat ismerteti.
11. táblázat – A korábban kezelt, krónikus fázisú Ph+ CML-betegek hatásossági eredményei
| Ph+CPCMLkorábban 1TKI-vel kezelt | Ph+CPCMLkorábban 2TKI-vel kezelt | Ph+CPCMLkorábban 3TKI-vel kezelt | Teljes Ph+CPCML kohorsz | |
| Kumulatív megerősített | N=43 | N=55 | N=45 | N=143 |
| 1éves MCyRa, % (95%-osCI) | 83,7 (69,3; 93,2) | 70,9 (57,1; 82,4) | 62,2 (46,5; 76,2) | 72,0 (63,9; 79,2) |
| Kumulatív citogenetikai válasza,b | N=43 | N=55 | N=45 | N=143 |
| MCyR, % (95%-os CI) | 88,4 (74,9; 96,1) | 85,5 (73,3; 93,5) | 77,8 (62,9; 88,8) | 83,9 (76,9; 89,5) |
| CCyR, % (95%-os CI) | 86,0 (72,1; 94,7) | 83,6 (71,2; 92,2) | 73,3 (58,1; 85,4) | 81,1 (73,7; 87,2) |
| Kumulatív molekuláris válasza,bMMR, % (95%-os CI)MR4, % (95%-os CI)MR4,5, % (95%-os CI) | N=46 | N=55 | N=48 | N=149 |
| 82,6 (68,6; 92,2) | 76,4 (63,0; 86,8) | 56,3 (41,2; 70,5) | 71,8 (63,9; 78,9) | |
| 73,9 (58,9; 85,7) | 63,6 (49,6; 76,2) | 41,7 (27,6; 56,8) | 59,7 (51,4; 67,7) | |
| 58,7 (43,2; 73,0) | 50,9 (37,1; 64,6) | 35,4 (22,2; 50,5) | 48,3 (40,1; 56,6) | |
| A citogenetikai válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknélb, medián (tartomány), hónap | ||||
| MCyR | 3,0 (1,0; 11,8) | 2,9 (0,3; 6,4) | 3,0 (1,8; 8,8) | 3,0 (0,3; 11,8) |
| CCyR | 3,0 (1,0; 17,6) | 2,9 (0,3; 6,4) | 3,0 (1,8; 8,8) | 3,0 (0,3; 17,6) |
| A citogenetikai válasz időtartamab | ||||
| MCyR, 3éves K-M, % (95%-os CI) | 96,6 (77,9; 99,5) | 94,4 (79,2; 98,6) | 96,9 (79,8; 99,6) | 95,6 (88,7; 98,4) |
| CCyR, 3éves K-M, % (95%-os CI) | 96,4 (77,2; 99,5) | 94,4 (79,2; 98,6) | 100,0 (100,0; 100,0) | 96,5 (89,5; 98,9) |
| A molekuláris válasz kialakulásáig eltelt időtartam csak a reszpondereknél, medián (tartomány), hónap | ||||
| MMR | 3,0 (2,8; 23,3) | 3,0 (1,0; 35,9) | 3,1 (1,8; 9,3) | 3,0 (1,0; 35,9) |
| MR4 | 6,0 (2,8; 47,4) | 3,1 (1,0; 36,1) | 3,2 (1,8; 47,9) | 5,5 (1,0; 47,9) |
| MR4,5 | 9,2 (2,8; 47,6) | 6,0 (2,8; 36,2) | 5,8 (1,8; 18,0) | 6,0 (1,8; 47,6) |
| A molekuláris válasz időtartamab | ||||
| MMR, 3éves K-M, % (95%-os CI) | 90,7 (73,9; 96,9) | 81,5 (63,2; 91,3) | 90,2 (65,9; 97,5) | 87,2 (78,0; 92,7) |
| MR4, 3éves K-M, % (95%-os CI) | 89,5 (70,9; 96,5) | 68,7 (48,0; 82,5) | 85,2 (51,9; 96,2) | 80,7 (69,4; 88,1) |
Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020. november 23.
