SACUBITRIL/VALSARTAN TEVA 24 MG/26 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - SACUBITRIL/VALSARTAN 24 MG/26 MG
Szívelégtelenség felnőtteknél
A Sacubitril/Valsartan Teva a tüneteket okozó, csökkent ejekciós frakciójú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél
A Sacubitril/Valsartan Teva a tüneteket okozó, bal kamrai szisztolés dysfunctióval járó, krónikus szívelégtelenségben szenvedő, legalább egy éves gyermekek és serdülők kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
Adagolás
Általános szempontok
A Sacubitril/Valsartan Teva-t nem szabad angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóval (ACE-gátlóval) vagy angiotenzin II-receptor-blokkolóval (ARB) egyidejűleg alkalmazni. ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazása során fennáll az angiooedema potenciális kockázata, ezért tilos elkezdeni a Sacubitril/Valsartan Teva alkalmazását az ACE-gátló-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).
A Sacubitril/Valsartan Teva-ban lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné (lásd 5.2 pont).
Ha egy dózist nem vesz be a beteg, akkor a következő dózist az előírt időpontban kell bevennie.
Szívelégtelenség felnőtteknél
A Sacubitril/Valsartan Teva javasolt kezdő dózisa naponta kétszer egy 49mg/51mg-os tabletta, kivéve az alább leírt helyzeteket. A Sacubitril/Valsartan Teva dózisát, a beteg toleranciájától függően, 2-4 hét alatt meg kell duplázni, a naponta kétszer 97mg/103mg-os céldózisig (lásd 5.1 pont).
Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (a szisztolés vérnyomás ≤ 95Hgmm, tüneteket okozó hypotensio, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy a Sacubitril/Valsartan Teva dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont).
A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán kombinációt más, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelésekkel adták együtt, egy ACE-gátló vagy más ARB helyett (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű a tapasztalat a jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegekkel, ezért az ilyen betegeknél naponta kétszer 24mg/26mg-os kezdő dózis, és lassú dózistitrálás (3-4 hetente megduplázva) javasolt (lásd 5.1 pont, „TITRATION”).
A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintjük >5,4mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása <100Hgmm (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása ≥100–110Hgmm közötti értékű, a naponta kétszer 24mg/26mg-os kezdő dózis mérlegelendő.
Szívelégtelenség gyermekeknél és serdülőknél
Az 1. táblázat ismerteti a gyermekek és serdülők számára javasolt dózist. A javasolt dózist szájon át kell bevenni, naponta kétszer. A dózist 2-4 hetente emelni kell a céldózisig, a beteg toleranciájától függően.
A Sacubitril/Valsartan Teva filmtabletták nem alkalmasak 40kg alatti testtömegű gyermekek kezelésére. Ezen betegek részére rendelkezésre áll szakubitril/valzartán tartalmú granulátum.
1. táblázat Javasolt dózisbeállítás
| A beteg testtömege | Naponta kétszer kell alkalmazni az alábbi dózist | |||
| A kezdő dózis fele* | Kezdő dózis | Köztes dózis | Céldózis | |
| 40kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők | 0,8mg/ttkg# | 1,6mg/ttkg# | 2,3mg/ttkg# | 3,1mg/ttkg# |
| Legalább 40kg-os, de 50kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők | 0,8mg/ttkg# | 24mg/26mg | 49mg/51mg | 72mg/78mg |
| Legalább 50kg-os testtömegű gyermekek és serdülők | 24mg/26mg | 49mg/51mg | 72mg/78mg | 97mg/103mg |
* A kezdő dózis fele javasolt azoknak a betegeknek, akik eddig még nem szedtek ACE-gátlót vagy ARB-t, illetve kis dózisban alkalmaztak ilyen gyógyszereket; vesekárosodásban szenvedő betegeknek (becsült glomeruláris filtrációs ráta [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 60ml/perc/1,73m2); és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd a Különleges betegcsoportok részt).
# A 0,8mg/ttkg, 1,6mg/ttkg, 2,3mg/ttkg és 3,1mg/ttkg a szakubitril és a valzartán együttes mennyiségére vonatkozik, amely a granulátum gyógyszerformájú készítmény alkalmazásával adható be.
A jelenleg ACE-gátlót vagy ARB-t nem szedő, vagy ezekből a gyógyszerekből kis dózisokat szedő betegek számára a kezdő dózis fele ajánlott. 40kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetén a granulátum gyógyszerforma adásával megvalósítható, naponta kétszer 0,8mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt. A terápia megkezdése után a dózist az 1. táblázatban javasolt dózistitrálás szerint kell a szokásos kezdő dózisig emelni és 3-4 hetenként módosítani szükséges.
Például egy 25kg testtömegű, ACE-gátlót eddig még nem szedő gyermeknél vagy serdülőnél a szokásos kezdő dózis felével kell megkezdeni a kezelést – ez naponta kétszer 20mg-nak (25kg × 0,8mg/ttkg) felel meg – a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával. A kapszulák ehhez legközelebbi, egész számára kerekítve ez 2db 6mg/6mg-os szakubitril/valzartán-kapszulát jelent naponta kétszer.
A kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a szérum káliumszintje >5,3mmol/l, vagy akiknek a szisztolés vérnyomása nem éri el az adott beteg életkora esetében megfelelő érték 5.percentilisét. Ha a betegeknél tolerabilitási problémákat észlelnek (az adott beteg életkora esetében megfelelő érték 5. percentilisénél kisebb szisztolés vérnyomás, tüneteket okozó hypotensio, hyperkalaemia, veseműködési zavar), az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, vagy a Sacubitril/Valsartan Teva dózisának átmeneti csökkentése vagy a kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A dózisnak összhangban kell lennie az idős beteg vesefunkciójával.
Vesekárosodás
Enyhe fokú vesekárosodás esetén (eGFR 60–90ml/perc/1,73m2) nem szükséges a dózis módosítása.
Közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (eGFR 30–60ml/perc/1,73m2) a kezdő dózis felének alkalmazását kell mérlegelni. Mivel nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel (eGFR<30ml/perc/1,73m2) (lásd 5.1 pont), a Sacubitril/Valsartan Teva-t óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felének alkalmazása javasolt. 40kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8mg/ttkg-os kezdő dózis javasolt, aminek adása a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával valósítható meg. A terápia megkezdése után a dózist javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2-4 hetente.
