ERLEADA 60 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ERLEADA 60 MG
Az Erleada javallott:
-
olyan felnőtt férfiak nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákjának (non-metastatic castration-resistant prostate cancer – nmCRPC) kezelésére, akiknél magas a metasztatikus betegség kialakulásának kockázata (lásd 5.1 pont).
-
felnőtt férfiak metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarákjának (metastatic hormone sensitive prostate cancer – mHSPC) kezelésére, androgén-deprivációs kezeléssel (ADT) kombinálva (lásd 5.1 pont).
Az apalutamiddal való kezelést a prosztatarák gyógyszeres kezelésében gyakorlott szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt dózis 240 mg (négy darab 60 mg-os tabletta), napi egyszeri, szájon át adott dózisban.
A nem műtéti úton kasztrált betegeknél a gonadotropin-releasing hormon analóggal (GnRHa) végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell a kezelés alatt.
Ha egy dózis kimarad, azt a lehető legkorábban, ugyanazon a napon be kell venni, és a következő napon vissza kell térni a szokásos időpontra. Nem szabad több tablettát bevenni az elfelejtett dózis pótlására.
Ha egy beteg ≥ 3. fokozatú toxicitást vagy nem tolerálható mellékhatást tapasztal, a kezelés végleges abbahagyása helyett inkább fel kell függeszteni az adagolást, amíg a tünetek ≤ 1. fokozatúvá vagy az eredeti fokozatúvá nem enyhülnek, majd, ha az indokolt, az adagolást ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal (180 mg vagy 120 mg) újra el kell kezdeni. A leggyakoribb mellékhatásokat (lásd a 4.8 pontban).
Különleges betegcsoportok Idősek
Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az apalutamidot ebben a betegpopulációban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés elkezdődik, a betegeknél a
4.8 pontban felsorolt mellékhatásokat monitorozni, és a dózist a 4.2 „Adagolás és alkalmazás” pontban foglaltak szerint csökkenteni kell.
Májkárosodás
A kiindulási állapotban enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) a javasolt dózis 120 mg (két 60 mg-os tabletta) szájon át adva, naponta egyszeri alkalommal (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az apalutamidnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A teljes, előírt dózis bevételének biztosítása érdekében a tablettákat egészben kell lenyelni. A tablettákat nem szabad összetörni vagy ketté törni. A tabletták bevehetők étkezés közben vagy attól függetlenül.
Az Erleada bevétele szénsavmentes itallal vagy pépes étellel
Azon betegek számára, akik nem tudják a tablettát egészben lenyelni, az Erleada diszpergálható szénsavmentes vízben, majd az alábbiak szerint összekeverhető a következő, szénsavmentes italok vagy pépes ételek valamelyikével: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurt vagy még több víz:
-
Tegye a teljes, felírt Erleada-adagot egy csészébe. A tablettákat ne törje össze, ne törje ketté!
-
Adjon hozzá 20 ml (4 teáskanál) szénsavmentes vizet, gondoskodjon arról, hogy a tablettákat teljesen ellepje a víz.
-
Várjon 2 percet, amíg a tabletták szétesnek és szétterülnek, ezt követően keverje össze.
-
Adjon hozzá 30 ml-t (6 teáskanál vagy 2 evőkanál) az alábbi, szénsavmentes italok vagy pépes ételek valamelyikéből: narancslé, zöld tea, almaszósz, ivójoghurt vagy még több víz, majd keverje össze.
-
A keveréket ezután rögtön vegye be!
-
Azért, hogy a teljes adag biztosan bevételre kerüljön, öntsön még egy kis vizet a csészébe és azzal kiöblítve azonnal igya meg!
-
Ne tegye félre a gyógyszer/étel keveréket későbbi bevételre!
Beadása nasogastricus tápszondán keresztül
Az Erleada beadható 8 French-es vagy vastagabb nasogastricus tápszondán (NG tubus) keresztül is, az alábbiak szerint:
-
Tegye a teljes, felírt Erleada-adagot egy fecskendő hengerébe (használjon egy legalább 50 ml-es fecskendőt), és szívjon fel 20 ml, szénsavmentes vizet a fecskendőbe.
-
Várjon 10 percet, majd rázza fel erősen, hogy teljesen diszpergálja a tartalmát.
-
Azonnal adja be a nasogastricus tápszondán keresztül.
-
Töltse fel a fecskendőt szénsavmentes vízzel, és adja be. Ezt addig ismételje, amíg már nincs tablettamaradék a fecskendőben vagy a tápszondában.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan nők, akik terhesek vagy teherbe eshetnek (lásd 4.6 pont).
Görcsroham
Az Erleada nem javasolt olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy egyéb hajlamosító tényezők szerepelnek, mint például, a teljesség igénye nélkül, a háttérben lévő agykárosodás, nemrégiben lezajlott stroke (egy éven belül), primer agydaganatok vagy agyi metastasisok. Ha az Erleada-kezelés alatt görcsroham alakul ki, a kezelést végleg abba kell hagyni. A görcsroham kockázata magasabb lehet olyan betegek esetében, akik egyidejűleg a görcsküszöböt csökkentő gyógyszereket kapnak.
Két randomizált vizsgálatban (SPARTAN és TITAN) az apalutamidot kapó betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő görcsroham. Ezekből a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében görcsroham vagy a görcsroham hajlamosító tényezői szerepeltek.
Nincs klinikai tapasztalat az Erleada ismételt alkalmazásával olyan betegek esetében, akik görcsrohamot tapasztaltak.
Elesések és csonttörések
Az apalutamidot kapó betegeknél elesések és csonttörések fordultak elő (lásd 4.8 pont). Az Erleada alkalmazásának elkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a csonttörések és az elesések kockázatát, és folytatni kell a monitorozást, a betegeket pedig az elfogadott terápiás irányelvek szerint kezelni kell, és mérlegelni kell a csontok célzott kezelésére alkalmazott hatóanyagok használatát.
Ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek
Ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek, köztük halálhoz vezető események fordultak elő az apalutamiddal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek többségének voltak cardialis/és ischaemiás cerebrovascularis betegségekre hajlamosító kockázati tényezői. A betegeket monitorozni kell az ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek jelei és tünetei tekintetében. A kockázati tényezők ellátásának, mint például a hypertonia, a diabetes vagy a dyslipidaemia, a standard kezelés szerinti optimalizálása szükséges.
