PALSONIFY 20 MG FILMTABLETTA

Somatostatin és analógjai HYPOTHALAMUS HORMONOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

PALSONIFY 20 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Crinetics Pharmaceuticals Europe GmbH

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 08. 03.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - PALSONIFY 20 MG

Javallatok

A Palsonify felnőtt acromegaliás betegek kezelésére javallott.

Adagolás

A korábban gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél az ajánlott kezdő adag 20 mg Palsonify szájon át naponta egyszer, 2 héten keresztül, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist napi egyszeri 40 mg-ra kell emelni. 2-4 hétig tartó, napi egyszeri 40 mg-os Palsonify-kezelés után, ha a beteg a 40 mg-os dózist jól tolerálja, az adag – az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) szintje vagy a klinikai jelek és tünetek alapján – 60 mg-ra emelhető.

A korábban gyógyszeresen már kezelt betegeknél az ajánlott kezdő adag 40 mg Palsonify, naponta egyszer, szájon át bevéve. 2-4 hétig tartó, napi egyszeri 40 mg-os Palsonify-kezelés után – az IGF-1 szintje vagy a klinikai jelek és tünetek alapján – a dózis napi egyszeri 60 mg-ra emelhető.

A tolerálhatóságtól (lásd 4.8 pont) függően a dózis átmenetileg 20 mg-mal csökkenthető. A mellékhatások megszűnése után a paltuzotin adagolása az előző dózissal folytatható.

Az IGF-1 szintjének monitorozását és a tünetek értékelését rendszeresen el kell végezni a klinikus belátása szerint. Az IGF-1-szint normalizálódása hosszabb kezelési időtartamot igényelhet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási IGF-1-szintje magas. Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási IGF-1-szintje emelkedett (pl. ≥2,5-szerese a normálérték felső határának [ULN]), különösen a korábban gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél, mérlegelni kell a monoterápiaként alkalmazott kezelés előny–kockázatának gyakoribb újraértékelését.

Kihagyott adag

Ha a Palsonify napi dózisa kimarad, a beteget tájékoztatni kell arról, hogy ne vegye be a kihagyott dózist, és folytassa a kezelést az adagolási rend szerint következő dózissal.

Gyógyszerkölcsönhatások

A CYP3A4/5, UGT1A1 és a P-gp erős induktorai

Erős induktorral (pl. karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1 szintje és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin adagját a terápiás adag legfeljebb háromszorosára kell növelni, de a napi 120 mg-os adag nem léphető túl (lásd 4.5 pont).

A CYP3A4/P-gp közepesen erős vagy gyenge induktorai

Közepes (pl. efavirenz) vagy gyenge (pl. prednizon) induktorral történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1 szintje és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin adagja növelhető, de a napi 120 mg-os adag nem léphető túl (lásd 4.5 pont).

Protonpumpa-inhibitorok (PPI)

PPI-vel (pl. lanzoprazol, omeprazol) történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1 szint és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin adagja a terápiás adag legfeljebb kétszeresére növelhető (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 évesek)

Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Palsonify biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A gyógyszert egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, üres gyomorba, legalább 6 órával étkezés után (pl. reggel éhgyomorra), és legalább 1 órával a következő étkezés előtt.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Tumorexpanzió

Mivel a növekedési hormont (GH) termelő hypophysistumorok mérete néha megnőhet – ami súlyos komplikációkat okozhat (pl. látótérdefektus) –, elengedhetetlenül szükséges az összes beteg gondos monitorozása. Ha a tumor expanziójára utaló bizonyíték észlelhető, terápiás alternatíva alkalmazása lehet ajánlott.

Fogamzóképes nők

A kezelés előnyeként a GH szintjének csökkenése és az IGF-1 koncentrációjának normalizálódása helyreállíthatja a fertilitást az acromegaliás nőbetegeknél. A fogamzóképes nők számára a paltuzotin-kezelés ideje alatt szükség esetén megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni (lásd 4.6 pont).

Szív-ér rendszeri rendellenességek

Klinikai vizsgálatokban paltuzotinnal végzett kezelés során a szív ingerületvezetési zavarairól és egyéb EKG-elváltozásokról, például a PR-intervallum megnyúlásáról és bradycardiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezek az EKG-elváltozások előfordulhatnak acromegaliás betegeknél is. Szükségessé válhat az egyidejűleg alkalmazott, bradycardiát okozó gyógyszerek (pl. béta-blokkolók) adagjának módosítása (lásd 4.5 pont).

Epehólyaggal kapcsolatos események

A Palsonify gátolhatja az epehólyag összehúzódási képességét és csökkentheti az epeelválasztást, ami epehólyagkő vagy epesár kialakulásához vezethet. A paltuzotin alkalmazásával kapcsolatban epekövességről és annak szövődményeiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha az epekövesség szövődményeinek gyanúja merül fel, meg kell kezdeni a vizsgálatot és a megfelelő kezelést, továbbá mérlegelni kell az előny–kockázat arányt a paltuzotinnal történő kezelés folytatásának eldöntésekor.

Glükózmetabolizmus

A növekedési hormonra, a glükagonra és az inzulinra gyakorolt hatása miatt a paltuzotin befolyásolhatja a glükózszint szabályozását. Klinikai vizsgálatokban Palsonify-jal kezelt betegeknél hyperglykaemiát jelentettek (lásd 4.8 pont). A Palsonify-kezelés megkezdésekor vagy az adag módosításakor ellenőrizni kell a vércukorszintet, és az antidiabetikus kezelést ennek megfelelően kell módosítani (lásd 4.5 pont).

