AYVAKYT 300 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AYVAKYT 300 MG
Irreszekábilis vagy metasztatikus gastrointestinalis stroma-tumor (GIST)
Az AYVAKYT olyan irreszekábilis vagy metasztatikus gastrointestinalis stroma-tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtt betegek esetén monoterápiában, amelyek vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor-alfa (platelet-derived growth factor – PDGFRA) D842V mutációt hordoznak.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis (advanced systemic mastocytosis, AdvSM)
Az AYVAKYT felnőtt betegek részére monoterápiaként javallott a következő betegségek kezelésére: agresszív, szisztémás mastocytosis (ASM), szisztémás mastocytosis, amelyhez hematológiai neoplasia társul (systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm, SM-AHN) vagy hízósejtes leukémia (mast cell leukaemia, MCL), legalább egy szisztémás terápia utáni alkalmazásra.
Indolens szisztémás mastocytosis (ISM)
Az AYVAKYT olyan, közepesen súlyos és súlyos tünetekkel járó indolens szisztémás mastocytosisban (ISM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik tüneti kezeléssel nem megfelelően kontrolláltak (lásd 5.1 pont).
A terápiát olyan egészségügyi szakembernek kell elkezdenie, aki jártas az avapritinib javallatai között szereplő betegségek diagnózisa és kezelése terén (lásd 4.1 pont).
Adagolás
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
GIST esetén az avapritinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 300 mg szájon át, éhgyomorra (lásd: Az alkalmazás módja). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni.
A PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST kezelésére a beteget validált vizsgálati módszer alapján kell kiválasztani.
Kerülni kell az avapritinib és az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha egy közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő dózisát napi egyszeri 300 mg-ról napi egyszeri 100 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
AdvSM esetén az avapritinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 200 mg szájon át, éhgyomorra (lásd: Az alkalmazás módja). Ez a napi egyszeri 200 mg-os dózis egyben a maximális ajánlott dózis, amit nem szabad túllépni AdvSM-ben szenvedő betegeknél. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni.
Az avapritinib-kezelés nem javallott azoknak a betegeknek, akiknek trombocitaszáma <50 × 109/l
(lásd 2. táblázat és 4.4 pont).
Kerülni kell az avapritinib és az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását. Ha egy közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő dózisát napi egyszeri 200 mg-ról napi egyszeri 50 mg-ra kell csökkenteni (lásd
4.5 pont).
Indolens szisztémás mastocytosis
ISM esetén az avapritinib ajánlott dózisa naponta egyszer 25 mg szájon át, éhgyomorra (lásd: Az alkalmazás módja). Ez a napi egyszeri 25 mg-os dózis egyben a maximális ajánlott dózis, amit tilos túllépni ISM-ben szenvedő betegeknél. Az ISM kezelését a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni.
Kerülni kell az avapritinib és az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását (lásd 4.5. pont).
A dózis módosítása mellékhatások esetén
A javallattól függetlenül, a mellékhatások megfelelő kezeléséhez, súlyosságuk és klinikai megjelenésük alapján fontolóra lehet venni a kezelés dóziscsökkentéssel történő vagy anélküli megszakítását.
A dózist a biztonságosság és a tolerálhatóság alapján, az ajánlásnak megfelelően kell beállítani.
GIST-ben, AdvSM-ben vagy ISM-ben szenvedő betegeknél mellékhatás esetén dóziscsökkentés és dózismódosítás ajánlott, amit az 1. és a 2. táblázat tartalmaz.
-
táblázat Az AYVAKYT javasolt dóziscsökkentése mellékhatás esetén
Dóziscsökkentés GIST (300 mg kezdődózis) AdvSM (200 mgkezdő dózis) ISM (25 mg kezdődózis)* Első naponta egyszer200 mg naponta egyszer100 mg másnaponta egyszer25 mg Második naponta egyszer100 mg naponta egyszer 50 mg - Harmadik - naponta egyszer 25 mg - * Azoknak az ISM-ben szenvedő betegeknek, akiknél a dózist másnaponta egyszer alkalmazott 25 mg
alá kell csökkenteni, abba kell hagyniuk a kezelést.