Más gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás
Az apalutamid egy potens enziminduktor, és sok, gyakran alkalmazott gyógyszer hatásosságának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Ezért az apalutamid-kezelés elkezdésekor el kell végezni az egyidejűleg szedett gyógyszerek áttekintését. Az apalutamid egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, melyek sok metabolizáló enzim vagy transzporter szenzitív szubsztrátjai (lásd
pont), rendszerint kerülni kell, ha azok terápiás hatása nagyon fontos a beteg számára, és ha a dózismódosítás nem végezhető el könnyen a hatásosság monitorozása vagy a plazmakoncentrációk alapján.
Az apalutamid warfarinnal és kumarin típusú antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az apalutamidot egy CYP2C9 által metabolizált antikoagulánssal együtt adják (mint például warfarin vagy acenokumarol) kiegészítő nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio - INR) monitorozást kell végezni (lásd 4.5 pont).
Nemrégiben lezajlott cardiovascularis betegség
Az előző 6 hónapban klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben, köztük súlyos/instabil anginában, myocardialis infarctusban, tüneteket okozó pangásos szívelégtelenségben, artériás vagy vénás thromboemboliás eseményekben (például pulmonalis emboliában, cerebrovascularis történésben, beleértve a transiens ischaemiás attack-ot is) szenvedő betegeket vagy a klinikailag jelentős ventricularis arrhythmiában szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apalutamid biztonságosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. Ha Erleada kerül felírásra, a klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél monitorozni kell a kockázati tényezőket, például a hypercholesterinaemiát, a hypertriglyceridaemiát vagy az egyéb
cardio-metabolikus kórképeket (lásd 4.8 pont). Amennyiben szükséges, az Erleada elkezdése után a betegeket az ezekre az állapotokra vonatkozó elfogadott terápiás irányelveknek megfelelően kezelni kell.
Az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot
Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében QT-megnyúlás szerepel, vagy akiknél fennállnak annak kockázati tényezői, és azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, melyek megnyújthatják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont), az orvosoknak az Erleada adásának elkezdése előtt fel kell mérniük a haszon/kockázat arányt, beleértve a torsades de pointes lehetőségét is.
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások (Severe Cutaneous Adverse Reactions – SCARs)
Az Erleada-kezeléssel összefüggésben a forgalombahozatalt követő jelentésekben SCAR eseteket figyeltek meg, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) és a Stevens–Johnson-szindrómát/toxicus epidermalis necrolysist (SJS/TEN), melyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont).
A betegeket tájékoztatni kell a DRESS-re vagy a SJS/TEN-re utaló jelekről és tünetekről. Ha ilyen tüneteket figyelnek meg, az Erleada alkalmazását azonnal abba kell hagyni és a betegeknek azonnal orvoshoz kell fordulniuk.
Az Erleada nem kezdhető újra azoknál a betegeknél, akiknél az Erleada szedése alatt bármikor DRESS vagy SJS/TEN alakult ki, és alternatív kezelést kell mérlegelni.
Interstitialis tüdőbetegség (Interstitial Lung Disease – ILD)
Apalutamiddal kezelt betegeknél ILD eseteit figyelték meg, köztük halálos kimenetelű eseteket is. A pulmonalis tünetek hirtelen kialakulása és/vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása esetén az apalutamid-kezelést fel kell függeszteni ezeknek a tüneteknek a további vizsgálatáig. Ha ILD-t diagnosztizálnak, az apalutamid-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.8 pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 240 mg-os dózisonként (4 tabletta), azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az apalutamid eliminációját és aktív metabolitjának, az N-dezmetil-apalutamid képződését dinamikus egyensúlyi állapotban a CYP2C8 és a CYP3A4 egyaránt mediálja, hasonló mértékben. A
CYP2C8- vagy CYP3A4-inhibitorokkal vagy induktorokkal való gyógyszerkölcsönhatás eredményeként nem várható klinikailag jelentős változás a teljes expozíciójukban. Az apalutamid egy enzim- és transzporter-induktor, ami sok, gyakran alkalmazott gyógyszer eliminációjának fokozódásához vezethet.
Annak lehetősége, hogy más gyógyszerek befolyásolják az apalutamid-expozíciót
A CYP2C8-at gátló gyógyszerek
A CYP2C8 szerepet játszik az apalutamid eliminációjában, valamint aktív metabolitja képződésében. Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az apalutamid Cmax-a 21%-kal csökkent, miközben az AUC 68%-kal növekedett az egyszeri, 240 mg-os dózisú apalutamid gemfibrozillal (erős CYP2C8-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően. Az aktív összetevők esetén (az apalutamid és a potenciál-korrigált aktív metabolit összessége) a Cmax 21%-kal csökkent, míg az AUC 45%-kal növekedett.
Kezdetben nem szükséges a dózis módosítása, amikor az Erleada-t egy erős CYP2C8-inhibitorral (például gemfibrozillal, klopidogréllel) adják egyidejűleg, ugyanakkor a tolerabilitás alapján mérlegelni kell az Erleada dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont). A CYP2C8 enyhe vagy közepesen erős inhibitorai várhatóan nem befolyásolják az apalutamid expozícióját.
A CYP3A4-et gátló gyógyszerek
A CYP3A4 szerepet játszik az apalutamid eliminációjában, valamint aktív metabolitjának képződésében. Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az apalutamid Cmax-a 22%-kal csökkent, miközben az AUC nem változott jelentős mértékben az egyszeri, 240 mg-os dózisú Erleada itrakonazollal (erős CYP3A4-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően. Az aktív összetevők esetén (az apalutamid és a potenciál-korrigált aktív metabolit összessége) a Cmax 22%-kal csökkent, míg az AUC szintén közel változatlan maradt. Kezdetben nem szükséges a dózis módosítása, amikor az Erleada-t egy erős CYP3A4-inhibitorral (például ketokonazollal, ritonavirrel) adják egyidejűleg, ugyanakkor a tolerabilitás alapján mérlegelni kell az Erleada dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont). A CYP3A4 enyhe vagy közepesen erős inhibitorai várhatóan nem befolyásolják az apalutamid expozícióját.
A CYP3A4-et vagy CYP2C8-at indukáló gyógyszerek
A CYP3A4- vagy CYP2C8-induktoroknak az apalutamid farmakokinetikájára gyakorolt hatásait nem értékelték in vivo. Az erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy erős CYP2C8-inhibitorokkal, CYP3A4- vagy CYP2C8-induktorokkal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok eredményei alapján az apalutamid és a gyógyszer aktív részeinek farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, klinikailag jelentős hatások nem várhatók, ezért a dózis módosítása nem szükséges, amikor az Erleada-t CYP3A4- vagy
CYP2C8-induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák.
Annak lehetősége, hogy az apalutamid befolyásolja más gyógyszerek expozícióját
Az apalutamid egy potens enziminduktor, és sok enzim és transzporter szintézisét fokozza, ezért sok, gyakran alkalmazott, olyan gyógyszerrel várható interakció, melyek enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai. A plazmakoncentrációkban bekövetkező csökkenés jelentős lehet, és a klinikai hatás elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezet. Fennáll az aktív metabolitok fokozott képződésének kockázata is.
Gyógyszer-metabolizáló enzimek
In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid közepesen
erős - erős CYP3A4- és CYP2B6-inhibitorok, a CYP2B6 és a CYP2C8 közepesen erős inhibitorai és a CYP2C9-, a CYP2C19- és a CYP3A4 gyenge inhibitorai. Az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid a releváns terápiás koncentrációkban nem befolyásolja a CYP1A2-t és a CYP2D6-ot. Az apalutamid CYP2B6-szubsztrátokra gyakorolt hatását in vivo nem értékelték, és a nettó hatás jelenleg nem ismert. Amikor CYP2B6-szubsztrátokat (pl. efavirenz) adnak az Erleada-val együtt, a mellékhatások
monitorozását és a szubsztrát hatásosságának elvesztését kell értékelni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.
Embereknél az apalutamid egy erős CYP3A4- és CYP2C19-induktor és egy gyenge
CYP2C9-induktor. Egy, a koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az apalutamid-szenzitív CYP-szubsztrátok egyetlen, szájon át adott dózisával történő egyidejű alkalmazása a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) AUC 92%-os csökkenését, az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) AUC 85%-os csökkenését, és az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) AUC 46%-os csökkenését eredményezte. Az apalutamid nem okoz klinikailag jelentős változásokat a CYP2C8-szubsztrát expozíciójában. Az Erleada egyidejű alkalmazása az olyan gyógyszerekkel,
melyeket elsősorban a CYP3A4 (például darunavir, felodipin, midazolám, szimvasztatin), a CYP2C19 (például diazepám, omeprazol) vagy a CYP2C9 metabolizál (például warfarin, fenitoin), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor lehetséges, ezeknek a gyógyszereknek a helyettesítése javasolt, vagy, ha a gyógyszer alkalmazását folytatják, vizsgálni kell a hatásosság elvesztését. Ha warfarinnal együtt alkalmazzák, akkor az Erleada-kezelés alatt az INR monitorozása szükséges.
A CYP3A4 apalutamid általi indukciója arra utal, hogy a sejtmagi pregnán X-receptor (PXR) aktivációján keresztül az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) is indukálódhat. Az Erleada egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek az UGT szubsztrátjai (például levotiroxin, valproinsav) ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor UGT-szubsztrátokat adnak az Erleada-val együtt, a szubsztrát hatásvesztésének értékelését el kell végezni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.
Gyógyszertranszporterek
Kimutatták, hogy az apalutamid a P-glikoprotein (P-gp), az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) és a szervesanion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) klinikailag gyenge induktora. Egy, a
koktél-megközelítést alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat azt mutatta, hogy az apalutamid szenzitív transzporter-szubsztrátok egyetlen szájon át adott dózisával történő egyidejű alkalmazása a fexofenadin (P-gp-szubsztrát) AUC 30%-os csökkenését, és a rozuvasztatin
(BCRP/OATP1B1-szubsztrát) AUC 41%-os csökkenését eredményezte, de nem volt hatása a Cmax-ra. Az Erleada egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek P-gp- (például kolhicin,
dabigatrán-etexilát, digoxin), BCRP- vagy OATP1B1-szubsztrátok (például lapatinib, metotrexát, rozuvasztatin, repaglinid), ezeknek a gyógyszereknek az alacsonyabb expozícióját eredményezheti. Amikor P-gp, BCRP vagy OATP1B1-szubsztrátokat adnak az Erleada-val együtt, a szubsztrát hatásossága elvesztésének értékelését kell végezni, és az optimális plazmakoncentráció fenntartása érdekében a szubsztrát dózisának módosítására lehet szükség.
In vitro adatok alapján a szerveskation-transzporter 2 (OCT2), a szervesanion-transzporter 3 (OAT3) és a multidrug- és toxin-extrúziós transzporterek (MATE-k) apalutamid és N-dezmetil metabolitja általi gátlása nem zárható ki. A szervesanion-transzporter 1 (OAT1) in vitro gátlását nem figyelték meg.
GnRH-analóg
A leuprolid-acetátot (egy GnRH-analóg) kapó, mHSPC-ban szenvedő vizsgálati alanyoknál az apalutamid egyidejű alkalmazásának nem volt nyilvánvaló hatása a leuprolid dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciójára.
Interferencia laboratóriumi vizsgálatokkal
Apalutamiddal kezelt betegeknél, egyes esetekben a kemilumineszcens mikropartikuláris immunoassay (chemiluminescent microparticle immunoassay – CMIA) vizsgálattal tévesen emelkedett digoxin-plazmaszintet mértek, függetlenül attól, hogy digoxinnal kezelték-e őket. Ezért a CMIA-val mért digoxin-plazmaszint-eredmények értelmezésekor kellő körültekintéssel kell eljárni, és
azokat – a digoxin-dózis bármilyen változtatása előtt – egy másik típusú vizsgálattal meg kell erősíteni.
A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek
Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, gondosan mérlegelni kell az Erleada egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, melyekről ismert, hogy megnyújtják a
QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-ot indukálnak, mint például az IA osztályba tartozó (kinidin, dizopiramid) vagy III. osztályba tartozó (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) antiarrhythmiás gyógyszerek, a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok (például haloperidol) stb. (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Nem ismert, hogy az apalutamid vagy annak metabolitjai jelen vannak-e az ondófolyadékban. Az Erleada káros lehet a fejlődő magzatra. Azoknak a betegeknek, akiknek szexuális kapcsolatuk van reprodukciós potenciállal rendelkező nőpartnerrel, egy másik, nagyon hatásos fogamzásgátló módszer mellett óvszert is alkalmazniuk kell a kezelés alatt és az Erleada utolsó dózisa után még 3 hónapig.
Terhesség
Az Erleada alkalmazása terhes nőknél vagy olyan nőknél, akik teherbe eshetnek, ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Hatásmechanizmusa és egy állatokon végzett reprodukciós vizsgálat alapján az Erleada magzati károsodást és a terhesség elvesztését okozhatja, ha egy terhes nőnek adják. Az Erleada terhes nők esetében történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az apalutamid/az apalutamid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Erleada-t nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.
Termékenység
Állatkísérletek alapján az Erleada a reprodukciós potenciállal rendelkező hím állatoknál csökkentheti a fertilitást (lásd 5.3 pont).
