BYFAVO 50 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ/INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - BYFAVO 50 MG
Az 50 mg-os remimazolám felnőttek intravénás bevezetéséhez és általános anesztézia fenntartásához javallott.
A remimazolámot csak az anesztéziában képzett egészségügyi szakember adhatja be kórházakban
vagy megfelelően felszerelt rendelőkben.
A keringési és légzésfunkciókat folyamatosan monitorozni kell (pl. elektrokardiogram [EKG], pulzoximéter), és mindig azonnal elérhetőnek kell lennie a légutak fenntartására, mesterséges lélegeztetésre szolgáló eszközöknek vagy egyéb újraélesztő berendezéseknek (lásd 4.4 pont).
Adagolás
A Byfavo dózisát a beteg terápiás válasza és az alkalmazott premedikáció alapján egyénre kell szabni.
Általában kiegészítő opioid analgesztikumokat adnak a Byfavo-val együtt.
Az anesztézia bevezetése
A remimazolám infúziós sebességét 6 mg/percre kell beállítani, és a beteg terápiás válaszának monitorozása szükséges az anesztézia kialakulásának klinikai jeleinek megjelenéséig, és szükség esetén maximum 12 mg/percre is feltitrálható.
A legtöbb felnőtt betegnek valószínűleg 10-40 mg Byfavo-ra van szüksége.
Az anesztézia fenntartása
Az anesztéziát a remimazolám folyamatos infúzióban történő adásával tartják fenn.
Az anesztézia fenntartásához a javasolt kezdő dózis 1 mg/perc remimazolám 0,1–2,5 mg/perc tartománnyal a klinikai megítélés alapján, az elégséges anesztézia fenntartásához.
Az anesztézia fenntartásához folyamatban lévő infúzió alatt további 6 mg-os bolusok adhatók egy percen túl a klinikai előírások szerint. Legfeljebb három (3) bolus adható 60 percen belül legalább 5 perces időközökkel.
A műtét vége felé (azaz 15 perccel a vége előtt) a remimazolám dózis titrálható lefelé az anesztézia
hatásából történő gyorsabb felébredés elősegítése érdekében.
Különleges betegcsoportok
Idősek, Amerikai Aneszteziológusok Társasága fizikális állapot (ASA-PS) III-IV. státuszú vagy 50 kg
alatti testtömegű betegek
Az idős betegek és az ASA-PS III-IV. státuszú betegek érzékenyebbek lehetnek az anesztetikumok hatásaira. Ezért a remimazolám alkalmazása előtt kiemelten fontos a 65. életévüket betöltött és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú – különösen az alacsony testtömegű (<50 kg) – betegek általános állapotának alapos kiértékelése, amikor döntést hoznak az ilyen betegek egyénre szabott dózismódosításairól (lásd 4.4 pont). Meg kell fontolni a kezdő dózis alacsonyabb dózistartományban történő adását.
Vesekárosodás
Semmilyen fokú vesekárosodás esetén sincs szükség az adag módosítására (még azon betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc).
Májkárosodás
A remimazolámot metabolizáló enzim (karboxil-észteráz 1 [CES1]) túlnyomórészt a májban található, és minél magasabb stádiumú májkárosodás áll fenn, annál nagyobb a hatása a remimazolám-clearance-re (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe (Child-Pugh 5 vagy
6 pontszámú) vagy mérsékelten súlyos (Child-Pugh 7–9 pontszámú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh 10–15 pont; a klinikai vizsgálatokban részt vevő mindössze 3 ilyen alanytól származó adatok alapján) a klinikai hatások kifejezettebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak, mint egészséges alanyoknál. Az adag módosítása nem szükséges, de gondos figyelmet kell fordítani a titráló dózisok időzítésére, és az ilyen betegeknél a remimazolámot különösen óvatosan kell titrálni a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem
igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Egyéb populációk
A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát intrakraniális műtéten áteső és korábban fennálló kognitív betegségekben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A remimazolám intravénásan alkalmazandó. Alkalmazás előtt a remimazolámot fel kell oldani és hígítani kell 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására, valamint a más folyadékokkal történő
alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, más benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Instabil myasthenia gravis.
Kardiorespiratorikus mellékhatások
A remimazolám alkalmazásával kapcsolatban kardiorespiratorikus mellékhatásokról, így légzésdepresszióról, bradycardiáról és hypotensióról számoltak be. A remimazolám alkalmazásához a szívfrekvencia átmeneti emelkedése társulhat (10–20 bpm mértékben), amely az adagolás kezdetétől számítva akár már 30 másodperc múlva jelentkezhet. A szívfrekvencia ezen emelkedése egybeesik a vérnyomás csökkenésével, és ez megzavarhatja a szívfrekvencián alapuló QT-korrekciót, ami a QTcF kismértékű megnyúlásához vezethet az adagolást követő első néhány percben.