-
táblázat Az AYVAKYT javasolt dózismódosításai mellékhatás esetén
Mellékhatás Súlyossági fok* Dózismódosítás GIST, AdvSM vagy ISM esetén Intracranialis vérzés(Lásd 4.4 pont) Minden fokozat Véglegesen hagyja abba az AYVAKYT szedését. Kognitív hatások**(lásd 4.4 pont) 1. fokozat Folytassa ugyanazzal a dózissal, csökkentse a dózist vagy függessze fel a kezelést akiindulási állapot eléréséig vagy Mellékhatás Súlyossági fok* Dózismódosítás a mellékhatás megszűnéséig.Kezdje újra ugyanazzal vagy csökkentett dózissal. 2. vagy 3. fokozat Függessze fel a kezelést a kiindulási állapot vagy az1. fokozat eléréséig, vagy a mellékhatás megszűnéséig. Kezdje újra ugyanazzal vagycsökkentett dózissal. 4. fokozat Véglegesen állítsa le azAYVAKYT adagolását. Egyéb mellékhatások(Lásd még 4.4 és 4.8 pont) 3. vagy 4. fokozat A terápiát legalább a 2. fokozat eléréséig fel kell függeszteni. Folytassa ugyanazzal a dózissal vagy csökkentett dózissal, haindokolt. AdvSM esetén Thrombocytopenia(Lásd 4.4 pont) Kevesebb mint 50 × 109/l Függessze fel az adagolást, míg a trombocitaszám el nem éri a≥50 × 109/l értéket, majd csökkentett dózissal folytassa a kezelést (lásd 1. táblázat). Ha a trombocitaszám nem ér el50 × 109/l-nél magasabb értéket,vegyen fontolóra trombocitapótlást. * A mellékhatások súlyossági foka a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) által a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 4.03. és 5.0. verziója szerint lettek osztályozva
** 2. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú mellékhatások, amelyek hatással vannak a mindennapi életvitelre (Activities of Daily Living, ADL)
Kihagyott dózisok
Ha a beteg kihagyott egy dózist az avapritinibből, akkor pótolnia kell a kihagyott dózist, kivéve, ha a következő dózis bevétele 8 órán belül esedékes (lásd: Az alkalmazás módja). Ha a dózis bevétele a következő esedékes dózis előtti legalább 8 óráig nem történt meg, akkor azt ki kell hagyni, és a betegnek a következő esedékes dózissal kell folytatnia a kezelést.
Az avapritinib bevétele utáni hányás esetén a beteg ne vegyen be új dózist, hanem a soron következő dózis bevételével folytassa a kezelést.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.1 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (az összbilirubinszint a normálérték felső határán [upper limit of normal, ULN] belül van, és a glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT [aszpartát-aminotranszferáz – ASAT]) >ULN, vagy az összbilirubinszint több, mint az ULN 1–1,5-szerese bármilyen GOT-érték mellett) és közepesen súlyos májkárosodásban (az összbilirubinszint több, mint az ULN 1,5–3,0-szorosa bármilyen GOT-érték mellett) szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlott az avapritinib kezdő
dózisának módosítása. GIST-ben szenvedő betegeknél az avapritinib kezdő dózisát 300 mg-ról napi egyszer per os 200 mg-ra, AdvSM-ben szenvedő betegeknél 200 mg-ról napi egyszer per os 100 mg-ra, ISM-ben szenvedő betegeknél pedig napi egyszer per os 25 mg-ról másnaponta egyszer per os
25 mg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása (kreatinin-clearance [CLcr] 30–89 ml/perc a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján). Az avapritinibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CLcr 15–29 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CLcr <15 ml/perc) szenvedő betegek esetén, ezért súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén alkalmazása nem javasolható (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az AYVAKYT biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az AYVAKYT-et oralisan kell alkalmazni.
A tablettákat éhgyomorra, étkezés előtt legalább 1 órával, vagy azt követően legalább 2 órával kell bevenni (lásd 5.2 pont).
A betegnek a tablettákat egészben, egy pohár vízzel kell lenyelnie.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vérzés
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegeknél az avapritinib-kezelés összefügg a vérzéses mellékhatások megnövekedett gyakoriságával, ideértve a komoly és súlyos mellékhatásokat is, mint a gastrointestinalis vagy intracranialis vérzés. Az avapritinib-kezelés során irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben a leggyakrabban jelentett vérzéses mellékhatás a gastrointestinalis vérzés volt, ugyanakkor a GIST-ben szenvedő betegeknél előfordultak máj- és tumorvérzések is (lásd 4.8 pont).
GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél, különösen vérzésre hajlamosító állapotok esetén, valamint antikoaguláns-kezelés (pl. warfarin és fenprokumon) vagy olyan egyéb, egyidejűleg szedett gyógyszerek esetén, amelyek növelik a vérzés kockázatát, a vérzéses mellékhatások rutin surveillance-e során végezni kell fizikális vizsgálatot és teljesvérkép-vizsgálatot, beleértve a trombocitaszámot is, a véralvadási paraméterek monitorozásával együtt.