Az Erleada nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet. Ugyanakkor az Erleada-t szedő betegeknél görcsrohamokról számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell erről, a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére vonatkozó kockázatról.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (26%), a bőrkiütés (26% a bármilyen fokozatú, 6% a 3. vagy 4. fokozatú), a hypertonia (22%), a hőhullám (18%), az arthralgia (17%), a hasmenés (16%), az elesés
(13%) és a testtömegcsökkenés (13%). További fontos mellékhatások közé tartoznak a csonttörések (11%), a csökkent étvágy (11%) és a hypothyreosis (8%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás és gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek gyakori: neutropenia nem ismert: agranulocytosis Endokrin betegségek és tünetek gyakori: hypothyreosisa Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek nagyon gyakori: csökkent étvágy gyakori: hypercholesterinaemia,hypertriglyceridaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori: dysgeusia, ischaemiás cerebrovasculariskórképekb nem gyakori: görcsrohamc (lásd 4.4 pont),nyugtalan láb szindróma Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek gyakori: ischaemiás szívbetegségd nem ismert: QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont). Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hőhullám, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek nem ismert: interstitialis tüdőbetegsége Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei nagyon gyakori: bőrkiütésf gyakori: pruritus, alopecia nem gyakori: lichenoid eruptio nem ismert: eosinophiliával és szisztémástünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)e, Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis (SJS/TEN)e A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori: csonttörésg, arthralgia gyakori: izomspasmus Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók nagyon gyakori: fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatokeredményei nagyon gyakori: testsúlycsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozássalkapcsolatos szövődmények nagyon gyakori: elesés -
Beleértve: hypothyreosis, emelkedett pajzsmirigystimulálóhormon-vérszint, csökkent thyroxinszint, autoimmun thyreoiditis, csökkent szabad thyroxinszint, csökkent trijód-thyroninszint
-
Beleértve a tranziens ischaemiás attack-ot, a cerebrovascularis történést, a cerebrovascularis kórképet, az ischaemiás
stroke-ot, a carotis arteriosclerosist, az arteria carotis stenosist, a hemiparesist, a lacunaris infarctust, lacunaris stroke-ot, a thromboticus cerebralis infarctust, a vascularis encephalopathiát, a cerebellaris infarctust, a cerebralis infarctust és a cerebralis ischaemiát
-
Beleértve: nyelvharapás
-
Beleértve: angina pectoris, instabil angina, myocardialis infarctus, akut myocardialis infarctus, coronaria occlusio, coronaria stenosis, akut coronaria szindróma, coronaria arteriosclerosis, kóros cardialis terheléses vizsgálat, emelkedett troponinszint, myocardialis ischaemia.
-
Lásd 4.4 pont.
-
Lásd „Bőrkiütés” a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben.
-
Beleértve: bordatörés, lumbalis csigolyatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, lábtörés, csípőtörés, felkarcsonttörés, thoracalis csigolyatörés, felső végtag törés, keresztcsonttörés, kéztörés, szeméremcsonttőrés, acetabulum törés, bokatörés, kompressziós törés, bordaporctörés, arccsonttörés, alsó végtagi törés, osteoporoticus törés, csuklótörés, szakításos törés, szárkapocscsont törés, farokcsonttörés, medencetörés, orsócsont törés, szegycsonttörés, stress fractura, traumás törés, cervicalis csigolyatörés, combnyaktörés, sípcsonttörés. Lásd alább.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bőrkiütés
Az apalutamiddal járó bőrkiütést leggyakrabban macularis vagy maculo-papularis bőrkiütésként írták le. A bőrkiütésbe beletartozik a bőrkiütés, maculo-papularis kiütés, generalizált kiütés, urticaria, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, conjunctivitis, erythema multiforme, papularis bőrkiütés, bőr exfoliatio, genitalis bőrkiütés, erythematosus kiütés, stomatitis, gyógyszer okozta eruptio, a szájüreg kifekélyesedése, pustularis bőrkiütés, vesicula, papulák, pemphigoid, bőr erosio, dermatitis és vesicularis bőrkiütés. Bőrkiütés mellékhatásokat az apalutamiddal kezelt betegek 26%-ánál jelentettek.
-
fokozatú bőrkiütésekről (meghatározása szerint a testfelszín [BSA] > 30%-át borító) a betegek 6%-ánál számoltak be apalutamid-kezelés mellett.
A bőrkiütés megjelenéséig eltelt napok számának mediánja 83 nap volt. A betegek 78%-ánál múlt el a bőrkiütés, 78 napos medián megszűnési idővel. A felhasznált gyógyszerek közé tartoztak a helyileg alkalmazott kortikoszteroidok, a szájon át adott antihisztaminok, és a betegek 19%-a kapott szisztémásan adott kortikoszteroidokat. A bőrkiütésben szenvedő betegek között az adagolás felfüggesztése a betegek 28%-ánál, és a dózis csökkentése a betegek 14%-ánál fordult elő (lásd
4.2 pont). A bőrkiütés visszatért azon betegek 59%-ánál, akiknél felfüggesztették az adagolást. A bőrkiütés a betegeknek a 7%-ánál vezetett az apalutamid-kezelés abbahagyásához.
Elesések és csonttörések
Az ARN-509-003-vizsgálatban az apalutamiddal kezelt betegek 11,7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 6,5%-ánál számoltak be csonttörésről. Mindkét kezelési csoportban a betegek felénél észleltek elesést a csonttöréses esemény előtti 7 nap során. Az apalutamiddal kezelt betegek 15,6%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 9,0%-ánál számoltak be elesésről (lásd 4.4 pont).
Ischaemiás szívbetegség és ischaemiás cerebrovascularis kórképek
Egy randomizált vizsgálatban (SPARTAN) nmCRPC-ban szenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 3%-ánál fordult elő. Egy randomizált vizsgálatban (TITAN) mHSPC-ban szenvedő betegeknél az ischaemiás szívbetegség az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult elő. A SPARTAN és a TITAN vizsgálatokban 6 apalutamiddal kezelt beteg (0,5%) és 2 placebóval kezelt beteg (0,2%) halt meg ischaemiás szívbetegségben (lásd 4.4 pont).
A SPARTAN-vizsgálatban az apalutamid 32,9 hónapos és a placebo 11,5 hónapos medián expozíciója mellett az ischaemiás cerebrovascularis kórképek az apalutamiddal kezelt betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd fent). A TITAN-vizsgálatban az ischaemiás cerebrovascularis kórképek hasonló arányban fordultak elő az apalutamid- (1,5%) és a
placebo-csoportba (1,5%) tartozó betegeknél. A SPARTAN- és a TITAN-vizsgálatokban 2, apalutamiddal kezelt beteg halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (0,2%), míg placebóval kezelt beteg nem halt meg ischaemiás cerebrovascularis kórképben (lásd 4.4 pont).