Rövidítések: Ph+=Philadelphia-kromoszóma-pozitív; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; K-M=Kaplan–Meier; N=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; MCyR=major citogenetikai válasz; CCyR=teljes citogenetikai válasz; MMR=major molekuláris válasz; MR4=≥4 log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR4,5=≥4,5log csökkenés a BCR-ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest.
A kumulatív megerősített MCyR kritériumai: A választ 2 egymást követő, legalább 28nap különbséggel végzett értékeléssel igazolják. Azon betegek minősülnek reszpondernek, akik legalább 52hétig fenn tudják tartani a kiindulási választ, vagy a kiinduláshoz képest javul a válaszuk. A kiinduláskor részleges citogenetikai választ (PCyR) adó betegeknek a kezelés során CCyR-t kell elérniük ahhoz, hogy citogenetikai reszpondernek minősüljenek. A legalább MMR-t és a kiindulásinál mélyebb molekuláris választ elérő betegek megerősített CCyR-t elérőknek minősülnek.
A kumulatív citogenetikai válasz kritériumai: a major citogenetikai válasz, benne a teljes (0% Ph+ metafázis a csontvelőből vagy <1% pozitív sejtek a fluoreszcens in situ hibridizációból [FISH]) vagy a részleges (1%‑35%) citogenetikai válasszal. A citogenetikai válaszok a Ph+ metafázisok százalékos arányán alapulnak a ≥20metafázisos sejtek között, mindegyik csontvelőmintában. A FISH-analízis (≥200sejt) akkor volt használható a CCyR értékelésére, ha nem állt rendelkezésre ≥20metafázisos sejt. Az érvényes csontvelő- vagy FISH-analízis nélküli és a legalább MMR-t elérő betegeket CCyR-t elérőként értékelték.
A kumulatív molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR4 és MR4,5 meghatározása sorrendben ≤0,1%, ≤0,01% és ≤0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥3, ≥4 és ≥4,5log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10000, 10000 és 32000 ABL-transzkriptummal.
a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. A legrövidebb követési időtartam (az utolsó betegnek adott első dózistól az adatok lezárásáig terjedő időtartam) 36 hónap.
b Köztük választ elérő, ill. fenntartó betegekkel (N).
A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR4 és MR4,5 kumulatív incidenciája a 5. ábrán látható.
5. ábra – A molekuláris válasz kumulatív incidenciája (CP értékelhető populáció)
A kezelésenként elért molekuláris válaszokat a 12. táblázat ismerteti.
12. táblázat – Elért molekuláris válaszok
| Ph+CPCMLkorábban 1TKI-vel kezelt | Ph+CPCMLkorábban 2TKI-vel kezelt | Ph+CPCMLkorábban 3TKI-vel kezelt | Teljes Ph+CPCML kohorsz | |
| A kiinduláskor MMR nélküli betegeka | N=25 | N=28 | N=26 | N=79 |
| MMR, % (95%-os CI) | 76,0 (54,9; 90,6) | 64,3 (44,1; 81,4) | 38,5 (20,2; 59,4) | 59,5 (47,9; 70,4) |
| A kiinduláskor MR4nélküli betegeka | N=37 | N=38 | N=37 | N=112 |
| MR4, % (95%-os CI) | 70,3 (53,0; 84,1) | 55,3 (38,3; 71,4) | 32,4 (18,0; 49,8) | 52,7 (43,0; 62,2) |
| A kiinduláskor MR4.5nélküli betegeka | N=42 | N=46 | N=43 | N=131 |
| MR4.5, % (95%-os CI) | 54,8 (38,7; 70,2) | 43,5 (28,9; 58,9) | 30,2 (17,2; 46,1) | 42,7 (34,1; 51,7) |