Pajzsmirigy-működési rendellenességek

A szomatosztatin-analógok gátolhatják a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szekrécióját, ami hypothyreosist okozhat. A paltuzotin-kezelés alatt ajánlott a pajzsmirigyfunkció (a TSH és a teljes és/vagy szabad T4 szintjének) rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Táplálkozás

A szomatosztatin-analógok egyes betegeknél megváltoztathatják a táplálékkal bevitt zsírok felszívódását.

B12-vitamin-hiány

Szomatosztatin-analóggal kezelt betegeknél csökkent B12-vitamin-szintet figyeltek meg. A Palsonify-kezelés alatt a B12-vitamin szintjét monitorozni kell, ha az klinikailag indokolt.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

A paltuzotin plazmakoncentrációját csökkentő szerek

Több enzim és transzporter (CYP3A4/5, UGT1A1 és P-gp) erős induktorai

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy 60 mg paltuzotin adagolását követően a karbamazepin, a CYP3A4/5, UGT1A1 és P-gp erős induktora a paltuzotin C^max-értékét körülbelül 40%-kal, AUC-értékét pedig körülbelül 70%-kal csökkentette. A paltuzotin és erős induktorok együttes alkalmazása ezért csökkentheti a terápiás választ.

Erős induktorral (pl. karbamazepin) történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1-szint és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin dózisát a terápiás dózis legfeljebb háromszorosára kell emelni, de a napi 120 mg-os adag nem léphető túl (lásd 4.2 pont).

A CYP3A4/P-gp közepesen erős vagy gyenge induktorai

Az erős induktor (karbamazepin) alkalmazása után megfigyelt paltuzotin-expozíció 70%-os csökkenése alapján az expozíció kisebb mértékű csökkenése várható közepesen erős vagy gyenge induktor alkalmazása után. A paltuzotin és egy közepesen erős (pl. efavirenz) vagy gyenge (pl. prednizon) CYP3A4-/P-gp-induktor együttes alkalmazása ezért csökkentheti a terápiás választ, és a klinikai választól függően dózismódosításra lehet szükség.

Közepesen erős (pl. efavirenz) vagy gyenge (pl. prednizon) CYP3A4-/P-gp-induktorral történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1-szint és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin adagja növelhető, de a napi 120 mg-os adag nem léphető túl (lásd 4.2 pont).

Protonpumpa-gátlók

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a PPI-k dózisfüggő módon csökkentették a paltuzotin AUC-értékét: 20 mg-os dózis esetén körülbelül 20%-kal, 60 mg-os dózis esetén pedig körülbelül 40%-kal.

A paltuzotin és PPI-k együttes alkalmazása a paltuzotin-expozíció dózisfüggő csökkenését eredményezte, ami csökkentheti a terápiás választ, és a klinikai választól függően dózismódosításra lehet szükség.

PPI-vel (pl. lanzoprazollal, omeprazollal) történő egyidejű alkalmazás esetén – az IGF-1-szint és a betegbiztonság alapján – a paltuzotin dózisát a terápiás adag kétszeresére lehet emelni (lásd 4.2 pont).

Ciklosporin

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy 200 mg ciklosporin adagolását követően a paltuzotin-expozíció legfeljebb a kétszeresére nőtt. A paltuzotin dózisának módosítása nem szükséges.

A paltuzotin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Ciklosporin

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban 40 mg paltuzotin alkalmazása a ciklosporin C^max-értékének körülbelül 50%-os, az AUC-értékének pedig körülbelül 35%-os csökkenését okozta a teljes vérben. A paltuzotin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása a ciklosporin biohasznosulásának csökkenéséhez vezetett.

A terápiás szint fenntartása érdekében szükségessé válhat a ciklosporin dózisának módosítása. A ciklosporin esetében a terápiás gyógyszerszint ajánlott ellenőrzését kell elvégezni.

CYP3A4-szubsztrátok

Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban 60 mg paltuzotin alkalmazása a CYP3A4-szubsztrát midazolám AUC-értékének körülbelül 30%-os növekedését okozta. A nem szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok dózisának módosítása nem szükséges. Óvatosság és megfelelő monitorozás javasolt, ha a paltuzotint szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztráttal (pl. takrolimusz) adják együtt.

CYP2D6-szubsztrátok

In vitro a paltuzotin a CYP2D6 inhibitora (lásd 5.2 pont). Óvatosság javasolt, ha a paltuzotint CYP2D6-szubsztráttal (pl. karvedilol, nebivolol, metoprolol, fluoxetin vagy dextrometorfán) együtt alkalmazzák. Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. A CYP2D6-szubsztrátok dózisának módosítása nem szükséges.

P-gp-szubsztrátok

In vitro a paltuzotin a P-gp inhibitora (lásd 5.2 pont). Óvatosság javasolt, ha a paltuzotint szűk terápiás indexű P-gp-szubsztráttal (pl. digoxin) adják együtt. Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. A P-gp-szubsztrátok dózisának módosítása nem szükséges.

Metformin

Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a metformin és a paltuzotin egyidejű alkalmazása a metformin expozíciójának 22%-os, a C^max-értékének 39%-os csökkenését okozta. A klinikai eredmény jelentősnek tekinthető, mivel ez az eredmény nem várható a paltuzotin MATE-gátlásának in vitro eredménye alapján. Ennek ellenére a metformin-expozíció megváltozása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért nincs szükség dózismódosításra.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Antidiabetikumok

A paltuzotin egyidejű alkalmazása esetén az inzulin és az antidiabetikumok adagjának módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Cardiovascularis gyógyszerek

Szükségessé válhat a bradycardiát okozó gyógyszerek, például béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók vagy a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt szabályozó hatóanyagok adagjának módosítása (lásd 4.4 pont).