Különösen figyelmesen kell eljárni az idős (65. életévüket betöltött) betegeknél, a gyengült légzésfunkciójú és/vagy szívműködésű betegeknél, illetve a gyenge általános állapotú betegeknél (lásd 4.2 pont).
Egyidejű alkalmazás opioidokkal
A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Óvatosság javasolt a hosszabb ideig opioidokat alkalmazó betegeknél; nem szabad azt feltételezni, hogy ezek a hatások enyhék lesznek (lásd 4.5 pont).
Egyidejű alkalmazás alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal
Kerülni kell a remimazolám alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal való egyidejű alkalmazását. Az alkoholfogyasztást a remimazolám alkalmazását megelőző 24 órában kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás ugyanis növelheti a remimazolám klinikai hatásait, beleértve a légzésdepressziót (lásd 4.5 pont).
Központi idegrendszeri depresszáns tartós alkalmazása
Azoknál a betegeknél, akik – például insomnia vagy szorongásos zavarok miatt – tartós benzodiazepin-kezelésben részesülnek, tolerancia alakulhat ki a remimazolám szedatív/hipnotikus hatásaival szemben. Ezért a remimazolám nagyobb kumulatív dózisára lehet szükség az anesztézia kívánt szintjének eléréséhez. Hasonló hatás figyelhető meg más központi idegrendszeri depresszánsokkal. Javasolt, hogy kövessék a 4.2 pontban leírt titrálási sémát, majd folytassák a titrálást a beteg szedálásra adott válasza alapján, amíg el nem érik a kívánt mélységű anesztéziát (lásd 4.5 pont).
Megfigyelés
A remimazolámot csak az anesztéziában képzett egészségügyi szakember adhatja be, olyan környezetben, ahol rendelkezésre áll a légzés- és kardiovaszkuláris funkció monitorozásához és támogatásához szükséges összes berendezés. A remimazolámot beadó személynek megfelelően képzettnek kell lennie a várható mellékhatások észlelésében és kezelésében, beleértve a kardiopulmonális újraélesztést (lásd 4.2 pont). Az orvosnak tisztában kell lennie azzal is, hogy a betegeknél jellemzően mennyi idő után szűnik meg a remimazolám és az egyidejűleg alkalmazott opioidok hatása, ahogy ez a klinikai vizsgálatokból kiderült (lásd 5.1 pont), és figyelembe kell vennie azt is, hogy ez az idő eltérő lehet az egyes betegeknél. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg az egészségügyi szakember úgy nem ítéli meg, hogy a beteg már kellően magához tért.
Amnézia
A remimazolám anterográd amnéziát okozhat. A hosszabb amnézia a járóbeteg-ellátás keretében kezelt betegeknél okozhat problémákat, akik terv szerint a beavatkozást követően hazamennek. A remimazolám alkalmazása után a betegek állapotát fel kell mérni, továbbá csak megfelelő orvosi tanácsadás és támogatás mellett szabad őket a kórházból vagy a rendelőből hazaengedni.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearance miatt a klinikai hatások erősebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak (lásd 5.2 pont). Ezek a betegek hajlamosabbak lehetnek a légzésdepresszióra (lásd 4.8 pont).
Myasthenia gravis
Különösen óvatosan kell eljárni, ha a remimazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják
(lásd 4.3 pont).
Gyógyszerrel való visszaélés és fizikai függőség
A remimazolám abúzus- és dependencia-indukáló potenciállal rendelkezik. Ezt a remimazolám felírásánál vagy beadásánál figyelembe kell venni, ha a helytelen használat vagy abúzus fokozott kockázata áll fenn.
Delírium
Különféle publikált, műtéthez vagy mély szedáláshoz az intenzív osztályon használt szedatívumokkal és anesztetikumokkal végzett vizsgálatokban 4-53,3% közötti előfordulási gyakorisággal jelentették posztoperatív delírium és kapcsolódó neuropszichiátriai események előfordulását. A kockázati tényezők közé tartoznak többek között az idős életkor, a korábban fennálló kognitív rendellenességek, az anesztézia vagy szedálás időtartama és mélysége, a hosszabb ideig ható benzodiazepinek nagyobb dózisai, az anyagcserebetegségek, mint a diabetes, az elektrolitrendellenességek, a hypoxia, a hypercapnia, a hypotensio és a fertőzések. Mivel nem egyértelmű, hogy a remimazolám önmagában okoz-e posztoperatív delíriumot vagy hozzájárul-e a posztoperatív delírium kockázatához, ezért a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Ha posztoperatív delírium fordul elő, a delírium megfelelő kezelése mellett minden beazonosítható kockázati tényezőt megfelelően kezelni kell. A betegeket nem szabad elbocsátani a kogníció teljes helyreállása előtt, pl. balesetek potenciális kockázata miatt.