A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a Sacubitril/Valsartan Teva alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Májkárosodás
Ha a Sacubitril/Valsartan Teva-t enyhe fokú májkárosodás esetén (Child-Pugh A stádium) adják, nem szükséges a dózis módosítása.
Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT)/ glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) értékei a normálérték felső határának több mint kétszeresét meghaladják. A Sacubitril/Valsartan Teva-t ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és a kezdő dózis felét javasolt alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). 40kg és kevesebb mint 50kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők esetében naponta kétszer 0,8mg/ttkg kezdő dózis javasolt, aminek adása a granulátum gyógyszerforma alkalmazásával valósítható meg. A terápia megkezdése után a dózist a javasolt dózistitrálás szerint kell emelni 2-4 hetente.
A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-PughC stádium) a Sacubitril/Valsartan Teva ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A Sacubitril/Valsartan Teva biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Sacubitril/Valsartan Teva bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni. Nem ajánlott részekre osztani vagy összetörni a tablettákat.
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont). A Sacubitril/Valsartan Teva-t tilos alkalmazni az ACE-gátló-kezelés abbahagyását követő 36 órán belül.
-
Ismert angiooedema az anamnézisben, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.4 pont).
-
Örökletes vagy idiopathiás angiooedema (lásd 4.4 pont).
-
Aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.4 és 4.5 pont).
-
Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis (lásd 4.2 pont).
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
-
Az angiooedema fokozott kockázata miatt a szakubitril/valzartán és egy ACE-gátló kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló-kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, az ACE-gátló-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
-
A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő kombinációja ellenjavallt a diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.3 és 4.5 pont).
-
A Sacubitril/Valsartan Teva valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad egyidejűleg alkalmazni másik, ARB-tartalmú gyógyszerrel (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Hypotensio
A kezelést nem szabad elkezdeni, csak akkor, ha a szisztolés vérnyomás felnőtteknél ≥100Hgmm, illetve gyermekeknél és serdülőknél, ha a szisztolés vérnyomás a beteg életkora szerinti érték 5.percentilise vagy azt meghaladja. Olyan betegeket nem vizsgáltak, akiknek a szisztolés vérnyomása alacsonyabb ezeknél az értékeknél (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatok során a szakubitril/valzartánnal kezelt felnőtteknél tüneteket okozó hypotensióról számoltak be (lásd 4.8 pont), különösen a ≥65 éves betegeknél, a vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint az alacsony szisztolés vérnyomású betegeknél (<112Hgmm). A kezelés elkezdésekor vagy a szakubitril/valzartán dózisának beállítása alatt a vérnyomást rutinszerűen ellenőrizni kell. Ha hypotensio alakul ki, a szakubitril/valzartán dózisának átmeneti csökkentése vagy alkalmazásának abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). A diuretikumok, az egyidejűleg alkalmazott vérnyomáscsökkentők dózisának módosítása és a hypotensio egyéb okainak (pl. hypovolaemia) a kezelése mérlegelendő. Nagyobb valószínűséggel alakul ki tüneteket okozó hypotonia, ha a betegnek volumenhiánya volt, például diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt. A szakubitril/valzartán-kezelés elkezdése előtt a nátrium- és/vagy volumen-depléciót korrigálni kell, ugyanakkor az ilyen, korrekcióra irányuló intézkedéseket körültekintően mérlegelni kell a volumen-túlterhelés kockázatával szemben is.
Vesekárosodás
A szívelégtelenségben szenvedő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén nagyobb a hypotensio kialakulásának kockázata (lásd 4.2 pont).
Nagyon korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a súlyos fokú vesekárosodással (becsült GFR<30ml/perc/1,73m2), és ezeknél a betegeknél lehet a legnagyobb a hypotensio kockázata (lásd 4.2 pont). A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nincs tapasztalat, és a szakubitril/valzartán alkalmazása nem javasolt.
A veseműködés romlása
A szakubitril/valzartán alkalmazása a vesefunkció csökkenésével járhat. A kockázatot tovább növelheti a dehydratio vagy a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). A dózis csökkentése mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése alakul ki.
Hyperkalaemia
A kezelést nem szabad elkezdeni, ha a szérum káliumszintje >5,4mmol/l felnőtteknél, valamint >5,3mmol/l gyermekeknél és serdülőknél. A szakubitril/valzartán alkalmazása a hyperkalaemia fokozott kockázatával járhat, noha hypokalaemia is előfordulhat (lásd 4.8 pont). A szérum káliumszintjének monitorozása javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiknek olyan kockázati tényezőik vannak, mint a vesekárosodás, a diabetes mellitus vagy a hypoaldosteronismus, vagy akik káliumban gazdag diétát tartanak, vagy akik mineralokortikoid-antagonistákat kapnak (lásd 4.2 pont). Ha a betegeknél klinikailag jelentős hyperkalaemiát észlelnek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása, a kezelés leállítása vagy a dózis átmeneti csökkentése javasolt. Ha a szérum káliumszintje >5,4mmol/l, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.
Angiooedema
A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. Ha angiooedema alakul ki, akkor a szakubitril/valzartán adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni, és a beteget a kialakult jelek és tünetek teljes és tartós megszűnéséig monitorozni kell. Tilos a szakubitril/valzartánt ismét alkalmazni. Igazolt angiooedema esetén, amikor az ödéma az arcra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár az antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket.
A laryngealis oedemával járó angiooedema végzetes lehet. Amennyiben a nyelv, a glottis vagy a larynx érintett, ami valószínűleg légúti obstructiót okoz, akkor a megfelelő kezelést, például 1mg/1ml adrenalin-oldat (0,3-0,5ml) adását és/vagy a légutak átjárhatóságát biztosító intézkedéseket, azonnal el kell kezdeni.
Nem vizsgáltak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében angiooedema szerepel. Mivel ilyen esetekben az angiooedema kockázata nagyobb lehet, ezeknél a betegeknél a szakubitril/valzartán alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt.
A szakubitril/valzartán ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az ismert anamnézisben angiooedema szerepel, ami korábbi ACE-gátló vagy ARB-kezeléssel van összefüggésben, vagy örökletes vagy idiopathiás angiooedemában szenvednek (lásd 4.3 pont).
A fekete bőrű betegek hajlamosabbak az angiooedema kialakulására (lásd 4.8 pont).