Pajzsmirigyhormon-pótló terápia

A szomatosztatin-analógok befolyásolhatják a pajzsmirigyfunkciót (lásd 4.4 pont). Ezért a pajzsmirigyfunkció ellenőrzése és klinikai monitorozás javasolt a pajzsmirigyhormon-pótló terápiával való egyidejű alkalmazás során, mivel az a pajzsmirigyfunkció kiegyensúlyozatlanságához vezethet.

Terhesség

A paltuzotin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok a humán expozíciónál nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Palsonify alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a paltuzotin vagy a paltuzotin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert toxikológiai adatok a paltuzotin vagy a paltuzotin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A szoptatott

újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Palsonify alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A paltuzotin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Bár az állatokkal végzett vizsgálatok során nem azonosítottak a párzásra vagy a termékenységre gyakorolt hatásokat, nőstény patkányoknál a reprodukciós paraméterek változásáról számoltak be (lásd

5.3 pont).

Vezetés

A Palsonify nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A paltuzotin leggyakrabban jelentett mellékhatásai a hasmenés (18%), az abdominalis fájdalom (7%), a hányinger (5%) és az abdominalis diszkomfort (3%) – emésztőrendszeri tünetek – voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A paltuzotin biztonságosságát 169, acromegaliában szenvedő felnőttnél értékelték két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban.

Összesen 233 beteg kapott paltuzotint az összes II. és III. fázisú, valamint a nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) acromegalia-vizsgálatban. Az acromegaliában szenvedő betegek paltuzotinnal történő kezelésének medián időtartama 65,4 hét volt (tartomány: 0,7–244,3 hét).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként (SOC) és gyakoriság szerint vannak felsorolva, és az alábbi konvenció szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka

(<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Hyperglykaemia	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Fejfájás	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek	Sinus bradycardia^a	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Hasmenés	Nagyon gyakori
	Abdominalis fájdalom	Gyakori
	Hányinger	Gyakori
	Abdominalis discomfort	Gyakori
	Abdominalis distensio	Gyakori
	Hányás	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Cholelithiasis	Gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Kő az epevezetékben	Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Alopecia	Gyakori

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság	Gyakori

a A sinus bradycardia magában foglalja a sinus bradycardia és bradycardia preferált kifejezéseket. A kiválasztott mellékhatások leírása

Bradycardia

A paltuzotinnal kezelt betegek 6%-ánál jelentkeztek bradycardiás események, amelyek tünetmentesek voltak, és nem vezettek a kezelés abbahagyásához. Az események bradycardia kórtörténettel rendelkező és nem rendelkező betegeknél is előfordultak, a kezelés első három hónapjában jelentkeztek, és nem voltak egyértelmű összefüggésben a dózissal. A pulzusszám átlagos csökkenése percenként 6 szívverés volt (lásd 4.4 pont).

Az epehólyaggal kapcsolatos mellékhatások

Randomizált vizsgálatokban cholelithiasis a paltuzotin-kezelés megkezdése után 6 és 9 hónap között jelentkezett. A klinikai fejlesztési programban paltuzotinnal kezelt összes beteg esetében cholelithiasis 4,7%-uknál, az epevezetékben található kő 0,4%-uknál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akik korábban nem részesültek szomatosztatin-receptor-ligand-terápiában, a betegek 8,3%-ánál (2/24) jelentettek cholelithiasist. Egyetlen beteg sem hagyta abba a paltuzotin szedését epekövesség miatt (lásd 4.4 pont).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A legtöbb gyomor-bél rendszeri mellékhatás a paltuzotin-kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkezett, egyik sem volt súlyos, medián időtartamuk 4 és 12 nap között volt. A mellékhatások többsége enyhe volt, egyik sem volt súlyos, és a kezelés folytatásával enyhültek. Emésztőrendszeri mellékhatások miatt nem kellett megszakítani a kezelést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A túladagolással összefüggő hatásokról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, és a paltuzotin esetében nem észleltek túladagolási eseteket. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a túladagolás bradycardiát vagy hypertensiót okozhat. Túladagolás gyanúja esetén szupportív kezelést kell alkalmazni a potenciálisan bradycardiát okozó gyógyszerrel történő túladagolás esetén.

Farmakológiai tulajdonságok - PALSONIFY 20 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hypophysis- és hypothalamus-hormonok és analógjaik, ATC-kód: H01CB06

Hatásmechanizmus

A természetes szomatosztatin (SST) hormonhoz hasonlóan a paltuzotin erősen gátolja a GH és az IGF-1 szekrécióját. A paltuzotin farmakológiai aktivitását a szomatosztatin-receptor-2-höz (SST2) való nagyon szelektív (>4000-szeres) kötődése révén fejti ki, és csekély vagy semmilyen affinitást nem mutat más SST-receptor-altípusok iránt. A paltuzotin az emberi SST2 aktivációján keresztül

gátolja a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) akkumulációját – ez egy félmaximális választ (EC⁵⁰) eredményező, átlagosan 0,25 nM gyógyszer- (agonista-) koncentráció mellett megtörténik.

Farmakodinámiás hatások

A paltuzotin jelentősen csökkenti és sok esetben normalizálja az IGF-1 és a GH szintjét acromegaliában szenvedő betegeknél.