| A kiinduláskor MMR-rel rendelkező betegeka | N=21 | N=27 | N=22 | N=70 |
| Mélyebb MR, % (95%-os CI) | 85,7 (63,7; 97,0) | 66,7 (46,0; 83,5) | 63,6 (40,7; 82,8) | 71,4 (59,4; 81,6) |
| Az adatgyűjtés lezárásának dátuma: 2020.november23. Rövidítések: Ph+=Philadelphia kromoszóma-pozitív; CP=krónikus fázis; CML=krónikus myeloid leukaemia; N=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; MMR=major molekuláris válasz; MR=molekuláris válasz; MR4=≥4log csökkenés a BCR‑ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest; MR4,5=≥4,5log csökkenés a BCR‑ABL transzkriptumokban a standardizált kiindulási értékhez képest. a Érvényes kiindulási értékeléssel rendelkező betegeket (N) foglal magában. Ahhoz, hogy reszpondernek minősüljön, a beteg válaszának a kiinduláshoz képest javulnia kell. A molekuláris válasz kritériumai: Az MMR, MR4 és MR4,5 meghatározása sorrendben ≤0,1%, ≤0,01% és ≤0,0032% BCR-ABL/ABL arány a nemzetközi skála szerint (ez sorrendben ≥3, ≥4 és ≥4,5log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint sorrendben legalább 10000, 10000 és 32000ABL-transzkriptummal. | ||||
A CP-betegek állapota a kezelés során nem progrediált AP vagy BP CML-re.
AP CML-betegek
A Ph+ AP CML-betegeknél a kezelés időtartamának mediánja 22,1hónap (tartomány: 1,6‑50,1hónap) volt, az 1éves (52hét) kumulatív megerősített OHR 75,0% (95%-os CI: 19,4; 99,4) volt, akárcsak a kumulatív CCyR-arány, és mind a 3betegnél fennmaradt a CCyR.
A kiindulási BCR-ABL mutációk szerinti válasz
A CP-kohorszban tíz betegnél figyeltek meg mutációkat a kiinduláskor (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [mindegyik esetében n=1], Y253F és G250E [mindkettő esetében n=2]). A CP-kohorszban egy betegnél azonosítottak F359I mutációt a vizsgálat 8. napján. Az AP-kohorszban egy betegnél azonosítottak 2mutációt (F311L és L387F) a kiinduláskor. A CP-kohorszban a mutációval rendelkező betegek közül molekuláris választ 4/11 (36,4%) betegnél figyeltek meg; egy E255V mutációval rendelkező beteg ért el MMR-t, és három F359I, Y253F és A365V mutációval rendelkező beteg ért el MR4,5-t. Az AP-kohorsz mutációkkal rendelkező betege nem ért el semmilyen választ.
Gyermekek és serdülők
Az originátor (referencia gyógyszerkészítmény) hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél a BCHILD vizsgálatban értékelték, melynek elnevezése „A bozutinib I/II. fázisú vizsgálata újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú vagy rezisztens/intoleráns Ph+ CML-lel élő gyermekeknél és serdülőknél”.
A BCHILD vizsgálat egy I/II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelynek célja a bozutinib naponta egyszer alkalmazott, ajánlott per os dózisának meghatározása, olyan gyermekeknél és serdülőknél (1 és <18év közötti korosztályban), akik újonnan diagnosztizált krónikus fázisú Ph+ CML-ben (ND CML) vagy Ph+ CML-ben szenvednek, és akik legalább egy korábbi TKI-terápiában részesültek (R/I CML), valamint a biztonságossági tolerálhatóság és a hatékonyság előzetes becslése, továbbá a bozutinib gyermekgyógyászati farmakokinetikájának értékelése ebben a betegpopulációban.
Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők
A bozutinib hatásosságát újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML-ben (CP1L) szenvedő gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat részeként értékelték. A II. fázisú dózisbővítési szakaszban 30, újonnan diagnosztizált (ND) CML-ben szenvedő beteg kapott bozutinibet 300mg/m2 dózisban naponta egyszer. A teljes túlélés medián követési időtartama a teljes kohorszban (N=30) 21,91 (1,08, 45,11) hónap volt az ND CML-ben szenvedő betegeknél, a medián kezelési időtartam pedig 13,68 (0,20, 43,70). Az ND CML-ben szenvedő betegeknél bármely időpontban tapasztalt kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalását a 14. táblázat mutatja. A reagálók közül egy betegnél nem maradt fenn a CCyR és az MCyR.
Az értékelhető, újonnan diagnosztizált (ND) betegek (ABL kópiák ≥10000) közül 81,08%-nál (95%-os CI: 64,2, 97,7) volt a BCR-ABL arány ≤10%, 3hónap elteltével, és 62,5%-nál (95%-os CI: 38,8, 86,2) volt a BCR-ABL arány ≤1% 6hónap elteltével.
Az ND kohorszban nem volt haláleset, és nem volt AP-be vagy BP-be történő progresszió.
Imatinib-rezisztens vagy a kezelést nem toleráló Ph+ CP, CML-esgyermekek és serdülők
A bozutinib hatékonyságát rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML-es gyermekek és serdülők esetében a BCHILD vizsgálat részeként értékelték.
Az I. fázisú dózisemelési szakaszban 28, rezisztens vagy intoleráns (R/I) CML-es beteg kapott bozutinibet napi egyszer 300-400mg/m2 dózisban. 6beteget vontak be a II. fázisú szakaszba (400mg/m2).
13. táblázat –A CML-es betegek demográfiai jellemzői
| fázisú300mg/m2) (N=6) | fázisú(350mg/m2) (N=11) | fázisú(400mg/m2) (N=11) | fázisú CP1L(300mg/m2) (N=30) | fázisú R/I(400mg/m2) (N=6) | |
| Kor(év), n (%) | |||||
| ≥1-<6 | 2 (33,3) | 2 (18,2) | 0 | 2 (6,7) | 0 |
| ≥6-<12 | 3 (50,0) | 4 (36,4) | 3 (27,3) | 10 (33,3) | 1 (16,7) |
| ≥12-<18 | 1 (16,7) | 5 (45,5) | 8 (72,7) | 18 (60,0) | 5 (83,3) |
| Medián (tartomány) | 8,50 (1, 17) | 11,00 (4, 17) | 15,00 (6, 17) | 12,50 (5,17) | 14,50 (11, 16) |
| Nem (%) | |||||
| Férfi | 5 (83,3) | 4 (36,4) | 7 (63,6) | 18 (60,0) | 4 (66,7) |
| Nő | 1 (16,7) | 7 (63,6) | 4 (36,4) | 12 (40,0) | 2 (33,3) |
| Rassz n (%) | |||||
| Fehér bőrű | 0 | 5 (45,5) | 7 (63,6) | 22 (73,3) | 4 (66,7) |
| Fekete bőrű vagy Afro-amerikai | 0 | 1 (9,1) | 1 (9,1) | 5 (16,7) | 1 (16,7) |
| Ázsiai | 0 | 1 (9,1) | 3 (27,3) | 1 (3,3) | 1 (16,7) |
| Amerikai indián vagy Alaszkai őslakos | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Hawaii őslakos vagy más Csendes óceáni szigetlakó | 0 | 0 | 0 | 2 (6,7) | 0 |
| Nem ismert | 6 (100,0) | 4 (36,4) | 0 | 0 | 0 |
| Etnikai hovatar-tozás n(%) | |||||
| Hispán vagy latino | 0 | 0 | 2 (18,2) | 7 (23,3) | 0 |
| Nem hispán vagy latino | 0 | 8 (72,7) | 9 (81,8) | 23 (76,7) | 6 (100,0) |
| Nem ismert | 6 (100,0) | 3 (27,3) | 0 | 0 | 0 |
A teljes I. fázisú részben a teljes túlélés medián követési időtartama (N=28) 29,27hónap (15,21, 85,88), a II. fázisú szakaszban (N=6) pedig 9,66hónap (2,00, 15,54) volt. Az I. fázisú szakaszban a kezelés medián időtartama 17,26hónap (0,30–60,85 tartomány), a II. fázisú szakaszban pedig 9,64hónap (1,97, 15,54) volt.