Hypothyreosis
A pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) 4 havonkénti vizsgálata alapján az apalutamiddal kezelt betegek 8%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál számoltak be hypothyreosisról. Nem voltak 3. vagy
-
fokozatú mellékhatások. Hypothyreosis a már pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést kapó betegek 30%-ánál fordult elő az apalutamid-karon, és a betegek 3%-ánál a placebokaron. A pajzsmirigyhormon szubsztitúciós kezelést nem kapó betegeknél az apalutamiddal kezelt betegek 7%-ánál, és a placebóval kezelt betegek 2%-ánál fordult elő hypothyreosis. Pajzsmirigyhormon
szubsztitúciós kezelést kell kezdeni, amikor az klinikailag indokolt, vagy a dózist kell módosítani (lásd 4.5 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
-
Az apalutamid túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén az Erleada adását le kell állítani, és a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig általános szupportív intézkedéseket kell tenni. Túladagolás esetén mellékhatásokat még nem figyeltek meg, és az várható, hogy az ilyen reakciók a 4.8 pontban felsorolt mellékhatásokra fognak emlékeztetni.
Farmakológiai tulajdonságok - ERLEADA 60 MG
Farmakoterápiás csoport: Endocrin-terápia, antiandrogének, ATC-kód: L02BB05 Hatásmechanizmus
Az apalutamid egy szájon át alkalmazott, szelektív androgénreceptor- (AR) inhibitor, ami közvetlenül kötődik az AR ligand-kötő doménjéhez. Az apalutamid megakadályozza az AR sejtmagi transzlokációját, gátolja a DNS-kötődést, megakadályozza az AR-mediálta transzkripciót, és megszünteti az androgénreceptor-agonista aktivitást. Az apalutamid-kezelés csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptosist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. A fő metabolit, az N-dezmetil-apalutamid az apalutamid in vitro aktivitásának egyharmadát mutatja.
A prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjének csökkenése
A napi 240 mg apalutamid – ADT-vel kombinálva – az mHSPC-ben szenvedő betegek 68%-ánál (a TITAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatban vizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2 ng/ml) csökkentette a PSA szintjét, míg ugyanez az ADT-t önmagában kapó betegek 32%-ánál fordult elő. Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálható PSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam 1,9 hónap volt. Az apalutamid – ADT-vel kombinálva – a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint ≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva (bármilyen időpillanatban vizsgálva), míg ugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek 55%-ánál tapasztalták.
A napi 240 mg apalutamid – ADT-vel kombinálva – az nmCRPC-ben szenvedő betegek 38%-ánál (a SPARTAN vizsgálatban) bármilyen időpillanatban vizsgálva, nem detektálható szintre (<0,2 ng/ml)
csökkentette a PSA szintjét, míg az ADT-t önmagában kapó betegek között nem volt ilyen eset (0%). Az apalutamidot ADT-vel kombinációban kapó betegeknél a nem detektálható PSA-szint kialakulásáig eltelt medián időtartam 2,8 hónap volt. Az apalutamid – ADT-vel kombinálva – a betegek 90%-ánál eredményezte a PSA-szint ≥50%-os csökkenését a kiindulási értékhez viszonyítva (bármilyen időpillanatban vizsgálva), míg ugyanezt az ADT-t önmagában kapó betegek 2,2%-ánál tapasztalták.
Cardialis elektrofiziológia
A napi egyszeri 240 mg apalutamid QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrikus, egykaros, dedikáltan a QT-távolságra irányuló vizsgálatban értékelték 45, kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegnél. Dinamikus egyensúlyi állapotban a QTcF-ben a kiindulási állapothoz viszonyított maximális átlagos változás 12,4 ms volt (2-oldalas, 90%-os felső határú CI: 16,0 ms). Egy expozíció-QT analízis a QTcF koncentráció-dependens növekedésére utal az apalutamid és aktív metabolitja esetén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az apalutamid hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban az ARN-509-003 (nmCRPC)- és az 56021927PCR3002 (mHSPC)-vizsgálatban igazolták.
TITAN: Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC)
A TITAN egy randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, multinacionális, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben 1052, mHSPC-ban szenvedő beteget randomizáltak (1:1) vagy szájon át, naponta egyszer adott 240 mg apalutamidra (N = 525) vagy napi egyszeri placebóra (N = 527).
Minden betegnél követelmény volt a Technetium99m csontszkennelésnél legalább egy csont metasztázis. Azok a betegek kizárásra kerültek, akiknél a metasztázis helye a nyirokcsomókra vagy a zsigerekre (pl. máj vagy tüdő) korlátozódott. A TITAN vizsgálat összes betege egyidejűleg
GnRH-analógot kapott, vagy korábban kétoldali orchidectomiája volt. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban docetaxel-kezelést (maximum 6 ciklust, az utolsó dózist ≤ 2 hónappal a randomizáció előtt, és a randomizáció előtt fennmaradt a válaszreakció). A kizárási kritériumok közé tartozott az ismert agyi metastasis, korábbi kezelés egy másik, következő generációs anti-androgénnel (pl. enzalutamid), CYP17-inhibitorokkal (pl. abirateron-acetát), immunterápiával (pl. sipuleucel-T), radiofarmakonnal vagy más, prosztatarák-ellenes kezeléssel, vagy az anamnézisben szereplő görcsroham vagy olyan betegség, ami görcsrohamra hajlamosíthat. A betegeket a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám, a korábbi docetaxel-alkalmazás és a földrajzi régió szerint stratifikálták. Mind a magas, mind az alacsony tumortérfogatú mHSPC-ban szenvedő betegek alkalmasak voltak a vizsgálatban való részvételre. A magas tumortérfogatú betegség definíciója: vagy zsigeri metasztázisok és legalább 1 csontlézió jelenléte, vagy legalább 4 csontlézió jelenléte, melyből legalább 1 a gerincoszlopon vagy a medencecsonton kívül található. Az alacsony tumortérfogatú betegség definíciója: a csontlézió(k) jelenléte nem felel meg a nagy tumortérfogatú betegség meghatározásának.
A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 68 év volt (szélső értékek: 43-94), és a betegek 23%-a volt 75 éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 68% kaukázusi, 22% ázsiai és
2% fekete bőrű. A betegek hatvanhárom százalékának (63%) volt magas tumortérfogatú betegsége, és 37%-ának volt alacsony tumortérfogatú betegsége. A betegek tizenhat százaléka (16%) esett át korábbi prosztataműtéten, sugárkezelésen vagy mindkettőn. A betegek többségénél a
Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (92%). A betegek hatvannyolc százaléka (68%) kapott korábban a nem metasztatikus betegségére első generációs antiandrogént. Bár a kasztrációrezisztencia kritériumait a kiindulási állapotban nem határozták meg, a betegek 94%-ánál csökkenés mutatkozott a prosztataspecifikus antigén (PSA) tekintetében az androgéndeprivációs terápia (ADT) megkezdésétől az apalutamid vagy placebo első dózisáig. A vizsgálatba történő belépéskor egy kivételével a
placebo-csoport összes betegénél 0 vagy 1 volt az Eastern Cooperative Oncology Group Performance
Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszám. Azok között a betegek között, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést (N = 271 a placebo és N = 170 az Erleada esetén) a kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka mindkét karon a betegség progressziója volt. A placebóval kezelt betegek nagyobb aránya (73%) kapott ezt követően daganatellenes kezelést, mint az Erleada-val kezelt betegek (54%).
A vizsgálat fő hatásossági végpontjai a teljes túlélés (OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) volt. A TITAN vizsgálat hatásossági eredményeit a 2. táblázat és az 1. és 2. ábra foglalja össze.
2. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása – beválogatás szerinti mHSPC populáció (TITAN)
| Végpont | Erleada N = 525 | Placebo N = 527 |
| Elsődleges teljes túlélésa | ||
| Halálozás (%) | 83 (16%) | 117 (22%) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | NE (NE; NE) | NE (NE; NE) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,671 (0,507; 0,890) | |
| p-értékc | 0,0053 | |
| Aktualizált teljes túlélésd | ||
| Halálozás (%) | 170 (32%) | 235 (45%) |
| Medián, hónapok (95%-os CI) | NE (NE; NE) | 52 (42; NE) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,651 (0,534; 0,793) | |
| p-értékc,e | < 0,0001 | |
| Radiológiai progressziómentes túlélés | ||
| A betegség progressziója vagy halál | 134 (26%) | 231 (44%) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | NE (NE; NE) | 22,08 (18,46; 32,92) |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,484 (0,391; 0,600) | |
| p-értékc | < 0,0001 | |
-
Az előre meghatározott időközi analízisen alapul, ahol a medián követési idő 22 hónap.
-
A relatív hazárd rétegzettarányos hazárd modellből származik. Relatív hazárd < 1 az aktív kezelésnek kedvez.
-
A p-érték a log-rank-próbából származik, amit a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám (≤ 7 vs. > 7), a régió (Észak-Amerika/Európai Unió vs. egyéb országok) és korábbi docetaxel alkalmazás (igen vs. nem) szerint stratifikáltak.
-
A medián követési idő a vizsgálatban 44 hónap.
-
Ez egy nominális p-érték, a formális statisztikai vizsgálat alkalmazása helyett. NE = nem becsülhető
Az elsődleges elemzésben a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulása igazolódott az Erleada-ra randomizált betegeknél, összehasonlítva a placebóra randomizált betegekkel. A végső vizsgálati analízis időpontjában, amikor 405 halálesetet észleltek, egy aktualizált teljes túlélési analízist végeztek, 44 hónapos medián követési időtartam mellett. Az ebből az aktualizált analízisből származó eredmények összhangban voltak az előre meghatározott időközi elemzésből származó eredményekkel. A teljes túlélés javulását igazolták annak ellenére, hogy a placebokar betegeinek 39%-a keresztezett elrendezésben Erleada-t kapott, és a keresztezett elrendezésű Erleada-kezelés medián időtartama 15 hónap volt.
A radiológiai progressziómentes túlélés konzisztens javulását észlelték a beteg alcsoportokban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), a korábbi docetaxel alkalmazást (igen vagy nem), az életkort (< 65, ≥ 65 vagy ≥ 75 éves), a mediánérték feletti kiindulási PSA-t (igen vagy nem) és a csontléziók számát (≤ 10 vagy > 10).
A teljes túlélés konzisztens javulását figyelték meg a betegek alcsoportjaiban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), valamint a Gleason-pontszámot a diagnózis felállításakor (≤ 7, illetve > 7).
-
ábra: Az aktualizált teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier–féle pontdiagramja, beválogatás szerinti mHSCP populáció (TITAN)
-
ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) Kaplan-Meier-féle pontdiagramja; beválogatás szerinti mHSPC populáció (TITAN)
Az Erleada-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben késleltette a citotoxikus kemoterápia elkezdését (HR = 0,391, CI = 0,274, 0,558; p < 0,0001), ami 61%-os kockázatcsökkenést eredményezett a terápiás karon lévő alanyok esetében a placebokarhoz viszonyítva.
SPARTAN: Nem metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRPC)
Egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálatban (ARN-509-003-vizsgálat) összesen 1207, NM-CRPC-ben szenvedő alanyt randomizáltak 2:1 arányban, vagy naponta egyszer, 240 mg-os dózisban, szájon át adott apalutamidra, androgén-deprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy – ADT) kombinálva (gyógyszeres kasztráció vagy korábbi műtéti kasztráció), vagy ADT mellett adott placebóra. A bevont alanyoknál a prosztataspecifikus antigén (Prostate Specific Antigen – PSA) duplázódási ideje (Prostate Specific Antigen Doubling Time – PSADT) ≤ 10 hónap volt, amit a rövid időn belül bekövetkező metasztatikus betegség és prosztatarák-specifikus halálozás magas kockázatának tartanak. Minden, nem műtéti úton kasztrált alany folyamatosan ADT-t kapott a vizsgálat teljes ideje alatt. A PSA-eredményeket vakon kezelték, és nem használták fel a kezelés abbahagyására. A bármelyik terápiás karra randomizált alanyok a betegség progressziójáig folytatták a kezelést, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelésével (blinded central imaging review – BICR), új kezelés elkezdésével, elfogadhatatlan toxicitással vagy a kezelés leállításával definiáltak.
A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 74 év volt (tartomány: 48-97), és az alanyok 26%-a volt 80 éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66% kaukázusi, 5,6% fekete bőrű, 12% ázsiai és 0,2% egyéb. Mindkét kezelési karon a betegek 77%-ának volt korábban
prosztataműtéte vagy a prosztatára kapott sugárkezelése. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (81%). A vizsgálatba történő belépéskor az alanyok 15%-ának voltak
2 cm-nél kisebb kismedencei nyirokcsomói. Az alanyok 73%-a kapott első generációs antiandrogénnel végzett korábbi kezelést. Az alanyok 69%-a kapott bikalutamidot, és az alanyok 10%-a kapott flutamidot. Minden beválogatott alanynak az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelése által igazolt, nem metasztatikus betegsége volt, és a vizsgálatba történő belépéskor az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszámuk 0 vagy 1 volt.
A metasztázismentes túlélés (Metastasis-free survival – MFS) volt az elsődleges végpont, amit a randomizációtól az első, a BIRC által megerősített távoli csont- vagy lágyrészmetastasisra utaló bizonyítékig vagy a bármilyen okból kialakuló halálozásig eltelt idővel definiáltak, amelyik előbb jelent meg. Az Erleada-kezelés szignifikánsan javította az MFS-t. Az Erleada a placebóhoz képest 70%-kal csökkentette a távoli metasztázis vagy a halálozás relatív kockázatát (HR = 0,30; 95%-os CI: 0,24, 0,36; p < 0,0001). Az Erleada esetén az MFS mediánja 41 hónap, a placebo esetén ez 16 hónap volt (lásd 3. ábra. Az MFS konzisztens javulása volt megfigyelhető minden előre meghatározott alcsoport esetében beleértve a kort, rasszt, földrajzi régiót, nyirokcsomó-státuszt, megelőző hormonkezelések számát, kiindulási PSA-t, PSA duplázódási időt, kiindulási ECOG-státuszt és a csontmegtartó hatóanyagok használatát.
-
ábra: A metasztázismentes túlélés (MFS) Kaplan–Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban
Az összes adatot figyelembe véve, az Erleada-val és ADT-vel kezelt alanyok a következő másodlagos végpontok esetén szignifikáns javulást mutattak azokhoz képest, akiket csak ADT-vel kezeltek: a metasztázis kialakulásáig eltelt idő (relatív hazárd [HR] = 0,28; 95%-os CI: 0,23, 0,34; p < 0,0001), progressziómentes túlélés (PFS) (HR = 0,30; 95%-os CI: 0,25, 0,36; p < 0,0001); a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR = 0,57; 95%-os CI: 0,44, 0,73; p < 0,0001); és a teljes túlélési (OS)
(HR = 0,78; 95%-os CI: 0,64, 0,96; p = 0,0161); és a citotoxikus kemoterápia elkezdéséig eltelt idő (HR = 0,63; 95%-os CI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
Meghatározása szerint a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő a randomizációtól egy csontrendszerrel összefüggő esemény, egy új, szisztémás daganatellenes kezelés elkezdését igénylő
fájdalom/tünet, vagy irradiációt/műtéti beavatkozást igénylő loko-regionális tumorprogresszió kialakulásig eltelt idő. Míg az össz-események száma alacsony volt, a két kar közötti különbség elég nagy volt a statisztikai szignifikancia eléréséhez. Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva
43%-kal csökkentette a tünetekkel járó progresszió kockázatát (HR = 0,567; 95%-os CI: 0,443, 0,725; p < 0,0001). A tünetekkel járó progresszióig eltelt medián idő nem került elérésre egyik kezelési csoportban sem.
52,0 hónapos medián követési idő mellett az eredmények azt mutatták, hogy az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan, 22%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (HR = 0,784; 95%-os CI: 0,643, 0,956; 2-oldalas p = 0,0161). A medián OS 73,9 hónap volt az Erleada-kar, és
59,9 hónap volt a placebokar esetén. Az előre meghatározott alfa határértéket (p ≤ 0,046) keresztezték, és statisztikai szignifikanciát értek el. Ez a javulás annak ellenére igazolódott, hogy a placebokar betegeinek 19%-a Erleada-t kapott szubszekvens kezelésként.
-
ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban a végső analízis időpontjában
Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva jelentősen, 37%-kal csökkentette a citotoxikus kemoterápia elkezdésének kockázatát (HR = 0,629; 95%-os CI: 0,489, 0,808; p = 0,0002), ami statisztikailag szignifikáns javulást igazol az Erleada esetén, a placebóval szemben. A citotoxikus kemoterápia elkezdéséig szükséges medián időtartam egyik kezelési kar esetén sem került elérésre.
A PFS-2, ami meghatározása szerint a halálozásig vagy a betegség PSA, radiológiai vagy tüneti progresszióval igazolt progressziójáig eltelt idő az első rákövetkező kezelés alatt vagy után, hosszabb volt az Erleada-val kezelt alanyoknál, mint a placebóval kezelteknél. Az eredmények a PFS-2 kockázatának 44%-os csökkenését igazolták az Erleada esetében, a placebóval szemben (HR = 0,565, 95%-os CI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).
Az androgén-deprivációs kezelés Erleada-val történő kiegészítése nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a teljes egészséggel kapcsolatos életminőségre, és egy kismértékű, de klinikailag nem jelentős, az Erleada-nak kedvező különbség volt a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásban, amit a prosztatát célzó daganatellenes kezelés funkcionális értékelésének (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate – FACT-P) összpontszámának és alskáláinak analízisekor figyeltek meg.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Erleada vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarákban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.
Ismételt, napi egyszeri adagolás után az apalutamid-expozíció (Cmax és a koncentráció-görbe alatti terület [AUC]) a 30–480 mg közötti dózistartományban a dózissal arányos módon növekedett.
Naponta egyszer 240 mg adása után az apalutamid dinamikus egyensúlyi állapota 4 hét múlva került elérésre, és az átlagos akkumulációs arány egy egyszeri dózishoz képest megközelítőleg 5-szörös volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax- és AUC-értékek sorrendben 6 µg/ml (28%) és 100 µg·h/ml (32%) voltak. Az apalutamid plazmakoncentráció napi fluktuációja alacsony volt, az átlagos csúcs- és minimális koncentráció aránya pedig 1,63 volt. Ismételt adagolás mellett a látszólagos clearance (CL/F) emelkedését figyelték meg, ami valószínűleg az apalutamid saját metabolizmusa indukciójának a következménye.
Dinamikus egyensúlyi állapotban a fő aktív metabolit, az N-dezmetil-apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax- és AUC-értékek sorrendben 5,9 µg/ml (18%) és 124 µg·h/ml (19%) voltak. Az
N-dezmetil-apalutamidra dinamikus egyensúlyi állapotban egy lapos koncentráció-idő profil jellemző, egy 1,27-os átlagos csúcs- és minimális koncentráció arány mellett. Az N-dezmetil-apalutamid átlagos (CV%) AUC metabolit/anyavegyület aránya ismételt dózisú adagolást követően megközelítőleg
1,3 volt (21%). A szisztémás expozíció, a relatív potenciál és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az N-dezmetil-apalutamid valószínűleg hozzájárul az apalutamid klinikai aktivitásához.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2 óra volt (tartomány: 1-5 óra). Az átlagos oralis abszolút biohasznosulás megközelítőleg 100%, ami azt mutatja, hogy szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik.