Paradox reakciók
Benzodiazepinek alkalmazásával kapcsolatban paradox reakciók előfordulását jelentették, amilyen az agitáció, önkéntelen mozgások (beleértve a tónusos vagy klónusos görcsrohamokat és izomremegést), hiperaktivitás, ellenséges viselkedés, düh, agresszivitás, paroxizmális izgalom és tettlegesség. Ezen reakciók előfordulása valószínűbb idősebb betegeknél, valamint nagy dózisok alkalmazása során és/vagy amikor gyorsan adják be az injekciót.
A gyógyszer hosszú ideig tartó hatása
A remimazolám hosszú ideig tartó hatását (szedáció időtartama, tájékozódóképesség visszanyeréséig eltelt idő) figyelték meg a műtét után néhány betegnél a remimazolám alkalmazásának végét követően. Ez gyakrabban fordult elő idős (>65 éves) betegeknél, valamint azoknál, akiknek a státusza ASA III-IV volt, illetve akik nagyobb dózist kaptak a remimazolámból az anesztézia utolsó órájában (lásd
4.8 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer 198 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz 50 mg-os injekciós üvegenként. A dextránok egyes betegeknél anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat okozhatnak.
Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások
A remimazolámot az 1A típusú karboxil-észteráz metabolizálja. In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Az in vitro adatok összefoglalása az 5.2 pontban található.
Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások
Fokozott szedáció központi idegrendszeri depresszánsokkal és opioidokkal való együttes alkalmazás esetén
A remimazolám opioidokkal és központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve az alkoholt) való együttes alkalmazása valószínűleg fokozza a szedációt és a kardiorespiratorikus depressziót. Ilyen szerek például az opiátszármazékok (fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós kezelésként alkalmazva), az antipszichotikumok, más benzodiazepinek (szorongáscsökkentőként vagy altatóként alkalmazva), a barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát, a szedatív antidepresszánsok, a régebbi H1-antihisztaminok, valamint a centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek.
A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt és légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket monitorozni kell, figyelve az esetleges légzésdepressziót és a szedáció/anesztézia mélységét (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az alkoholfogyasztást kerülni kell a remimazolám alkalmazása előtti 24 órában, mivel jelentősen
fokozhatja a remimazolám szedatív hatását (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A remimazolám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Byfavo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a remimazolám és a fő metabolitja (CNS7054) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a remimazolám és a CNS7054 kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a remimazolám szoptató anyáknál történő alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükséges a remimazolám adása, javasolt a szoptatást szüneteltetni az alkalmazás leállítását követő 24 órában.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a remimazolám termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekben a remimazolám-kezelés nem volt hatással a párzásra vagy a termékenységre (lásd 5.3 pont).
A remimazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A remimazolám beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet, amíg teljesen el nem múlik a gyógyszer hatása. A kezelőorvos dönt
arról, hogy a beteg mikor mehet haza, illetve mikor folytathatja napi tevékenységeit. Javasolt, hogy a
beteg kapjon megfelelő tanácsokat és támogatást, amikor a beavatkozás után hazamegy (lásd
4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az általános anesztéziához intravénás remimazolámot kapó betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypotensio (51%), a hányinger (22,1%), a hányás (15,2%) és a bradycardia (12,8%). Biztonsági óvintézkedéseket kell tenni a hypotensio és a bradycardia klinikai gyakorlatban való előfordulásának kezelésére (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az általános anesztézia céljából alkalmazott intravénás remimazolámmal összefüggésben megfigyelt mellékhatások az alábbi 1. táblázatban találhatók a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az adott gyakorisági csoporton belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció Pszichiátriai kórképekGyakori Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Bradycardia1* Érbetegségek és tünetekNagyon gyakori Hypotensio2* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségekés tünetekGyakori Nem gyakori Légzésdepresszió3* Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori Nagyon gyakoriNem gyakori Hányinger HányásGlossoptosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciókGyakoriGyakori Nem gyakori HidegrázásMegnyúlt gyógyszerhatás4* Hypothermia 1 A „bradycardia” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: bradycardia, sinus bradycardia,
csökkent szívfrekvencia.
2 A „hypotensio” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypotensio, procedurális hypotensio, posztprocedurális hypotensio, vérnyomás csökkenése, csökkent átlagos artériás vérnyomás, ortosztatikus hypotensio és ortosztatikus intolerancia.