A CML-ben szenvedő betegeknél a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszok összefoglalása bármely időpontban a 14. táblázatban látható. Az I. fázisban a reagálók közül három beteg vesztette el a CCyR-t, és 2beteg vesztette el a MCyR-t. Az I. fázisú szakaszban az MMR 18hónap utáni fenntartásának valószínűsége 92,3% volt (95%-os CI: 56,6, 98,8).
AP-be vagy BP-be nem történt progresszió.
14. táblázat – Hatásossági eredmények rezisztens vagy intoleráns Ph+CML-es gyermekeknél és serdülőknél
| fázisú Teljes (R/I)(N=28) | fázisú CP1L (300mg/m2)(N=30) | II. fázisú R/I (400mg/m2)(N=6) | |
| Kumulatív MCyR, n% (95%-os CI) | 24 (85,7) (67,3, 96,0) | 26 (86,7) (69,3, 96,2) | 6 (100,0) (54,1, 100,0) |
| Kumulatív CCyR, n% (95%-os CI) | 23 (82,1) (63,1, 93,9) | 25 (83,3) (65,3, 94,4) | 6 (100,0) (54,1, 100,0) |
| Kiinduláskor MCyR nélküli betegek, N | 4 | N/A | 1 |
| MCyR, n% (95%-os CI) | 3 (75,0) (19,4, 99,4) | N/A | 1 (100,0) (2,5, 100,0) |
| Kiinduláskor CCyR nélküli betegek, N | 9 | N/A | 2 |
| CCyR n% (95%-os CI) | 7 (77,8) (40,0, 97,2) | N/A | 2 (100,0) (15,8, 100,0) |
| Kumulatív MMR, n% (95%-os CI) | 16 (57,1) (37,2, 75,5) | 13 (43,3) (25,5, 62,6) | 4 (66,7) (22,3, 95,7) |
| Kumulatív MR4, n% (95%-os CI) | 6 (21,4) (8,3, 41,0) | 5 (16,7) (5,6, 34,7) | 1 (16,7) (0,4, 64,1) |
| Kumulatív MR4.5, n% (95%-os CI) | 5 (17,9) (6,1, 36,9) | 0 (0,0) (0,0, 11,6) | 0 (0,0) (0,0, 45,9) |
Rövidítések: CCyR=teljes citogenetikai válasz (complete cytogenetic response); CI=konfidenciaintervallum; CML=krónikus myeloid leukaemia; CP=krónikus fázis (chronic phase); MCyR=major citogenetikai válasz (major cytogenetic response); CI=konfidenciaintervallum; MMR=major molekuláris válasz (major molecular response); MR=molekuláris válasz (molecular response); N=betegszám; n=események száma; Ph+=Philadelphia kromoszóma-pozitív; R/I=rezisztens vagy intoleráns
A bozutinib farmakokinetikáját CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél, étkezés közben, per os adagolás után értékelték, és mértani átlagként (CV%) adták meg, hacsak másképp nincs jelezve.