Szív-elektrofiziológia

A paltuzotin 60 mg-os terápiás dózisának 4,6-szeresénél nem figyeltek meg klinikailag jelentős QTc-intervallum-megnyúlást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A paltuzotin hatásosságát és biztonságosságát az acromegaliában szenvedő felnőttek gyógyszeres kezelésében két III. fázisú, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (PATHFNDR-2 és PATHFNDR-1) igazolták.

PATHFNDR-2 vizsgálat

Ebbe a 24 hetes vizsgálatba (PATHFNDR-2) 111 olyan, acromegaliában szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak gyógyszeres kezelést, és a randomizáláskor biokémiai marker szempontjából nem voltak kontrolláltak. A betegek vagy nem részesültek korábbi gyógyszeres kezelésben, vagy a szűrést megelőző 4 hónapban nem kaptak semmilyen kezelést (nem részesültek gyógyszeres kezelésben), vagy kaptak szomatosztatin-receptor-ligand-monoterápiát, oktreotidot vagy lanreotidot, de a szűrés során kimosáson estek át. Az IGF-1 szintnek ≥1,3× ULN-nek kellett lennie a gyógyszeresen nem kezelt betegeknél, és ≥1,1× ULN-nek kellett lennie – legalább 30%-os IGF-1-emelkedéssel – a szűrési időszak alatt kimosáson áteső betegek esetében. A betegeket randomizálták, hogy a 24 hetes kezelési időszak alatt paltuzotint (n = 54) vagy placebót (n = 57) kapjanak. A kezdő dózis 2 héten keresztül 20 mg/nap volt, majd – a tolerálhatóság megerősítése után – a 2. heti kontrollvizsgálaton 40 mg/napra emelhető volt. A 6. héten a dózis napi egyszeri 60 mg-ra volt emelhető, ha a beteg a 40 mg-os dózist elfogadhatóan tolerálta, valamint biokémiaimarker-kontrollja alapján, ha a 4. héten az IGF-1 szintje >0,9× ULN volt,. A dózis csökkentése a vizsgálat randomizált, kontrollos fázisa alatt bármikor megengedett volt, ha a beteg nem tolerálta a dózist. A 12. hét után a paltuzotin adagját a randomizált, kontrollos időszak végéig (24. hét) fenntartották.

A betegek ötvenhárom százaléka (53%) nő volt; 52% volt fehér bőrű, 31% ázsiai, 3% fekete bőrű vagy afroamerikai, 9% egyéb és 5% ismeretlen rasszba tartozó volt. A beválasztáskor az átlagéletkor 47 év volt (9% volt ≥65 éves). Az acromegalia diagnózisa óta eltelt átlagos időtartam 87 hónap volt, a betegek 89%-a a vizsgálatban való részvételt megelőző átlagosan 75 hónapon belül esett át hypophysisműtéten. Az IGF-1 átlagos kiindulási szintje 2,3× ULN volt a gyógyszeresen nem kezelt betegeknél, és 1,5× ULN a kimosáson átesett betegeknél.

Az elsődleges végpont teljesült, a paltuzotinnal kezelt betegek 55,6%-a elérte a biokémiai marker kontrollját (IGF-1-szint ≤1,0×ULN) a 24. héten, szemben a placebóval kezelt betegek 5,3%-ával (p-érték <0,0001).

Az elsődleges végpont elérése mellett a paltuzotin statisztikailag szignifikáns (p-érték <0,0001), a normál szintre történő IGF-1-szint-csökkenést eredményezett mind a gyógyszeresen nem kezelt (42,5%), mind a kimosáson átesett (92,9%) betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest, függetlenül a korábbi kezelési előzményektől (2. táblázat).

Az IGF-1 szintjének a kiindulási értéktől a 24. hétig tartó változásának elemzése azt mutatta, hogy míg a kiindulási átlagos 2,0× ULN IGF-1-szint, illetve a 2,2× ULN IGF-1-szint konzisztens volt a paltuzotin, illetve a placebocsoportban; a paltuzotin statisztikailag szignifikáns különbséget (p-érték

<0,0001) eredményezett a placebóval kezelt betegekhez képest az összes beteg esetében, valamint mind a gyógyszeresen nem kezelt, mind a kimosáson átesett csoportokban (2. táblázat).

táblázat: A PATHFNDR-2 vizsgálat összesített hatásossági eredményei az IGF-1 szintje alapján

IGF-1-normalizáció	paltuzotin(n = 54)	placebo(n = 57)	p-érték
Azon betegek aránya, akik a24. héten elérték az <1,0× ULN IGF-1-szintet, n (%)	30 (55,6%)	3 (5,3%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezeltvagy korábban már kezelt betegek, n/N (%)	17/40 (42,5%)	1/42 (2%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nemkezelt betegek, n/N (%)	5/22 (22,7%)	1/24 (4,2%)	0,1509
Korábban már kezeltbetegek, n/N (%)	12/18 (66,7%)	0/18 (0)	<0,0001
Kimosás, n/N (%)	13/14 (92,9%)	2/15 (13,3%)	<0,0001
Az IGF-1 változása akiindulási értékhez képest	paltuzotin(n = 54)	placebo (n = 57)	p-érték
Az IGF-1 szintjének változása a kiindulási értékhez képest a24. héten (× ULN), LS átlag (SE)	-0,819 (0,0789)	0,087 (0,0751)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezelt vagy korábban már kezeltbetegek, LS átlag (SE)	-0,887 (0,0903)	0,070 (0,0881)	<0,0001
Korábban még nem kezeltbetegek, LS átlag (SE)	-0,829 (0,1357)	0,046 (0,1299)	<0,0001
Korábban már kezeltbetegek, LS átlag (SE)	-0,964 (0,1151)	0,108 (0,1151)	<0,0001
Kimosás, LS átlag (SE)	-0,600 (0,1044)	0,152 (0,1008)	<0,0001

A 24. heti IGF-1-szint a 22. és 24. héten végzett utolsó két IGF-1-mérés átlagán alapul. Amikor a két utolsó IGF-1 mérés közül az egyik hiányzott, egyetlen értéket használtak. A 24. hét a vizsgálat randomizált, kontrollos részének vége. Ha a beteg mentő terápiát kapott, a mentő terápia előtti utolsó értékelés eredményeit alkalmazták.

IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor-1, LS = legkisebb négyzetek módszere, SE = standard hiba, ULN = a normálérték felső határa.

A paltuzotinnal végzett kezelés az IGF-1 szintjének körülbelül 37%-os csökkenését eredményezte a kezelés megkezdése után 4 héttel, és ez a hatás a kezelési időszak végéig fennmaradt (1. ábra).

Az IGF-1 változása a kiindulási értékhez képest, × ULN (±SE)

0.4

0.2

0.0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

Palsonify Placebo Kiindulás 2 4 6 8 12 16 20 22 24 Hét

ábra1: A PATHFNDR-2 vizsgálatban az IGF-1 szintjének változása a kiindulási értékhez képest a vizsgálat időpontjában, minden beteg esetében – × ULN, LS átlag (±SE)
A populáció magában foglalja az összes randomizált beteget, többféle imputációs módszer alkalmazásával.

IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor-1, LS = legkisebb négyzetek módszere, SE = standard hiba, ULN = a normálérték felső határa.

A randomizációtól a válaszadásig eltelt idő elemzése kimutatta, hogy a paltuzotinnal kezelt betegek 59%-ánál normalizálódott az IGF-1-szint a vizsgálat során, szemben a placebóval kezelt csoport 9%-ával. Az IGF-1-normalizálódás eseményeinek többsége a kezelés első 4 hetében jelentkezett. Ezek az eredmények összhangban vannak az elsődlegesvégpont-elemzéssel, amely a paltuzotinnal kezelt betegek többségénél a 24. hét végéig folyamatos választ mutatott.

táblázat: A PATHFNDR-2 vizsgálatban az IGF <1,3× ULN értékkel rendelkező betegek aránya

IGF-1 <1,3× ULN	paltuzotin(n = 54)	placebo (n = 57)	p-érték
Azon betegek aránya, akik a 24. héten elérték az IGF-1 <1,3× ULN szintet, n (%)	36 (66,7%)	8 (14%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezelt vagy korábban már kezelt betegek, n/N (%)	22/40 (55%)	4/42 (9,5%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezelt betegek, n/N (%)	8/22 (36,4%)	2/24 (8,3%)	0,0495
Korábban már kezelt betegek, n/N (%)	14/18 (77,8%)	2/18 (11,1%)	0,0001
Kimosás, n/N (%)	14/14 (100%)	4/15 (26,7%)	<0,0001

IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor-1, ULN = a normálérték felső határa.

A paltuzotin hatásmechanizmusával összhangban a 24. héten a paltuzotinnal kezelt betegek 57,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 17,5%-ánál érték el a <1,0 ng/ml célzott GH-szintet (p-érték

<0,0001) (4. táblázat).

táblázat: A PATHFNDR-2 vizsgálatban a GH <1,0× ULN értékkel rendelkező betegek aránya

GH <1,0× ULN	paltuzotin(n = 54)	placebo (n = 57)	p-érték
Azon betegek aránya, akik a 22. héten elérték a GH <1,0× ULN szintet, n (%)	31 (57,4%)	10 (17,5%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezelt vagy korábban már kezelt betegek, n/N (%)	21/40 (52,5%)	3/42 (7,1%)	<0,0001
Gyógyszeresen még nem kezeltbetegek, n/N (%)	8/22 (36,4%)	1/24 (4,2%)	0,0148
Korábban már kezelt betegek, n/N (%)	13/18 (72,2%)	2/18 (11,1%)	0,0005
Kimosás, n/N (%)	10/14 (71,4%)	7/15 (46,7%)	0,3297

GH = növekedési hormon, ULN = a normálérték felső határa.

A PATHFNDR-2 vizsgálatban az acromegaliával kapcsolatos 7 részterület (fejfájás, ízületi fájdalom, izzadás, fáradtság, lábgyengeség, duzzanat, valamint zsibbadás vagy bizsergés) klinikai tüneteinek súlyosságát mérték az acromegalia tünetnaplója (ASD) segítségével, ahol minden részterület pontszáma 0-tól (nincs tünet) 10-ig (legsúlyosabb tünet) terjedt. Az ASD-összpontszámból (legfeljebb 70 pont) kiindulva a jelentős egyéni változást kifejező, előzetesen megadott küszöbérték-tartomány a 4 és 6 pont közötti csökkenés volt javulás esetén, illetve növekedés romlás esetén. A vizsgálat kezdetén a betegek enyhe vagy közepesen súlyos tüneteket mutattak. Az ASD-összpontszám változása a kiindulástól a 24. hétre statisztikailag szignifikáns, -2,669-es javulást mutat a paltuzotinnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegek 2,754-es romlásával (p-érték = 0,0039). A paltuzotint kapó, gyógyszeresen még nem kezelt vagy korábban már kezelt betegeknél az ASD-pontszám -4,187-es javulást mutatott, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,163-es romlással. A kimosáson átesett betegek közül a paltuzotint kapók -1,610-es javulást mutattak, szemben a placebót kapók körében észlelt 5,777-es romlással (5. táblázat).

táblázat: Az ASD összpontszámának változása a kiindulási értékhez képest a 24. hétre a PATHFNDR-2 vizsgálatban

	paltuzotin(n = 54)	placebo (n = 57)	Kezelések közötti különbség (95%-os CI)	p-érték
Az ASD összpontszámának változása a kiindulási értékhez képest a 24. hétre
LS átlag (SE)	-2,669 (±1,422)	2,754 (±1,364)	-5,423(-9,070; -1,776)	0,0039
Gyógyszeresen még nem kezelt vagy korábban már kezeltbetegek	-4,187 (±1,605)	0,163 (±1,565)	-4,349(-8,831; 0,132)	0,0570
Gyógyszeresen még nem kezelt betegek	-3,189 (±1,976)	2,669 (±1,848)	-5,868(-11,336; -0,380)	0,0367
Korábban kezelt betegek	-5,344 (±2,547)	-3,381 (±2,621)	-1,963(-9,44; 5,518)	0,5967
Kimosás	-1,610 (±2,209)	5,777 (±2,054)	-7,387(-13,638; -1,137)	0,0224

A 24. hét a vizsgálat randomizált, kontrollos részének a vége. Ha a beteg mentő terápiát kapott, a mentő terápia előtti utolsó értékelés eredményeit alkalmazták. A kiindulási ASD-összpontszám az

1. napon vagy azt megelőzően a heti átlagok összege, a kiindulás utáni ASD-összpontszám pedig a tervezett vizsgálat napján vagy azt megelőzően a heti átlagok összege, beleértve a vizsgálat dátumát is, 7 részterületre (fejfájás, ízületi fájdalom, izzadás, fáradtság, lábgyengeség, duzzanat, valamint zsibbadás vagy bizsergés) vonatkozóan.

A kiinduláskor az átlagos ASD-pontszám 17,48 volt a paltuzotin-csoportban, és 15,54 a placebocsoportban.

ASD = az acromegalia tünetnaplója, CI = konfidenciaintervallum, LS = legkisebb négyzetek, SE = standard hiba.

Az ASD egyes részterületeinek pontszámváltozása a kiindulási értéktől a 24. hétig a paltuzotin előnyét igazoló tendenciát mutatott minden beteg esetében mind a 7 részterületen, amelyek közül 5 (fejfájás, izzadás, fáradtság, lábgyengeség, duzzanat) statisztikailag szignifikáns volt (p <0,05).

Az LS átlag (±SE) változása a kiindulástól a kezelés végéig a legzavaróbb tünet vonatkozásában

-0,553 (±0,4219) volt a paltuzotin-csoportban és 0,357 (±0,3770) a placebo csoportban, a kezelések közötti különbség -0,910 (95%-os CI: -1,976, 0,157) volt a paltuzotin javára (nominális p = 0,0935).

A megfigyelt biztonságossági és tolerálhatósági profil változatlan maradt (lásd 4.8 pont), és a klinikai kezelés előnyeinek tartóssága megmaradt a folyamatban lévő PATHFNDR-2 OLE vizsgálatban a 120 hétig kezelt betegeknél.

PATHFNDR-1 vizsgálat

Ebbe a 36 hetes vizsgálatba (PATHFNDR-1) 58 olyan beteget vontak be, akiknél biokémiaimarker-kontrollt értek el depó injekcióban adott oktreotid vagy lanreotid szomatosztatin-receptor-ligand-terápiával. Minden betegnek biokémiai marker szempontjából kontrolláltnak kellett lennie (a meghatározás szerint: IGF-1-szint ≤1,0 ×ULN) a szűrés és a randomizálás során. A betegeket randomizálták, hogy a 36 hetes kezelési időszak alatt paltuzotint (n = 30) vagy placebót (n = 28) kapjanak. Az adag az IGF-1-érték alapján 40 mg-ról maximum 60 mg-ra volt emelhető, vagy a tolerálhatóság alapján csökkenthető. A 24. hét után a paltuzotin adagját a randomizált, kontrollos időszak végéig (36. hét) fenntartották.

A betegek 55%-a volt nő, 72%-a fehér bőrű, 3%-a ázsiai, 5%-a fekete bőrű vagy afroamerikai, 12%-a egyéb, 7%-a ismeretlen rasszba tartozott. A beválasztáskor az átlagéletkor 55 év volt (28% volt

≥65 éves). Az acromegalia diagnózisa óta eltelt átlagos időtartam 155 hónap volt, a betegek 86%-a a vizsgálatban való részvételt megelőző átlagosan 138 hónapon belül esett át hypophysisműtéten. Az IGF-1 kiindulási átlagos szintje 0,83× ULN, a GH kiindulási átlagos szintje pedig 0,90 ng/ml volt. A beválasztott betegek 59%-át korábban oktreotiddal, 41%-át pedig lanreotiddal kezelték. A beválasztott betegek többsége a szűrés előtt közepes vagy nagy dózisú, jóváhagyott szomatosztatin-receptor-ligand-terápiában részesült.

Az elsődleges végpontot elérték, a paltuzotinnal kezelt betegek 83,3%-a megőrizte a biokémiaimarker-kontrollt (IGF-1-szint ≤1,0×ULN) a 36. héten, szemben a placebóval kezelt betegek 3,6%-ával

(6. táblázat).

táblázat: A PATHFNDR-1 vizsgálat összesített hatásossági eredményei az IGF-1-szint alapján

IGF-1 normalizáció	paltuzotin(n = 30)	placebo (n = 28)	p-érték
Azon betegek aránya, akiknél a 36. héten is fennállt az IGF-1-válasz(≤1,0× ULN), n (%)	25 (83,3%)	1 (3,6%)	<0,0001
Az IGF-1 változása akiindulási értékhez képest	paltuzotin(n = 30)	placebo (n = 28)	p-érték
Az IGF-1 szintjének változása a kiindulási értékhez képest a 36. héten(× ULN) LS átlag (SE)	0,042(±0,093)	0,833(±0,096)	<0,0001

A 36. hét a vizsgálat randomizált, kontrollos részének a vége. Ha a beteg mentő terápiát kapott, a mentő terápia előtti utolsó értékelés eredményeit alkalmazták.

IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor 1, LS = legkisebb négyzetek módszere, SE = standard hiba, ULN = a normálérték felső határa.

A paltuzotin stabil IGF-1-szintet eredményezett azoknál a betegeknél, akik korábbi szomatosztatin-receptor-ligand-terápiáról váltottak kezelést, és ez a szint a 36 hetes kezelési időszak végéig fennmaradt (IGF-1 × ULN: 0,04±0,093). Ezzel szemben a placebóra randomizált betegeknél az IGF-szint emelkedését mutatták ki (IGF-1 × ULN: 0,83±0,096) a 36. héten, és a csoportok közötti különbség a kezelési időszak végén statisztikailag szignifikáns volt (p-érték <0,0001) (2. ábra).

Az IGF-1 változása a kiindulási értékhez képest × ULN (±SE) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4

Palsonify Placebo

Kiindulás 4 8 12 16 20 24 28 32 34 36 Hét

ábra: A PATHFNDR-1 vizsgálatban az IGF-1 szintjének változása a kiindulási értékhez képest a vizsgálat időpontjában minden beteg esetében – × ULN, LS átlag (±SE)

A populáció magában foglalja az összes randomizált beteget, többféle imputációs módszer alkalmazásával.

IGF-1 = inzulinszerű növekedési faktor-1, LS = legkisebb négyzetek módszere, SE = standard hiba, ULN = a normálérték felső határa.

A kiinduláskor kontrollált betegek közül a 34. héten a paltuzotinnal kezelt betegek 87%-ánál fennmaradt a <1,0 ng/ml célzott GH-szint, szemben a placebóval kezelt betegek 28%-ával (p-érték

<0,0003).

A PATHFNDR-1 vizsgálat az acromegalia klinikai tüneteinek súlyosságát 7 részterület (fejfájás, ízületi fájdalom, izzadás, fáradtság, lábgyengeség, duzzanat, valamint zsibbadás vagy bizsergés) alapján mérte az ASD tünetnapló segítségével. Az ASD-összpontszámból (legfeljebb 70 pont) kiindulva a jelentős egyéni változást kifejező, előzetesen megadott küszöbérték-tartomány a 4 és

6 pont közötti csökkenés volt javulás esetén, illetve növekedés romlás esetén. A vizsgálat kezdetén a betegek enyhe vagy közepesen súlyos tüneteket mutattak. Az ASD-összpontszám értékében a 36. hétre bekövetkezett változás -0,606-es javulást mutatott a paltuzotinnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 4,558-es romlással (p-érték = 0,0216) (7. táblázat).

táblázat: Az ASD összpontszámának változása a kiindulási értékhez képest a 36. hétre a PATHFNDR-1 vizsgálatban

	paltuzotin(n = 30)	placebo (n = 28)	Kezelések közöttikülönbség (95%-os CI)	p-érték
Az ASD összpontszámának változása a kiindulási értékről a 36. hétig
LS átlag (SE)	-0,606	4,558 (±1,593)	-5,164 (-9,536; -	0,0216
	(±1,504)		0,792)

A 36. hét a vizsgálat randomizált, kontrollos részének a vége. Ha a beteg mentő terápiát kapott, a mentő terápia előtti utolsó értékelés eredményeit alkalmazták. A kiindulási ASD-összpontszám az

A kiinduláskor az átlagos ASD-összpontszám 13,21 volt a paltuzotin-csoportban, és 10,86 a placebocsoportban.

ASD = acromegalia tünetnaplója, CI = konfidenciaintervallum, LS = legkisebb négyzetek, SE = standard hiba.

Az ASD egyes részterületeinek pontszámváltozása a kiindulási értéktől a 36. hétig a paltuzotin előnyét igazoló tendenciát mutatott mind a 7 részterület esetében, amelyek közül 2 (ízületi fájdalom és zsibbadás vagy bizsergés) statisztikailag szignifikáns volt (p-érték <0,05). Egyetlen ASD-részterület sem befolyásolta dominánsan az általános ASD-összpontszámot, ami azt jelzi, hogy a paltuzotinnal kezelt betegeknél az acromegalia tünetei mind javultak és stabilizálódtak a placebóval kezelt betegekhez képest.

Az LS átlag (±SE) változása a kiindulástól a kezelés végéig a legzavaróbb tünet vonatkozásában

-0,530 (±0,360) volt a paltuzotin-csoportban és 0,617 (±0,381) a placebocsoportban, a kezelések közötti különbség -1,147 (95%-os CI: -2,199, -0,094) volt a paltuzotin javára (nominális p = 0,0335).

A megfigyelt biztonságossági és tolerálhatósági profil változatlan maradt (lásd 4.8 pont), és a klinikai kezelés előnyeinek tartóssága megmaradt a folyamatban lévő PATHFNDR-1 OLE vizsgálatban a 120 hétig kezelt betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Palsonify vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az acromegalia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél egy egyszeri orális dózis után a medián t^max 1,4 és 2,0 óra között változott (8. táblázat). Dinamikus egyensúlyi állapotban 60 mg-os dózis beadása után a paltuzotin C^max-értékének mértani átlaga (mértani %CV) 290 (67,5) ng/ml, az AUC^0-24 érték mértani átlaga (mértani

%CV) pedig 2890 (63,5) ng×óra/ml volt. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzésben az akkumulációs arány a C^max esetében 1,31, az AUC^0-24 esetében pedig 1,55 volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 1 hét alatt kialakul. Az egészséges önkénteseknél megfigyelt farmakokinetikai adatok hasonlóak az acromegaliás betegeknél megfigyeltekhez.

táblázat: A paltuzotin egy egyszeri dózisának expozíciós paraméterei, amikor az adagolást követő 1 óra hosszáig nem történt étkezés

	20 mg	40 mg	60 mg
C^max (ng/ml)	80,7 (54)	153 (36)	258 (51)
AUC0-24(ng×óra/ml)	651 (53)	1310 (41)	2370 (45)
t^max (óra)	1,4 (0,8-4,0)	1,5 (1,5-4,0)	2,0 (1,0-4,0)

Az adatok mértani átlagként (mértani %CV) szerepelnek, kivéve a t^max-ot, amely mediánként (tartomány) kerül feltüntetésre.

AUC^0-24 = a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület 0 és 24 óra között, C^max = maximális (csúcs-) plazmakoncentráció, t^max = a maximális (csúcs-) plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő a gyógyszer beadása után

A paltuzotin filmtabletta abszolút biohasznosulása 51%.

Az étel hatása az orális felszívódásra

Az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest a paltuzotin magas zsírtartalmú étkezéssel történő bevétele 85%-kal csökkentette az AUC-t és 81%-kal a C^max-ot. A paltuzotin alacsony zsírtartalmú étkezéssel történő bevétele az AUC-t 72%-kal, a C^max-ot pedig 68%-kal csökkentette (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A paltuzotin filmtabletta látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) 406 l. A paltuzotin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, mind az albuminhoz (>99%), mind az α-1 savas glikoproteinhez (>98%). A vér/plazma arány közel 1 volt.

Metabolizmus

A paltuzotin elsősorban a májban metabolizálódik glükuronidáció és oxidáció útján. In vitro a glükuronidáció volt az anyagcsere fő útja, amelyet elsősorban az UGT1A1 és az UGT1A9 közvetít. Az oxidáció egy másodlagos útvonal volt, amelyet elsősorban a CYP3A4/5 katalizált, a CYP2D6 pedig kisebb mértékben. A paltuzotin egy P-gp-szubsztrát. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az UGT1A1 gátlása várhatóan nem jár klinikailag jelentős mértékű paltuzotin-expozíció-növekedéssel.

Elimináció

A maximális koncentráció elérése után a paltuzotin koncentrációja csökkent, a látszólagos terminális felezési idő (t^½) 25,5 óra volt, ami alátámasztja a napi egyszeri adagolást. A paltuzotin filmtabletta látszólagos clearance-e 11,0 l/óra.

Radioaktívan jelölt paltuzotin orális adagolását követően a fő eliminációs útvonal a széklettel történő kiválasztás volt, a beadott teljes radioaktivitás átlagos visszanyerhetősége a székletben 90%, a vizeletben pedig 3,9% volt. A változatlan paltuzotin fő összetevő volt az exkrétumokban.

Linearitás

Egészséges résztvevőknél a paltuzotin-expozíció dózisarányos növekedését tapasztalták 20 mg és 120 mg közötti dózisok esetén. Acromegaliás betegeknél napi egyszeri 60 mg-os adagig látszólag dózisarányos növekedést figyeltek meg a dinamikus egyensúlyi állapotbeli átlagos mélyponti koncentrációk tekintetében.

Különleges betegcsoportok

Életkor, testtömeg, nem, rassz és UGT1A1 polimorfizmus

A nemnek és az UGT1A1 polimorfizmusnak nincs klinikailag releváns hatása a paltuzotin farmakokinetikájára. A paltuzotin dózisának módosítása ezen tényezők alapján nem szükséges.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (290 résztvevő [92%] volt 18–65 éves és 25 résztvevő [8%] volt idős, köztük 20 fő 65-74 éves, 5 fő 75-84 éves, és egyikük sem 85 éves vagy idősebb) nem befolyásolta klinikailag relevánsan a paltuzotin farmakokinetikáját.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg (átlag: 76 kg; medián: 73 kg; interkvartilis tartomány: 65–85 kg; min: 45 kg; max: 138 kg) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a paltuzotin expozícióját.

A populációs farmakokinetikai elemzés (196 fehér bőrű résztvevő, 12 fekete bőrű vagy afroamerikai résztvevő, 17 kínai résztvevő, 35 japán résztvevő, 48 más rasszba tartozó és 7 ismeretlen rasszba tartozó résztvevő) alapján a rassznak nem volt klinikailag jelentős hatása a paltuzotin expozíciójára.

Májkárosodás

Egy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőket normális májfunkciójú résztvevőkkel összehasonlító vizsgálatban a paltuzotin expozíciója nem változott. Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Mivel a renalis clearance embernél kismértékben járul csak hozzá a paltuzotin eliminációjához, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot. Egy 279 normál vesefunkciójú (eGFR ≥90 ml/perc), 32 enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR 60 – <90 ml/perc) és 4 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30 – <60 ml/perc) résztvevőt magában foglaló populációs farmakokinetikai elemzésben a vesefunkciónak nem volt

jelentős hatása a paltuzotin-expozícióra. Súlyos és végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (eGFR

<30 ml/perc) betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.