3 A „légzésdepresszió” megnevezés a következő azonosított eseményeket foglalja össze: hypoxia, csökkent légzésszám,
dyspnoe, csökkent oxigénszaturáció, hypopnoe, légzésdepresszió, respiratorikus rendellenesség.
4 A megnyúlt gyógyszerhatás a következő azonosított eseményeket foglalja össze: késleltetett felépülés az anesztéziából, aluszékonyság és megnyúlt terápiás hatás.
* Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A hypotensio, légzésdepresszió és bradycardia megnevezéssel jelentett mellékhatások olyan orvosi fogalmak, amelyek többféle eseményt foglalnak magukba (lásd a 1. táblázat alatti 1–3. lábjegyzetet). Az alábbi 2. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek súlyosság szerint, amelyekről a remimazolámot kapó betegek legalább 1%-ánál beszámoltak:
-
táblázat: Kiválasztott mellékhatások
MellékhatásJelentett esemény megnevezése Enyhe Közepes Súlyos Bradycardia Bradycardia 6,1% 3,7% 0,3% Csökkent szívfrekvencia 1,2% 0,6% 0% Hypotensio Vérnyomás csökkenése 18% 2,1% 0% Hypotensio 14,8% 9,7% 0,6% Átlagos artériás vérnyomás csökkenése 3% 0,1% 0% Precedurális hypotensio 2,5% 0,6% 0% Légzésdepresszió Oxigénszaturáció csökkenése 3,7% 0,7% 0,3% Hypoxia 3% 0,3% 0% Egyéb különleges betegcsoportok
Idős és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú betegek Szív- és légzésszervi események
Kontrollos klinikai vizsgálatokban végzett általános anesztézia során a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest a 65. életévüket betöltött betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő a hypotensio megnevezés alá besorolt események (64,2%, illetve 35,4%), a légzésdepresszió (11,6%, illetve 5,8%)
és bradycardia (19%, illetve 4,5%) megnevezés alá besorolt események (11,6%, illetve 5,8%). Emellett az ASA-PS I-II. státuszú betegekhez képest az ASA-PS III-IV. státuszú betegeknél is nagyobb gyakorisággal fordult elő hypotensio (70,2%, illetve 32,6%), légzésdepresszió (15,7%, illetve 2,4%) és bradycardia (18,1%, illetve 6,9%) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Hosszú ideig tartó szedálás
Kontrollos vizsgálatokban általános anesztéziánál a 65. életévét betöltő betegek esetében a megnyúlt gyógyszerhatás kifejezés alatt csoportosított események nagyobb gyakorisággal fordultak elő (11% a 2,3%-hoz képest), mint a 65 év alatti betegeknél. Az ASA-PS III-IV státuszú betegeknél szintén gyakoribb volt a megnyúlt gyógyszerhatás (12,7% az 1,2%-hoz képest), mint az ASA-PS I-II státuszú betegek esetén (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A kifejezetten a remimazolám májkárosodás esetén történő alkalmazását értékelő klinikai vizsgálatba bevont, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 8 beteg közül 2 betegnél, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő 3 beteg közül 1 betegnél számoltak be légzésdepresszióról (hypoxia vagy csökkent oxigénszaturáció) (lásd 4.2 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A remimazolám túladagolásának tünetei várhatóan a farmakológiai hatásainak fokozódásaként jelentkeznek; a következő jelek közül egy vagy több is előfordulhat: hypotensio, bradycardia és légzésdepresszió.
A túladagolás kezelése
Monitorozni kell a beteg életfunkciós paramétereit, és szupportív intézkedéseket kell kezdeni a beteg klinikai állapota alapján, beleértve a légútbiztosítást, az elégséges légzés fenntartását, valamint a megfelelő intravénás hozzáférés biztosítását. A betegeknél különösen a kardiorespiratorikus, illetve a központi idegrendszeri hatások tehetik szükségessé a tüneti kezelést.
A flumazenil, amely egy specifikus benzodiazepin-receptor blokkoló, a benzodiazepinek szedatív hatásainak teljes vagy részleges visszafordítására javallott, és alkalmazható olyan esetekben, amikor ismert vagy gyanított remimazolám-túladagolás történt.
A flumazenil alkalmazása nem helyettesíti a benzodiazepin-túladagolás megfelelő kezelését, csupán kiegészíti azt. A flumazenil csak a benzodiazepin által előidézett hatásokat közömbösíti, az egyidejűleg alkalmazott többi gyógyszerét (például az opioidokét) nem.
A flumazenillel kezelt betegeket a kezelést követően megfelelő ideig monitorozni kell, nem lép-e fel újból szedáció, légzésdepresszió vagy a benzodiazepin egyéb hatása. Mivel azonban a flumazenil eliminációs felezési ideje hozzávetőleg megegyezik a remimazoláméval, a flumazenil alkalmazását követő újbóli szedáció kockázata alacsony.
Farmakológiai tulajdonságok - BYFAVO 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, altatók és nyugtatók, ATC kód: N05CD14. Hatásmechanizmus
A remimazolám egy ultrarövid hatású benzodiazepin szedatívum/hipnotikum. A remimazolám központi idegrendszerre gyakorolt hatása az intravénásan beadott adagtól és más gyógyszerek jelenlététől vagy hiányától függ. A remimazolám nagy affinitással kötődik az „A” típusú gamma-aminovajsav- [GABAA-] receptorok benzodiazepin-kötőhelyeihez, míg karboxilsav metabolitja (CNS7054) körülbelül 300-szor alacsonyabb affinitással kötődik ezekhez a receptorokhoz. A remimazolám nem mutat egyértelmű szelektivitást a GABAA-receptor altípusai között.
Farmakodinámiás hatások
A remimazolám elsődleges farmakodinámiás hatása a szedáció és hipnózis.
Egészséges fiatal felnőtteknél 0,05–0,075 mg/ttkg egyszeri bólus adagtól kezdve figyelhető meg szedáció, amely már 1–2 perccel a beadás után megkezdődik. Az enyhe vagy közepes szedáció indukálásához 0,2 mikrogramm/ml körüli plazmaszint társul. Eszméletvesztés észlelhető időseknél 0,1 mg/ttkg adagnál, egészséges fiatal felnőtteknél pedig 0,2 mg/ttkg adagnál, ekkor a plazmakoncentráció körülbelül 0,65 mikrogramm/ml. Az anesztézia fenntartása közben a
remimazolám plazmakoncentrációja normál esetben 1 μg/ml tartományban volt remifentanil együttes alkalmazása során. A teljes éberségig eltelt idő 0,075 mg/ttkg remimazolám esetében 10 perc volt.
A remimazolám anterográd amnéziát idézhet elő a beadás után, ami megakadályozza, hogy a betegek emlékezzenek az eljárás alatt bekövetkező eseményekre.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A remimazolám hatásossága két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálaton alapul: a CNS7056-022 és ONO-2745-05 számú vizsgálatban vegyes elektív műtéten áteső (20–91 év közötti életkorú) ASA-PS I–IV. státuszú felnőtt betegek vettek részt. A remimazolám adatbázisa emellett további, propofol-kontrollos klinikai vizsgálatokat is magában foglal szívműtétek esetén (CNS7056-010 és CNS7056-011).
ONO-2745-05: Ez egy IIb/III. fázisú munlticentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amely a remimazolámot hasonlította össze a propofillal ASA I. vagy II. osztályú sebészeti betegek esetében, akik általános anesztézián estek át. A vizsgálatot Japánban folytatták le. A remimazolámot 6 mg/ttkg/óra (n=158) vagy 12 mg/ttkg/óra (n=156) dózisban alkalmazták folyamatos intravénás infúzióban az eszméletvesztésig. Az eszméletvesztés után 1 mg/ttkg/óra dózisú folyamatos intravénás infúziót indítottak, amely után az infúzió sebességét az adott személy általános állapotának monitorozása alapján a megfelelő értékre állították be (a maximális engedélyezett dózis 2 mg/ttkg/óra) a műtét végéig.
CNS7056-022: Ez egy európai, megerősítő vizsgálat volt a remimazolám nem inferior hatásosságának és szuperior hemodinamikai stabilitásának meghatározására a propofollal összehasonlítva, elektív műtéteknél történő általános anesztézia bevezetése és fenntartása során az ASA III-IV. osztályú betegek esetében. A betegeket véletlenszerűen sorolták be a remimazolám- (n=270) vagy propofol-karba (n=95). A remimazolámot 6 mg/perc dózisban adták 3 percig, majd 2,5 mg/perc dózisban
7 percig, és további 10 percig 1,5 mg/perc dózisban. Ezért az általános anesztéziát 1 mg/perc infúziós sebességgel tartották fenn 0,7-2,5 mg/perc tartományon belül az adott beteg általános állapotának monitorozása alapján a műtét végéig.
A pivotális klinikai vizsgálatokban az elsődleges végpont meghatározása az alábbi volt:
-
Az általános anesztézia fenntartási idejének százaléka ≤60 Narcotrend indexszel (NCI)
(CNS7056-022)
-
Az alábbi 3 változó összetétele szerint értékelt általános anesztézia funkcionális képessége:
„intraoperatív ébredés vagy előhívás”, „sürgősségi szedálás szükségessége más szedatívumokkal” és „testmozgás”. (ONO-2745-05).
Az elsődleges végpontot mindkét klinikai vizsgálatban elérték (lásd 3. táblázat). A remimazolám összes dózisa nem inferior volt a propofolhoz képest.
-
táblázat: Elsődleges végpontok a pivotális klinikai vizsgálatokból
CNS7056-022 ONO-2745-05 RMZ61 PROP RMZ62 RMZ123 PROP Lehetőség általánosanesztetikumként - - 100% 100% 100% Átlagos idő ≤60 Narcotrend indexszel 95% 99% - - - Bevezető dózis 6 mg/perc (1), 6 mg/ttkg/óra (2) vagy 12 mg/ttkg/óra (3); RMZ; remimazolám, PROP; propofol
A CNS7056-022 esetében a legfontosabb másodlagos végpont a hemodinamikai stabilitás volt, melyet abszolút vagy relatív hypotensioként vagy vazopresszor alkalmazásként értékeltek. Ezt a műtét kezdete előtti időszakban értékelték és a 4. táblázat foglalja össze. A remimazolámmal kezelt betegeknél kevesebb átlagos artériás vérnomyásos (MAP) esemény (1 percig 65 Hgmm alatt) fordult elő, és kevesebb vazopresszor adagolási esemény történt.
-
táblázat: Másodlagos végpontok a III. fázisú CNS7056-022 klinikai vizsgálatban
Végpontot Remimazolám Propofol N = 270 N = 95 MAP < 65 Hgmm MAP <65 Hgmm a vizsgálati készítmény beadásának kezdetétől számított első 15 percen belül, az első több mint 1 percig tartó bőrmetszés után tapasztalt események száma Átlag ± Standard deviáció (SDV) 6,62 ± 6,604 8,55 ± 8,944 95%-os CI (5,83–7,41) (6,75–10,4) Medián (minimum; maximum) 5 (2; 10) 6 (3; 11) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a kezelések között (95%-os CI) 1,9292 (0,2209–3,6375) Norepinefrin alkalmazása Norepinefrin bolusok vagy infúzió vagy több mint 2 percig történő folyamatos infúzió beadása során tapasztalt események száma Átlag ± Standard deviáció 14,06 ± 13,540 19,86 ± 14,560 95%-os CI (12,4–15,7) (16,9–22,8) Medián (minimum; maximum) 12 (0; 63) 21 (0; 66) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a kezelések között (95%-os CI) 5,8009 (2,5610–9,0409) MAP < 65 Hgmm ÉS/VAGY norepinefrin alkalmazása Események száma Átlag ± Standard deviáció 20,68 ± 16,444 28,41 ± 17,468 95%-os CI (18,7–22,6) (24,9–31,9) Medián (minimum; maximum) 21 (0; 68) 30 (0; 75) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége a kezelések között (95%-os CI) 7,7301 (3,8090–11,651) MAP = átlagos artériás vérnyomás A remimazolám hatásának kialakulásához és megszűnéséhez szükséges időtartamok jellemzésére szolgáltak a másodlagos végpontok, amelyek az egyes eseményekig eltelő időt írták le a pivotális klinikai vizsgálatokban. Minden egyes vizsgálatban az ébredési végpontokig eltelt idő kicsit hosszabb a remimazolám-csoportokban, mint a propofol-csoportban (5. táblázat).