Felszívódás
Egyszeri bozutinib (500mg) dózis étkezés közben történő bevételét követően egészséges vizsgálati alanyoknál az abszolút biohasznosulás 34% volt. A felszívódás viszonylag lassú volt. A csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam (tmax) mediánja 6óra múlva alakult ki. A bozutinib az AUC-érték dózisarányos emelkedését mutatja a 100‑600mg dózistartományban. A bozutinib felnőttekre vonatkozó farmakokinetikai paraméterei egy populációs farmakokinetikai elemzésből származnak, amely a vizsgálatok összesített adatait használta fel. A bozutinib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax értéke 127ng/ml (31%), a Cmin 68ng/ml (39%), továbbá az AUC 2370ng×h/ml (34%) volt 400 mg bozutinib ismételt, per os adagolását követően. A bozutinib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax értéke 171ng/ml (38%), a Cmin, 91ng/ml (42%) az AUC pedig 3150ng×h/ml (38%) volt 500 mg bozutinib ismételt, per os adagolását követően.
A bozutinib oldhatósága pH-függő, és felszívódása a gyomor pH-értékének emelkedésével csökken (lásd 4.5pont).
Az étel hatása
Amikor a bozutinib tablettákat magas zsírtartalmú étkezés közben adták be egészséges alanyoknak, a bozutinib Cmax értéke az éhgyomorra történő bevételhez képest 1,8-szorosára, az AUC értéke pedig 1,7-szeresére nőtt.
Eloszlás
Egyszeri intravénás 120mg bozutinib-dózis beadását követően egészséges vizsgálati alanyoknál a bozutinib eloszlási térfogatának átlagértéke (variációs koefficiens % [CV]) 2331 (32) lvolt, ami arra utalt, hogy a bozutinib kiterjedten oszlik el az extravascularis térben.
A bozutinib nagymértékű plazmafehérje-kötődést mutatott in vitro (94%) és egészséges vizsgálati alanyoknál ex vivo (96%), és a kötődés mértéke nem volt koncentrációfüggő.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok jelzik, hogy a bozutinib (intakt hatóanyag) emberben legfőképpen a májban metabolizálódik. A bozutinib egyszeri és ismételt dózisainak (400‑500mg) humán adagolását követően a fő keringő metabolitok közé tartozott az oxideklorinált (M2) és az N-dezmetilált (M5) bozutinib a bozutinib N-oxiddal (M6), mint minor keringő metabolittal. Az N-demetilált metabolit szisztémás expozíciója 25%-a, míg az oxideklorinált metabolité 19%-a volt az anyavegyületének.
Mind a 3 metabolit a bozutinib aktivitásának ≤ 5%-ával rendelkezett az Src-transzformált fibroblaszt, felületi tapadást nem mutató (anchorage independent) proliferációs vizsgálatban. A székletben a bozutinib és az N-dezmetil-bozutinib volt a fő gyógyszereredetű komponens.
Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy a bozutinib metabolizmusában szerepet játszó fő citokróm P450 izoenzim a CYP3A4, és gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol és a riampicin jelentős hatással van a bozutinib farmakokinetikájára (lásd 4.5pont). A bozutinib metabolizmusát nem figyelték meg 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ill. 3A5 CYP izoenzimek esetében.
Elimináció
Egészséges egyéneknek egyszeri intravénás 120mg bozutinib-dózis az átlagos (%CV) eliminációs felezési idő 35,5 (24) óra, az átlagos (%CV) clearance-érték (61,9 (26) l/h volt. Egy peros bozutinibbel végzett tömeg-egyensúly vizsgálatban 9 nap alatt átlagosan a teljes dózis 94,6%-át nyerték vissza. A fő kiürülési út a széklet volt (a dózis 91,3%-a), míg a vizelettel a dózis 3,29%-a ürült ki. A dózis 75%-át 96órán belül nyerték vissza. Az intakt bozutinib vizelettel történő kiürülése alacsony mértékű volt, a dózis kb. 1%-át tette ki mind egészséges alanyokban, mind előrehaladott malignus szolid tumoros betegségben szenvedőknél.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Egy étkezés közben adott 200mg-os bozutinib-dózist értékeltek 18, májkárosodásban szenvedő betegből (Child–Pugh A, B és C stádium) álló kohorszban, valamint 9, illesztett paraméterekkel rendelkező egészséges alanynál. A bozutinib plazma-Cmax-értéke a Child–Pugh A stádiumú betegeknél 2,4-szeresére, a Child–Pugh B stádiumú betegeknél 2-szeresére, míg a Child–Pugh C stádiumú betegeknél 1,5-szeresére emelkedett. A bozutinib plazma-AUC-értéke az előző sorrendben 2,3-szeres, 2-szeres és 1,9-szeres mértékben emelkedett. A bozutinib t1/2-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokéhoz képest emelkedést mutatott.