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a valzartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a szakubitril/valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Az arteria renalis szűkülete
A szakubitril/valzartán emelheti a vér karbamidszintjét és a szérum kreatininszintet is azoknál a betegeknél, akiknek egyoldali vagy kétoldali arteria renalis szűkületük van. Elővigyázatosság szükséges és a vesefunkció monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek arteria renalis szűkületük van.
New York Heart Association (NYHA) IV-es funkcionális stádiumú betegek
Az ebben a populációban rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat miatt elővigyázatosság szükséges, ha a szakubitril/valzartánt NYHA IV-es funkcionális stádiumú betegeknek kezdik adni.
B-típusú natriureticus peptid
A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel az egy neprilizin-szubsztrát (lásd 5.1 pont).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Korlátozott mennyiségű a klinikai tapasztalat a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) vagy az olyan betegekkel, akiknél a GOT/GPT-értékek meghaladják a normálérték felső határának kétszeresét. Ezeknél a betegeknél az expozíció emelkedett lehet, és a biztonságosságot nem igazolták. Ezért elővigyázatosság javasolt, amikor ezeknél a betegeknél alkalmazzák (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos májkárosodásban, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a szakubitril/valzartán ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Pszichiátriai kórképek
A szakubitril/valzartán alkalmazását összefüggésbe hozták pszichiátriai eseményekkel, például hallucinációkkal, paranoiával és pszichotikus eseményekhez kapcsolódó alvászavarokkal. Amennyiben a beteg ilyen eseményeket tapasztal, meg kell fontolni a szakubitril/valzartán-kezelés abbahagyását.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Ellenjavallathoz vezető kölcsönhatások
ACE-gátlók
A szakubitril/valzartán ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni az ACE-gátló kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Az ACE-gátló kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Aliszkirén
A szakubitril/valzartán aliszkirén-tartalmú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR<60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán direkt renin-inhibitorokkal, például aliszkirénnel történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartán és aliszkirén kombináció potenciálisan a mellékhatások, mint a hypotensio, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb gyakoriságával jár (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Kölcsönhatások, melyek miatt az egyidejű alkalmazás nem javasolt
A szakubitril/valzartán valzartánt tartalmaz, ezért nem szabad másik ARB-tartalmú gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Elővigyázatosságot igénylő kölcsönhatások
OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, pl. sztatinok
In vitro adatok azt mutatják, hogy a szakubitril gátolja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket. Ezért a szakubitril/valzartán növelheti az OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrátok, mint például a sztatinok szisztémás expozícióját.
A szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása akár 2-szeresére növelte az atorvasztatin és metabolitjainak Cmax-értékét, és akár 1,3-szeresére az AUC-értékét. A szakubitril/valzartán és a sztatinok egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A szimvasztatin és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatást.
PDE5-inhibitorok, beleértve a szildenafilt is
Dinamikus egyensúlyi állapotú szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egy egyszeri szildenafil-dózis alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil vagy egy másik PDE5-inhibitor adását kezdik.
Kálium
Káliummegtakarító diuretikumok (triamteren, amilorid), mineralokortikoid-antagonisták (például spironolakton, eplerenon), káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb szerek (mint például a heparin) egyidejű alkalmazása a szérum káliumszint emelkedéséhez vagy a szérum kreatininszint emelkedéséhez vezethet. A szérum káliumszint monitorozása javasolt, ha a szakubitril/valzartánt ezekkel a szerekkel adják egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -inhibitorokat is
Idős betegeknél, volumenhiányos betegeknél (beleértve azokat is, akik diuretikus kezelést kapnak), vagy azoknál a betegeknél, akiknek csökkent a vesefunkciójuk, a szakubitril/valzartán és a nem-szteroid gyulladáscsökkentők egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatához vezethet. Ezért a vesefunkció monitorozása javasolt, amikor nem-szteroid gyulladáscsökkentőket szedő betegeknél egyidejűleg szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek vagy azt módosítják (lásd 4.4 pont).
Lítium
Angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók vagy angiotenzin II-receptor-antagonisták, köztük a szakubitril/valzartán, és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért ez a kombináció nem javasolt. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a szérum lítiumszint körültekintő monitorozása javasolt. Ha diuretikumot is alkalmaznak, a lítium-toxicitás kockázata tovább növekedhet.
Furoszemid
A szakubitril/valzartán és a furoszemid egyidejű alkalmazása nem volt hatással a szakubitril/valzartán farmakokinetikai tulajdonságaira, de 50%-kal csökkentette a furoszemid Cmax-értékét, és 28%-kal az AUC-értékét. Miközben nem volt jelentős változás a vizelettérfogatban, a nátrium vizelettel történő excretiója az egyidejű alkalmazás után 4 órán belül és 24 órán belül csökkent. A furoszemid átlagos napi dózisa a PARADIGM-HF vizsgálat megkezdésétől annak végéig változatlan volt a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél.
Nitrátok, pl. nitroglicerin
A szakubitril/valzartán és az intravénásan adott nitroglicerin együttes alkalmazásakor nem volt a vérnyomáscsökkenésben megnyilvánuló kölcsönhatás. A nitroglicerin és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása 5szívverés/perc szívfrekvenciabeli különbséggel járt a nitroglicerin önmagában történő adásához képest. A szívfrekvenciára gyakorolt, hasonló hatás jelentkezhet, amikor a szakubitril/valzartánt sublingualisan, per os vagy transdermalisan alkalmazott nitrátokkal adják együtt. Általában a dózis módosítása nem szükséges.
OATP- és MRP2-transzporterek
A szakubitril aktív metabolitja (LBQ657) és a valzartán OATP1B1, OATP1B3, OAT1 és OAT3 szubsztrátok. A valzartán MRP2 szubsztrát is. Ezért a szakubitril/valzartán OATP1B1-, OATP1B3- és OAT3- (például rifampicin, ciklosporin), OAT1- (pl. tenofovir, cidofovir) vagy MRP2- (például ritonavir) inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az LBQ657 vagy a valzartán szisztémás expozícióját. Az ilyen gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés elkezdésekor vagy befejezésekor kellő elővigyázatosság szükséges.
Metformin
A szakubitril/valzartán és a metformin egyidejű alkalmazása egyaránt 23%-kal csökkentette a metformin Cmax-értékét és AUC-értékét. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Ezért, amikor metformint kapó betegeknél szakubitril/valzartán-kezelést kezdenek, a beteg klinikai státuszát értékelni kell.
Nincs jelentős kölcsönhatás
Nem észleltek klinikailag jelentős kölcsönhatásokat, amikor a szakubitril/valzartánt digoxinnal, warfarinnal, hidroklorotiaziddal, amlodipinnel, omeprazollal, karvedilollal vagy levonorgesztrel/etinilösztradiol kombinációval adták egyidejűleg.
Terhesség
A szakubitril/valzartán alkalmazása a terhesség első trimesztere alatt nem javasolt, és a terhesség második és harmadik trimesztere alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Valzartán
A terhesség első trimesztere alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitás kockázatára vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem meggyőző, ugyanakkor a kockázat kismértékű növekedése nem zárható ki. Miközben nincsenek az ARB-k alkalmazásakor erre a kockázatra vonatkozó, kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázatok ennél a gyógyszercsoportnál is előfordulhatnak. Amennyiben az ARB-kezelés folytatását nem tartják elengedhetetlenül szükségesnek, a terhességet tervező betegeket olyan másik vérnyomáscsökkentő kezelésekre kell átállítani, amelyek a terhesség alatti alkalmazásukra vonatkozóan igazolt biztonságossági profillal rendelkeznek. Amikor terhességet állapítanak meg, az ARB-kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni. Ismert, hogy a második és harmadik trimeszter alatti ARB-expozíció humán foetotoxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) indukál.
Amennyiben az ARB-expozíció terhesség második trimeszterében vagy azután történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ARB-ket szedő anyák csecsemőit a hypotensio észlelése érdekében fokozottan meg kell figyelni (lásd 4.3 pont).
Szakubitril
A szakubitril terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Szakubitril/valzartán
A szakubitril/valzartán terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. A szakubitril/valzartánnal állatoknál végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a szakubitril és aktív metabolitja, az LBQ657 nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe, a becsült relatív csecsemő dózis 0,01% a szakubitril és 0,46% az aktív metabolit (LBQ657) esetében, ha a szoptató nőknél naponta kétszer 24mg/26mg szakubitril/valzartánt alkalmaznak. Ugyanezen adatok szerint a valzartán mennyisége a kimutathatósági határérték alatt volt. Nincs elegendő információ a szakubitril/valzartán újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az anyatejjel táplált újszülötteknél/csecsemőknél jelentkező mellékhatások potenciális kockázata miatt a szakubitril/valzartán kombináció alkalmazása szoptató nők esetében nem javasolt.
Termékenység
A szakubitril/valzartán humán termékenységre gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem igazolták a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).
A szakubitril/valzartán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy alkalmanként szédülés vagy fáradtság előfordulhat.
A biztonságossági profil összefoglalása
A szakubitril/valzartán-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás felnőtteknél a hypotensio (17,6%), a hyperkalaemia (11,6%) és a vesekárosodás (10,1%) volt (lásd 4.4 pont). A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról (0,5%) számoltak be (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások szervrendszeri kategóriák, majd gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, a gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra:
-
nagyon gyakori (≥1/10);
-
gyakori (≥1/100–<1/10);
-
nem gyakori (≥1/1000–<1/100);
-
ritka (≥1/10000–<1/1000);
-
nagyon ritka (<1/10000);
-
nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.
2. táblázat A mellékhatások felsorolása
| Szervrendszeri kategória | Preferált kifejezés | Gyakorisági kategória |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia | Gyakori |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hyperkalaemia* | Nagyon gyakori |
| Hypokalaemia | Gyakori | |
| Hypoglykaemia | Gyakori | |
| Hyponatraemia | Nem gyakori | |
| Pszichiátriai kórképek | Hallucinációk** | Ritka |
| Alvászavarok | Ritka | |
| Paranoia | Nagyon ritka | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori | |
| Ájulás | Gyakori | |
| Posturalis szédülés | Nem gyakori | |
| Myoclonus | Nem ismert | |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | Gyakori |
| Érbetegségek és tünetek | Hypotensio* | Nagyon gyakori |
| Orthostaticus hypotonia | Gyakori | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori | |
| Gastritis | Gyakori | |
| Intestinalis angiooedema | Nagyon ritka | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Pruritus | Nem gyakori |
| Bőrkiütés | Nem gyakori | |
| Angiooedema* | Nem gyakori | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vesekárosodás* | Nagyon gyakori |
| Veseelégtelenség (veseelégtelenség, akut veseelégtelenség) | Gyakori | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradtság | Gyakori |
| Gyengeség | Gyakori |
*Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt.
**A hallási és látási hallucinációkat beleértve.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Angiooedema
A szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról számoltak be. A PARADIGM-HF vizsgálatban angiooedemát a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg az enalaprillal kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek. Az angiooedema nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték a szakubitril/valzartánnal kezelt (2,4%) és az enalaprillal kezelt (0,5%) fekete bőrű betegeknél (lásd 4.4 pont).
Hyperkalaemia és szérumkáliumszint
A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hyperkalaemiáról 11,6%-nál és 5,4mmol/l feletti szérum kálium plazmakoncentrációról 19,7%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 14,0%-nál és 21,1%-nál számoltak be.
Vérnyomás
A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél hypotensióról 17,6%-nál és klinikailag jelentős, alacsony szisztolés vérnyomásról (<90Hgmm, és a vizsgálat megkezdésétől >20Hgmm-es csökkenés) 4,76%-nál, míg az enalaprillal kezelt betegek esetében 11,9%-nál és 2,67%-nál számoltak be.
Vesekárosodás
A PARADIGM-HF vizsgálatban vesekárosodásról számoltak be a szakubitril/valzartánnal kezelt betegek 10,1%-ánál és az enalaprillal kezelt betegek 11,5%-ánál.
Gyermekek és serdülők
A PANORAMA-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán biztonságosságát enalaprillal összehasonlítva egy randomizált, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatban értékelték, amelyben 375, szívelégtelenségben (heart failure, HF) szenvedő, 1 hónapos és < 18 éves közötti életkorú gyermek és serdülő vett részt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (PANORAMA-HF OLE) bevont 215 beteget 2,5 évig (medián érték), de legfeljebb 4,5 évig kezelték. Mindkét vizsgálatban hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg, mint felnőtt betegeknél. Az 1 hónapos és < 1 éves korú betegek körében korlátozottan álltak rendelkezésre biztonságossági adatok.
Korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági adatok közepesen súlyos májkárosodásban, illetve közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az emberi túladagolására vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egészséges felnőtt önkénteseknél 583mg szakubitril/617mg valzartán egyszeri adagját és 437mg szakubitril/463mg valzartán többszöri adagjait (14 nap) vizsgálták, és azokat jól tolerálták.
A szakubitril/valzartán vérnyomáscsökkentő hatásai miatt a hypotensio a túladagolás legvalószínűbb tünete. Tüneti kezelést kell alkalmazni.
Magas fehérjekötődése miatt nem valószínű, hogy ez a gyógyszer haemodialysissel eltávolítható (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - SACUBITRIL/VALSARTAN 24 MG/26 MG
Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin II-receptor-blokkolók (ARB), egyéb kombinációk, ATC kód: C09DX04
Hatásmechanizmus
A szakubitril/valzartán kombináció angiotenzinreceptor-gátlóra és neprilizin-inhibitorra jellemző hatásmechanizmust mutat, azáltal, hogy a prodrug szakubitril aktív metabolitja, az LBQ657 gátolja a neprilizint (neutrális endopeptidáz; NEP), és a valzartán az angiotenzin II 1-es típusú (AT1) receptorát blokkolja egyidejűleg. A szakubitril/valzartán szívelégtelenségben szenvedő betegeknél mutatkozó, egymást kiegészítő, kedvező cardiovascularis hatásai a neprilizin által lebontott peptidek, mint például a natriureticus peptidek (NP) mennyiségének LBQ657 hatása következtében kialakuló növekedésével, valamint az angiotenzin II hatásának a valzartán általi egyidejű gátlásával magyarázhatók. A natriureticus peptidek a hatásaikat a membránhoz kötött, guanilát-ciklázzal összekapcsolt receptorok aktiválásán keresztül fejtik ki, ami a másodlagos hírvivő, ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) koncentrációjának emelkedését eredményezi, ami vasodilatatiót, natriuresist és diuresist, emelkedett glomerulus filtrációs rátát és fokozott renalis véráramlást, a renin és aldoszteron felszabadulás gátlását, a szimpatikus aktivitás csökkenését, valamint antihypertrophiás és antifibroticus hatásokat okozhat.
A valzartán azáltal gátolja az angiotenzin II káros cardiovascularis és renalis hatásait, hogy szelektíven blokkolja az AT1-receptort, és ezen kívül gátolja az angiotenzin II-dependens aldoszteronfelszabadulást is. Ez megelőzi a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer tartós aktivációját, ami vazoconstrictiót, renalis nátrium- és folyadékretenciót, a sejtnövekedés és -proliferáció aktiválódását, valamint következményes maladaptív cardiovascularis remodellinget eredményezne.
Farmakodinámiás hatások
A szakubitril/valzartán farmakodinámiás hatásait egyszeri és többszöri dózisok alkalmazása után értékelték egészséges alanyoknál és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és ezek konzisztensek az egyidejű neprilizin-gátlással és RAAS-blokáddal. Egy, csökkent ejekciós frakciójú (HFrEF) betegekkel végzett, 7 napos, valzartán-kontrollos vizsgálatban a szakubitril/valzartán adása a natriuresis kezdeti emelkedését, emelkedett vizelet cGMP-szintet, illetve a pro-atrialis natriureticus peptid középső szakaszának (MR-proANP) és az agyi natriureticus peptid N-terminális prohormonjának (NT-proBNP) plazmaszint értékének csökkenését eredményezte a valzartánhoz képest. Egy, csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett 21 napos vizsgálatban a szakubitril/valzartán a kiindulási szinthez képest szignifikánsan növelte a vizelet atrialis natriureticus peptid (ANP) és a cGMP, valamint a plazma cGMP szintjét, és csökkentette a plazma NT-proBNP, aldoszteron és endothelin-1 szintjét. Blokkolta még az AT1-receptort, amit az emelkedett plazma reninaktivitás és plazma reninkoncentráció bizonyít. A PARADIGM-HF vizsgálatban a szakubitril/valzartán az enalaprilhoz képest csökkentette a plazma NT-proBNP, és növelte a plazma agyi natriureticus peptid (BNP) és a vizelet cGMP szintjét. A PANORAMA-HF vizsgálatban az NT-proBNP szintjének csökkenését figyelték meg a 4. és a 12. héten szakubitril/valzartán alkalmazásakor (40,2% és 49,8%) és enalapril alkalmazásakor (18,0% és 44,9%) a kiindulási értékhez képest. Az NT-proBNP szintje tovább csökkent a vizsgálat ideje alatt, a csökkenés mértéke az 52. héten 65,1% volt szakubitril/valzartán alkalmazásakor és 61,6% volt enalapril alkalmazásakor, a kiindulási értékhez képest. A B-típusú natriureticus peptid nem megfelelő biológiai markere a szívelégtelenségnek a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, mivel a BNP egy neprilizin-szubsztrát (lásd 4.4 pont). Az NT-proBNP nem neprilizin-szubsztrát, ezért ez egy megfelelőbb biológiai marker.
Egy egészséges férfi vizsgálati alanyoknál végzett a QTc-értékelő alapos klinikai vizsgálatban a szakubitril/valzartán egyszeri dózisainak, 194mg szakubitril/206mg valzartán és 583mg szakubitril/617mg valzartán, nem volt hatása a szív repolarizációjára.
A neprilizin az agyban és a cerebrospinalis folyadékban (CSF) lévő amiloid-β (Aβ) clearance-ében részt vevő enzimek egyike. A két héten át, napi egyszeri 194mg szakubitril/206mg valzartán dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása a cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-38 szintjének emelkedését mutatta, a placebóhoz képest. A cerebrospinalis folyadékban lévő Aβ1-40 és 1-42 koncentrációja nem változott. Ennek a vizsgálati eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A 24mg/26mg-os, a 49mg/51mg-os és a 97mg/103mg-os hatáserősségeket egyes publikációkban 50, 100 vagy 200mg-os hatáserősségnek nevezték.
PARADIGM-HF
A PARADIGM-HF elnevezésű, pivotális, III. fázisú vizsgálat egy multinacionális, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben 8442 betegnél hasonlították össze a szakubitril/valzartánt és az enalaprilt, mindkettőt NYHA II-IV. stádiumú és csökkent ejekciós frakciójú (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] ≤40%, később ≤35%-ra módosítva), krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek adták, egyéb, a szívelégtelenség kezelésére szolgáló kezelés mellett. Az elsődleges összetett végpont a cardiovascularis halálozás és a szívelégtelenség miatti hospitalizáció volt.
A 100Hgmm-nél alacsonyabb szisztolés vérnyomású, a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 30ml/perc/1,73m2), valamint a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a szűréskor kizárták, és ezért őket prospektív módon nem vizsgálták.
A vizsgálatban való részvétel előtt a betegek jól be voltak állítva a szokásos kezeléssel, amelybe ACE-gátlók/ARB-k (> 99%), béta-blokkolók (94%), mineralokortikoid-antagonisták (58%) és diuretikumok (82%) tartoztak. A medián követési időtartam 27 hónap volt, és a betegeket legfeljebb 4,3 évig kezelték.
A betegeknek abba kellett hagyniuk az aktuális ACE-gátló vagy ARB-kezelést, és be kellett lépniük egy szekvenciális, egyszeresen vak bevezetési időszakba, ami alatt naponta kétszer 10mg enalapril-kezelést kaptak, amit egy egyszeresen vak, napi kétszeri 100mg szakubitril/valzartán-kezelés követett, melyet naponta kétszer 200mg-ra emeltek (az ez alatt az időszak alatti abbahagyást lásd a 4.8 pontban). Ezután, a vizsgálat kettős vak időszakában, randomizálták őket, ami alatt vagy 200mg szakubitril/valzartánt vagy 10mg enalaprilt kaptak, naponta kétszer [szakubitril/valzartán (n = 4209); enalapril (n = 4233)].
A vizsgált populáció átlagéletkora 64 év volt, és 19%-a volt 75 éves vagy idősebb. A randomizációkor a betegek 70%-a NYHA II. stádiumú, 24%-a III. stádiumú, és 0,7%-a IV. stádiumú volt. Az átlagos LVEF 29% volt, és volt 963 beteg (11,4%), akinek a kiindulási bal kamrai ejekciós frakciója > 35% és ≤ 40% volt.
A szakubitril/valzartán-csoportban a betegek 76%-a kapta a céldózist, a napi kétszeri 200mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi dózis 375mg). Az enalapril-csoportban a betegek 75%-a kapta a céldózist, a napi kétszeri 10mg-os dózisú kezelést a vizsgálat végén (az átlagos napi dózis 18,9mg).
A szakubitril/valzartán jobb volt mint az enalapril, a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát 21,8%-ra csökkentette, az enalaprillal kezelt betegeknél tapasztalt 26,5%-hoz képest. A cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összetett végpont esetén az abszolút kockázatcsökkenés 4,7% volt, önmagában a cardiovascularis eredetű halálozás esetén 3,1%, és önmagában a szívelégtelenség miatti első hospitalizáció esetén 2,8% volt. A relatív kockázatcsökkenés 20% volt az enalaprilhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). Ezt a hatást korán észlelték, és a vizsgálat időtartama alatt mindvégig fennmaradt (lásd 1. ábra). Mindkét összetevő hozzájárult a kockázatcsökkenéshez. A cardiovascularis eredetű halálozás 45%-áért a hirtelen halál felelős, és ez 20%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (relatív hazárd [HR] 0,80, p = 0,0082). A cardiovascularis eredetű halálozás 26%-áért az elégtelen pumpafunkció felelős, és ez 21%-kal csökkent a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, az enalaprillal kezelt betegekhez képest (HR 0,79, p = 0,0338).
Ezt a kockázatcsökkenést konzekvensen megfigyelték a következők szerinti alcsoportokban: nem, életkor, rassz, földrajzi elhelyezkedés, NYHA stádium (II/III), ejekciós frakció, vesefunkció, az anamnézisben szereplő diabetes vagy hypertonia, korábbi szívelégtelenség kezelése és pitvarfibrillatio.
A szakubitril/valzartán az összmortalitás 2,8%-os, jelentős csökkenésével javította a túlélést (szakubitril/valzartán 17%, enalapril 19,8%). A relatív kockázatcsökkenés 16%-os volt az enalaprilhoz képest (lásd 3. táblázat).
3. táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, annak összetevőire és az összmortalitásra, 27 hónapos medián követési időtartam mellett
| Szakubitril/valzartánN = 4187♯n (%) | EnalaprilN = 4212♯n (%) | Relatív hazárd (95%-os CI) | Relatívkockázat-csökkenés | p-érték *** | |
| A CV halálozásból és a szívelégtelenség miatti hospitalizációból álló elsődleges összetett végpont* | 914 (21,83) | 1117 (26,52) | 0,80 (0,73, 0,87) | 20% | 0,0000002 |
| Az elsődleges összetett végpont egyes összetevői | |||||
| CV halálozás** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, 0,89) | 20% | 0,00004 |
| szívelégtelenség miatti első hospitalizáció | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, 0,89) | 21% | 0,00004 |
| Másodlagos végpont | |||||
| Összmortalitás | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, 0,93) | 16% | 0,0005 |
*Az elsődleges végpont definíciója a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első eseményéig eltelt idő volt.
**A cardiovascularis (CV) eredetű halálozásba beletartozott minden olyan beteg, aki a lezárási időpontig meghalt, tekintet nélkül a korábbi hospitalizációra.
***Egyoldalas p-érték.
♯Teljes analízis halmaz.
1. ábra Az elsődleges összetett végpont és a cardiovascularis halálozási komponens Kaplan–Meier-féle görbéje
TITRATION
A TITRATION egy 12 hetes biztonságossági és tolerabilitási vizsgálat volt, amit 538, krónikus szívelégtelenségben (NYHA II–IV stádium) és szisztolés dysfunctióban (bal kamrai ejekciós frakció ≤35%) szenvedő, korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott, vagy a vizsgálatba történő belépés előtt különböző dózisú ACE-gátlókat vagy ARB-ket kapó beteggel végeztek. A betegek naponta kétszer 50mg-os kezdő dózisban szakubitril/valzartánt kaptak, amit naponta kétszer 100mg-ra, majd a naponta kétszer 200mg-os céldózisra emeltek, egy 3 hetes vagy egy 6 hetes kezelési rend alapján.
A korábban ACE-gátlót vagy ARB-kezelést még nem kapott vagy csak kis dózisú kezelést kapó (napi <10mg enalaprillal ekvivalens) betegek közül több jutott el a 200mg-os szakubitril/valzartán-kezelésig, és kapta ezt a dózist folyamatosan, ha a dózisemelés 6 hét (84,8%), és nem 3 hét (73,6%) alatt történt. Összességében a betegek 76%-a jutott el a naponta kétszer 200mg-os szakubitril/valzartán céldózisig, és kapta ezt a dózist folyamatosan, anélkül, hogy 12 hét alatt meg kellett volna szakítani az adagolást vagy csökkenteni kellett volna a dózist.
Gyermekek és serdülők
PANORAMA-HF
A PANORAMA-HF elnevezésű, III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak vizsgálatban a szakubitril/valzartánt enalaprillal hasonlították össze 375, 1 hónap és <18 év közötti életkorú, szisztémás bal kamrai szisztolés dysfunctio miatt szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45% vagy frakcionális rövidülés ≤22,5%) betegnél. Az elsődleges cél annak megállapítása volt, hogy a szakubitril/valzartán felülmúlja-e az enalaprilt szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők körében 52 hetes kezelési idő során a ’global rank’ végpontrendszer alapján. A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpontot úgy határozták meg, hogy rangsorolták a betegeket (a legrosszabbtól a legjobb kimenetelig) a klinikai események, például a halál, gépi életfunkciótámogatás megkezdése, sürgős szívátültetési várólistára kerülés, a szívelégtelenség rosszabbodása, a funkcionális kapacitás mérőszámai (NYHA/ROSS pontszám), valamint a szívelégtelenség beteg által jelentett tünetei (a beteg általános benyomásának skálája [Patient Global Impression Scale, PGIS]) szerint. Nem vehettek részt a vizsgálatban szisztémás jobb kamrai betegségben szenvedő, illetve egyetlen szívkamrával rendelkező betegek, valamint restriktív vagy hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek. A szakubitril/valzartán fenntartó céldózisa naponta kétszer 2,3mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 3,1mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 200mg volt. Az enalapril fenntartó céldózisa naponta kétszer 0,15mg/ttkg volt 1 hónapos és < 1 éves közötti életkorú gyermekeknél, továbbá naponta kétszer 0,2mg/ttkg volt 1 – < 18 éves betegeknél, a maximális dózis naponta kétszer 10mg volt.
A vizsgálatban 9 beteg életkora volt 1 hónap és < 1 év közötti, 61 beteg életkora volt 1 év és < 2 év közötti, 85 beteg életkora volt 2 és < 6 év közötti, valamint 220 beteg életkora volt 6 és < 18 év közötti. Kiinduláskor a NYHA/ROSS I. osztályba tartozott a betegek 15,7%-a, a II. osztályba a betegek 69,3%-a, a III. osztályba a betegek 14,4%-a és a IV. osztályba a betegek 0,5%-a. Az átlagos LVEF 32% volt. A szívelégtelenség leggyakoribb alapbetegségként fennálló oka cardiomyopathiával összefüggő volt (63,5%). A vizsgálatban való részvétel előtt a betegeket leggyakrabban ACE-gátlókkal/ARB-kkel (93%), béta-blokkolókkal (70%), aldoszteronantagonistákkal (70%) és diuretikumokkal (84%) kezelték.
A’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont Mann–Whitney esélye 0,907 volt (95%-os CI: 0,72, 1,14), ami számszerűleg a szakubitril/valzartán számára kedvezőbb (lásd 4. táblázat). A szakubitril/valzartán és az enalapril hasonló, klinikailag releváns mértékben javította a NYHA/ROSS besorolás és a PGIS pontszám másodlagos végpontokat a kiinduláshoz képest. Az 52. héten a NYHA/ROSS funkcionális osztályba sorolás a kiinduláshoz képest a következők szerint változott a szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 37,7% és 34,0% esetében; nem változott 50,6% és 56,6% esetében; rosszabbodott 11,7% és 9,4% esetében. Hasonlóképpen a PGIS pontszám a következők szerint változott a kiinduláshoz képest szakubitril/valzartánt, illetve enalaprilt kapó betegeknél: javult 35,5% és 34,8% esetében; nem változott 48,0% és 47,5% esetében; rosszabbodott 16,5% és 17,7% esetében. Az NT-proBNP szintje számottevően csökkent a kiinduláshoz képest mindkét kezelési csoportban. Az NT-proBNP szintjének szakubitril/valzartán alkalmazásával elért csökkenésének nagyságrendje hasonló volt a PARADIGM-HF vizsgálat során, szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A szakubitril/valzartán javította a kimeneteleket és csökkentette az NT-proBNP-szintet a PARADIGM-HF vizsgálatban, az NT-proBNP-szint csökkenését a PANORAMA-HF vizsgálat során a kiinduláshoz képest bekövetkezett tüneti és funkcionális javulással együttesen megbízható alapnak tekintették ahhoz, hogy szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél is klinikai előnyöket állapítsanak meg. Túlságosan kevés volt az 1 évesnél fiatalabb beteg ahhoz, hogy értékelni lehessen a szakubitril/valzartán hatásosságát ebben a korcsoportban.
4. táblázat A kezelés hatása a ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont tekintetében a PANORAMA-HF vizsgálatban
| Szakubitril/valzartánN=187 | EnalaprilN=188 | Kezelés hatása | |
| A ’global rank’ végpontrendszerben az elsődleges végpont | Kedvező kimenetel valószínűsége (%)* | Kedvező kimenetel valószínűsége (%)* | Esély** (95%-os CI) |
| 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72, 1,14) |
*Az adott kezelésre vonatkozó kedvező kimenetel valószínűségének becslése, illetve a Mann–Whitney valószínűség (Mann–Whitney probability, MWP) becslése a győzelmek százalékos értékének a ’global rank’ pontszám párosított összehasonlításán alapult a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél, illetve az enalaprillal kezelt betegeknél (minden magasabb pontérték egy győzelemnek, minden egyenlő pontszám fél győzelemnek számít).
**A Mann–Whitney esély számításához az enalapril becsült MWP értékét elosztották a szakubitril/valzartán becsült MWP értékével; a < 1 értékű esély a szakubitril/valzartán előnyösségét, a > 1 értékű esély pedig az enalapril előnyösségét jelzi.
A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő valzartán biohasznosulása jobb, mint a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő valzartáné. A szakubitril/valzartán kombinációs készítményben lévő 26mg, 51mg és 103mg valzartán a forgalomban lévő, egyéb tabletta gyógyszerformákban lévő 40mg, 80mg és 160mg valzartánnal egyenértékű.
Felnőttek
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril/valzartán kombinációs készítmény valzartánra és a prodrug szakubitrilra disszociál. A szakubitril tovább metabolizálódik az LBQ657 aktív metabolittá. Ezek a plazma csúcskoncentrációkat sorrendben 2 óra, 1 óra és 2 óra alatt érik el. A szakubitril oralis abszolút biohasznosulása a becslések szerint több mint 60% és a valzartáné több mint 23%.
A szakubitril/valzartán napi kétszeri adagolása után a szakubitril, az LBQ657 és a valzartán dinamikus egyensúlyi állapotú szintje három nap alatt alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a szakubitril és a valzartán nem akkumulálódik jelentősen, miközben az LBQ657 akkumulációja 1,6-szeres. Étkezés közben történő adásának nincs klinikailag jelentős hatása a szakubitril, LBQ657 és valzartán szisztémás expozíciójára. A szakubitril/valzartán kombinációs készítmény adható étkezés közben vagy attól függetlenül is.
Eloszlás
A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (94-97%). A plazma- és a cerebrospinalis folyadék-expozíciók összehasonlítása alapján az LBQ657 korlátozott mértékben (0,28%) átjut a vér-agy gáton. A valzartán átlagos látszólagos eloszlási térfogata 75 liter és a szakubitrilé 103 liter volt.
Biotranszformáció
A szakubitrilt az 1b és 1c karboxilészterázok azonnal LBQ657-té konvertálják. Az LBQ657 nem metabolizálódik tovább jelentős mértékben. A valzartán minimálisan metabolizálódik, a dózis mindössze 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A valzartán egy hidroxil metabolitját azonosították a plazmában, alacsony koncentrációban (< 10%).
Mivel a szakubitril és a valzartán CYP450-enzim által mediált metabolizmusa minimális, az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek hatással vannak a CYP450-enzimekre, várhatóan nem befolyásolja a farmakokinetikai tulajdonságokat. In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP450-alapú gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége kicsi, mivel a szakubitril/valzartán CYP450-enzimek útján történő metabolizmusa korlátozott. A szakubitril/valzartán nem indukálja vagy gátolja a CYP450-enzimeket.
Elimináció
Szájon át történő alkalmazást követően a szakubitril 52-68%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak körülbelül 13%-a választódik ki a vizeletbe. A szakubitril 37-48%-a (elsősorban LBQ657 formájában) és a valzartán és metabolitjainak 86%-a választódik ki a székletbe.
A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán sorrendben megközelítőleg 1,43 órás, 11,48 órás és 9,90 órás átlagos eliminációs felezési idővel (t½) eliminálódik a plazmából.
Linearitás/nem-linearitás
A szakubitril, az LBQ657 és a valzartán farmakokinetikai tulajdonságai a 24mg szakubitril/26mg valzartán és 97mg szakubitril/103mg valzartán közötti dózistartományában megközelítőleg lineárisak voltak.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az LBQ657-expozíció a 65 évesnél idősebb betegeknél 42%-kal, míg a valzartán-expozíció 30%-kal emelkedett, a fiatalabb betegeknél észlelthez képest.
Vesekárosodás
Összefüggést észleltek a vesefunkció és az LBQ657 szisztémás expozíciója között az enyhe – súlyos fokú vesekárosodásnál. Az LBQ657-expozíció közepesen súlyos fokú (30ml/perc/1,73m2≤eGFR<60ml/perc/1,73m2) és súlyos fokú vesekárosodás esetén (15ml/perc/1,73m2≤eGFR<30ml/perc/1,73m2) 1,4-szer és 2,2-szer magasabb volt, mint enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél (60ml/perc/1,73m2≤eGFR<90ml/perc/1,73m2), ami a PARADIGM-HF vizsgálatba bevont legnagyobb betegcsoport volt. A valzartán-expozíció hasonló volt közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás esetén, mint az enyhe fokú vesekárosodás esetén. Dializált betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Ugyanakkor az LBQ657 és a valzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hatékonyan eltávolítaná.
Májkárosodás
Enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, a szakubitril-expozíció sorrendben az 1,5-szeresére és a 3,4-szeresére, az LBQ657-expozíció az 1,5-szeresére és az 1,9-szeresére, és a valzartán-expozíció az 1,2-szeresére és a 2,1-szeresére növekedett. Ugyanakkor enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén, a megfelelő egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyítva, az LBQ657 szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,47-szorosára és 3,08-szorosára, és a valzartán szabad koncentrációjának expozíciója sorrendben az 1,09-szorosára és 2,20-szorosára növekedett. A szakubitril/valzartánt súlyos májkárosodás esetén, biliaris cirrhosisban vagy cholestasisban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A nem hatása
A szakubitril/valzartán (szakubitril, LBQ657 és valzartán) farmakokinetikai tulajdonságai férfiak és nők esetében hasonlóak.
Gyermekek és serdülők
A szakubitril/valzartán farmakokinetikáját 1 hónapos és < 1 éves közötti, valamint 1 éves és < 18 éves közötti életkorú, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél elemezték; az eredmény rámutatott, hogy a szakubitril/valzartán farmakokinetikai profilja gyermekek és serdülők, illetve felnőttek körében hasonló.
Gyógyszerészeti jellemzők - SACUBITRIL/VALSARTAN 24 MG/26 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz;
talkum;
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz;
kroszpovidon;
magnézium-sztearát.
Tabletta-bevonat
Sacubitril/Valsartan Teva 24mg/26mg filmtabletta
Sacubitril/Valsartan Teva 97mg/103mg filmtabletta:
hipromellóz;
titán-dioxid (E171);
talkum;
makrogol 4000;
vörös vas-oxid (E172);
fekete vas-oxid (E172).
Sacubitril/Valsartan Teva 49mg/51mg filmtabletta
hipromellóz;
titán-dioxid (E171);
talkum;
makrogol 4000;
sárga vas-oxid (E172);
vörös vas-oxid (E172).
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
PVC/PCTFE (Aclar)//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban.
Sacubitril/Valsartan Teva 24mg/26mgfilmtabletta
Kiszerelések: 28, 30, 56, 20×1, 28×1, 30×1, 56×1, 196×1db filmtabletta.
Sacubitril/Valsartan Teva 49mg/51mg filmtabletta
Kiszerelések: 28, 56, 60, 168, 20×1, 28×1, 56×1, 60×1, 196×1db filmtabletta.
Sacubitril/Valsartan Teva 97mg/103mg filmtabletta
Kiszerelések: 28, 56, 60, 168, 20×1, 56×1, 60×1, 196×1db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.