-
táblázat: Bevezetési és ébredési végpontok III. fázisú klinikai vizsgálatokban
Medián idő CNS 7056-022 ONO-2745-05 RMZ1 PROP4 RMZ62 RMZ123 PROP Bevezetési végpontok - Az eszméletvesztésig eltelt időBetegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max 2,5 perc2682,5–2,8 perc2,0; 3,3 perc nincs adat 3 perc953,0–3,2 perc2,5; 3,7 perc nincs adat 100,5másodperc150nincs adat nincs adat 24; 165másodperc 87,5másodperc150nincs adat nincs adat 30; 170másodperc 80másodperc75nincs adat nincs adat 17; 280másodperc Ébredési végpontok A vizsgálati készítmény beadásának leállításától az extubálásig eltelt idő Betegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max 12 perc26311–13 perc8; 18 perc nincs adat 11 perc9510–12 perc8; 15 perc nincs adat 15,5 perc150nincs adat nincs adat 3; 104 perc 18 perc150nincs adat nincs adat 2; 58 perc 12 perc75nincs adat nincs adat 3; 42 perc - ébredésig eltelt idő# Betegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max 15 perc25713–17 perc9; 26 perc nincs adat 12 perc9510–13 perc8; 16 perc nincs adat 12 perc150nincs adat nincs adat 1; 87 perc 12 perc150nincs adat nincs adat 0; 50 perc 10 perc75nincs adat nincs adat 0; 24 perc - tájékozódásig elteltidő##Betegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max 54 perc26247–61 perc31; 88 perc nincs adat 30 perc9527–33 perc22; 48 perc nincs adat 21 perc149nincs adat nincs adat 3; 106 perc 21 perc149nincs adat nincs adat 2; 125 perc 14 perc75nincs adat nincs adat 4; 86 perc - ≥9 módosított Aldrete pontszám eléréséig eltelt időBetegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max 53 perc26044–58 perc30; 98 perc nincs adat 37 perc9428–45 perc21; 88 perc nincs adat nincs adat nincs adat nincs adat - a műtőből törtánő elbocsátásig eltelt időBetegek száma (n) 95%-os CIQ1; Q3Min; Max nincs adat nincs adat 25 perc150nincs adat nincs adat 4; 144 perc 25 perc150nincs adat nincs adat 5; 125 perc 16 perc75nincs adat nincs adat 5; 87 perc A remimazolám bevezető dózisa (1) 6 mg/perc, (2) 6 mg/ttkg/óra vagy (3) 12 mg/ttkg/óra, (4) propofol-dózis, mely ekvipotens a remimazolámmal
# ONO-2745-05: szem kinyitása; CNS7056-022: szóbeli utasításra adott válasz (MOAA/S≥4)
## ONO-2745-05: születési dátum megmondása; CNS7056-022: térbeli, időbeli, helyzetre és személyre történő orientáció
Klinikai biztonságosság
A kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a propofol-kontrollos vizsgálatokban 90,7% volt a kis bevezető dózisú remimazolám-csoportokban, 83,7% volt a nagy bevezető dózisú remimazolám-csoportokban és 92,5% volt a propofol-csoportokban. Különösen a hemodinamikai mellékhatások előfordulási gyakorisága volt kisebb a remimazolám-csoportokban a propofol-csoportokhoz képest (6. táblázat).
-
táblázat: Hemodinamikai instabilitással kapcsolatos mellékhatásokat tapasztaló betegek száma a propofol-kontrollos klinikai vizsgálatokban
| Betegek összes száma | remimazolám | propofol |
| N=671 | N=226 | |
| Mellékhatásokat tapasztaló betegek számaHypotensio (n/N%) [95%-os CI] | 344 (51,3%) [47,5–55,0] | 150 (66,4%) [59,0–72,2] |
| Bradycardia (n/N%) [95%-os CI] | 96 (14,3%) [11,9–17,2] | 50 (22,1%) [17,2–28,0] |
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Byfavo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, általános anesztézia tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A remimazolámot intravénásan adják be. Eloszlás
A remimazolám átlagos eloszlási felezési ideje (t1/2α) 0,5-2 perc. Az eloszlási térfogata (Vd) 0,9 l/ttkg. A remimazolám és fő metabolitja (CNS7054) mérsékelt (~90%) kötődést mutat a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz.
Biotranszformáció
A remimazolám egy észter, amely a főként a májban megtalálható CES-1 enzim által gyorsan metabolizálódik a farmakológiailag inaktív CNS7054 karboxilsav-metabolittá.
A remimazolám metabolizmusának fő útvonala a CNS7054 metabolittá történő átalakulás, amely azután kis mértékben tovább metabolizálódik hidroxiláció és glükuronidáció révén. A CNS7054 metabolittá történő átalakulást a májban lévő karboxil-észterázok (főként az 1A típus) mediálják; a citokróm P450 enzimek nem járulnak hozzá számottevően.
In vitro vizsgálatok nem mutattak ki bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a remimazolám vagy a CNS7054 gátolná a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 és CYP2C8
citokróm P450 izoenzimeket. A gyógyszer emberben nem indukálja a fő indukálható
P450 izoenzimeket (1A2, 2B6 és 3A4). In vitro vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a CES-inhibitorok és -szubsztrátok klinikailag releváns mértékben befolyásolnák a remimazolám metabolizmusát. A remimazolám nem volt releváns szubsztrátja a humán gyógyszertranszporterek egy panelének (OATP1B1, OATP1B3, BCRP és MDR1 (=P-glikoprotein)). Ugyanez érvényes a CNS7054-re is, amelyet MRP2-4-re teszteltek. Ezzel szemben a CNS7054 az MDR1 és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. Sem a remimazolám, sem a CNS7054 esetében nem észlelték az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP és MDR1 humán gyógyszertranszporterek gátlását vagy releváns gátlását.
Elimináció
A remimazolám átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2ß) 7–11 perc. A szimulált kontextusérzékeny felezési idő 4 órás infúzió után 6,6±2,4 perc. A clearance magas (68± 12 l/óra), és nem függ össze a testtömeggel. Egészséges alanyoknál a remimazolám adagjának legalább 80%-a 24 órán belül kiürül a vizelettel CNS7054 formájában. Remimazolámot az eredeti formájában csak nyomokban (< 0,1%) mutattak ki a vizeletben.
Linearitás
Önkéntes személyek vizsgálatakor a remimazolám adag vs. remimazolám maximális plazmakoncentráció (Cmax) és teljes expozíció (AUC0-∞) adatok a dózissal arányos kapcsolatra utaltak a 0,01 mg/ttkg–0,5 mg/ttkg dózistartományban.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkornak nincs jelentős hatása a remimazolám farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Az enyhétől a végstádiumig terjedő súlyosságú (de dialízist nem igénylő) vesekárosodás nem módosította a remimazolám farmakokinetikáját (még azoknál a betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc) (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A májfunkció súlyos károsodása csökkentette a clearance-t, és ennek következtében hosszabb volt a
szedáció megszűnéséig eltelt időtartam (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - BYFAVO 50 MG
injekcióhoz való dextrán 40 laktóz-monohidrát
sósav (a pH beállításához)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
A Byfavo és azzal együtt alkalmazott oldatok közötti inkompatibilitás kicsapódást/zavarosságot eredményezhet, ami az érrendszeri hozzáférési hely elzáródását okozhatja. A Byfavo nem kompatibilis Ringer-laktát (más néven összetett nátrium-laktát vagy Hartmann), Ringer-acetát és Ringer-bikarbonát oldatos infúzióval, valamint más lúgos kémhatású oldatokkal, mivel a készítmény oldhatósága alacsony 4-es vagy nagyobb pH-érték mellett.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy alkalmazható együtt ugyanazon infúziós vezetéken keresztül.
Felbontatlan injekciós üvegek
4 év
Stabilitás feloldás után, felhasználásra kész állapotban
A készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban 20°C – 25°C között 24 órán át bizonyított.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozukban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I-es típusú üvegből készült injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium zárral, valamint zöld polipropilén lepattintható kupakkal.
Kiszerelés: 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás
Általános óvintézkedések
Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál.
A készítmény feloldását és hígítását aszeptikus technikával kell végezni. Felbontás után az injekciós üveg tartalmát azonnal fel kell használni (6.3 pont).
Feloldási utasítás
A Byfavo-t 10 ml mennyiségű, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadásával kell feloldani, és óvatosan kell keverni, amíg a por teljesen fel nem oldódik. A feloldott Byfavo átlátszó és színtelen vagy halvány sárga. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött.
Hígítási utasítás
A beadáshoz az elkészített oldatot tovább kell hígítani. Az elkészített remimazolám-oldat megfelelő térfogatát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és olyan fecskendőbe vagy infúziós tasakba kell tenni, amely 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz, hogy a remimazolám
1-2 mg/ml-es végleges koncentrációját elérjük (7. táblázat).
táblázat: Hígítási utasítások
| Elkészített oldat | 2 mg/ml végleges koncentráció | 1 mg/ml végleges koncentráció |
| 5 mg/ml(50 mg feloldása 10 ml oldószerben) | Az elkészített 10 ml-es oldatot hígítsa fel 15 ml nátrium-klorid (0,9%) oldatos injekcióval. | Az elkészített 10 ml-es oldatot hígítsa fel 40 ml nátrium-klorid (0,9%) oldatos injekcióval. |
Az alkalmazással kapcsolatos utasításokat lásd a 4.2 pontban. Alkalmazás más folyadékokkal
A felhasználásra szánt Byfavo a fent leírtak szerint 0,9%-os nátrium-kloridban való feloldása és hígítása esetén az alábbi folyadékokkal bizonyítottan kompatibilis:
glükóz 5%-os (m/V%) intravénás infúzió; glükóz 20%-os (m/V%) oldatos infúzió;
nátrium-klorid 0,45%-os (m/V%) és glükóz 5%-os (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,9%-os (m/V%) intravénás infúzió;
Ringer-oldat (nátrium-korid 8,6 g/l, kálium-klorid 0,3 g/l, kalcium-klorid-dihidrát 0,33 g/l)
Ez a gyógyszer nem keverhető össze vagy nem adható együtt ugyanazon infúziós szerelékben a jelen pontban leírt folyadékoktól eltérő készítményekkel.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.