Vesekárosodás
Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban egyszeri 200mg bozutinibet adtak étkezés közben 26, enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynak, és 8, egyéb paraméterekben hozzájuk hasonló, egészséges önkéntesnek. A vesekárosodást a (Cockroft–Gault képlettel kiszámított) CrCl alapján határozták meg: <30ml/perc esetén súlyos vesekárosodás, 30-50ml/perc esetén közepesen súlyos vesekárosodás, 50-80ml/perc esetén pedig enyhe vesekárosodás. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az AUC 35%-kal, ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az AUC 60%-kal magasabb volt, mint az egészséges önkéntesek esetében. A maximális expozíció, a Cmax 28%-kal volt magasabb a közepesen súlyos, és 34%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportokban. Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem növekedett a bozutinib-expozíció. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bozutinib eliminációs felezési ideje hasonló volt, mint az egészséges alanyoknál.
A vesekárosodás miatti dózismódosítások ezen vizsgálat eredményein, valamint a bozutinib, 200‑600mg közti dózistartományában ismert lineáris farmakokinetikáján alapultak.
Életkor, nem, rassz
Ezen demográfiai tényezők hatásainak értékelésére nem végeztek formális vizsgálatokat. A Ph+ leukaemiás, a malignus szolid tumoros betegek, ill. az egészséges alanyok populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek és a testtömegnek nincs klinikailag jelentős hatása. A populációs farmakokinetikai analízisek az ázsiai betegeknél 18%-kal alacsonyabb clearence-értéket mutattak, amely a bozutinib-expozíció (AUC) kb. 25%-os növekedésének felel meg.
Gyermekek és serdülők
A bozutinib farmakokinetikáját 41, újonnan diagnosztizált vagy rezisztens/intoleráns, 1 és <18éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél értékelték, napi egyszeri, per os, étkezés közben alkalmazott 300mg/m2 – 400mg/m2 dózistartományban. Gyermekeknél és serdülőknél a medián tmax körülbelül 3órával az adagolás után jelentkezett (1-8órával a dózis bevétele után). Az expozíciók dózisarányosan nőttek 100-600mg között. A 300mg/m2 – 400mg/m2 kohorszokban a mértani átlag AUCtau a felnőtt dózisszint mértani átlag AUCtau tartományán belül volt (+/- 20%) az adott, újonnan diagnosztizált és rezisztens vagy intoleráns Ph+ CML indikációkban, azonban a Cmax és a clearance magasabb, a Cmin pedig alacsonyabb volt a gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - BOSUTINIB 100 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz (E460)
kroszpovidon
poloxamer
povidon (E1201)
magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
Bosutinib Sandoz 100mg filmtabletta
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol
sárga vas-oxid (E172)
Bosutinib Sandoz 400mg filmtabletta
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol
sárga vas-oxid (E172)
vörös vas-oxid (E172)
Bosutinib Sandoz 500mg filmtabletta
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol
talkum (E553b)
vörös vas-oxid (E172)
Bosutinib Sandoz 100mg filmtabletta
PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28db, 28×1db, 30db, 30×1db, 112db vagy 112×1db filmtabletta.
Bosutinib Sandoz 400mg filmtabletta
PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28db, 28×1db, 30db vagy 30×1db filmtabletta.
Bosutinib Sandoz 500mg filmtabletta
PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás: 28db, 28×1db, 30db vagy 30×1db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható