NEMLUVIO 30 MG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NEMLUVIO 30 MG
Atópiás dermatitisz (AD)
A Nemluvio a mérsékelt–súlyos atópiás dermatitisz kezelésére javallott legalább 12 éves, szisztémás terápiára alkalmas betegeknél.
Prurigo nodularis (PN)
A Nemluvio olyan mérsékelt–súlyos prurigo nodularisban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik szisztémás terápiára alkalmasak.
A nemolizumab-kezelést olyan egészségügyi szakembereknek kell elkezdeniük és felügyelniük, akik jártasak a nemolizumab javallatainak megfelelő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében.
Adagolás
Atópiás dermatitisz (AD)
A készítmény ajánlott adagja:
-
Egy 60 mg-os kezdő dózis (két 30 mg-os injekció), amelyet 4 hetente 30 mg-os dózis követ
-
16 hetes kezelés után a klinikai választ elérő betegeknél az ajánlott fenntartó dózis 30 mg 8 hetente.
A nemolizumab helyi kortikoszteroidokkal (TCS) vagy azok nélkül is alkalmazható. Helyileg alkalmazott kalcineurin-gátlók (TCI) alkalmazhatók, de azokat csak a problémás területekre, például az arc, a nyak, az intertriginális és genitális területekre kell fenntartani. A helyileg alkalmazott terápiák alkalmazását fokozatosan kell csökkenteni, majd a betegség megfelelő javulását követően abba kell hagyni.
Meg kell fontolni a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik az atópiás dermatitisz 16 hetes kezelését követően nem mutattak választ. A kezdeti részleges választ mutató betegek egy része esetében az állapotuk tovább javulhat a kezelés 16 héten túl történő folytatásával.
A klinikai válasz elérése után a nemolizumab javasolt fenntartó adagja 8 hetente 30 mg.
Prurigo nodularis (PN)
A < 90 kg testtömegű betegek számára ajánlott a 60 mg-os kezdő dózis (két 30 mg-os injekció), amelyet 4 hetente alkalmazott 30 mg-os dózis követ.
A ≥ 90 kg testtömegű betegek számára ajánlott a 60 mg-os kezdő dózis (két 30 mg-os injekció), amelyet 4 hetente alkalmazott 60 mg-os dózis követ.
A kezelés folytatása a terápiás válasz fenntartása érdekében.
Meg kell fontolni a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik 16 hetes prurigo nodularis kezelés után nem mutatnak választ a viszketés tekintetében.
Kihagyott dózis
Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell. Ezt követően az adagolást a szokásos tervezett időpontban kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
Idős betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Máj- és vesekárosodás
Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők Atópiás dermatitisz
A nemolizumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb, <30 kg testtömegű
gyermekeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Prurigo nodularis
A nemolizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Subcutan alkalmazás.
A subcutan injekciót a comb elülső felső részébe vagy a hasfalba kell beadni, elkerülve a köldök körüli 5 cm-es területet. A felkarba injekciót csak gondozó vagy egészségügyi szakember adhat be.
A további dózisok során ajánlott az injekció beadási helyét minden egyes dózisnál váltogatni. A nemolizumabot nem szabad érzékeny, gyulladt, duzzadt, sérült vagy véraláfutásos, heges vagy nyílt sebes bőrbe fecskendezni.
A nemolizumab egészségügyi szakember irányítása alatt történő alkalmazásra szolgál. A beteg beadhatja magának a nemolizumabot, illetve a beteg gondozója beadhatja a nemolizumabot, ha az egészségügyi szakember úgy ítéli meg, hogy ez megfelelő. Az első injekció beadása előtt a betegnek és/vagy a gondozónak megfelelő képzésben kell részesülnie a nemolizumab előkészítésével és beadásával kapcsolatban, a betegtájékoztató végén található használati utasítás szerint.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenység
Az 1. típusú túlérzékenység eseteit jelentették, beleértve az angioödémát is. Ha szisztémás túlérzékenységi reakció (azonnali vagy késleltetett) lép fel, a nemolizumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő terápiát kell kezdeni (lásd 4.8 pont).
Az asztma rosszabbodása (a PEF csökkenését is beleértve)
A már meglévő asztmában szenvedő PN-betegek csoportjában a nemolizumab-kezelés megkezdése után az asztma enyhe vagy közepes mértékű súlyosbodásáról (worsening of asthma, WOA) számoltak be. Ezt gyakrabban figyelték meg a >90 kg testtömegű betegeknél, akik 4 hetente 60 mg nemolizumabot kaptak, mint a <90 kg testtömegű betegeknél, akik 4 hetente 30 mg nemolizumabot kaptak (lásd 4.8 pont).
A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az előző 12 hónapban az asztma kórházi kezelést igénylő exacerbatiója fordult elő, akiknél az előző 3 hónapban nem volt kontrollált az asztma, és akiknek az anamnézisében aktuálisan COPD és/vagy krónikus bronchitis szerepelt. A nemolizumab hatásosságára, illetve biztonságosságára vonatkozó információ ezeknél a betegeknél nem áll rendelkezésre.
Oltások
A kezelés megkezdése előtt ajánlott, hogy a betegek a jelenlegi immunizációs irányelveknek megfelelően az életkornak megfelelő összes oltást megkapják. Nemolizumabbal kezelt betegeknél kerülni kell élő vakcinák egyidejű alkalmazását. Nem ismert, hogy élő vakcinák kezelés alatti alkalmazása befolyásolja-e ezen vakcinák biztonságosságát vagy hatásosságát. A nem élő kombinált tetanusz, diftéria és acelluláris pertussis vakcinára (TdaP) és a meningococcus poliszacharid vakcinára adott immunreakciókat értékelték (lásd 4.5 pont).
Élő vakcinák
A nemolizumab és élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Élő vakcinák nem adhatók nemolizumabbal egyidejűleg (lásd 4.4 pont).
Nem élő vakcinák
A nem élő vakcinákra adott immunreakciókat egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atópiás dermatitisben szenvedő felnőtteket és serdülőkorú betegeket kezeltek egy 60 mg-os kezdő nemolizumab-dózissal (két 30 mg-os injekció), amelyet 4 hetente egyszer 30 mg-os dózis követett 16 héten át. 12 hét nemolizumab-alkalmazás után kombinált tetanusz, diftéria és acelluláris pertussis vakcina TdaP vakcinával (T-sejt-dependens) és meningococcus poliszacharid vakcinával (T-sejt-független) oltották be a betegeket, és 4 héttel később értékeltek az immunreakciókat. Az egyidejűleg alkalmazott nemolizumab-kezelés nem befolyásolta negatívan egyik nem élő vakcinára adott
antitestválaszt sem. A vizsgálatban nem észleltek nemkívánatos kölcsönhatásokat a nem élő vakcinák és a nemolizumab között. Ezért a nemolizumabot kapó betegek egyidejűleg inaktivált vagy nem élő vakcinákat kaphatnak (lásd 4.4 pont).
A citokróm P450 készítménnyel való kölcsönhatások
A nemolizumabnak a midazolám (CYP3A4/5 szubsztrát), a warfarin (CYP2C9 szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19 szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6 szubsztrát) és a koffein (CYP1A2 szubsztrát) farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy vizsgálatban értékelték mérsékelt–súlyos AD-ben szenvedő betegnél. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a CYP450 szubsztrátok expozíciójában a nemoluzimab-kezelés előttihez képest. Dózismódosítás nem szükséges.
Terhesség
A nemolizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Óvintézkedésként célszerű elkerülni a nemolizumab terhesség alatti alkalmazását.
Szoptatás
Nem állnak rendelkezésre adatok a nemolizumab anyatejbe történő kiválasztódásáról. Embereknél az IgG antitestek kiválasztódása az anyatejbe a születés utáni első néhány napban történik, ami nem sokkal később alacsony koncentrációra csökken. Következésképpen az IgG antitestek anyatejen keresztül történő átvitele az újszülöttekbe az első néhány napban történhet. Ebben a rövid időszakban a szoptatott gyermekre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Ezt követően a nemolizumab klinikailag szükséges esetben alkalmazható szoptatás alatt.
Termékenység
Az állatkísérletek során nem mutattak ki termékenységi zavart (lásd 5.3 pont).
A Nemluvio nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az atópiás dermatitisz és a prurigo nodularis leggyakoribb mellékhatásai az I. típusú túlérzékenység (1,1%; ide tartozik az urticaria 1,0% és az angioödéma 0,1%) és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (1,2%) (lásd 4.4 pont). A prurigo nodularisban további mellékhatásokat, például fejfájást
(7,0%), atópiás dermatitiszt (4,6%), nummuláris ekcémát (3,8%), ekcémát (3,5%), felületi gombás fertőzéseket (3,0%) és az asztma rosszabbodását (2,2%) jelentették.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat tartalmazza a szervrendszer és gyakoriság szerint bemutatott klinikai vizsgálatokban megfigyelt összes mellékhatást, a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben tüntetjük fel.
-
táblázat: Mellékhatások listája
MedDRA szervrendszer osztály Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek ésparazitafertőzések Gyakori Felületes gombás fertőzések *# Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek Nem gyakori Eosinophilia† Immunrendszeribetegségek és tünetek Gyakori I. típusú túlérzékenység (beleértve a csalánkiütést† és az angioödémát*) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás* (beleértve a tensiós fejfájást) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Gyakori Az asztma rosszabbodása* (beleértve az asztmát, a zihálást és a csökkent kilégzési csúcsáramlást) A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei GyakoriNem gyakori Atópiás dermatitisz* Ekcéma*Nummuláris ekcéma* Bullosus pemphigoid§ Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (beleértve az erythemát, a viszketést, a hematómát†, a fájdalmat†, az irritációt†, a véraláfutást* és az injekcióbeadásának helyén fellépő ödémát†) †Az atópiás dermatitiszes vizsgálatokban fordult elő
*A prurigo nodularis vizsgálatokban fordult elő
# Felületes gombás fertőzések közé tartoznak: test tinea, tinea pedis, onychomycosis, gombás fertőzés, tinea versicolor, tinea cruris, gombás bőrfertőzés és gombás lábfertőzés.
§A forgalombahozatal utáni jelentésből Kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenység
A klinikai vizsgálatok során nemolizumabbal kezelt betegeknél gyakran figyeltek meg 1-es típusú túlérzékenységi reakciókat (Ig-E-mediált reakciók), beleértve az enyhe csalánkiütést és az enyhe arc-(periokuláris) angioödémát. Ezek a reakciók nem vezettek a kezelés leállításához (lásd 4.4 pont).