Az apalutamid egészséges vizsgálati alanyoknak éhomra és magas zsírtartalmú ételt követően történő adása nem eredményezte a Cmax és az AUC klinikailag jelentős megváltozását. Étkezést követően a tmax eléréséhez szükséges medián időtartam megközelítőleg 2 órát késett (lásd 4.2 pont).
Az apalutamid a releváns fiziológiás pH-viszonyok mellett nem ionizálható, ezért a savcsökkentő szerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, savkötők) várhatóan nem befolyásolják az apalutamid oldhatóságát és biohasznosulását.
In vitro az apalutamid és az N-dezmetil metabolit P-gp-szubsztrát. Mivel szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik, a P-gp nem korlátozza az apalutamid abszorpcióját, és ezért a P-gp gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja az apalutamid biohasznosulását.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 276 liter. Az apalutamid eloszlási térfogata nagyobb mint a test teljes víztartalma, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra utal.
Az apalutamid plazmaproteinekhez történő kötődése 96%, az N-dezmetil-apalutamidé 95%, és elsősorban a szérum albuminhoz kötődnek, a koncentrációtól függetlenül.
Biotranszformáció
14C-jelzett 240 mg apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az apalutamid, az aktív metabolit az N-dezmetil-apalutamid és az inaktív karboxilsav metabolit felelős a plazmában lévő 14C-radioaktivitásának túlnyomó részéért, ami sorrendben a teljes 14C-AUC 45%-át, 44%-át és 3%-át teszi ki.
Az apalutamid eliminációjának fő útvonala a metabolizmus. Elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 által metabolizálódik, és N-dezmetil-apalutamid képződik. Az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid tovább metabolizálódik, és a karboxilészteráz segítségével inaktív karboxilsav metabolit képződik.
Egyszeri dózis után a CYP2C8 és a CYP3A4 hozzájárulása az apalutamid metabolizmusához sorrendben 58% és 13%, de ismételt adagolás után, dinamikus egyensúlyi állapotban a hozzájárulás szintje a CYP3A4 apalutamid általi indukciója következtében várhatóan változik.
Elimináció
Az apalutamid, főként metabolitok formájában, elsősorban a vizelettel eliminálódik. Izotóppal jelölt apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 89%-a volt visszanyerhető, legfeljebb 70 nappal az adagolás után: 65% volt visszanyerhető a vizeletből (a dózis 1,2%-a változatlan apalutamid és 2,7%-a N-dezmetil-apalutamid formájában) és 24% volt visszanyerhető a székletből (a dózis 1,5%-a változatlan apalutamid és 2%-a N-dezmetil-apalutamid formájában).
Az apalutamid látszólagos oralis clearance-e (CL/F) egyszeri adagolás után 1,3 l/h, ami napi egyszeri adagolás után kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban 2,0 l/h-ra növekszik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos effektív felezési ideje a betegeknél körülbelül 3 nap.
In vitro adatok azt mutatják, hogy az apalutamid és annak N-dezmetil metabolitja nem BCRP-, OATP1B1- vagy OATP1B3-szubsztrátok.
Különleges betegcsoportok
A vesekárosodásnak, májkárosodásnak, életkornak, rassznak és egyéb extrinsic tényezőknek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.
Vesekárosodás
Az apalutamid esetén dedikáltan a vesekárosodásban szenvedőket célzó vizsgálatot nem végeztek. A kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó és egészséges alanyoktól származó adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az apalutamid szisztémás expozíciójában mutatkozó jelentős különbséget a már meglévő enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő alanyok (számított glomerulus filtrációs ráta [eGFR] 30–89 ml/perc/1,73 m2; N = 585), és a vizsgálat megkezdésekor egészséges veseműködésű betegek között (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m2; N = 372). A súlyos vesekárosodás vagy a végstádiumú vesebetegség (eGFR ≤ 29 ml/perc/1,73 m2) potenciális hatását elegendő mennyiségű adat hiányában nem igazolták.
Májkárosodás
Egy dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az
N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskor enyhe májkárosodásban (N = 8, Child-Pugh A stádium, átlagpontszám = 5,3) vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő alanyok (N = 8, Child-Pugh B stádium, átlagpontszám = 7,6), valamint
normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyek esetében (N = 8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, 240 mg-os dózisa után – az apalutamidra vonatkozóan – az AUC mértaniátlag-aránya (geometric mean ratio – GMR) 95%, a Cmax mértaniátlag-aránya pedig 102% volt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál, míg a közepes fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál az apalutamidra vonatkozó AUC-GMR 113%, a Cmax-GMR pedig 104% volt, az egészséges kontrollalanyokhoz viszonyítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokra (Child-Pugh
C stádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai és farmakokinetikai adatok az apalutamiddal.
Egy másik, dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az
N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze a kiinduláskor súlyos májkárosodásban szenvedő alanyok (N = 10, Child-Pugh C stádium, átlagpontszám = 10,9), valamint a normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyek esetében (N = 8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, súlyos májkárosodás esetén 120 mg-os, normál májfunkció esetén pedig 240 mg-os dózisának alkalmazását követően – a nem kötött apalutamidra vonatkozóan – az AUC dózisra normalizált mértaniátlag-aránya 206%, míg a Cmax dózisra normalizált mértaniátlag-aránya 156% volt a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (lásd 4.2 pont).
Etnikai hovatartozás és rassz
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem voltak klinikailag jelentős különbségek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban a fehér bőrűek (kaukázusi vagy hispán vagy latinó: N = 761), fekete bőrűek (afrikai nép vagy afro-amerikai: N = 71), ázsiaiak (nem japán: N = 58) és japánok (N = 58) között.
Életkor
Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak (tartomány: 18–94 év) nincs klinikailag jelentős hatása az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira.
Gyógyszerészeti jellemzők - ERLEADA 60 MG
Tablettamag
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz (szilikátos)
Filmbevonat
Fekete vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Makrogol
Poli(vinil-alkohol) (részben hidrolizált) Talkum
Titán-dioxid (E171)
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Fehér, opálos, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén (PP) gyermekbiztonsági-zárral. Tartályonként 120 filmtablettát és összesen 6 g szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.
PVC/PCTFE-fólia buborékcsomagolás, nyomásra átszakadó alumíniumfóliával leforrasztva, egy gyermekbiztonsági zárral ellátott tárcacsomagolás belsejében.
-
28 napos kartondobozonként 112 db filmtablettát tartalmaz – 4 darab, egyenként 28 filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.
-
30 napos kartondobozonként 120 db filmtablettát tartalmaz – 5 darab, egyenként 24 filmtablettát tartalmazó karton tárcacsomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható