VORIKONAZOL ROMPHARM 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VORIKONAZOL 200 MG
A Vorikonazol Rompharm széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2éves vagy annál idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:
-
Invazív aspergillosis kezelése.
-
Candidaemia kezelése nem neutropéniásbetegeknél.
Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések kezelése (beleértve a C. krusei-t is).
-
Scedosporium spp. és Fusarium spp. által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.
A Vorikonazol Rompharm készítményt elsődlegesen abetegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.
Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.
Adagolás
Elektrolitzavarok – például hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolitértékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).
A Vorikonazol Rompharm infúzió maximális beadási sebessége 3mg/ttkg/óra, 1–3órán át tartó beadás javasolt.
Kezelés
Felnőttek
A Vorikonazol Rompharm 200mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. A vorikonazol orális gyógyszerformái más gyártóktól elérhetőek.
A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció az elsőnapon létrejöjjön. A nagymértékű per os biohasznosulás (96%; lásd 5.2pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.
A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat az alábbi táblázat tartalmazza:
| Intravénás | Per os* | ||
| 40 kg-os és annál nagyobb testtömegűbetegek** | 40 kg-nál kisebb testtömegűbetegek** | ||
| Telítő dózis adagolási rendje(első 24óra) | 12óránként 6mg/ttkg | 12óránként 400mg | 12óránként 200mg |
| Fenntartó dózis(első 24óra után) | naponta kétszer 4mg/ttkg | naponta kétszer 200mg | naponta kétszer 100mg |
-
A vorikonazol orális gyógyszerformái más gyártóktól elérhetőek.
**15éves és annál idősebbbetegek.
A kezelés időtartama
A kezelés időtartamának abeteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Az adagolás módosítása (felnőttek)
Amennyiben anaponta kétszeri intravénásan alkalmazott 4mg/ttkg dózist abeteg nem tudja tolerálni, csökkenteni kell az adagotnaponta kétszer 3mg/ttkg-ra.
Ha abeteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás eseténnaponta kétszer 300mg-ra emelhető. 40 kg alattibetegek esetén a per os dózisnaponta kétszer 150mg-ra emelhető.
Ha abeteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50mg-onként kellnaponta kétszer 200mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagynaponta kétszer 100mg-ra 40 kg alattibeteg esetén).
A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.
Gyermekek (2 és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12–14éves kor és <50 ttkg)
A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.
A javasolt adagolási rend a következő:
| Intravénás | Per os* | |
| Telítő dózis (első 24óra) | 12óránként 9mg/ttkg | Nem javasolt |
| Fenntartó dózis (az első 24órát követően) | naponta kétszer 8mg/ttkg | naponta kétszer 9mg/ttkg (Legfeljebb 350mg-os dózisbannaponta kétszer.) |
-
A vorikonazol orális gyógyszerformái más gyártóktól rendelkezésre állnak.
Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2 – <12éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos
12–<17éves korú serdülőbeteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.
Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után fontolóra venni. Fontos figyelembe venni, hogy a 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9mg/ttkg-os per os dózis.
Minden más serdülő (12–14év között és >50 kg; 15 és 17év között testtömegtől függetlenül)
A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.
Dózismódosítás (gyermekek [2 és betöltött 12.év között] és fiatal, kis testtömegű serdülők [12-14éves kor és <50 ttkg])
Ha abeteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal lehet emelni. Ha abeteg nem tolerálja a kezelést, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal lehet csökkenteni.
Alkalmazását 2 – <12éves, máj- vagy vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).
Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében
A profilaxist a transzplantációnapján kell megkezdeni, és legfeljebb 100napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft-versus-hostbetegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180napig lehet folytatni (lásd 5.1pont).
Adagolás
A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.
A profilaxis időtartama
Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.
A vorikonazol 180napnál (6hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén az előny kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).
A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt vonatkoznak
Dózismódosítás
Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását (lásd 4.4 és 4.8pont).
Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén
Rifabutin vagy fenitoin adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó adagját intravénás alkalmazásnálnaponta kétszer 5mg/ttkg-ra emelik, lásd 4.4 és 4.5pont.
Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12óránként 400mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyisnaponta egyszer 300mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5pont).
Idősek
Idősbetegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <50ml/perc) az intravénás vivőanyag – szulfobutilbetadex (SBECD) – felhalmozódása figyelhető meg. Ilyenbetegekben a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha abetegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél abetegeknél a szérum-kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell és ha az emelkedik, akkor mérlegelni kell a szájon át történő kezelésre való áttérést (lásd 5.2pont).
Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. 4órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.
Az intravénás vivőanyag, az SBECD hemodialízis clearance 55ml/perc.
Májkárosodás
A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2pont).
A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében.
Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményűbetegek esetében [a szérum-glutamát-oxálacetát-transzamináz (SGOT vagy ASAT), a szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT vagy ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].
A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodottbetegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2év alatti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
A Vorikonazol Rompharm port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6pont) mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzuk. Tilos bolus injekcióban adni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A vorikonazol együttadása CYP3A4 szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal, kinidinnel vagy ivabradinnel ellenjavallt, mivel ezek megemelkedett plazmakoncentrációja miatt QTc-szakasz megnyúlás és ritkán torsades de pointes léphet fel (lásd 4.5pont).
Rifampicinnel, karbamazepinnel, fenobarbitállal és közönséges orbáncfűvel való együttes alkalmazás, mivel ezek a hatóanyagok várhatóan jelentősen csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).
A vorikonazol standard adagjainak együttes alkalmazásanapi egyszeri 400mg-os vagy annál nagyobb adagú efavirenzzel ellenjavallt, mivel az efavirenz ezekben az adagokban egészséges önkénteseknél jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját. A vorikonazol szintén jelentősen növeli az efavirenz plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont; kisebb adagok esetén lásd 4.4pont).
Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt, mivel a ritonavir ilyen dózisban jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját egészséges alanyokban (lásd 4.5pont, kisebb dózisú ritonavir együttes alkalmazásával kapcsolatos információkért lásd 4.4pont).
Együttadása azon ergotalkaloidokkal (ergotaminnal, dihidroergotaminnal), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5pont).
Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
A vorikonazol együttadása naloxegollal, amely egy CYP3A4-szubsztrát, mivel a naloxegol megnövekedett plazmakoncentrációja opioidelvonási tüneteket okozhat (lásd 4.5pont).
A vorikonazol együttadása tolvaptánnal, mivel az erős CYP3A4-inhibitorok (például a vorikonazol) jelentősen megnövelik a tolvaptán plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).
A vorikonazol együttadása lurazidonnal, mivel a lurazidon-expozíció jelentős növekedése súlyos mellékhatásokat válthat ki (lásd 4.5pont).
Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt, mivel a vorikonazol valószínűleg jelentősen megnöveli a venetoklax plazmakoncentrációját és növeli a tumorlízis-szindróma kockázatát (lásd 4.5pont).
Túlérzékenység
Csak óvatosan szabad alkalmazni a Vorikonazol Rompharmot olyanbetegeknél, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8pont).
A kezelés időtartama
Az intravénás formával történő kezelés időtartama ne haladja meg a 6 hónapot (lásd 5.3pont).
Cardiovascularisrendszer
A vorikonazol adása a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedőbetegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi kardiotoxikus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, amelyek additív hatásúak lehetnek.
A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotúbetegeknek, mint például:
-
veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
-
cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
-
sinus bradycardia
-
fennálló szimptomatikus arrhythmiák
-
egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolitzavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolitértékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során a szokásosnapi egyszeri vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen vizsgálati alanynál sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt (lásd 5.1pont).
Az infúzióval kapcsolatos reakciók
Infúziós reakciókat, elsősorban a bőr kivörösödését és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8pont).
Májtoxicitás
A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (például klinikailag manifeszt hepatitis, cholestasis és fulmináns, akár halálos kimenetelű májelégtelenség) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiaibetegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti májreakciók, például hepatitis és sárgaság, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkezőbetegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8pont).
A májfunkció ellenőrzése
A vorikonazollal kezeltbetegeket a hepatotoxicitás szempontjából gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé tartozzon a vorikonazol-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az GOT/ASAT és a GPT/ALAT). A kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2pont), az ellenőrzés gyakorisága havonta egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.
Ha a májfunkciós tesztek eredménye jelentősen emelkedett, akkor meg kell szakítani a Vorikonazol Rompharm-kezelést, kivéve, ha a kezelés által abetegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése indokolja a kezelés folytatását.
A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell.
Súlyos dermatológiai mellékhatások
-
Fototoxicitás
Emellett a vorikonazol fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén megemelkedhet a bőrreakciók/bőrtoxicitás kockázata. A Vorikonazol Rompharm-kezelés alatt az összesbeteg, a gyermekek is, kerüljék a direktnapfény-expozíciót, továbbá megfelelő intézkedések, mint a védőruházat és a magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.
-
A bőr laphámsejtes carcinomája (SCC)
A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyanbetegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és abeteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A Vorikonazol Rompharm adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a Vorikonazol Rompharm-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a Vorikonazol Rompharm-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés pontot).
-
Súlyos bőrreakciók
A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction – SCAR), például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. Abeteget szorosan meg kell figyelni, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiók progressziója esetén a Vorikonazol Rompharm alkalmazását abba kell hagyni.
Mellékvesékkel kapcsolatos események
Mellékvesekéreg-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat, például vorikonazolt kapóbetegeknél. Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapóbetegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapóbetegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedőbetegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéreg- szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapóbetegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is, következményes mellékvesekéreg-elégtelenséggel vagy anélkül.
A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülőbetegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében, mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5 pont). Abetegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenség jelei és tünetei.
Hosszan tartó kezelés
A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a Vorikonazol Rompharm-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer alkalmazásának szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Hosszan tartó vorikonazol-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (SCC) (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be.
Transzplantáltbetegeknél a fluorid- és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egybetegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a Vorikonazol Rompharm adásának abbahagyása mérlegelendő.
Látással kapcsolatos mellékhatások
Hosszan tartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8pont).
Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások
Vorikonazollal kezelt súlyosbetegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezeltbetegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8pont).
A vesefunkció monitorozása
Abetegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin-szintjére.
Hasnyálmirigy-funkció monitorozása
Abetegek, különösen azok a gyerekek, akiknél fokozott az akut pancreatitis kockázata (pl. kemoterápia, hematopoetikusőssejt-transzplantáció [HSCT] a közelmúltban) szoros ellenőrzése szükséges a Vorikonazol Rompharm-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.
Gyermekek és serdülők
Kétéven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vorikonazol adása gyermekeknek 2éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzimszint-emelkedést (lásd 4.8pont). A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell. A per os biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2 – <12év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.
-
Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)
Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben abetegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, anapfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt – még a kezelés leállítása után is.
Profilaxis
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.
Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-enziminduktor)
A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos monitorozása javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).
Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és szubsztrát)
Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12óránként 400mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24óránként 300mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).
Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát)
A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt.
Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát)
A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5pont).
Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)
A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).
Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)
A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100mg) kerülendő, hacsak abetegre vonatkozó előny/kockázat arány értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3és 4.5pont).
Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, P-gp-szubsztrát)
Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5pont).
Metadon (CYP3A4-szubsztrát)
Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás – beleértve a QTc megnyúlását – folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5pont).
Rövid hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok)
Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞ értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.
Hosszú hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok)
Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5pont).
Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor)
Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax és AUCτ -értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5pont).
Segédanyagok
Nátrium
Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 221,17mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által felnőttek számára javasolt 2 g-os maximálisnapi bevitel 11,05%-ának felel meg.
Ciklodextrin-származék (szulfobutilbetadex-nátrium)
Ez a gyógyszer ciklodextrint tartalmaz (injekciós üvegenként 3200mg-t,
ami 19ml-ben történő feloldás esetén 160mg/ml-nek felel meg (lásd 2., 6.1és 6.6pont). A ciklodextrinek olyan segédanyagok, amelyek befolyásolják a hatóanyag és más gyógyszerek tulajdonságait (pl. toxicitását). A ciklodextrinek biztonságossági szempontjait figyelembe vették a gyógyszer fejlesztése és biztonságossági értékelése során.
Mivel a ciklodextrinek a vesén keresztül válaszódnak ki, ezért közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja.
A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a hatóanyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló, bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).
Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva,naponta kétszer 200mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.
A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál abetegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált hatóanyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid és ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3pont).
Kölcsönhatási táblázat
Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel (naponta egyszer „QD”,naponta kétszer „BID”,naponta háromszor „TID” és nem meghatározva „ND”). A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidenciaintervalluma a 80–125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUCτ, AUCt és AUC0-∞ sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.
A táblázatban szereplő kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Javaslat az együttes alkalmazásra |
| Asztemizol, ciszaprid, pimozid, kinidin, terfenadin és ivabradin [CYP3A4-szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, ezeknek a gyógyszereknek az emelkedett plazmakoncentrációja a QT-szakasz megnyúláshoz és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) |
| Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (például: fenobarbitál vagy mefobarbitál) [erős CYP450-induktorok] | Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok várhatóan szignifikánsan csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) |
| Efavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz-gátló) [CYP450-induktor, CYP3A4-inhibitor és szubsztrát] Naponta egyszer 400mg efavirenznaponta kétszer 200mg vorikonazollal együtt alkalmazva* Naponta egyszer 300mg efavirenznaponta kétszer 400mg vorikonazollal együtt alkalmazva* | Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Vorikonazol Cmax ↓ 61% Vorikonazol AUCτ ↓ 77% Összehasonlítvanaponta egyszer 600mg efavirenz alkalmazásával, Efavirenz Cmax ↔Efavirenz AUCτ ↑ 17% Összehasonlítvanaponta kétszer 200mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ↑ 23%Vorikonazol AUCτ ↓ 7% | Standard dózisú vorikonazol ésnaponta egyszer 400mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3pont). A vorikonazolt lehet együttadni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagjátnaponta kétszer 400mg-ra emelik, és az efavirenz adagjátnaponta egyszeri 300mg-ra csökkentik. Ha a vorikonazol kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2és 4.4pont). |
| Ergotalkaloidok (többek között, de nem kizárólag: ergotamin és dihidroergotamin) [CYP3A4-szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) |
| Lurazidon [CYP3A4-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli a lurazidon plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) |
| Naloxegol [CYP3A4-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3pont) |
| Rifabutin [erős CYP450-induktor] naponta egyszer 300mg naponta egyszer 300mgnaponta kétszer 350mg vorikonazollal együtt alkalmazva* naponta egyszer 300mgnaponta kétszer 400mg vorikonazollal együtt alkalmazva* | Vorikonazol Cmax ↓ 69% Vorikonazol AUCτ ↓ 78% Összehasonlítvanaponta kétszer 200mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ↓ 4%Vorikonazol AUCτ ↓ 32%Rifabutin Cmax ↑ 195%Rifabutin AUCτ ↑ 331% Összehasonlítvanaponta kétszer 200mg vorikonazol alkalmazásával,Vorikonazol Cmax ↑ 104%Vorikonazol AUCτ ↑ 87% | Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnálnaponta kétszer 5mg/kg-ra, vagy per os alkalmazásnálnaponta kétszer 200mg-ról per osnaponta kétszer 350mg-ra emelhető (40kg alattibetegek esetében per osnaponta kétszer 100mg-ról per osnaponta kétszer 200mg-ra) (lásd 4.2pont). A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Rifampicin (naponta egyszer 600mg) [erős CYP450-induktor] | Vorikonazol Cmax ↓ 93%Vorikonazol AUCτ ↓ 96% | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) |
| Ritonavir (proteáz inhibitor) [erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát] Nagydózis (naponta kétszer 400mg) Alacsony dózis (naponta kétszer 100mg)* | Ritonavir Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66% Vorikonazol AUCτ ↓ 82%Ritonavir Cmax ↓ 25%Ritonavir AUCτ ↓13%Vorikonazol Cmax ↓ 24% Vorikonazol AUCτ ↓ 39% | A vorikonazol és nagy dózisú ritonavir együttadása (naponta kétszer 400mg és annál nagyobb adag) ellenjavallt (lásd 4.3pont). Vorikonazol és alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100mg) együttes alkalmazása kerülendő, hacsak az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását. |
| Hypericum perforatum Közönséges orbáncfű [CYP450-induktor, Pgp induktor] naponta háromszor 300mg (együttadva egyszeri 400mg vorikonazollal) | Egy független, publikált vizsgálatban, Vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59% | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) |
| Tolvaptán [CYP3A-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli a tolvaptán plazmakoncentrációját. | Ellenjavallt (lásd 4.3 pont) |
| Venetoclax [CYP3A-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli a venetoclax plazmakoncentrációját. | A vorikonazol együttes alkalmazása ellenjavallt a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3pont). Állandónapi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére a az alkalmazási előírás szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Flukonazol (naponta egyszer 200mg) [CYP2C9, CYP2C19 ésCYP3A4 inhibitor] | Vorikonazol Cmax ↑ 57% Vorikonazol AUCτ ↑ 79% Flukonazol Cmax NDFlukonazol AUCτ ND | A vorikonazol és flukonazol azon csökkentett dózisait és/vagy alkalmazásának gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együtt járó mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák. |
| Fenitoin [CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor] naponta egyszer 300mg naponta egyszer 300mg(naponta kétszer 400mg vorikonazollal együtt alkalmazva*) | Vorikonazol Cmax ↓ 49%Vorikonazol AUCτ ↓ 69%Fenitoin Cmax ↑ 67%Fenitoin AUCτ ↑ 81% Összehasonlítvanaponta kétszer 200mg vorikonazol alkalmazásával, Vorikonazol Cmax ↑ 34%Vorikonazol AUCτ ↑ 39% | Vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin és vorikonazol együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt. A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásannaponta kétszeri 5mg/ttkg-ra, vagy per osnaponta kétszer 200mg-ról 400mg-ra (40 kg alattibetegek esetébennaponta per os kétszer 100mg-ról kétszer 200mg-ra) emelik (lásd 4.2pont). |
| Letermovir [CYP2C9- és CYP2C19-induktor] | Vorikonazol Cmax ↓ 39% Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44% Vorikonazol C12 ↓ 51% | Ha a vorikonazol és a letermovir együttes alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának csökkenését. |
| Flukloxacillin [CYP450 induktor] | A plazma vorikonazol-koncentrációjának jelentős csökkenéséről számoltak be. | Ha a vorikonazol és a flukloxacillin egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, monitorozni kell a vorikonazol hatásosságának lehetséges csökkenését (például terápiás gyógyszerszint-monitorozással); szükség lehet a vorikonazol dózisának növelésére. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Glaszdegib [CYP3A4-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát. | Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt (lásd 4.4pont). |
| Tirozinkináz-gátlók (többek között, de nem kizárólag: axitinib, bozutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját. | Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, javasolt a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése (lásd 4.4pont). |
| Antikoagulánsok Warfarin (30mg egyszeri dózis együttadvanaponta kétszer 300mg vorikonazollal) [CYP2C9-szubsztrát] Egyéb orális antikoagulánsok (többek között, de nem kizárólag: fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok] | A protrombin idő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt. Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinok plazmakoncentrációját és ezért a protrombin időt is. | A protrombin idő és egyéb megfelelő antikoagulációs tesztek gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell. |
| Ivakaftor [CYP3A4-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan növeli az ivakaftor plazmakoncentrációját a mellékhatások fokozott kockázata mellett. | Az együttadás alatt javasolt az ivakaftor dózisának csökkentése. |
| Benzodiazepinek [CYP3A4-szubsztrátok] Midazolám (egyetlen 0,05mg/ttkg-os iv. adagban) Midazolám (egyetlen 7,5mg-os per os adagban) Egyéb benzodiazepinek (többek között, de nem kizárólag: triazolám, alprazolám) | Egy független, publikált vizsgálatban, midazolám AUC0-∞ ↑ 3,7-szeres Egy független, publikált vizsgálatban, midazolám Cmax ↑ 3,8-szeres, midazolám AUC 0-∞ ↑ 10,3-szeres Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált egyéb benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatás megnyúlásához vezet. | Az együttadás alatt meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését. |
| Immunszuppresszánsok [CYP3A4-szubsztrátok] Szirolimusz (egyetlen 2mg-os adagban) Everolimusz [P-gp-szubsztrát is] Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantáltbetegeknél tartós ciklosporin-kezelésben) Takrolimusz (0,1mg/kg egyszeri dózis) | Egy független, publikált vizsgálatban, szirolimusz Cmax ↑ 6,6-szeres, szirolimusz AUC 0-∞ ↑ 11-szeres Bár nem vizsgálták, a vorikonazol várhatóan jelentősen növeli az everolimusz plazmakoncentrációját. Ciklosporin Cmax ↑ 13%Ciklosporin AUCτ ↑ 70%Takrolimusz Cmax ↑ 117%Takrolimusz AUCt ↑ 221% | A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4pont). A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporinnal kezeltbetegeknél a ciklosporin dózis felére csökkentése és a ciklosporin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporinszintet nefrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor aciklosporinszintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimusszal kezeltbetegeknél a takrolimusz dózis harmadára való csökkentése és a takrolimusz-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nefrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a takrolimusz-szintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Hosszú hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Oxikodon (egyetlen 10mg-os adagban) | Egy független, publikált vizsgálatban, oxikodon Cmax ↑ 1,7-szeres Oxikodon AUC0-∞ ↑ 3,6-szeres | Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentése vállhat szükségessé. Az ópiátokhoz társuló mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. |
| Metadon (naponta egyszer 32–100mg QD) [CYP3A4-szubsztrát] | R-metadon (aktív) Cmax ↑ 31%metadon (aktív) AUCτ ↑ 47%metadon Cmax ↑ 65%S-metadon AUCτ ↑ 103% | A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás, – beleértve a QTc-szakasz megnyúlását – folyamatos monitorozása ajánlott az együttadás során. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet. |
| Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) [CYP3A4-szubsztrátok] Ibuprofen (egyetlen 400mg-os adagban) Diklofenák (egyetlen 50mg-os adag) | S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%Diklofenák Cmax ↑ 114%Diklofenák AUC0-∞ ↑ 78% | Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának módosítása szükséges lehet. |
| Omeprazol (napi egyszer 40mg)* [CYP2C19-inhibitor; CYP2C19 és CYP3A4-szubsztrát] | Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Vorikonazol Cmax ↑ 15% Vorikonazol AUCτ ↑ 41% A vorikonazol egyéb CYP2C19- szubsztrát protonpumpa-gátlók metabolizmusát is gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. | A vorikonazol dózis módosítására nincs szükség. A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40mg vagy afeletti dózisban már omeprazollal kezeltbetegeknél az omeprazol dózisát a felére kell csökkenteni. |
| Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] 1mg noretiszteron és 0,035mg etinilösztradiolnaponta egyszer | Etinilösztradiol Cmax ↑ 36% Etinilösztradiol AUCτ ↑ 61% Noretiszteron Cmax ↑ 15% Noretiszteron AUCτ ↑ 53% Vorikonazol Cmax ↑ 14% Vorikonazol AUCτ ↑ 46% | Az orális fogámzásgátlókkal összefüggő mellékhatások mellett a vorikonazollal összefüggő mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Rövid hatású ópiátok [CYP3A4-szubsztrátok] Alfentanil (20μg/ttkg egyszeri adag, naloxonnal együtt) Fentanil (5μg/ttkg egyszeri adag) | Egy független, publikált vizsgálatban, Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6-szeres Egy független, publikált vizsgálatban, Fentanil AUC0-∞ ↑ 1,34-szeres | Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az ópiátokhoz társuló mellékhatások hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzése javasolt. |
| Sztatinok, pl. lovasztatin) [CYP3A4-szubsztrátok] | Bár klinikailag nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet. | Ha a vorikonazol és a CYP3A4 által metabolizált sztatinok együttes alkalmazása nem kerülhető el, meg kell fontolni a sztatin dózisának csökkentését. |
| Szulfonilurea származékok (pl. tolbutamid, glipizid és gliburid) [CYP2C9-szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a szulfonilurea származékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat. | A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Meg kell fontolni a szulfonilurea származékok dózisának csökkentését. |
| Vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet. | Meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának csökkentését. |
| Egyéb HIV-proteáz gátlók (pl. szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és inhibitorok] | Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteáz gátlók metabolizációját és a vorikonazol metabolizációját gátolhatják a HIV-proteáz gátlók. | Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenését és/vagy a hatás elmaradását gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása. |
| Egyéb nem nukleozid típusú reverz transzkriptáz-gátlók (NNRTI-k) (pl. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4-szubsztrátok, inhibitorok vagy CYP450 induktorok] | Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját. Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRT-k indukálhatják a vorikonazol metabolizációját. | Az esetleges gyógyszertoxicitás megjelenését és/vagy a hatás elmaradását gondosan ellenőrizni kell, és szükséges lehet a dózis módosítása. |
| Hatóanyag[Kölcsönhatási mechanizmus] | KölcsönhatásGeometriai átlagarányok (%) | Ajánlások az együttes alkalmazásra |
| Tretinoin [CYP3A4-szubsztrát] | Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a tretinoin koncentrációját és fokozhatja a mellékhatások kockázatát (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia). | A vorikonazol-kezelés alatt és annak abbahagyása után is javasolt a tretinoin dózisának módosítása. |
| Cimetidin (napi kétszer 400mg) [nem specifikus CYP450- inhibitor és emeli a gyomor pH-t] | Vorikonazol Cmax ↑ 18%Vorikonazol AUCτ ↑ 23% | Nem szükséges az adag módosítása. |
| Digoxin (naponta egyszer 0,25mg) [P-gp-szubsztrát] | Digoxin Cmax ↔Digoxin AUCτ ↔ | Nem szükséges az adag módosítása. |
| Indinavir (napi háromszor 800mg) [CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát] | Indinavir Cmax ↔Indinavir AUCτ ↔Vorikonazol Cmax ↔Vorikonazol AUCτ ↔ | Nem szükséges az adag módosítása. |
| Makrolid antibiotikumok Eritromicin (napi kétszer 1 g) [CYP3A4-inhibitor] Azitromicin (naponta egyszer 500mg) | Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ Vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. | Nem szükséges az adag módosítása. |
| Mikofenolát (1 g egyszeri dózis) [UDP-glükuronil transzferáz szubsztrát] | Mikofenolát Cmax ↔Mikofenolát AUCt ↔ | Nem szükséges az adag módosítása. |
| Kortikoszteroidok Prednizolon (egyetlen 60mg-os adag) [CYP3A4-szubsztrát] | Prednizolon Cmax ↑ 11%Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34% | Nem szükséges az adag módosítása. A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülőbetegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében, mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.4pont). |
| Ranitidin (napi kétszer 150mg) [növeli a gyomor pH-t] | Vorikonazol Cmax és AUCτ ↔ | Nem szükséges az adag módosítása. |
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vorikonazol tekintetében.
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A Vorikonazol Rompharm a terhesség ideje alatt nem alkalmazható, csak akkor, ha az anya számára biztosított előnyök egyértelműen felülmúlják a magzatot érintő kockázatot.
Fogamzóképes korú nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.
Szoptatás
A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. Vorikonazol Rompharm-kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység
Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3pont).
A Vorikonazol Rompharm mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. E tünetek jelentkezésekor abetegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.
A biztonságossági profil összefoglalása
A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit több mint 2000személyt (ezek közül 1603beteg terápiás klinikai vizsgálatokban), valamint további 270profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, amelyben malignus hematológiaibetegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemiás vagy aspergillosisosbetegek, valamint egészséges önkéntesek is találhatók.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, bőrkiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak.
Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.
A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (³1/1000 – <1/100), ritka (³1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:
| Szervrendszer | Nagyon gyakori ≥ 1/10 | Gyakori ≥ 1/100 – <1/10 | Nem gyakori ≥ 1/1000 – <1/100 | Ritka ≥ 1/10000 –<1/1000 | Nem ismert (a rendel-kezésre álló adatokból nem állapít-ható meg) |
| Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések | sinusitis | pseudo-membranosus colitis | |||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | laphámsejtes carcinoma (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is)*,** | ||||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Agranulocytosis1, pancytopaenia, thrombo-cytopaenia2, leukopaenia, anaemia | csontvelő-elégtelenség, lymphadenopathiaeosinophilia | disszeminált intravascularis coagulatio | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | anaphylactoid reakció | |||
| Endokrinbetegségek és tünetek | mellékvesekéreg-elégtelenség, hypothyreosis | hyperthyreosis | |||
| Anyagcsere és táplálkozásibetegségek és tünetek | peri-fériás ödéma | hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia | |||
| Pszichiátriai kórképek | depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot | ||||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus3, paraesthesia, somnolentia, szédülés | agyi ödéma, encephalopathia4, extrapyramidalis zavar5, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia, dysgeusia | hepaticus encephalopathia, Guillain-Barré–szindróma, nystagmus |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori ≥ 1/10 | Gyakori ≥ 1/100 – <1/10 | Nem gyakori ≥ 1/1000 – <1/100 | Ritka ≥ 1/10000 –<1/1000 | Nem ismert (a rendelke-zésre álló adatokból nem állapítható meg) | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Látás-károsodás6 | retinavérzés | látóideg rendellenesség7, papillaoedema8, oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis | opticus atrophia, cornea-homály | ||
| A fül és az egyensúlyérzékelő szervbetegségei és tünetei | hypoacusis, vertigo, tinnitus | |||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | supraventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia | kamrafibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, elektro-kardiogramon QT-megnyúlás, supra-ventricularis tachycardia | torsade de pointes, teljes atrioventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus | |||
| Érbetegségek és tünetek | hypotensio, phlebitis | thrombophlebitislymphangitis | ||||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | respira-torikus distressz9 | akut respiratórikus distressz szindróma, tüdőödéma | ||||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasmenés, hányás, hasi fájdalom, émelygés | cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis | peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis | |||
| Máj-és epebetegségek, illetve tünetek | kóros máj-funkciós vizsgálati eredmény ek máj- | sárgaság, cholestaticus sárgaság, hepatitis10 | májelégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis, cholelithiasis | |||
| A bőr és a bőralatti szövetbetegségei és tünetei | bőrkiütés | exfoliativ dermatitis, alopecia, maculo-papularis kiütés, pruritus, erythema, fény-érzékenység** | Stevens–Johnson-szindróma8, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papularis és macularis kiütések, ekcéma | toxicus epidermalis necrolysis8, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)8, angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyriaerythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés | cutaneous lupus erythematosus*, szeplők*, lentigo* | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | hátfájás | arthritis, periostitis*,** | ||||
| Vese- és húgyútibetegségek és tünetek | akut veseelégtelenség, haematuria | renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz | mellkasi fájdalom, arcödéma11, asthenia, hidegrázás | reakció az infúzió helyén, influenzaszerű betegség | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a vér emelkedett kreatinin szintje | a vér karbamid szintjének emelkedése, a vér koleszterinszintjének emelkedése | ||||
*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás
**A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel.
1 Beleértve a lázas neutropeniát és a neutropeniát is.
2 Beleértve az immun thrombocytopeniás purpurát is.
3 Beleértve a tarkómerevséget és a tetaniát.
4 Beleértve a hypoxiás-ischaemiás encephalopathiát és metabolikus encephalopathiát is.
5 Beleértve az akathisiát és a parkinsonismust is.
6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.
7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4pont.
8 Lásd 4.4pont.
9 Beleértve a nehézlégzést és a terheléses nehézlégzést is.
10 Beleértve a gyógyszer okoza májkárosodást, a toxikus hepatitist, a hepatocellularis károsodást és a hepatotoxicitást.
11 Beleértve a periorbitalis ödémát, az ajaköéemát és a szájödémát is.
Válogatott mellékhatások leírása
Látáskárosodás
Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (például homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, farkasvakság (nyctalopia), oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek, és teljes mértékben visszafordíthatóak voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.
A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol-kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.
A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4pont).
Dermatológiai reakciók
A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezeltbetegek körében, de ezek abetegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepes súlyosságú volt. A vorikonazol-kezelés alatt abetegeknél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4pont).
Abeteget szorosan meg kell figyelni, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiók progressziója esetén a Vorikonazol Rompharm alkalmazását abba kell hagyni. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).
A bőr laphámsejtes carcinomájáról (pl. in situ cutan SCC-ról vagy Bowen-kórról) számoltak be olyanbetegeknél, akik hosszantartó vorikonazol-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).
Májfunkciós vizsgálatok
A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több, mint háromszorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazollal kezelt felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek és serdülők körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A kóros májfunkciós értékek a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A kóros májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében dózismódosítás nélkül normalizálódtak a kezelés során vagy a dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.
A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedőbetegeknél fordult elő súlyos májtoxicitás. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halálos kimenetelű májelégtelenség is (lásd 4.4pont).
Az infúzióval kapcsolatos reakciók
Egészséges egyéneknél a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint kivörösödés, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd 4.4pont)
Profilaxis
Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben a felnőtt és serdülőkorú, korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, abetegek 39,3%-ánál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol karbetegeinek 39,6%-ával szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapóbetegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapóbetegek közül 18betegnél (7,1%).
Gyermekek és serdülők
A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 – <12év közötti (169), illetve 12 – <18év közötti (119) gyermeken és serdülőn vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12éves korú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett alkalmazási programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők esetében a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászatibetegeknél a klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél és serdülőknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermek és serdülőbetegeknél, mint a felnőtteknél. Egy méltányossági alkalmazási program keretében, ahol 22, 2évnél fiatalabbbeteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), bőrkiütés (1) és papilloedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermek és serdülőbetegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során 3esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10percig tartó fotofóbiát jelentettek.
A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.
Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. Az intravénás segédanyag – szulfobutilbetadex-nátrium – clearance-e 55ml/perc dialízis során. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a szulfobutilbetadex-nátrium szervezetből való kiürülését.
Farmakológiai tulajdonságok - VORIKONAZOL 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok,
ATC kód: J02AC03
Hatásmechanizmus
A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (az interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.
A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja, valamint a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései és a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során nem vizsgáltak dózismódosítást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
In vitro, a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket) és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium , amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.
Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus spp. beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis és C. tropicalis; valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii, Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum,S. prolificans; valamint a Fusarium fajok esetében.
Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok, beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok, beleértve T. beigelii fertőzéseket is.
In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumokkal szemben a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05–2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.
In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozókkal szemben, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvularia fajok és Sporothrix fajok.
Határértékek
A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.
A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, amelyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb, mint 1mg/l.
Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni, in vitro hatásossága nem egységes. Specifikusan
a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális gyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határérték-kritériumok alapján.
EUCAST határértékek
| Candida és Aspergillus fajok | Minimal Inhibitory Concentration–MIC határértékek (mg/l) | |
| ≤ É (érzékeny) | > R (rezisztens) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida glabrata | Nincs elegendő bizonyíték | Nincs elegendő bizonyíték |
| Candida krusei | Nincs elegendő bizonyíték | Nincs elegendő bizonyíték |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | Nincs elegendő bizonyíték | Nincs elegendő bizonyíték |
| Nem fajspecifikus határértékek a Candida3-ra vonatkozóan | Nincs elegendő bizonyíték | Nincs elegendő bizonyíték |
| Aspergillus fumigatus4 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans4 | 1 | 1 |
| Aspergillus flavus | Nincs elegendő bizonyíték5 | Nincs elegendő bizonyíték5 |
| Aspergillus niger | Nincs elegendő bizonyíték5 | Nincs elegendő bizonyíték5 |
| Aspergillus terreus | Nincs elegendő bizonyíték5 | Nincs elegendő bizonyíték5 bizonyíték5 |
| Nem fajspecifikus határértékek6 | Nincs elegendő bizonyíték | Nincs elegendő bizonyíték |
| 1 Az olyan törzsek, amelyek MIC értéke az S / I (Érzékeny-S/ Közepesen érzékeny-I) töréspont felett van, ritkák vagy még nem érkezett róluk bejelentés. Az ilyen izolátumok azonosítási és antifungális érzékenységi vizsgálatát meg kell ismételni, és ha az eredmény megerősítést nyer, az izolátumot referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a jelenlegi rezisztencia határérték feletti MIC értékkel rendelkező izolátumok klinikai választ mutattak, addig azokat rezisztensnek kell tekinteni. Az alábbiakban felsorolt fajok által okozott fertőzésekben 76% -os klinikai válasz érhető el, amikor a MIC-ek alacsonyabbak vagy egyenlőek voltak a járványtani határértékekkel. Ezért a C. albicans, a C. dubliniensis, a C. parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációit fogékonynak tekintik. 2 Ezekre a fajokra a ECOFF-érték általában magasabb, mint C. albicans esetében. 3A fajtól független határértékek meghatározása alapvetően a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján történt, melyek függetlenek az egyes Candida fajok MIC eloszlásától. Csak olyan organizmusok esetén használandó, amelyeknek nincs specifikus határértéke. 4 A technikai bizonytalansági tartomány (ATU - Area of technical uncertainty) értéke 2. Jelentés R-ként a következő megjegyzéssel: „Bizonyos klinikai helyzetekben (nem invazív fertőzési formák) a vorikonazol használható, feltéve, hogy megfelelő mértékű expozíció biztosított”. 5 Ezekre a fajokra az ECOFF-ok általában kétszeres hígításúak, mint az A. fumigatus esetében. 6 Nem fajspecifikus határértékeket nem határoztak meg. | ||
Klinikai tapasztalat
A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.
Aspergillusfertőzések – hatásosság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisúbetegeknél
A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol előnyét a hatásosság és a túlélés vonatkozásában a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányosbeteget kezeltek 12héten át. Az első 24órában 12óránként intravénásan adott 6mg/ttkg-os telítő dózist követően 12óránként 4mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12óránként 200mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10nap volt
(2–85napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76nap volt (2–232napos tartományban).
Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiológiai/bronchoszkópos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezeltbetegek 53%-ánál, szemben a komparátor készítménnyel kezeltbetegek 31%-ával. A vorikonazol 84napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.
Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisúbetegeknél, beleértve a graft versus hostbetegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).
A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetésen átesettbetegeknél, valamint rosszindulatú hematológiaibetegségekben, rosszindulatú daganatos betegségben és AIDS-ben szenvedőbetegeket is.
Candidaemia nem neutropéniásbetegeknél.
Egy nyílt, összehasonlító vizsgálatban kimutatták a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370nem neutropéniás igazoltan candidaemiásbeteget (12év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedőbetegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azonbetegeket, akiket a kezelés befejezése után 12héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.
A másodlagos elemzés alapján, amely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65%, illetve 71% volt.
A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.
| Időpont | Vorikonazol(N=248) | Amfotericin B → flukonazol(N=122) |
| EOT | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2héttel a kezelés befejezése után | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6héttel a kezelés befejezése után | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12héttel a kezelés befejezése után | 104 (42%) | 51 (42%) |
Súlyos, refrakterCandidafertőzések
A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedőbeteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekély számú érzékenységi adat is megerősítette.
ScedosporiumésFusariumfertőzések
A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:
Scedosporium alfajok: 28 S. apiospermum által fertőzöttbeteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.
Fusarium alfajok: 17betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7betegből háromnak szem-, egynek sinus-, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedőbetegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.
A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezeltbetegek többségénél intolerancia alakult ki korábbi antifungalis kezelésekkel szemben, vagy azok hatástalannak bizonyultak.
Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI
Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100napon keresztül lehetett folytatni (14napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított beválasztás szerinti (MITT) csoportban 465allogén HSCT-recipiens volt, abetegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összesbeteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést.
A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224beteg kapott vorikonazolt és 241beteg itrakonazolt. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96nap volt a vorikonazol, és 68nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.
Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:
| Vizsgálati végpont | Vorikonazol N=224 | Itrakonazol N=241 | Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidenciaintervallum (CI) | P-érték |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%)** | 0,0002** |
| Sikeres kimenetel a 100.napon | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%, 24,2%)** | 0,0006** |
| Legalább 100napig végzett profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel | 120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14,6% (5,6%, 23,5%) | 0,0015 |
| Túlélés a 180.napig | 184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%, 7,4%) | 0,9107 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 180.napig | 3 (1,3%) | 5 (2,1%) | -0,7% (-3,1%, 1,6%) | 0,5390 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a 100.napig | 2 (0,9%) | 4 (1,7%) | -0,8% (-2,8%, 1,3%) | 0,4589 |
| Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt | 0 | 3 (1,2%) | -1,2% (-2,6%, 0,2%) | 0,0813 |
* A vizsgálat elsődleges végpontja
** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180.napig és a 180.napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:
AML
| Vizsgálati végpontok | Vorikonazol (N=98) | Itrakonazol (N=109) | Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidenciaintervallum (CI) |
| Áttöréses IFI – 180.nap | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%, 27,7%)*** |
* A vizsgálat elsődleges végpontja
** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított
***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Myeloablatív kondicionáló kezelés
| Vizsgálati végpontok | Vorikonazol (N=125) | Itrakonazol (N=143) | Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidenciaintervallum (CI) |
| Áttöréses IFI – 180.nap | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** |
| Sikeres kimenetel a 180.napon* | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%, 31,7%)*** |
* A vizsgálat elsődleges végpontja
** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított
***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki.
Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egyév alatt. Az MITT csoportban 40 olyanbeteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5nap volt.
A HSCT utáni elsőévben abetegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180.napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1év után pedig 70,0% (28/40).
A kezelés időtartama
A klinikai vizsgálatok során 705beteg részesült 12hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.
Gyermekek és serdülők
Vorikonazollal kezeltek 53, 2 – <18év közöttibeteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyanbeteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyanbeteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 – <12év közöttibetegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 – <18év közöttibetegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 – <12év közöttibetegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 – <18év közöttibetegeknél.
A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai
Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc-emelkedés 800, 1200 és 1600mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2msec, illetve 800mg ketokonazol esetén 7,0msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlenbeteg esetében sem növekedett a QTc értéke ≥ 60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlenbeteg esetében sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt.
Általános farmakokinetikai jellemzők
A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges alanyokon, speciálisbetegcsoportokon ésbetegeken jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitettbetegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatosbetegségében szenvedők) 14napon keresztül,naponta kétszer 200mg vagy 300mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást
és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.
A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adagnaponta kétszer 200mg-rólnaponta kétszer 300mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár (AUCτ). A 200mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100mg a 40 kg-nál kisebb testtömegűbetegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300mg-os per os fenntartó dózis (vagy 150mg a 40 kg-nál kisebb testtömegűbetegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítődózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódásnaponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6nap alatt alakul ki.
Felszívódás
A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal, illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.
Eloszlás
A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolcbeteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.
A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.
In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15–20% a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3–5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.
A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatásosságához.
Elimináció
A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb, mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.
Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (> 94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96órában ürült ki.
A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200mg (per os) dózis esetében körülbelül 6óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.
Farmakokinetikai jellemzők különlegesbetegcsoportokban
Nem
Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax és AUCτ- értékek 83%-kal, illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők között (≥ 65éves).
A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi- és nőbetegeknél tapasztalt biztonságossági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.
Idősek
Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges idős (≥ 65éves) férfiak esetében a Cmax és AUCτ- értékek 61%-kal, illetve 86%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős (≥ 65éves) férfiak és egészséges fiatal (18–45éves) nők között.
Az életkor alapján dózismódosítás nem történt a terápiás vizsgálatokban. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idősbetegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 – <12év közötti, immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 – <17év közötti immunszuppresszált serdülőkorúbeteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. Anaponta többször adott 3mg/ttkg, 4mg/ttkg, 6mg/ttkg, 7mg/ttkg és kétszeri 8mg/ttkg intravénás dózist, és anaponta többször adott 4mg/ttkg, 6mg/ttkg és kétszeri adagolású 200mg (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) per os dózist három gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az elsőnapon kétszer adott intravénás 6mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazottnaponta kétszer 4mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint anaponta kétszer 300mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászatibetegeknél, mint a felnőtteknél.
A gyermek- serdülő és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUCτ) a gyermekeknek adott 9mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknélnaponta kétszer 4mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt anaponta kétszer 3mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknélnaponta kétszer 8mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt anaponta kétszer 4mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknélnaponta kétszer per os adott 9mg/ttkg (legfeljebb 350mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt anaponta kétszer 200mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9mg/ttkg adag.
A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászatibetegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg: testtömeg arány miatt. A per os biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.
A legtöbb serdülőkorúbetegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél, illetve serdülőkorhoz közeli gyermeknél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50ttkg-nál kisebb testtömegű, 12–14éves korú, serdülőkorhoz közeli gyermekeknek a gyermekeknek előírt adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Közepesen súlyos–súlyos (szérum kreatinin szint >2,5mg/dl) vesekárosodás esetén megfigyelhető az intravénás vivőanyag, a szulfobutilbetadex-nátrium akkumulációja. (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Egyszeri per os dózist (200mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint ép májfunkció esetén. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.
Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUCτ hasonló voltnaponta kétszer 100mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint anaponta kétszer 200mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - VORIKONAZOL 200 MG
A vorikonazol nem adható infúzióként ugyanazon a szereléken vagy kanülön keresztül egyidejűleg más intravénás készítménnyel. A zsákot ellenőrizni kell, hogy az infúzió teljesen beadásra került-e. Amikor a vorikonazol infúzió teljesen beadásra került, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.
Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok:
A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4pontok). A vorikonazolt tilos egyszerre alkalmazni vérkészítménnyel vagy bármely rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben kerülne beadásra.
Teljes parenterális táplálás:
A teljes parenterális táplálás (TPN) felfüggesztése nem szükséges vorikonazol-kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű kanülön keresztül történik, a TPN beadásához a kanül másik portját szükséges használni. A vorikonazolt nem szabad 4,2%-os nátrium-bikarbonát infúzióval hígítani. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsoroltgyógyszerekkel keverhető.
3év
A feloldás/feloldás és hígítás után
Elkészítés/elkészítés és hígítás után:
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2-8°C-on 24 órán át igazolt. Az elkészített és hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2-8°C-on 48 órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8ºC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
A por 25 ml-es színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe van töltve, ami sötétszürke, szilikonozott, brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és fehér, PP, lepattintható védőlappal van lezárva. Egy injekciós üveg dobozban.
A csomagolás egy oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz való port és egybetegtájékoztatót tartalmaz.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A port először vagy 19ml injekcióhoz való vízzel vagy 19ml 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval kell feloldani, amivel 20ml felszívható térfogatú, 10mg/ml vorikonazolt tartalmazó tiszta koncentrátum nyerhető.
Hagyományos (nem automata) 20ml-es fecskendő használata javasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0ml) injekcióhoz való víz vagy 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldat adagolását.
19ml injekcióhoz való vízzel vagy 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval történő feloldás után tiszta oldatot kapunk.
Ez a gyógyszer egyszeri használatra készült, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.
Beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt mennyiségét az ajánlott kompatibilis oldatos infúzióhoz (részleteket lásd az alábbi táblázatban) kell adni, hogy a vorikonazol végkoncentrációja 0,5–5mg/ml legyen.
A 10mg/ml-es vorikonazol koncentrátum szükséges mennyisége
| Testtömeg (kg) | A vorikonazol koncentrátum (10mg/ml) szükséges mennyisége a következő adagok elkészítéséhez: | ||||
| 3mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 4mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 6mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 8mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | 9mg/ttkg dózis (injekciós üvegek száma) | |
| 10 | - | 4,0ml (1) | - | 8,0ml (1) | 9,0ml (1) |
| 15 | - | 6,0ml (1) | - | 12,0ml (1) | 13,5ml (1) |
| 20 | - | 8,0ml (1) | - | 16,0ml (1) | 18,0ml (1) |
| 25 | - | 10,0ml (1) | - | 20,0ml (1) | 22,5ml (2) |
| 30 | 9,0ml (1) | 12,0ml (1) | 18,0ml (1) | 24,0ml (2) | 27,0ml (2) |
| 35 | 10,5ml (1) | 14,0ml (1) | 21,0ml (2) | 28,0ml (2) | 31,5ml (2) |
| 40 | 12,0ml (1) | 16,0ml (1) | 24,0ml (2) | 32,0ml (2) | 36,0ml (2) |
| 45 | 13,5ml (1) | 18,0ml (1) | 27,0ml (2) | 36,0ml (2) | 40,5ml (3) |
| 50 | 15,0ml (1) | 20,0ml (1) | 30,0ml (2) | 40,0ml (2) | 45,0ml (3) |
| 55 | 16,5ml (1) | 22,0ml (2) | 33,0ml (2) | 44,0ml (3) | 49,5ml (3) |
| 60 | 18,0ml (1) | 24,0ml (2) | 36,0ml (2) | 48,0ml (3) | 54,0ml (3) |
| 65 | 19,5ml (1) | 26,0ml (2) | 39,0ml (2) | 52,0ml (3) | 58,5ml (3) |
| 70 | 21,0ml (2) | 28,0ml (2) | 42,0ml (3) | - | - |
| 75 | 22,5ml (2) | 30,0ml (2) | 45,0ml (3) | - | - |
| 80 | 24,0ml (2) | 32,0ml (2) | 48,0ml (3) | - | - |
| 85 | 25,5ml (2) | 34,0ml (2) | 51,0ml (3) | - | - |
| 90 | 27,0ml (2) | 36,0ml (2) | 54,0ml (3) | - | - |
| 95 | 28,5ml (2) | 38,0ml (2) | 57,0ml (3) | - | - |
| 100 | 30,0ml (2) | 40,0ml (2) | 60,0ml (3) | - | - |
Az elkészített oldat a következő oldószerekkel hígítható:
-
Nátrium-klorid 9mg/ml (0,9%-os) oldatos injekcióval
-
Ringer laktát intravénás infúzióval
-
5%-os glükóz intravénás infúzióval
A vorikonazol kompatibilitása a fentiekben vagy a 6.2pontban megjelöltektől eltérő oldószerekkel nem ismert.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II/3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).