XORUTEN 5 MG TABLETTA

Myelofibrosis (MF)

A Xoruten primer myelofibrosisban (krónikus idiopathiás myelofibrosisként is ismert), polycythaemia vera utáni myelofibrosisban vagy essentialis thrombocythaemia utáni myelofibrosisban szenvedő felnőtt betegek betegséggel összefüggő splenomegaliájának vagy tüneteinek kezelésére javallott.

Polycythaemia vera (PV)

A Xoruten az olyan, polycythaemia verában szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akik rezisztensek a hidroxikarbamidra, vagy nem tolerálják azt.

Graft versus hostbetegség (GvHD)

Akut GvHD

A Xoruten olyan, akut graft versus host betegségben szenvedő felnőttek és legalább 28napos gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroidokra vagy az egyéb szisztémás kezelésekre (lásd 5.1pont).

Krónikus GvHD

A Xoruten olyan, krónikus graft versus host betegségben szenvedő felnőttek és legalább 6hónapos gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroidokra vagy az egyéb szisztémás kezelésekre (lásd 5.1pont).

A Xoruten-kezelést – kizárólag – a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak szabad elindítania.

A Xoruten-kezelés elkezdése előtt teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve.

A teljes vérképet – a kvalitatív vérképet is beleértve – a Xoruten-dózis stabilizálásáig 2‑4hetente, majd azt követően, amikor az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell (lásd 4.4pont).

Adagolás

Kezdő dózis

Myelofibrosis (MF)

A Xoruten ajánlott kezdő dózisa MF-ben a vérlemezkeszámon alapszik (lásd 1.táblázat):

1. táblázat Kezdő dózisok myelofibrosisban

Polycythaemia vera (PV)

A Xoruten ajánlott kezdő dózisa PV-ben naponta kétszer 10mg.

Graft versus host betegség (GvHD)

A Xoruten ajánlott kezdő dózisa akut és krónikus GvHD-ben az életkortól függ (lásd 2. és 3.táblázat):

2.táblázat Akutgraft versus hostbetegségben alkalmazandó kezdő dózisok

3.táblázat Krónikusgraft versus hostbetegségben alkalmazandó kezdő dózisok

A GvHD esetén ajánlott kezdő dózisok azoknak a betegeknek adhatók be tabletta formájában, akik a tablettát egészben le tudják nyelni, illetve belsőleges oldat is alkalmazható, amelynek elérhetőségét egy másik forgalomba hozatali engedéllyel bíró cég biztosíthatja.

A Xoruten a kortikoszteroiddal és/vagy kalcineurin-inhibitorral (CNI) végzett kezelés mellett is alkalmazható.

Dózismódosítás

A dózisokat a hatásosság és a biztonságosság alapján lehet titrálni.

Myelofibrosis és polycythaemia vera

Ha a hatásosságot nem tartják megfelelőnek, és a vérkép megfelelő, akkor a dózis legfeljebb naponta kétszer 5mg-mal emelhető, legfeljebb a naponta kétszer 25mg-os maximális dózisig.

A kezdő dózist a kezelés első 4hetében nem szabad emelni, és ezt követően sem szabad 2hétnél gyakrabban emelni.

A kezelést abba kell hagyni, ha a thrombocytaszám kevesebb mint 50G/l vagy az abszolút neutrofilszám kevesebb mint 0,5G/l. PV-ben a kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a hemoglobinszint alacsonyabb mint 8g/dl. Az értékek e szint fölé emelkedését követően az adagolást naponta kétszer 5mg-mal ismét el lehet kezdeni, és a teljes vérkép – a kvalitatív vérképet is beleértve – gondos monitorozása alapján azt fokozatosan emelni lehet.

Ha a vérlemezkeszám a 4.táblázatban bemutatottak szerint csökken a kezelés során, akkor a dózis csökkentését kell mérlegelni az adagolás thrombocytopenia miatti abbahagyásának elkerülése érdekében.

4.táblázat Adagolási ajánlás MF mellett fennálló thrombocytopenia esetére

PV-ben a dóziscsökkentés mérlegelendő, ha a hemoglobinszint 12g/dl alá csökken, és javasolt, ha a hemoglobinszint 10g/dl alá csökken.

Graft versus host betegség

A standard szupportív kezelés – beleértve a növekedési faktorok adását, a fertőzés elleni kezelést és a vérátömlesztést – után a dózis csökkentése, valamint a kezelés átmeneti megszakítása válhat szükségessé azoknál a GvHD-s betegeknél, akiknél thrombocytopenia, neutropenia vagy emelkedett összbilirubinszint alakul. Egy dózisszinttel javasolt csökkenteni a dózist (naponta kétszer 10mg-ról naponta kétszer 5mg-ra, illetve naponta kétszer 5mg-ról naponta egyszer 5mg-ra). A Xoruten naponta egyszer 5mg-os dózisát sem toleráló betegek kezelését meg kell szakítani. Az adagolásra vonatkozó részletes ajánlásokat az 5.táblázat tartalmazza.

5.táblázat Adagolási ajánlás ruxolitinib-terápia során thrombocytopeniával, neutropeniával vagy emelkedett összbilirubinszinttel érintett GvHD-s betegek esetében

A dózis módosítása erős CYP3A4-inhibitor vagy kettős CYP2C9/3A4-inhibitor egyidejű alkalmazásakor

Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorral vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitorával (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer kell adni (lásd 4.4 és 4.5pont). Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség speciális dózismódosításra.

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30ml/perc) a thrombocytaszámon alapuló javasolt kezdő dózist megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni az MF‑es, PV-s és GvHD-s betegeknél, és naponta kétszer kell adni. A betegeket a ruxolitinib-kezelés ideje alatt a biztonságosság és hatásosság tekintetében gondosan monitorozni kell (lásd 4.4pont).

A hemodializált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegek legjobb adagolási lehetőségének meghatározásához korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az erről a populációról rendelkezésre álló adatokon alapuló farmakokinetikai/farmakodinámiai szimulációk szerint a hemodializált, ESRD-ben szenvedő MF-betegek kezdő dózisa egyszer 15–20mg vagy kétszer 10mg, 12óra különbséggel adva a dialízis után, és csak a hemodialízis napján. Egy egyszeri 15mg-os adag javasolt azoknál az MF-betegeknél, akiknek a thrombocyta száma 100G/l és 200G/l között van. Egyszer 20mg, vagy kétszer 10mg adása 12óra különbséggel azoknál az MF-betegeknél javasolt, akiknek a thrombocyta száma >200G/l. A következő dózisokat (egyszeri alkalmazás vagy két 10mg-os dózis, 12óra különbséggel) kizárólag a hemodialízis napjain, minden dialíziskezelés után kell beadni.

A PV-ben és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált betegeknél a javasolt kezdő dózis egy egyszeri 10mg-os dózis, vagy két 5mg-os dózis, 12óra különbséggel adva, a dialízist követően, és csak a hemodialízis napján. Ezek az adagolási javaslatok szimulációs adatokon alapulnak, így bármilyen dózismódosítás után az ESRD-ben szenvedő egyes betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot gondosan monitorozni kell. A peritonealis dialízisben vagy folyamatos venovenosus hemofiltrációs kezelésben részesülő betegek esetén az adagolásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2pont).

ESRD-ben és GvHD-ben szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodás

Bármilyen súlyossági fokú májkárosodásban és MF-ben szenvedő betegeknél a thrombocytaszámon alapuló javasolt kezdő dózist megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer kell adni. A következő dózisok módosítását a biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása alapján kell végezni. Az ajánlott kezdő dózis naponta kétszer 5mg a PV-betegek számára. A ruxolitinib dózisa a cytopenia kockázatának csökkentése érdekében titrálható (lásd 4.4 pont).

A GvHD-vel nem összefüggő, enyhe, közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a ruxolitinib kezdő dózisát (lásd 5.2pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a májat érintő GvHD áll fenn, és az összbilirubinszint az ULN >3‑szorosára emelkedett, a toxicitás észlelése érdekében gyakrabban kell a vérképet ellenőrizni, valamint ajánlott a dózis egy dózisszinttel történő csökkentése.

Idősek (≥ 65év)

Nincs ajánlás a dózis további módosítására idős betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Xoruten biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 18 éves, MF-ben vagy PV-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1pont).

A kezelés leállítása

Az MF vagy a PV kezelését addig lehet folytatni, amíg az előny/kockázat arány értékelése pozitív marad. A kezelést azonban 6hónap elteltével abba kell hagyni, ha a kezelés megkezdése óta a lép mérete nem csökken, vagy a tünetek nem javulnak.

Azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos fokú klinikai javulást mutattak ki, javasolt a ruxolitinib-kezelés leállítása, ha a lép hosszanti átmérőjének a kiindulási értékhez viszonyított 40%-os növekedése alakul ki (ami nagyjából a léptérfogat 25%-os növekedésével egyenértékű), és a továbbiakban a betegséggel összefüggő tünetekben nem mutatkozik értékelhető javulás.

GvHD esetén megfontolható a Xoruten dózisának fokozatos csökkentése a kezelésre reagáló betegeknél, a kortikoszteroid-kezelés abbahagyását követően. A Xoruten dózisának kéthavonkénti 50%-os csökkentése javasolt. Amennyiben a GvHD jelei vagy tünetei kiújulnak a Xoruten dózisának fokozatos csökkentése során vagy azt követően, meg kell fontolni a kezelés fokozatos újrakezdését.

Az alkalmazás módja

A Xoruten-t szájon át kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül.

Ha egy dózis kimaradt, a betegnek nem szabad egy külön dózist bevennie, csak vegye be a következő, előírt dózist a megfelelő időben.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás

Myelosuppressio

A ruxolitinib-kezelés haematológiai gyógyszermellékhatásokat, például thrombocytopeniát, anaemiát és neutropeniát okozhat. A Xoruten-kezelés elkezdése előtt teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve. A kezelést abba kell hagyni az olyan MF-ben szenvedő betegeknél, akiknek a thrombocyta száma kevesebb mint 50G/l vagy az abszolút neutrofilszáma kevesebb mint 0,5G/l (lásd 4.2pont).

Megfigyelték, hogy azoknál az MF-ben szenvedő betegeknél, akiknek a kezelés megkezdésekor alacsony a thrombocyta száma (<200G/l), nagyobb valószínűséggel alakul ki a kezelés alatt thrombocytopenia.

A thrombocytopenia általában reverzibilis, és rendszerint a dózis csökkentésével vagy a ruxolitinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható (lásd 4.2 és 4.8pont). Ugyanakkor thrombocyta-transzfúzióra is szükség lehet, ha az klinikailag indokolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, vérátömlesztésre lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, a dózis módosítása vagy az adagolás megszakítása is mérlegelendő.

Az olyan betegeknél, akiknek a hemoglobinszintje a kezelés kezdetekor 10,0g/dl alatt volt, nagyobb a 8,0g/dl alatti hemoglobinszint kockázata a kezelés alatt, mint azoknál a betegeknél, akiknél a kezdeti hemoglobinszint magasabb volt (79,3% vs. 30,1%). Azon betegek esetében, akiknek a kezdeti hemoglobinszintje 10,0g/dl alatt volt, gyakoribb monitorozás javasolt a hematológiai paramétereket illetően és a ruxolitinib-kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében.

A neutropenia (az abszolút neutrofilszám <0,5G/l) általában reverzibilis és a ruxolitinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható volt (lásd 4.2 és 4.8pont).

A teljes vérkép ellenőrzése szükséges, ahogy az klinikailag indokolt, és a dózist szükség szerint módosítani kell (lásd 4.2 és 4.8pont).

Fertőzések

Ruxolitinibbel kezelt betegeknél súlyos bakteriális, mycobacteriumok okozta, gomba-, vírus- és egyéb opportunista fertőzések fordultak elő. A betegeknél fel kell mérni a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak a ruxolitinibet kapó betegeknél figyelniük kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeniük. A ruxolitinib-kezelést az aktív, súlyos fertőzés megszűnéséig nem szabad elkezdeni.

Ruxolitinibet kapó betegeknél tuberculosisról számoltak be. A kezelés elkezdése előtt a helyi ajánlásokkal összhangban vizsgálni kell az aktív és inaktív (latens) tuberculosis fennállását. Ebbe beletartozik az anamnézis, a lehetséges korábbi tuberculosisos kontaktok és/vagy a megfelelő szűrés, mint például a mellkasröntgen, a tuberkulin-bőrpróba és/vagy szükség esetén a gamma-interferon-felszabadulás vizsgálata. A gyógyszert felíró orvosoknak nem szabad elfeledkezniük a tuberkulin-bőrpróba fals negatív eredményének kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunkompromittált betegeknél.

Ruxolitinibet szedő, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis-B-vírusterhelés (HBV DNS-titer) emelkedéséről számoltak be, glutamát-piruvát-transzamináz- és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint-emelkedéssel, vagy anélkül. A ruxolitinib-kezelés megkezdése előtt javasolt HBV-szűrést végezni. A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni és monitorozni.

Herpes zoster

Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a herpes zoster okozta korai jelekről és tünetekről, és hogy ilyenkor orvoshoz kell fordulniuk, hogy a kezelést a lehető legkorábban el lehessen kezdeni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

Progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) jelentettek ruxolitinib-kezelés mellett. A kezelőorvosnak különösen figyelnie kell a PML-re utaló tünetekre, amelyeket lehet, hogy a betegek nem vesznek észre: (pl.: kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeket monitorozni kell ezek közül bármilyen, új vagy súlyosbodó, tünet vagy jel észlelése érdekében, és ha hasonló tünetek/jelek előfordulnak, neurológushoz utalás, és a PML megfelelő diagnosztikai vizsgálatainak elvégzése mérlegelendő. Amennyiben a PML kialakulása feltételezhető, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg a PML-t ki nem zárják.

Lipidszint-eltérések/lipidszint-emelkedés

A ruxolitinib-kezelés a lipidparaméterek, köztük az összkoleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL-) koleszterin, a kis sűrűségű lipoprotein (LDL-) koleszterin és a trigliceridek szintjének emelkedésével jár. A lipidszintek monitorozása, és a dyslipidaemia klinikai irányelvek szerinti kezelése javasolt.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiac events, MACE)

A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagyszabású, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél a tofacitinib esetén nagyobb arányban észleltek MACE-ket – ezek alatt a cardiovascularis halálozást, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctust (MI) és a nem halálos kimenetelű stroke-ot értve –, mint tumornekrózis-faktor-(TNF-) gátlók esetén.

Beszámoltak jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményekről (MACE) ruxolitinibet kapó betegeknél. A ruxolitinib-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell az adott beteg esetében az előnyöket és kockázatokat, különös tekintettel a 65éves és idősebb betegekre, a jelenleg dohányzó vagy a korábban hosszú ideig dohányzó betegekre, valamint azokra, akiknek az anamnézisében atheroscleroticus cardiovascularis betegség szerepel, vagy akiknél egyéb cardiovascularis kockázati tényezők állnak fenn.

Thrombosis

A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagyszabású, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett rheumatoid arthritises betegeknél a tofacitinib esetén dózisfüggően nagyobb arányban észleltek vénás thromboemboliás eseményeket (VTE) – beleértve a mélyvénás thrombosist (MVT) és a pulmonalis embolisatiót (PE) –, mint TNF-gátlók esetén.

Beszámoltak mélyvénás thrombosis (MVT-) és pulmonalis embolia (PE-) eseményekről ruxolitinibet kapó betegeknél. Klinikai vizsgálatok során ruxolitinibbel kezelt, MF-ben és PV-ben szenvedő betegek körében a thromboemboliás események aránya hasonló volt a ruxolitinibbel kezelt és a kontrollkaron lévő betegeknél.

A ruxolitinib-kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell az adott beteg esetében az előnyöket és kockázatokat, különös tekintettel a cardiovascularis kockázati tényezőkkel érintett betegekre (lásd még 4.4pont: „Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események [major adverse cardiac events, MACE]”).

A thrombosis tüneteit mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni és megfelelő kezelésben kell részesíteni.

Második primer malignitás

A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagyszabású, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatában 50éves és annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező rheumatoid arthritises betegeknél a tofacitinib esetén nagyobb arányban észleltek malignitásokat – különös tekintettel a tüdőrákra, a lymphomára és a nem melanoma típusú bőrrákra (non-melanoma skin cancer, NMSC) –, mint TNF-gátlók esetén.

Lymphoma és egyéb malignus betegségek előfordulásáról számoltak be JAK-gátlót, például ruxolitinibet kapó betegeknél.

A ruxolitinibbel kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákról számoltak be, beleértve a bazálsejtes, a laphámsejtes és a Merkel-sejtes carcinomát is. Az MF-ben és a PV-ben szenvedő betegek többségénél a kórelőzményben hosszan tartó hidroxikarbamid-kezelés és korábbi nem melanoma típusú bőrrák vagy premalignus bőrlaesiók szerepelnek. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a bőrrák kockázata, a bőr rendszeres vizsgálata javasolt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a ruxolitinib kezdő dózisát csökkenteni kell. A hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a kezdő dózisnak myelofibrosisos betegek esetén a thrombocytaszámon kell alapulnia, míg polycythaemia verás betegeknél a javasolt kezdő dózis egyszeri 10mg (lásd 4.2pont). A következő dózisokat (a myelofibrosisos betegeknél egyszeri 20mg-os dózis vagy két 10mg-os dózis, 12óra különbséggel adva; a polycythaemia verás betegeknél egyszeri 10mg-os dózis vagy két 5mg-os dózis, 12óra különbséggel adva) kizárólag a hemodialízis napjain, minden dialíziskezelés után kell beadni. A biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása mellett további dózismódosítást kell végezni. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, GvHD-s betegeknél körülbelül 50%-kal csökkenteni kell a Xoruten kezdő dózisát (lásd 4.2 és 5.2pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban és MF-ben vagy PV-ben szenvedő betegeknél a ruxolitinib kezdő dózisát megközelítőleg 50%-kal csökkenteni kell. A dózis további módosításának a gyógyszer biztonságosságán és hatásosságán kell alapulnia. A GvHD-vel nem összefüggő májkárosodásban GvHD-ben szenvedő betegeknél körülbelül 50%-kal csökkenteni kell a ruxolitinib kezdő dózisát (lásd 4.2 és 5.2pont).

A májkárosodással diagnosztizált betegeknél, amíg ruxolitinib-kezelést kapnak, a kezelés elkezdése után az első 6hétben legalább 1-2hetente teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve, majd a májfunkció és a vérkép stabilizálódását követően, ahogy az klinikailag indokolt.

Kölcsönhatások

Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorral vagy a CYP3A4 és CYP2C9 enzimek kettős inhibitorával (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer adni (lásd 4.2 és 4.5pont).

Erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival történő egyidejű alkalmazás esetén a beteg állapotának gyakoribb (pl. heti kétszeri) monitorozása javasolt a hematológiai paramétereket illetően és a ruxolitinibbel összefüggő mellékhatások okozta klinikai jelek és tünetek észlelése érdekében.

A citoreduktív terápiák ruxolitinibbel történő együttes alkalmazása kezelhető mértékű cytopeniákkal járt együtt (a cytopeniák esetén szükséges dózismódosításokért lásd a 4.2pontot).

A kezelés abbahagyásakor fellépő hatások

A ruxolitinib-kezelés felfüggesztése vagy abbahagyása után a myelofibrosis tünetei megközelítőleg egy hét alatt visszatérhetnek. Egyes esetekben a ruxolitinib-kezelést abbahagyó betegek súlyosabb nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, különösen akut interkurrens betegség fennállása esetén. Nem állapították meg, hogy a ruxolitinib adásának hirtelen abbahagyása hozzájárult-e ezekhez az eseményekhez. Hacsak nem szükséges a kezelés hirtelen abbahagyása, a ruxolitinib dózisának fokozatos leépítése mérlegelendő, bár a dózis fokozatos leépítésének előnye nem bizonyított.

Ismert hatású segédanyagok

A Xoruten laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A ruxolitinib a CYP3A4 és a CYP2C9 által katalizált metabolizmuson keresztül eliminálódik. Ezért az ezeket az enzimeket gátló gyógyszerek emelkedett ruxolitinib expozíciót idézhetnek elő.

A ruxolitinib-dózis csökkentését igénylő kölcsönhatások

CYP3A4-inhibitorok

Erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, poszakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10mg-os egyszeri dózis) és egy erős CYP3A4-inhibitor, a ketokonazol egyidejű alkalmazása 33%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 91%-kal magasabb AUC-értéket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása. Ketokonazol egyidejű alkalmazása mellett a felezési idő 3,7óráról 6,0órára nyúlt meg.

Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorral együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi dózisát megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer kell adni.

A betegeket gondosan (pl. hetente kétszer) monitorozni kell a cytopeniák észlelése érdekében, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell titrálni (lásd 4.2pont).

Kettős CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok

Egészséges önkénteseknél egy, a CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló, kettős inhibitor, a flukonazol ruxolitinibbel (10mg-os egyszeri dózis) történő együttes alkalmazása a ruxolitinib Cmax-értékét 47%-kal, illetve az AUC-értékét 232%-kal növelte a ruxolitinib önmagában történő alkalmazásához képest.

A CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket egyaránt gátló, kettős inhibitor gyógyszerek (pl. flukonazol) alkalmazásakor a dózis 50%-os csökkentését mérlegelni kell. Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.

Enziminduktorok

CYP3A4-induktorok (a teljesség igénye nélkül például avaszimib, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum])

A betegeket gondosan monitorozni kell, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell titrálni (lásd 4.2pont).

Egészséges alanyoknak az erős CYP3A4-induktor rifampicin (600mg-os napi dózis 10napig) után ruxolitinibet (50mg-os egyszeri dózis) adva a ruxolitinib AUC 70%-kal volt alacsonyabb, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása után. A ruxolitinib aktív metabolitjainak expozíciója változatlan volt. Összességében a ruxolitinib farmakodinámiás aktivitása hasonló volt, ami arra utal, hogy a CYP3A4-indukció minimális farmakodinámiás hatást eredményezett. Ugyanakkor ez összefüggésben lehet az Emax-hoz közeli farmakodinámiás hatásokat eredményező, nagy ruxolitinib-dózissal. Lehet, hogy egy erős enziminduktorral végzett kezelés elkezdésekor az adott betegnél a ruxolitinib dózisának emelése szükséges.

A ruxolitinibet érintő, további mérlegelendő kölcsönhatások

Enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például ciprofloxacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10mg-os egyszeri dózis) és naponta kétszer 500mg eritromicin 4napig történő egyidejű alkalmazása 8%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 27%-kal magasabb AUC-értéket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása.

Nem javasolt a dózis módosítása, ha a ruxolitinibet enyhe vagy közepesen erős CYP3A4‑inhibitorral (pl. eritromicin) alkalmazzák egyidejűleg. Ugyanakkor egy közepesen erős CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés elkezdésekor a betegeket gondosan monitorozni kell a cytopeniák észlelése érdekében.

A ruxolitinib más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A P-glikoprotein vagy más transzporterek által transzportált hatóanyagok

A ruxolitinib gátolhatja a bélben a P-glikoproteint és az emlőrákrezisztencia-fehérjét (BCRP), ami az előbbi transzporterek szubsztrátjainak fokozott szisztémás expozícióját eredményezheti – ilyen szubsztrát például a dabigatrán-etexilát, ciklosporin, rozuvasztatin és potenciálisan a digoxin. Az érintett hatóanyagok terápiás gyógyszerszintjének monitorozása vagy klinikai monitorozás javasolt.

Lehet, hogy a P-gp és a BCRP bélben történő gátlása minimálisra csökkenthető, ha a két alkalmazás között eltelt idő a lehető leghosszabb.

Egy egészséges személyekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem gátolja az orálisan adott CYP3A4-szubsztrát, a midazolám metabolizmusát. Ezért ruxolitinibbel való kombináció esetén nem várható megnövekedett CYP3A4-szubsztrát-expozíció. Egy másik, egészséges személyekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem befolyásolja az etinilösztradiol- és levonorgesztrel-tartalmú orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját. Ezért nem várható, hogy ezen kombináció fogamzásgátló hatása csökkenne a ruxolitinib együttes alkalmazása mellett.

Terhesség

A ruxolitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.

Állatkísérletek kimutatták, hogy a ruxolitinib embryotoxicus és foetotoxicus. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogenitást. Ugyanakkor a legnagyobb klinikai dózishoz viszonyított expozíciós határok alacsonyak voltak, és ezért az eredmények az emberre vonatkozóan korlátozott relevanciával bírnak (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Xoruten alkalmazása elővigyázatosságból ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3pont).

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek a ruxolitinib-kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha a ruxolitinib-kezelés alatt a beteg terhes lesz, egyénileg kell elvégezni az előny/kockázat arány elemzését, és gondos tanácsadás szükséges a magzatot érintő potenciális kockázatokról (lásd 5.3pont).

Szoptatás

A Xoruten-t tilos a szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3pont), és ezért a kezelés elkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni. Nem ismert, hogy a ruxolitinib és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak‑e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a ruxolitinib és metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3pont).

Termékenység

A ruxolitinib fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs humán adat. Állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást.

A ruxolitinibnek nincs vagy csak elhanyagolható mértékű a szedatív hatása. Ugyanakkor a ruxolitinib bevétele után szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

A biztonságossági profil összefoglalása

Myelofibrosis

A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a thrombocytopenia és az anaemia volt.

A gyógyszer okozta hematológiai mellékhatások (Common Terminology Criteria for Adverse Events [a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia, CTCAE] bármilyen fokozat) közé tartozott az anaemia (83,8%), a thrombocytopenia (80,5%) és a neutropenia (20,8%).

Az anaemia, a thrombocytopenia és a neutropenia dózisfüggő hatások.

A három leggyakoribb, gyógyszer okozta nem hematológiai mellékhatás a véraláfutás (33,3%), egyéb vérzések (beleértve az orrvérzést, a beavatkozást követő vérzést és a haematuriát is) (24,3%) és a szédülés (21,9%) volt.

A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított nem hematológiai laboratóriumi eltérés az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (40,7%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (31,5%) és a hypertriglyceridaemia (25,2%) volt. A myelofibrosisban végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban sem CTCAE 3. vagy 4.fokozatú hypertriglyceridaemiát vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet, sem CTCAE 4.fokozatú emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintet vagy hypercholesterinaemiát nem figyeltek meg.

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok–okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 30,0%-ánál figyelték meg.

Polycythaemia vera

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az anaemia, valamint a glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése voltak.

A hematológiai mellékhatások (bármilyen CTCAE fokozat) közé tartozott az anaemia (61,8%), a thrombocytopenia (25,0%) és a neutropenia (5,3%). CTCAE 3. vagy 4.fokozatú anaemiát a betegek 2,9%-ánál, thrombocytopeniát pedig 2,6%-ánál jelentettek.

A három leggyakoribb, nem hematológiai mellékhatás a testtömeg-növekedés (20,3%), a szédülés (19,4%) és a fejfájás (17,9%) volt.

A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított, nem hematológiai laboratóriumi eltérés (bármilyen CTCAE-fokozat) az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (45,3%) az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (42,6%) és a hypercholesterinaemia (34,7%) volt. Nem figyeltek meg CTCAE 4. fokozatú emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szintet vagy hypercholesterinaemiát, illetve egy esetben megfigyeltek CTCAE 4.fokozatú emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintet.

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok–okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 19,4%-ánál figyelték meg.

Akut GvHD

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a REACH2 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél) a thrombocytopenia, az anaemia, a neutropenia, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint voltak. A gyermek és serdülő betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások (serdülők esetében a REACH2, gyermekek esetében a REACH4 vizsgálat alapján) a következők voltak: anaemia, neutropenia, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, hypercholesterinaemia és thrombocytopenia.

A REACH2 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat) a hematológiai laborérték-eltérések mint mellékhatások a thrombocytopenia (85,2%, illetve 55,1%), az anaemia (75,0%, illetve 70,8%) és a neutropenia (65,1%, illetve 70,0%) voltak. 3.súlyossági fokozatú anaemiát a REACH2 vizsgálatban részt vevő betegek 47,7%-ánál, valamint a gyermek és serdülő betegek csoportjának 45,8%-ánál jelentettek. 3.fokozatú thrombocytopeniáról a betegek 31,3%-ánál, 4.fokozatúról pedig 47,7%-ánál számoltak be a REACH2 vizsgálatban, továbbá a gyermek és serdülő betegeknél ezek az értékek 14,6% és 22,4% voltak. 3.fokozatú neutropeniáról a betegek 17,9%-ánál, 4.fokozatú neutropeniáról pedig a betegek 20,6%-ánál számoltak be a REACH2 vizsgálatban, ezek az értékek gyermek és serdülő betegek körében 32,0% és 22,0% voltak.

A leggyakoribb nem hematológiai mellékhatások a következők voltak a REACH2 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat): cytomegalovirus- (CMV-) fertőzés (32,3%, illetve 31,4%), szepszis (25,4%, illetve 9,8%), húgyúti fertőzések (17,9%, illetve 9,8%), hypertensio (13,4%, illetve 17,6%) és hányinger (16,4%, illetve 3,9%).

A leggyakoribb nem hematológiai laborérték-eltérés mint mellékhatás a következő volt a REACH2 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH2 és REACH4 vizsgálat): emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (54,9%, illetve 63,3%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (52,3%, illetve 50,0%) és hypercholesterinaemia (49,2%, illetve 61,2%). Többségük 1. és 2.fokozatú volt, azonban a glutamát-piruvát-transzamináz-szint 3.fokozatú emelkedéséről is beszámoltak a betegek 17,6%-ánál a REACH2 vizsgálatban, illetve a betegek 27,3%-ánál a gyermek és serdülő betegek körében.

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok–okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 29,4%-ánál figyelték meg a REACH2 vizsgálatban, illetve a betegek 21,6%-ánál a gyermek és serdülő betegek körében.

Krónikus GvHD

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a REACH3 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél) az anaemia, a hypercholesterinaemia és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint voltak. A gyermek és serdülő betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások (serdülők esetében a REACH3, gyermekek esetében a REACH5 vizsgálat alapján) a következők voltak: neutropenia, hypercholesterinaemia és emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint.

A hematológiai laborérték-eltérések mint mellékhatások között szerepelt a REACH3 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat) az anaemia (68,6%, illetve 49,1%), a neutropenia (36,2%, illetve 59,3%) és a thrombocytopenia (34,4%, illetve 35,2%). 3.súlyossági fokozatú anaemiát a betegek 14,8%-ánál jelentettek a REACH3 vizsgálatban, valamint a gyermek és serdülő betegek 17,0%-ánál. 3.fokozatú neutropeniáról a betegek 9,5%-ánál, 4.fokozatúról pedig 6,7%-ánál számoltak be a REACH3 vizsgálatban, a gyermek és serdülő betegek körében ezek az értékek 17,3% és 11,1%. 3.fokozatú thrombocytopeniáról a felnőtt és serdülő betegek 5,9%-ánál, és 4.fokozatú thrombocytopeniáról pedig 10,7%-ánál számoltak be a REACH3 vizsgálatban, a gyermek és serdülő betegek körében ezek az értékek 7,7% és 11,1%.

A leggyakoribb, nem hematológiai mellékhatások a következők voltak a REACH3 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat): hypertensio (15,0%, illetve 14,5%) és fejfájás (10,2%, illetve 18,2%).

A leggyakoribb, nem hematológiai laborérték-eltérések mint mellékhatások a következők voltak a REACH3 vizsgálatban (felnőtt és serdülő betegeknél), illetve a gyermek és serdülő betegek körében (REACH3 és REACH5 vizsgálat): hypercholesterinaemia (52,3%, illetve 54,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (52,2%, illetve 45,5%) és emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (43,1%, illetve 50,9%). Többségük 1. és 2.fokozatú volt, azonban gyermek és serdülő betegek körében beszámoltak 3.fokozatú laborérték-eltérésekről is, úgy mint az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (14,9%) és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (11,5%).

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását – az ok–okozati összefüggéstől függetlenül – a betegek 18,1%-ánál figyelték meg a REACH3 vizsgálatban, valamint a betegek 14,5%-ánál figyelték meg gyermek és serdülő betegek körében.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A ruxolitinib biztonságosságát myelofibrosisos betegeknél két III. fázisú vizsgálat (a COMFORT-I és a COMFORT-II) hosszú távú követési adatainak felhasználásával értékelték. Az adatok részben olyan betegektől származtak, akiket kiinduláskor ruxolitinib-kezelésre randomizáltak (n = 301), részben pedig olyan betegektől, akik a kontrollkezelésekről való átkeresztezés után kaptak ruxolitinibet (n=156). A medián expozíció – amelyen a myelofibrosisos betegeknél bekövetkező mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 30,5hónap volt (tartomány: 0,3–68,1hónap).

A ruxolitinib biztonságosságát polycythaemia verás betegeknél két III. fázisú vizsgálat (a RESPONSE és a RESPONSE 2) hosszú távú követési adatainak felhasználásával értékelték. Az adatok részben olyan betegektől származtak, akiket kiinduláskor ruxolitinib-kezelésre randomizáltak (n = 184), részben pedig olyan betegektől, akik a kontrollkezelésekről való átkeresztezés után kaptak ruxolitinibet (n = 156). A medián expozíció – amelyen a polycythaemia verás betegeknél bekövetkező mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 41,7hónap volt (tartomány: 0,03–59,7hónap).

A ruxolitinib biztonságosságát akut GvHD-s betegek körében a III.fázisú REACH2 és a II. fázisú REACH4 vizsgálatban értékelték. A REACH2 vizsgálatban végzett értékelésben 201, ≥12éves beteg, köztük az eredetileg a ruxolitinib-kezelésre randomizált betegek (n = 152), valamint a legjobb, rendelkezésre álló kezelést (best available therapy, BAT) kapó vizsgálati karról való átkeresztezés után ruxolitinibet kapó betegek (n = 49) adatait vették figyelembe. A medián expozíció – amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 8,9hét volt (tartomány: 0,3–66,1hét). A ≥2éves gyermek és serdülő betegek körében (6beteg a REACH2 vizsgálatban és 45 beteg a REACH4 vizsgálatban) a medián expozíció 16,7hét volt (tartomány: 1,1–48,9hét).

A ruxolitinib biztonságosságát krónikus GvHD-s betegek körében a III.fázisú REACH3 és a II. fázisú REACH5 vizsgálatban értékelték. A REACH3 vizsgálatban végzett értékelésben 226, ≥12éves beteg, köztük az eredetileg a ruxolitinib-kezelésre randomizált betegek (n = 165), valamint a BAT-ról való átkeresztezés után ruxolitinibet kapó betegek (n = 61) adatait vették figyelembe. A medián expozíció – amelyen a mellékhatások gyakorisági kategóriái alapultak – 41,4hét volt (tartomány: 0,7–127,3hét). A ≥2éves gyermek és serdülő betegek körében (10beteg a REACH3 vizsgálatban és 45beteg a REACH5 vizsgálatban) a medián expozíció 57,1hét volt (tartomány: 2,1–155,4hét).

A klinikai vizsgálati programban a gyógyszer okozta mellékhatások súlyosságát a CTCAE besorolása alapján értékelték: a definíció szerint 1.fokozat = enyhe, 2.fokozat = közepesen súlyos, 3.fokozat = súlyos, 4.fokozat = életveszélyes vagy egészségkárosodást okozó, 5.fokozat = halálozás.

A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások MF és PV esetében (6.táblázat), illetve GvHD esetében (7.táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000– <1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

6.táblázat Az MF és a PV III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriája

A kezelés abbahagyásakor a myelofibrosisos betegek a myelofibrosis tüneteinek visszatérését észlelhetik, ilyen például a fáradtság, csontfájdalom, láz, pruritus, éjszakai verejtékezés, tünetekkel járó splenomegalia és fogyás. A myelofibrosis klinikai vizsgálataiban a myelofibrosis tüneteinek összesített tünetpontszáma az adagolás abbahagyása után 7napon belül visszatért a kiindulási értékre (lásd 4.4pont).

7.táblázat A GvHD klinikai vizsgálataiban jelentett mellékhatások gyakorisági kategóriája

Kiválasztott mellékhatások leírása

Anaemia

A myelofibrosisban végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban az első, CTCAE 2. vagy súlyosabb fokozatú anaemia megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5hónap volt. Egy beteg (0,3%) hagyta abba a kezelést anaemia miatt.

A ruxolitinibet kapó betegeknél 8-12hetes kezelés után a hemoglobinszint átlagos csökkenése egy, a kiindulási szinthez viszonyított, megközelítőleg 10g/literrel alacsonyabb mélypontot ért el, majd ezután fokozatosan javult, egy új dinamikus egyensúlyi állapot beállásáig, ami megközelítőleg 5g/literrel volt alacsonyabb, mint a kiindulási szint. Ezt a dinamizmust attól függetlenül is megfigyelték a betegeknél, hogy kaptak-e vérátömlesztést a kezelés alatt.

A randomizált, placebokontrollos COMFORT-I vizsgálatban a ruxolitinibbel kezelt myelofibrosisos betegek 60,6%-a és a placebóval kezelt myelofibrosisos betegek 37,7%-a kapott a randomizált kezelés alatt vörösvértest-transzfúziót. A COMFORT-II vizsgálatban a vörösvértest-transzfúzió aránya 53,4% volt a ruxolitinib-karon, és 41,1% volt a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karon.

A pivotális vizsgálatok randomizált periódusában az anaemia kevésbé gyakori volt a polycythaemia verás betegeknél, mint a myelofibrosisos betegeknél (40,8% versus 82,4%). CTCAE 3.és 4.fokozatú eseményeket a polycythaemia verás populáció 2,7%-ánál jelentettek, miközben a myelofibrosisos betegeknél a gyakoriság 42,56% volt.

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 75,0%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról, és a betegek 47,7%-ánál számoltak be a CTCAE szerinti 3.fokozatú anaemiáról, míg a krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH3) a betegek 68,6%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról, és a betegek 14,8%-ánál számoltak be a CTCAE szerinti 3.fokozatú anaemiáról. Az akut GvHD-s gyermek és serdülő betegek körében a betegek 70,8%-ánál számoltak be bármilyen fokozatú anaemiáról, míg 45,8%-ánál CTCAE szerinti 3.fokozatú anaemiáról; ezek az arányok a krónikus GvHD-s gyermek és serdülő betegek körében 49,1% és 17,0% voltak.

Thrombocytopenia

A myelofibrosisban végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4.fokozatú thrombocytopenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 8hét volt. A thrombocytopenia a dózis csökkentésével vagy az adagolás abbahagyásával rendszerint reverzibilis volt. A vérlemezkeszám 50G/l-es szint fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 14nap volt. A randomizációs időszak alatt thrombocyta-transzfúziót a ruxolitinibet kapó betegek 4,7%-ának, míg a kontroll terápiás protokoll szerinti kezelést kapó betegek 4,0%-ának adtak. A kezelés thrombocytopenia miatti abbahagyása a ruxolitinibet kapó betegek 0,7%-ánál, míg a kontroll terápiás protokoll szerinti kezelést kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma a ruxolitinib adásának elkezdése előtt 100G/l és 200G/l között volt, nagyobb gyakorisággal fordult elő 3. vagy 4.fokozatú thrombocytopenia, mint azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma >200G/l volt (64,2% versus 38,5%).

A pivotális vizsgálatok randomizált periódusában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél thrombocytopeniát észleltek, alacsonyabb volt a polycythaemia verás betegeknél (16,8%), mint a myelofibrosisos betegeknél (69,8%). A súlyos (vagyis CTCAE 3. és 4.fokozatú) thrombocytopenia gyakorisága alacsonyabb volt a polycythaemia verás betegeknél (2,7%), mint a myelofibrosisos betegeknél (11,6%).

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 31,3%-ánál számoltak be 3.fokozatú, illetve 47,7%-ánál számoltak be 4. fokozatú thrombocytopeniáról. A krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH3) ritkábban fordult elő 3. és 4.fokozatú thrombocytopenia (5,9%, illetve 10,7%), mint akut GvHD esetében. A 3.fokozatú (14,6%) és a 4.fokozatú (22,4%) thrombocytopenia gyakorisága akut GvHD-s gyermek és serdülő betegek esetében alacsonyabb volt, mint a REACH2 vizsgálatban. A krónikus GvHD-s gyermek és serdülő betegeknél ritkábban fordult elő 3. és 4.fokozatú thrombocytopenia (7,7%, illetve 11,1%), mint akut GvHD-s gyermek és serdülő betegek esetében.

Neutropenia

A myelofibrosisban végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4.fokozatú neutropenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam 12hét volt. A randomizációs időszak alatt a dózis neutropenia miatti stabilizálásáról vagy csökkentéséről a betegek 1,0%-ánál számoltak be, és a betegek 0,3%-a hagyta abba a kezelést neutropenia miatt.

A polycythaemia verás betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatok randomizált periódusában a ruxolitinibbel kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be neutropeniáról, míg ez az arány a referenciakezelések esetében 7% volt. A ruxolitinib-karon egy betegnél CTCAE 4.fokozatú neutropenia alakult ki. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során 2betegnél számoltak be CTCAE szerinti 4.fokozatú neutropeniáról.

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH2) a betegek 17,9%-ánál számoltak be 3.fokozatú, illetve 20,6%-ánál számoltak be 4.fokozatú neutropeniáról. A krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH3) ritkábban fordult elő 3. és 4.fokozatú neutropenia (9,5% illetve 6,7%), mint akut GvHD esetében. Gyermek és serdülő betegeknél a 3., illetve a 4.fokozatú neutropenia gyakorisága 32,0%, illetve 22,0% volt akut GvHD esetében, és 17,3%, illetve 11,1% krónikus GvHD esetében.

Vérzés

A myelofibrosisban végzett III.fázisú, pivotális vizsgálatokban vérzéses eseményekről (beleértve az intracranialis, a gastrointestinalis vérzést, a véraláfutást és egyéb vérzéses eseményeket is) a ruxolitinibet kapó betegek 32,6%-ánál és a referenciakezelést (placebo vagy a legjobb, rendelkezésre álló kezelés) kapó betegek 23,2%-ánál számoltak be. A 3 és 4.fokozatú események gyakorisága a ruxolitinibbel vagy a referenciakezeléssel kezelt betegeknél hasonló volt (4,7% versus 3,1%). A kezelés alatt jelentkező vérzéses esemény a betegek többségénél (65,3%) véraláfutás volt. Véraláfutással járó eseményt a ruxolitinibet szedő betegeknél gyakrabban jelentettek, mint a referenciakezelés mellett (21,3%, illetve 11,6%). Intracranialis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 1%-ánál és a referenciakezelést kapó betegek 0,9%-ánál számoltak be. Gastrointestinalis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 5,0%-ánál, míg a referenciakezelést kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be. Egyéb vérzéses eseményről (olyan eseményeket is beleértve, mint például az orrvérzés, a beavatkozást követő vérzés és a haematuria) a ruxolitinibet kapó betegek 13,3%-ánál és a referenciakezelést kapó betegek 10,3%-ánál számoltak be.

A myelofibrosisban végzett III.fázisú klinikai vizsgálatok hosszú távú követése során a vérzéses események összesített gyakorisága a követés időtartamának növekedésével arányosan emelkedett. A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a véraláfutás volt (33,3%). Intracranialis vérzésről a betegek 1,3%-ánál, gastrointestinalis vérzésről pedig a betegek 10,1%-ánál számoltak be.

A polycythaemia verás betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatok összehasonlító periódusában vérzéses eseményekről (köztük intracranialis és gastrointestinalis vérzésről, véraláfutásról és egyéb vérzéses eseményekről) a ruxolitinibbel kezelt betegek 16,8%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 15,3%-ánál, és a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 12,0%-ánál számoltak be. Véraláfutásról a ruxolitinibbel kezelt betegek 10,3%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 8,1%-ánál, valamint a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 2,7%-ánál számoltak be. A ruxolitinibet kapó betegeknél nem számoltak be intracranialis vérzés vagy gastrointestinalis vérzés eseményekről. Egy, ruxolitinibbel kezelt betegnél észleltek egy 3.fokozatú vérzéses eseményt (beavatkozást követő vérzés). 4.fokozatú vérzésről nem számoltak be. Egyéb vérzéses eseményekről (köztük olyan eseményekről, mint például az orrvérzés, a beavatkozást követő vérzés, az ínyvérzés) a ruxolitinibbel kezelt betegek 8,7%-ánál, a RESPONSE vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,3%-ánál, és a RESPONSE 2 vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,7%-ánál számoltak be.

A polycythaemia verában végzett III.fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a vérzéses események összesített gyakorisága a követés időtartamának növekedésével arányosan emelkedett. A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a véraláfutás volt (17,4%). Intracranialis vérzésről a betegek 0,3%-ánál, gastrointestinalis vérzésről pedig a betegek 3,5%-ánál számoltak be.

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatának (REACH2) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 25,0%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek 22,0%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutásos események (5,9% a ruxolitinibet és 6,7% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (9,2%, illetve 6,7%) és egyéb vérzéses események (13,2%, illetve 10,7%). Intracranialis vérzéssel járó eseményeket a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 0,7%-ánál, a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon pedig egyetlen betegnél sem jelentettek. Gyermek és serdülő betegeknél a vérzéses események gyakorisága 23,5% volt. A betegek ≥5%-ánál jelentett események a haemorrhagiás cystitis és az orrvérzés voltak (5,9% mindkettő esetében). Nem számoltak be intracranialis vérzéssel járó eseményekről gyermek és serdülő betegeknél.

A krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatának (REACH3) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 11,5%-ánál, illetve a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati kar betegeinek 14,6%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről. A vérzéses események alcsoportjai általánosságban hasonlóak voltak a kezelési karokon: véraláfutásos események (4,2% a ruxolitinibet és 2,5% a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó vizsgálati karon), gastrointestinalis események (1,2%, illetve 3,2%) és egyéb vérzéses események (6,7%, illetve 10,1%). Gyermek és serdülő betegeknél a vérzéses események gyakorisága 9,1% volt. A következő eseményekről számoltak be: orrvérzés, haematochesia, haematoma, beavatkozást követő vérzés és bőrvérzés (1,8% valamennyi esetében). Krónikus GvHD-s betegeknél nem számoltak be intracranialis vérzéssel járó eseményekről.

Fertőzések

A myelofibrosisban végzett III.fázisú pivotális vizsgálatokban 3. vagy 4.fokozatú húgyúti fertőzésről a betegek 1,0%-ánál, herpes zosterről 4,3%-uknál és tuberculosisról 1,0%-uknál számoltak be. III.fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek 3,0%-ánál sepsist jelentettek. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése szerint nem mutatkozik a sepsisnek az idő múlásával megnövekedett arányára irányuló tendencia.

A polycythaemia verás betegekkel végzett III.fázisú vizsgálatok randomizált periódusában egy (0,5%) CTCAE 3.fokozatú húgyúti fertőzésről számoltak be, és 4.fokozatú húgyúti fertőzésről nem számoltak be. A herpes zoster aránya a polycythaemia verás (4,3%), és a myelofibrosisos betegeknél (4,0%) hasonló volt. A polycythaemia verás betegeknél egy esetben CTCAE 3.fokozatú, postherpeticus neuralgiáról számoltak be. Pneumoniát a ruxolitinibbel kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a referenciakezeléseket kapók 1,6%-ánál jelentettek. A ruxolitinib-karon egyetlen betegnél sem számoltak be sepsisről vagy tuberculosisról.

A polycythaemia verában végzett III.fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a következő fertőzésekről számoltak be gyakran: húgyúti fertőzések (11,8%), herpes zoster (14,7%) és pneumonia (7,1%). Sepsist a betegek 0,6%-ánál jelentettek. A hosszú távú követés során egyetlen betegnél sem számoltak be tuberculosisról.

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH2), az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésről (≥3.fokozatúról 3,3%‑uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,7% volt (≥3.fokozatú: 6,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 28,3%-ánál számoltak be CMV-fertőzésről (≥3.fokozatúról 9,3%-uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 24,0% volt (≥3.fokozatú: 10,0%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 12,5%-ánál számoltak be sepsises eseményekről (≥3. fokozatúról 11,1%-uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 8,7% volt (≥3. fokozatú: 6,0%). BK-vírus-fertőzést csak a ruxolitinibet alkalmazó vizsgálati karon jelentettek 3betegnél; az esetek egyike volt 3.fokozatú. A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során a betegek 17,9%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésről (≥3.fokozatúról 6,5%-uknál), CMV-fertőzést pedig 32,3%-uknál jelentettek (≥3.fokozatú: 11,4%). Nagyon kevés betegnél tapasztaltak szervi érintettséggel járó CMV-fertőzést; bármilyen súlyosságú CMV okozta colitisről négy, CMV okozta enteritisről kettő, CMV okozta gastrointestinalis fertőzésről pedig egy betegnél számoltak be. A betegek 25,4%-ánál számoltak be sepsises eseményekről, a septicus sokkot is beleértve (≥3.fokozatúról 21,9%-uknál). Húgyúti fertőzés és sepsis eseményekről ritkábban számoltak be akut GvHD-s gyermek betegeknél (9,8% mindkettő esetben), mint felnőtt és serdülő betegeknél. CMV-fertőzésről a gyermek és serdülő betegek 31,4%-ánál számoltak be (3.fokozatú: 5,9%).

A krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatában (REACH3), az összehasonlító szakasz során a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,5%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésről (≥3.fokozatúról 1,2%‑uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (≥3.fokozatú: 1,3%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 5,5%-ánál számoltak be BK-vírus-fertőzésről (≥3.fokozatúról 0,6%-uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 1,3% volt. A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 9,1%-ánál számoltak be CMV-fertőzésről (≥3.fokozatúról 1,8%-uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 10,8% volt (≥3.fokozatú: 1,9%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 2,4%-ánál számoltak be sepsises eseményekről (≥3.fokozatúról 2,4%-uknál), míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 6,3% volt (≥3.fokozatú: 5,7%). A ruxolitinibet kapó betegek kiterjesztett követése során 9,3%-uknál számoltak be húgyúti fertőzésről (≥3.fokozatúról 1,3%-uknál), BK-vírus-fertőzést pedig 4,9%‑uknál jelentettek (≥3.fokozatú: 0,4%). A ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 8,8%-ánál számoltak be CMV-fertőzésről (≥3.fokozatúról 1,3%-uknál), sepsissel járó eseményeket pedig 3,5%-uknál jelentettek (≥3.fokozatú: 3,5%). A krónikus GvHD-s gyermek és serdülő betegek 5,5%-ánál számoltak be húgyúti fertőzésről (3.fokozatúról 1,8%-uknál), BK-vírus-fertőzést pedig 1,8%-uknál jelentettek (≥3.fokozatú nem fordult elő). A betegek 7,3%-ánál fordult elő CMV-fertőzés (amelyek egyike sem volt ≥3.fokozatú).

Emelkedett lipázszint

A RESPONSE vizsgálat véletlen besorolásos szakaszában, a lipázszint romlása nagyobb mértékű volt a ruxolitinibet kapó vizsgálati karon, mint a kontroll vizsgálati karon; ezt főleg az 1.fokozatú emelkedés különbségei okozták (18,2%, illetve 8,1%). A ≥2.fokozatú emelkedés hasonló volt a kezelési karokon. A RESPONSE 2 vizsgálatban a gyakoriság hasonló volt a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar és a kontroll vizsgálati kar között (10,8%, illetve 8%). A polycythaemia verában végzett III.fázisú vizsgálatok hosszú távú követése során a betegek 7,4%-ánál számoltak be a lipázszint 3.fokozatú és 0,9%-ánál 4.fokozatú emelkedéséről. Ezeknél a betegeknél nem számoltak be emelkedett lipázszinttel járó pancreatitis egyidejűleg fennálló jeleiről és tüneteiről.

A myelofibrosisban végzett III.fázisú COMFORT-I és COMFORT-II vizsgálatban a ruxolitinibet kapó vizsgálati karokon a betegek 18,7%-ánál és 19,3%-ánál, míg a kontroll vizsgálati karok 16,6%‑ánál és 14,0%-ánál jelentettek emelkedett lipázszintet. Az emelkedett lipázszintet mutató betegeknél nem számoltak be pancreatitis egyidejűleg fennálló jeleiről és tüneteiről.

Az akut GvHD III.fázisú vizsgálatának (REACH2) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 19,7%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázszint-eltérésekről, míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 12,5% volt; az ennek megfelelő 3.fokozatú (3,1%, illetve 5,1%) és a 4.fokozatú (0%, illetve 0,8%) lipázszint-emelkedés gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 32,2%‑ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3.fokozatú eseményről a betegek 8,7%-ánál, 4.fokozatú eseményről pedig 2,2%-ánál számoltak be. Emelkedett lipázszintről a gyermek és serdülő betegek 20,4%-ánál számoltak be (3.fokozatú: 8,5%, 4.fokozatú: 4,1%).

A krónikus GvHD III.fázisú vizsgálatának (REACH3) összehasonlító szakaszában a ruxolitinibet kapó vizsgálati kar betegeinek 32,1%-ánál számoltak be újonnan fellépő vagy rosszabbodó lipázszint-eltérésekről, míg a BAT-ot kapó vizsgálati kar betegeinél ennek aránya 23,5% volt; az ennek megfelelő 3.fokozatú (10,6%, illetve 6,2%) és a 4.fokozatú (0,6%, illetve 0%) lipázszint-emelkedés gyakorisága hasonló volt. A ruxolitinibbel kezelt betegek kiterjesztett követése során a betegek 35,9%‑ánál számoltak be lipázszint-emelkedésről; 3. és 4.fokozatú eseményt a betegek sorrendben 9,5%-ánál, illetve 0,4%-ánál figyeltek meg. Emelkedett lipázszintről ritkábban (20,4%, 3.fokozatú: 3,8%, 4.fokozatú: 1,9%) számoltak be gyermek és serdülő betegeknél.

Emelkedett szisztolés vérnyomás

A myelofibrosisban végzett III.fázisú, pivotális klinikai vizsgálatokban a szisztolés vérnyomásnak a vizsgálat megkezdéséhez képest 20Hgmm-es vagy nagyobb emelkedését jegyezték fel legalább egy kontrollvizsgálat alkalmával a betegek 31,5%-ánál, szemben a kontrollkezelést kapó betegek 19,5%-ával. A COMFORT-I vizsgálatban (myelofibrosisos betegek) a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos emelkedése 0–2Hgmm volt a ruxolitinib-karon, szemben a placebokaron észlelt 2–5Hgmm-es csökkenéssel. A COMFORT-II vizsgálatban az átlagértékek csak kis különbséget mutattak a ruxolitinibbel kezelt és a kontrollkezelést kapó myelofibrosisos betegek között.

A polycythaemia verában végzett pivotális vizsgálat randomizált szakaszában az átlagos szisztolés vérnyomás 0,65Hgmm-rel emelkedett a ruxolitinib-karon, miközben 2Hgmm-rel csökkent a BAT-karon.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Összesen 106, 2 – <18éves, GvHD-ben szenvedő betegnél végezték el a biztonságossági elemzést: 51betegnél (45beteg a REACH4 vizsgálatban és 6beteg a REACH2 vizsgálatban) az akut GvHD vizsgálatai során, valamint 55beteg (45beteg a REACH5 vizsgálatban és 10beteg a REACH3 vizsgálatban) a krónikus GvHD vizsgálatai során. A ruxolitinib-kezelésben részesült gyermek és serdülő betegeknél hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél.

Idősek

A REACH2 vizsgálatban összesen 29, a REACH3 vizsgálatban pedig összesen 25, >65éves és ruxolitinibbel kezelt betegnél végezték el a biztonságosság elemzését. Összességében nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályt, továbbá a >65éves betegeknél a biztonságossági profil általánosságban megfelelt a 18–65 éves betegeknél tapasztaltnak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A ruxolitinib túladagolásának nincs ismert antidotuma. Legfeljebb 200mg-ig terjedő egyszeri dózisokat elfogadható akut tolerabilitással adtak. A javasoltnál nagyobb dózisok ismétlődő adása fokozott myelosuppressióval, köztük leukopeniával, anaemiával és thrombocytopeniával társult. Megfelelő szupportív kezelést kell nyújtani.

A hemodialízis várhatóan nem fokozza a ruxolitinib eliminációját.