Fejfájás
A prurigo nodularisban szenvedő betegekhez képest a nemolizumabbal kezelt betegeknél gyakrabban jelentettek fejfájást (7,0%), mint a placebóval kezelt betegeknél. A fejfájás mindkét csoportban gyakrabban fordult elő nőbetegeknél. A nemolizumab csoportban a fejfájás többnyire enyhe vagy közepes erősségű volt, és nem vezetett a kezelés leállításához.
Az asztma rosszabbodása
A már meglévő asztmában szenvedő PN-betegek (n=51) közül 8 (15,7%) betegnél fordult elő asztma súlyosbodása (WOA) a nemolizumab-kezelés megkezdése után, közülük 5 beteg testtömege meghaladta a 90 kg-ot, és 4 hetente 60 mg nemolizumabot kaptak. A már meglévő asztmában szenvedő PN betegek populációjában a WOA 3-szor gyakoribb volt a >90 kg testtömegű betegeknél, akik 4 hetente 60 mg nemolizumabot kaptak, mint a <90 kg testtömegű betegeknél, akik 4 hetente 30 mg nemolizumabot kaptak.
A WOA események többsége a kezelés megkezdését követő első két hónapban következett be, és mindegyiket enyhe vagy közepes súlyosságúnak jelentették. A legtöbb betegnél a kezelés alatt egyetlen WOA eseményt tapasztaltak, és az esemény a szokásos asztmagyógyszerekkel (inhalátorok) szisztémás szteroidok alkalmazása nélkül megszűnt. Egyik esemény sem vezetett a kezelés végleges leállításához. A WOA előfordulása nem nőtt a nemolizumab hosszabb távú (az 52. hétig tartó) expozíciója esetén a PN nyílt, hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban.
Ekcémás reakciók
A prurigo nodularisban szenvedő betegeknél gyakrabban jelentettek ekcémás reakciókat, például atópiás dermatitiszt, nummuláris ekcémát vagy ekcémát nemolizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél: Atópiás dermatitisz (a betegek 4,6%-a), ekcéma (a betegek 3,8%-a) és nummuláris ekcéma (a betegek 3,5%-a). Ezek az ekcémás reakciók enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. Az atópiás dermatitisz 2 betegnél (0,5%) vezetett a nemolizumab abbahagyásához. A
65 évesnél idősebb betegeknél nagyobb volt az ekcémás reakciók aránya.
Eosinophilia
A klinikailag jelentősen emelkedett eosinophilszintű (>700 sejt/μl) betegek aránya 10,2% volt az AD-betegcsoportban (a kezdeti időszakban) és 5,5% a PN-betegcsoportban. Súlyos eosinophiliát
(>5000 sejt/μl) nem észleltek az AD nemolizumabbal kezelt betegeknél a kezdeti kezelési időszakban. Az eosinophiliás mellékhatásokról a kezdeti kezelési időszakban a 16. hétig tartó kezelés során a nemolizumabbal kezelt AD betegek 0,2%-ánál számoltak be. Az AD-betegeknél minden esemény enyhe intenzitású volt, és nem járt együtt klinikai tünetekkel. Egyetlen eosinophiliás TEAE sem vezetett a kezelés leállításához. Egyetlen eosinophiliás vastagbélgyulladásos esetet leszámítva, amely egy egyéb atópiás társbetegségben szenvedő AD-betegnél fordult elő, nem érkezett jelentés további eosinophiliás rendellenességekről.
Gyermekek és serdülők
Atópiás dermatitisz Serdülők (12–17 évesek)
A nemolizumab biztonságosságát 176, az ARCADIA 1 és az ARCADIA 2 vizsgálatba bevont, mérsékelt–súlyos atópiás dermatitiszben szenvedő, 12–17 éves gyermek és serdülő korú betegnél értékelték. A nemolizumab biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél a 16 hét végéig hasonló volt az atópiás dermatitiszben szenvedő felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profilhoz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - NEMLUVIO 30 MG
Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis elleni szerek, kivéve a kortikoszteroidokat, ATC-kód: D11AH12
Hatásmechanizmus
A nemolizumab egy humanizált IgG2 monoklonális antitest, amely gátolja az interleukin-31 (IL-31) jelátvitelt azáltal, hogy szelektíven kötődik az interleukin-31 receptor alfa-hoz (IL-31 RA). Az IL-31 egy természetesen előforduló citokin, amely szerepet játszik a viszketésben, gyulladásban, epidermális diszregulációban és fibrózisban. A nemolizumab gátolta az IL-31-indukált válaszokat, beleértve a proinflammatorikus citokinek és kemokinek felszabadulását.
Az atópiás dermatitisz klinikai vizsgálataiban a nemolizumab az immunszuppresszió nélkül modulálja az atópiás dermatitisz patofiziológiájával összefüggő génexpressziót, elsődlegesen az immunrendszer folyamataira gyakorolt hatással. Ennek oka a specifikus immunsejtek (T-sejtek és monociták/makrofágok) gyulladásos és proliferatív profiljának csökkentése.
A prurigo nodularis klinikai vizsgálatokban a nemolizumab a prurigo nodularis patofiziológiájához kapcsolódó molekuláris folyamatokat modulálja, ezzel hatással van a pruritusra, gyulladásra, epidermális differenciálódásra és fibrózisra.
Farmakodinámiás hatás
Immunogenitás
Nagyon gyakran mutattak ki gyógyszer-ellenes antitesteket (ADA). Az ADA farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására nem figyeltek meg bizonyítékot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság atópiás dermatitisz esetén
Atópiás dermatitiszben szenvedő felnőttek és serdülők
A nemolizumab hatásosságát és biztonságosságát egyidejűleg alkalmazott helyi háttérterápiával két randomizált, kettős vak, placebókontrollos kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (ARCADIA 1 és ARCADIA 2) értékelték, amelyekbe összesen 1728, legalább 12 éves, mérsékelt–súlyos atópiás dermatitiszben szenvedő, helyi kezelésekkel nem megfelelően kontrollált beteget vontak be. A betegség súlyosságát a vizsgáló globális felmérése (IGA) szerinti 3-as (mérsékelt) és 4-es (súlyos) pontszám alapján határozták meg az atópiás dermatitisz általános értékelésében, az ekcématerületi és súlyossági index (EASI) pontszám ≥16, a minimális testfelszíni terület (BSA) érintettsége ≥10%, és a kegrosszabb pruritus numerikus értékelő skála (PP NRS) pontszáma ≥4.
A vizsgálatokban részt vevő betegek kezdeti subcutan injekcióban vagy 60 mg nemolizumabot, majd 4 hetente 30 mg injekciót vagy annak megfelelő placebót kaptak. Mind a nemolizumab, mind a placebo csoportban egyidejűleg alacsony és/vagy közepes hatáserősségű TCS-t és/vagy TCI-t alkalmaztak legalább 14 napig a kiindulás előtt, melyet a vizsgálat során folytatták. A betegség aktivitása alapján ezek az egyidejűleg alkalmazott terápiák a vizsgáló megítélése szerint fokozatosan csökkenthetők és/vagy leállíthatók.
16 hét után az EASI-75 vagy IGA sikerességet elérő betegek további 32 hétig folytatták a vizsgálat fenntartó időszakát a 16. héten elért válasz fennmaradásának értékelése céljából. A nemolizumab kezelésre reagálókat újrarandomizálták 4 hetente alkalmazott 30 mg nemolizumabra, 8 hetente alkalmazott 30 mg nemolizumabra vagy 4 hetente alkalmazott placebóra (minden csoport folytatta a TCS/TCI háttérkezelést). A kezdeti kezelési időszakban placebóra randomizált azon betegek, akik a
16. héten ugyanazt a klinikai választ érték el, továbbra is placebót kaptak 4 hetente. A 16. héten választ nem adók, a fenntartó időszakban klinikai választ nem adó és a fenntartó időszakot befejező betegek lehetőséget kaptak arra, hogy belépjenek a nyílt vizsgálatba (ARCADIA LTE), és 4 hetente 30 mg nemolizumab kezelést kapjanak, legfeljebb 200 hétig.
Végpontok
Mind az ARCADIA 1, mind az ARCADIA 2 vizsgálatban értékelték az elsődleges végpontokat:
-
Azon betegek aránya, akiknél az IGA sikeres (azaz az IGA 0 [tiszta] vagy 1 [majdnem tiszta] és
≥2 pontos csökkenés a kiinduláshoz képest) a 16. héten
-
Azon betegek aránya, akiknél az EASI-75-öt (≥75%-os javulás a kiinduláshoz képest) értek el a
16. héten
A fő másodlagos végpontok közé tartozott a PP NRS ≥4 javulása a kiinduláshoz képest az 1., 2., 4. és
16. héten, a PP NRS <2 a 4. héten és a 16. héten, az alvászavar numerikus értékelő skála (SD NRS) ≥4 javulása a kiinduláshoz képest a 16. héten, azok a betegek, akiknél mind az EASI-75, mind a PP NRS javulás ≥4 a kiinduláshoz képest a 16. héten, valamint azok a betegek, akiknél mind az IGA sikeresség, mind a PP NRS javulás ≥4 a kiinduláshoz képest a 16. héten.
Kiindulási jellemzők
Ezekben a vizsgálatokban a kiinduláskor az betegek 51,0%-a volt férfi, 79,9%-a fehér bőrű, és az átlagos testtömeg 75,0 kg volt. Az átlagéletkor 34,1 év volt, a betegek 15,4%-a serdülőkorú volt (12–17 év), és 5,3% volt 65 éves vagy idősebb. A betegek 70%-ának kiindulási IGA pontszáma 3 volt (mérsékelt AD), 30%-uk kiindulási IGA pontszáma pedig 4 volt (súlyos AD). Az átlagos (SD) kiindulási EASI pontszám 27,5 (10,5), a kiindulási heti átlag (SD) PP NRS 7,1 (1,5) (súlyos viszketés), a kiindulási heti átlag (SD) SD NRS 5,8 (2,2) volt. Összességében a betegek 63,3%-a korábban kapott más szisztémás kezelést az atópiás dermatitiszre.
Klinikai válasz
ARCADIA 1 és ARCADIA 2 – Felnőttek és serdülők – indukciós időszak, 0–16. hét
A nemolizumab statisztikailag szignifikánsan jobb volt a placebóhoz képest a bőrrel kapcsolatos elsődleges társvégpontok, az IGA sikeressége és az EASI-75 tekintetében 16 hét alatt (2. táblázat). Mindkét együttes elsődleges végpont eredményei konzisztensek voltak a súlyos pruritus betegcsoportban (kiindulási PP NRS ≥7).
-
táblázat – A nemolizumab (30 mg 4 hetente) és az egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI hatásossági eredményei az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a 16. héten
ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Randomizált és dózist kapott betegek száma (kiindulási PPNRS ≥4) 620 321 522 265 Az IGA 0 vagy 1értékkel rendelkező betegek %-aa 35,6# 24,6 37,7# 26,0 Az EASI-75 értékkel rendelkező betegek %-aa 43,5* 29,0 42,1# 30,2 a Azok a betegek, akik sürgősségi kezelést kaptak, vagy akik hiányzó adatokkal rendelkeznek, kezelésre nem reagálónak minősültek
*p-érték <0,0001, #p-érték <0,001
A réteghez igazított p-érték a kiinduláskori PP NRS és IGA pontszám alapján rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) teszten alapul
-
ábra – Az IGA sikeres és EASI-75-ös betegek aránya a kiindulástól a 16. hétig az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban
1a. ábra IGA siker 1b. ábra EASI-75 Az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatban nemolizumabbal kezelt betegeknél a viszketés jelentős javulását figyelték meg a placebóhoz képest a PP NRS ≥4 javulása és a PP NRS kiinduláshoz viszonyított százalékos változása alapján, az 1. héttől kezdődően, és ami a 16. hétig fennmaradt
(3. táblázat és 2. ábra). Az eredmények konzisztensek voltak a súlyos pruritus populációban (kiindulási PP NRS ≥7).
-
-
táblázat – A nemolizumab és az egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI hatásossági eredményei viszketés esetén az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a 16. hétig
ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo + TCS/TCI Randomizált és dózist kapott betegek száma (kiindulási PP NRS ≥4)a 620 321 522 265 Azon betegek %-a, akiknél a PP NRS javulás ≥4a Az 1. héten 4,7§ 1,2 6,7* 0,4 A 2. héten 17,7* 3,1 16,9* 1,9 A 4. héten 27,4* 6,5 26,1* 5,3 A 16. héten 42,7* 17,8 41,0* 18,1 Azon betegek %-a, akiknél a PP NRS <2a A 4. héten 16,0* 3,7 15,9* 2,6 A 16. héten 30,6* 11,2 28,4* 11,3 Átlagos változás a kiinduláshoz képest (%) A 16. héten -56,1* -30,6 -55,6* -30,3 a Azok a betegek, akik sürgősségi kezelést kaptak, vagy akik hiányzó adatokkal rendelkeznek, kezelésre nem reagálónak minősültek
*p-érték <0,0001, §p-érték <0,05
A réteghez igazított p-érték a kiinduláskori PP NRS és IGA pontszám alapján rétegzett CMH teszten alapul
-
ábra – Az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a PP NRS ≥4 javulása a kiindulástól a
16. hétig
A ≥90 kg testtömegű betegek esetében az összes sarkalatos vizsgálatban végzett poszt-hoc elemzésben nem volt különbség a 16. héten a gyulladáscsökkentő válaszban (IGA 0 vagy 1 és EASI 75) a nemolizumab és a placebo karok között, bár a hatás a viszketés csökkentésében (PP NRS) megfigyelhető volt.
Az alvászavar numerikus értékelő skála (SD NRS) az betegek által használt napi skála, amely az atópiás dermatitiszhez kapcsolódó alváshiány mértékét jelenti. A placebóhoz képest a 16. héten jelentős javulást figyeltek meg az alvászavarban (4. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a súlyos pruritus betegcsoportban (kiindulási PP NRS ≥7).
-
táblázat – A nemolizumab és az egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI alvászavarra gyakorolt hatásossága az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a 16. héten
ARCADIA 1 ARCADIA 2 Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Nemolizumab+ TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Randomizált és dózist kapott betegek száma (kiindulási PPNRS ≥4)a 620 321 522 265 Azon betegek %-a, akiknél az SD NRS javulás ≥4aÁtlagos változás a kiinduláshoz képest (%) 37,9*-64,6 19,9-38,1 33,5*-59,7 16,2-35,4 a Azok a betegek, akik sürgősségi kezelést kaptak, vagy akik hiányzó adatokkal rendelkeznek, kezelésre nem reagálónak minősültek
*p-érték <0,0001
A réteghez igazított p-érték a kiinduláskori PP NRS és IGA pontszám szerint rétegzett CMH teszten alapul
Atópiás dermatitiszben szenvedő serdülők (12–17 évesek)
Az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálat 16. heti hatásossági eredményeit a 12–17 éves gyermekkorú betegeknél az 5. táblázat mutatja be. A gyermek és serdülő korú betegcsoportban az eredmények általában összhangban voltak a felnőtt betegcsoportban kapott eredményekkel. Az együttes elsődleges és a fő másodlagos végpontok eredményei konzisztensek voltak a súlyos pruritus betegcsoportban (kiindulási PP NRS ≥7).
-
táblázat – A nemolizumab (30 mg 4 hetente) és az egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI hatásossági eredményei az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a 16. héten 12–17 éves gyermek és serdülő korú betegeknél
ARCADIA 1 ÉS ARCADIA 2 Nemolizumab +TCS/TCI Placebo +TCS/TCI Randomizált és dózist kapott betegek száma(kiindulási PP NRS ≥4) 179 90 Az IGA 0 vagy 1 értékkel rendelkező betegek%-aa 48,9* 34,4 Az EASI-75-tel rendelkező betegek %-a 53,4§ 43,3 Azon betegek %-a, akiknél a PP-NRS javulás≥4a 40,9# 17,8 Azon betegek %-a, akiknél a PP NRS <2a 30,1≠ 6,7 Azon betegek %-a, akiknél az SD NRS ≥4javulása áll fenn a 31,8∞ 20,0 a Azok a betegek, akik sürgősségi kezelést kaptak, vagy akik hiányzó adatokkal rendelkeznek, kezelésre nem reagálónak minősültek
≠p-érték <0,0001, #p-érték <0,001, *p-érték <0,05, ∞p-érték =0,0591, §p-érték =0,1824
A réteghez igazított p-érték a kiinduláskori PP NRS és IGA pontszám alapján rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) teszten alapul
ARCADIA 1 és ARCADIA 2 – Felnőttek és serdülők – fenntartó időszak, 16–48. hét
A nemolizumab kezelésre reagálók klinikai válaszát (IGA 0/1 vagy EASI-75 a 16. héten) a 16. hét és a
48. hét között értékelték az ARCADIA 1 és az ARCADIA 2 vizsgálatokban. A fenntartó kezelési időszakban 507 nemolizumab-reagálót randomizáltak újra 30 mg, 4 hetente alkalmazott nemolizumabra, 30 mg, 8 hetente alkalmazott nemolizumabra vagy 4 hetente alkalmazott placebóra (nemolizumab megvonás) egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI-vel. A 6. táblázatban a nemolizumabbal végzett pivotalis vizsgálatok (ARCADIA 1 és ARCADIA 2) összesített hatékonysági eredményei szerepelnek, kizárólag erre az időszakra vonatkozó leíró elemzéssel a 48. héten.
-
táblázat – A fenntartó időszak összesített hatásossági eredményei a nemolizumab és az egyidejűleg alkalmazott TCS/TCI esetén az ARCADIA 1 és ARCADIA 2 vizsgálatokban a
48. héten
Nemolizumab+ TCS/TCI4 hetente N=169 Nemolizumab+ TCS/TCI8 hetente N=169 Placebo + TCS/TCI 4 hetente (Nemolizumab megvonás)N=169 Az IGA 0 vagy 1 értékkel rendelkező betegek %-aa 16. hét (fenntartó kiindulás) 84,0 84,0 77,5 48. hét 61,5 60,4 49,7 Réteggel korrigált aránykülönbség (%) 11,8 10,7 Réteggel korrigált 95%-os CI (1,3; 22,3) (0,3; 21,0) Az EASI-75-tel rendelkező betegek %-aa (95%-os CI) 16. hét (fenntartás/kiindulás) 96,4 96,4 92,9 48. hét 76,3 75,7 63,9 Réteggel korrigált aránykülönbség (%) 12,4 11,8 Réteggel korrigált 95%-os CI (2,7; 22,0) (2,1; 21,5) a Azok a betegek, akik sürgősségi kezelést kaptak, vagy akik hiányzó adatokkal rendelkeznek, kezelésre nem reagálónak minősültek
Klinikai hatásosság és biztonságosság prurigo nodularisban szenvedő felnőtteknél
A monoterápiaként alkalmazott nemolizumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, placebókontrollos kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (OLYMPIA 1 és OLYMPIA 2) értékelték, amelyekbe összesen 560, legalább 18 éves, mérsékelt–súlyos prurigo nodularisban szenvedő beteget vontak be. A betegség súlyosságát egy vizsgálói globális felmérés (IGA) segítségével határozták meg a prurigo nodularis gócok általános felmérésében egy 0-tól 4-ig terjedő súlyossági skálán. Az ebbe a két vizsgálatba bevont betegek IGA pontszáma ≥3, súlyos pruritus, azaz a csúcspruritus numerikus értékelő skála (PP-NRS) pontszámának heti átlaga ≥7 volt egy 0-tól 10-ig terjedő skálán, és legalább 20 nodularis lézió volt. Az OLYMPIA 1 és az OLYMPIA 2 vizsgálat a nemolizumab monoterápia prurigo nodularis jeleire és tüneteire gyakorolt hatását mérte fel, a bőrléziók és a pruritus javulását célozva 16 hét alatt. Az OLYMPIA 1 24 hetes kezelési időszakkal, az OLYMPIA 2 pedig 16 hetes kezelési időszakkal játszódott le.
A nemolizumab kezelési csoportban a 90 kg-nál kisebb testtömegű betegek a 0. héten 60 mg nemolizumab subcutan injekciót (2 darab 30 mg-os injekció), majd 4 hetente 30 mg injekciót kaptak, és a 90 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek a 0. héten és 4 hetente 60 mg nemolizumab subcutan injekciót (2 darab 30 mg-os injekció) kaptak.
Végpontok
Mind az OLYMPIA 1, mind az OLYMPIA 2 vizsgálat ugyanazt a két elsődleges végpontot mérte fel:
-
Azon betegek aránya, akiknél a legrosszabb pruritus numerikus értékelő skála (PP NRS) ≥4-es javulást mutat a kiinduláshoz képest a 16. héten
-
Azon betegek aránya, akiknél az IGA sikeres (azaz az IGA 0 [Tiszta] vagy 1 [Majdnem tiszta] és ≥2 pontos javulás a kiinduláshoz képest) a 16. héten
A fő másodlagos végpontok közé tartozott a PP NRS ≥4 pontos javulása a kiinduláshoz képest a
-
-
-
-
héten, a PP NRS <2 a 4. héten és a 16. héten, az alvászavar numerikus értékelő skála (SD NRS) ≥4 pontos javulása a kiinduláshoz képest a 4. és 16. héten.
Kiindulási jellemzők
Ezekben a vizsgálatokban a kiinduláskor az betegek 59,6%-a volt nő, 81,4%-a fehér bőrű, az átlagos testtömeg 82,6 kg, az átlagos életkor 55,2 év volt, és az betegek 25,4%-a volt 65 évnél idősebb. A kiindulási heti átlagos PP NRS pontszám átlaga (SD) 8,4 (0,9) volt. Az betegek ötvennyolc (58)%-ának kiindulási IGA pontszáma 3 volt (mérsékelt PN) és a betegek 42%-ának kiindulási IGA értéke 4 volt (súlyos PN).
Klinikai válasz
Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok (OLYMPIA 1 és OLYMPIA 2) – a 0. héttől a 16. hétig
A nemolizumabot az OLYMPIA 1 és OLYMPIA 2 vizsgálatok esetében értékelő kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok eredményeit a 7. táblázat mutatja be, és a placebóhoz képest jelentős javulást mutatnak a nemolizumabbal kezelt betegeknél mind az elsődleges végpontok (3. ábra és 4. ábra) tekintetében.
-
táblázat – A 4 hetente alkalmazott nemolizumab monoterápia hatásossági eredményei az OLYMPIA 1 és OLYMPIA 2 vizsgálatok esetében
| OLYMPIA 1 | OLYMPIA 2 | |||
| Nemolizumab | Placebo | Nemolizumab | Placebo | |
| Randomizált betegek száma | 190 | 96 | 183 | 91 |
| Azon betegek %-a, akiknél a PP NRS ≥4 javulása tapasztalható a kiinduláshoz képesta | ||||
| 4. hét | 41,1* | 6.3 | 41,0* | 7,7 |
| 16. hét | 58,4* | 16,7 | 56,3* | 20,9 |
| Azon betegek %-a, akiknél a 16. héten IGA 0 vagy 1 áll fenna | 26,3# | 7,3 | 37,7* | 11 |
| Azon betegek %-a, akiknél a PP NRS <2a | ||||
| 4. hét | 21,6* | 1,0 | 19,7* | 2,2 |
| 16. hét | 34,2* | 4,2 | 35,0* | 7,7 |
| Azon betegek %-a, akiknél az SD NRS ≥4 javulása tapasztalható a kiinduláshoz képest a | ||||
| 4. hét | 31,1* | 5,2 | 37,2* | 9,9 |
| 16. hét | 50,0* | 11,5 | 51,9* | 20,9 |
a Ha a beteg bármilyen sürgősségi terápiában részesült, összetett változó stratégiát alkalmaznak, a sürgősségi terápia megkapásakor/után az alapul szolgáló adatok a lehető legrosszabb értékre vannak beállítva, és a válasz az alapul szolgáló adatértékből származik. A hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket nem reagálónak tekintik.
*p-érték <0,0001, #p-érték =0,0025 A randomizált rétegzési változók segítségével korrigált rétegzés (elemzési központ és kiindulási testtömeg (<90 kg, ≥90 kg)
-
ábra – Azon betegek aránya, akiknél a PP-NRS javulás ≥4 pont a kiindulástól a 16. hétig
-
ábra – Az IGA válaszadók aránya a kiindulástól a 16. hétig
A válasz tartóssága (OLYMPIA DURABILITY)
A terápiás válasz tartósságának értékelése érdekében az OLYMPIA LTE nyílt elrendezésű vizsgálatban nemolizumabbal kezelt vizsgálati alanyok azon alcsoportját (N=34), akik az 52. héten a bevezető vizsgálat kiindulási értékéhez képest IGA 0 vagy 1 besorolást és 4 pontos javulást értek el a PP-NRS skálán, az OLYMPIA DURABILITY vizsgálatba randomizálták, ahol legfeljebb 24 héten át kaptak nemolizumabot vagy placebót.
A nemolizumab-kezelést tovább folytató vizsgálati alanyoknál a 24. héten alacsonyabb volt a relapszus kockázata, mint a placebocsoportba randomizált alanyoknál: 16,7% (18 alanyból 3) kontra 75,0% (16 alanyból 12).
Új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.
Felszívódás
AD vagy PN betegeknél alkalmazott 60 mg-os kezdeti subcutan dózis után a populációs PK becsült csúcs-átlag (SD) koncentrációja (cmax) 6,7 (2,20) μg/ml volt a dózis után körülbelül 6 nappal.
Az atópiás dermatitiszben szenvedő betegeknél több dózist követően a nemolizumab populációs PK becsült átlagos (SD) egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációja 2,63 (1,27) μg/ml volt a 4 hetente alkalmazott 30 mg esetén és 0,74 (0,44) μg/ml a 8 hetente alkalmazott 30 mg esetén.
A prurigo nodularisban szenvedő betegeknél több dózist követően a populációs PK becsült átlagos (SD) egyensúlyi állapotú mélyponti nemolizumab 3,04 (1,23) μg/ml koncentrációja a <90 kg testtömegű betegeknél, ha 30 mg vizsgálati gyógyszert kaptak 4 hetente; és 3,66 (1,63) μg/ml a ≥90 kg testtömegű betegeknél, akik 60 mg vizsgálati gyógyszert kaptak 4 hetente.
Mind az atópiás dermatitisz, mind a prurigo nodularis betegcsoportban a nemolizumab egyensúlyi koncentrációit a 4. hétig érték el 60 mg-os telítődózis után, a 12. hétig pedig telítődózis nélkül.
A <90 kg testtömegű PN-ben szenvedő betegek számára telítődózis javasolt. A ≥90 kg testtömegű betegek esetében azonban nem javasolt telítődózis, mivel a 60 mg-os dózis elegendő volt a
nemolizumab 30 mg-os dózishoz hasonló egyensúlyi koncentrációjának eléréséhez (60 mg telítődózissal) a második dózis után (a 8. héten).
Eloszlás
Egy populációs PK elemzés alapján a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) 7,67 l volt. Biotranszformáció
Nem végeztek specifikus anyagcsere-vizsgálatokat, mert a nemolizumab egy fehérje. A nemolizumab várhatóan katabolikus útvonalakon keresztül kis peptidekké metabolizálódik.
Elimináció
A nemolizumab várhatóan ugyanúgy bomlik le, mint az endogén IgG. A populációs PK elemzésben a nemolizumab terminális eliminációs felezési idejét (SD) 18,9 (4,96) napra, a látszólagos szisztémás clearance-t (Cl/F) pedig 0,26 l/napra becsülték.
Linearitás/nonlinearitás
Egyetlen dózis után a nemolizumab lineáris farmakokinetikát mutatott, a dózisarányos expozíció 0,03 és 3 mg/ttkg között emelkedett.
Több dózis után a nemolizumab szisztémás expozíciója körülbelül dózisarányosan emelkedett az SC dózistartományban legfeljebb 30 mg-ra. A 60 mg SC dózis mellett a biohasznosulás enyhe, 9%-os csökkenése volt tapasztalható.
Különleges betegcsoportok
Nem, életkor és etnikai hovatartozás
A nem, életkor (tartomány: 12–85 év AD, és 18–84 év PN esetében) és az etnikai hovatartozás nem volt klinikailag releváns hatással a nemolizumab farmakokinetikájára.
Májkárosodás
A nemolizumab, mint monoklonális antitest esetében várhatóan nem kerül sor jelentős májeliminációra. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a májkárosodás nemolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásának értékelésére. Az enyhe-középsúlyos májkárosodás nem befolyásolta a nemolizumab PK-ját, amelyet populációs PK elemzéssel határoztak meg. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.
Vesekárosodás
A nemolizumab, mint monoklonális antitest esetében várhatóan nem kerül sor jelentős veseeliminációra. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a vesekárosodás nemolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásának értékelésére. A populációs PK-elemzés nem azonosította, hogy az enyhe vagy közepes fokú veseelégtelenség klinikailag jelentős hatással lenne a nemolizumab szisztémás expozíciójára. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyon kevés adat áll rendelkezésre.
Testtömeg
A nemolizumab expozíció alacsonyabb volt a nagyobb testtömegű betegeknél.
Atópiás dermatitisz
A testtömeg miatti szisztémás expozíció különbsége nem volt klinikailag jelentős hatással a hatásosságra. A testtömeg alapján történő dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Prurigo nodularis
A testtömeg miatti szisztémás expozíció variabilitása klinikailag jelentős hatással volt a bőrléziókkal kapcsolatos hatásosságra az IGA válasz alapján értékelve, de nem volt hatással a viszketés javulására, és dózismódosítást igényel a PN-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Atópiás dermatitisz
A populációs PK elemzés során a nemolizumab farmakokinetikájában klinikailag releváns különbséget nem becsültek meg 12–17 éves gyermek és serdülő korú betegeknél a felnőttekhez képest. Ebben a betegcsoportban a dózis módosítása nem ajánlott.
Gyógyszerészeti jellemzők - NEMLUVIO 30 MG
Por oldatos injekcióhoz
szacharóz trometamol
trometamol-hidroklorid (a pH beállításához) arginin-hidroklorid
poloxamer 188 Oldószer
Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Nemluvio 30 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban
3 év
A feloldási lépések elvégzése után a Nemluvio-t szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolva 4 órán belül fel kell használni, vagy ki kell dobni.
Ha szükséges, az előretöltött injekciós tollat tartalmazó doboz kivehető a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tartható egyetlen, legfeljebb 90 napos időszakban. A hűtőszekrényből való kivétel dátumát a külső dobozon található helyre kell feljegyezni. Ne használja a Nemluvio-t, ha a lejárati idő elmúlt, vagy ha több mint 90 napig a hűtőszekrényen kívül tárolta (amelyik hamarabb bekövetkezik).
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Nemluvio 30 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban
Egyszer használatos, kétkamrás, 1-es típusú boroszilikát üvegpatron autoinjektorban, rozsdamentes acéltűvel.
Kiszerelés: 1 db előretöltött injekciós toll, 2 db (2 db 1 db-os csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás, 3 db (3 db 1 db-os csomag) előretöltött injekciós toll.
Nem feltétlenül minden kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Átfogó utasítások a Nemluvio előretöltött injekciós tollban történő beadásához a betegtájékoztató végén találhatók.
Feloldás előtt a Nemluvio-t 30–45 percre ki kell venni a hűtőszekrényből.
Feloldás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze a Nemluvio-t. Tilos felhasználni, ha a por nem fehér, ha a folyadék zavaros, vagy ha szemcsés anyag látható. Az alkalmazás előtt ellenőrizze, hogy az oldat tiszta és színtelen – enyhén sárgás-e, és nem tartalmaz-e részecskéket.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.