Intracranialis vérzések
Az avapritinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél intracranialis vérzések fordultak elő mellékhatásként.
A bármilyen dózisú avapritinib-kezelés megkezdése előtt az intracranialis vérzés kockázatát gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél potenciálisan emelkedett a kockázat, többek között olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében érrendszeri aneurizma, intracranialis vérzés vagy cerebrovascularis esemény szerepel az elmúlt egy éven belül, illetve azoknál, akik egyidejű antikoaguláns kezelésben részesülnek vagy thrombocytopeniában szenvednek.
Azoknak a betegeknek, akiknél az avapritinib-kezelés során klinikailag jelentős neurológiai jelek és tünetek tapasztalhatók (pl. súlyos fejfájás, látási problémák, aluszékonyság és/vagy fokális gyengeség), meg kell szakítaniuk az avapritinib szedését és azonnal értesíteniük kell az őket kezelő egészségügyi szakembert. Az orvos a tünetek súlyosságát és klinikai megjelenését figyelembe véve dönthet agyi képalkotó vizsgálat, úgymint mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) vagy komputertomográfia (CT) elrendeléséről.
A bármelyik indikációban alkalmazott avapritinib-kezelés során megfigyelt intracranialis vérzés esetén az avapritinib alkalmazását véglegesen meg kell szüntetni, a súlyossági fokozattól függetlenül (lásd 4.2 pont).
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
Súlyos mellékhatásként jelentkező intracranialis vérzésről számoltak be avapritinib-kezelésben részesülő, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A pontos mechanizmus nem ismert.
Az avapritinib agyi áttétes betegek körében történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai vizsgálati tapasztalat.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis (AdvSM)
Súlyos mellékhatásként jelentkező intracranialis vérzésről számoltak be avapritinib-kezelésben részesülő, AdvSM-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A pontos mechanizmus nem ismert. Az intracranialis vérzés előfordulási gyakorisága magasabb volt <50×109/l trombocitaszám esetén, illetve a ≥300 mg kezdő dózissal kezelt betegnél.
A fentiek fényében szükség van a trombocitaszám meghatározására a kezelés megkezdése előtt. Az avapritinib nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek trombocitaszáma <50×109/l. A kezelés során 2 hetente kell meghatározni a trombocitaszámot az első 8 héten, a kiindulási trombocitaszámtól függetlenül. Az első 8 hét elteltével 2 hetente kell ellenőrizni a trombocitaszámot (vagy gyakrabban, ha az klinikailag indokolt), ha az érték kisebb mint 75×109/l, illetve 4 hetente, ha az érték 75 és 100×109/l között van, és 100×109/l feletti értékek mellett akkor, ha az klinikailag indokolt.
Az 50×109/l alatti trombocitaszámot az avapritinib-kezelés időszakos megszakítását teszi szükségessé. Szükség lehet trombocitapótlásra, illetve követni kell a 2. táblázatban javasolt dózismódosításokat (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia általában visszafordítható volt az avapritinib dózisának csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. AdvSM-ben szenvedő betegek esetén a maximális dózis nem haladja meg a napi 200 mg-os egyszeri dózist.
Kognitív hatások
Az avapritinib-kezelésben részesülő betegeknél kognitív hatások jelentkezhetnek, úgymint memóriakárosodás, kognitív rendellenességek, zavart állapot és encephalopathia (lásd 4.8 pont). A kognitív hatások mechanizmusa nem ismert.
A kognitív események jelei és tünetei, mint például új vagy fokozott feledékenység, zavartság és/vagy kognitív működési nehézségek szempontjából ajánlott a GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegek klinikai megfigyelése. A GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknek azonnal értesíteniük kell az őket kezelő egészségügyi szakembert, ha új vagy súlyosbodó kognitív tüneteket tapasztalnak.
Az avapritinib-kezeléssel kapcsolatban megfigyelt kognitív hatásokat mutató GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegek esetén a 2. táblázatban javasolt dózismódosítást kell követni (lásd 4.2 pont). A GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása javította a ≥2. fokozatú kognitív hatásokat azokhoz az esetekhez képest, amikor ilyen intézkedések nem történtek.
Az ISM-ben szenvedő betegeknél a kognitív hatások a betegség egyik tünetét képviselhetik. Az ISM-ben szenvedő betegeknek értesíteniük kell az őket ellátó egészségügyi szakembert, ha új vagy rosszabbodó kognitív tüneteket tapasztalnak.
Folyadék-visszatartás
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő, avapritinibet szedő betegek esetén folyadék-visszatartásról számoltak be, ideértve a lokalizált ödéma súlyos eseteit (arc-, periorbitális, perifériás ödéma és/vagy pleurális folyadékgyülem) és a generalizált ödémákat, a „gyakori” előfordulási kategóriának megfelelő vagy annál nagyobb gyakorisággal. Egyéb lokalizált ödémákról (laryngealis ödéma és/vagy pericardialis folyadékgyülem) „nem gyakori” előfordulással számoltak be (lásd
4.8 pont).
AdvSM-ben szenvedő betegeknél lokalizált (arc-, periorbitális, perifériás, illetve tüdőödéma, pericardialis és/vagy pleuralis folyadékgyülem) vagy generalizált ödémát vagy ascitest figyeltek meg, melynek gyakorisági besorolása legalább „gyakori” volt (lásd 4.8 pont). Egyéb lokalizált ödémát (gégeödéma) is észleletek „nem gyakori” előfordulással.
Ezért a GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeket ezen mellékhatások szempontjából javasolt vizsgálni, ideértve a testtömegük és a légzési tünetek rendszeres mérését, illetve értékelését. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást vagy a folyadék-visszatartásra utaló légzési tüneteket alaposan ki kell vizsgálni, és megfelelő szupportív kezelést és terápiás intézkedéseket, például diuretikum alkalmazását kell bevezetni. A GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél ascites megjelenése esetén javasolt az ascites etiológiájának vizsgálata.
ISM-ben szenvedő betegeknél lokalizált (perifériás, arc-) ödémát jelentettek, melynek gyakorisági besorolása legalább „gyakori” volt (lásd 4.8 pont).
A QT-intervallum megnyúlása
A QT-intervallum megnyúlását figyelték meg klinikai vizsgálatokban avapritinibbel kezelt, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegek esetén (lásd 5.1 pont). A QT-intervallum megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointes-ot.
Az avapritinibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél, akikről tudott, hogy QT-intervallum-megnyúlásuk van, vagy akiknél fennáll a QT-intervallum megnyúlásának kockázata (pl. bizonyos gyógyszerek egyidejű alkalmazása, már meglévő szívbetegség és/vagy elektrolitzavarok miatt). Kerülendő az erős, illetve közepes erősségű CYP3A4-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazása a nemkívánatos hatások, úgymint a QT-intervallum megnyúlása és a kapcsolódó arrhythmiák megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Ha a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, akkor a dózismódosítással kapcsolatos utasításokért lásd a 4.2 pontot.
Ha a GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegek az avapritinibet olyan gyógyszerekkel szedik egyidejűleg, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot, a QT-intervallumot rendszeres időközönként értékelni kell elekrokardiográfia (EKG) segítségével.
ISM-ben szenvedő betegeknél a QT-intervallum EKG-val történő értékelése megfontolandó, különösen, amikor a betegnél egyidejűleg olyan tényezők állnak fenn, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot (pl. életkor, már meglévő szívritmuszavarok stb.).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hasmenés, az émelygés és a hányás voltak a leggyakrabban előforduló gastrointestinalis mellékhatások irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegek esetén (lásd 4.8 pont). A GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél hasmenés, hányinger és hányás
esetén szükséges kizárni az ezen tünetek betegségből való eredetét. A kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív kezelése tartalmazhat olyan gyógyszereket, amelyek hányáscsillapító, hasmenés elleni vagy savlekötő tulajdonságokkal rendelkeznek.
A gastrointestinalis mellékhatásokat tapasztaló, GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegek hidráltsági állapotát szigorúan monitorozni kell, és a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Laboratóriumi vizsgálatok
Az avapritinib-kezelés irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegeknél anaemia, neutropenia és/vagy thrombocytopenia kialakulásával jár. Az avapritinib-kezelés során rendszeresen kell teljes vérképvizsgálatot végezni a GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél. Lásd még az intracranialis vérzésre vonatkozó fenti útmutatást ebben a részben, valamint a
4.8 pontban.
Az avapritinib-kezelés irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegekben a bilirubin és a máj transzaminázok szintjének emelkedésével jár (lásd 4.8 pont). Az avapritinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy AdvSM-ben szenvedő betegeknél a májfunkciót (transzaminázok és bilirubin) rendszeresen ellenőrizni kell.
CYP3A4-gátlók és -induktorok
Kerülendő az erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlókkal való egyidejű alkalmazás, mivel ez növelheti az avapritinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Kerülni kell az erős vagy közepes erősségű CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazást, mivel ez csökkentheti az avapritinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Fotoszenzitivitási reakció
Tilos vagy minimalizálandó a közvetlen napfényen való tartózkodás az avapritinibhez kapcsolódó fototoxicitási kockázat miatt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy megfelelően védekezzenek a napsugárzás ellen, pl. viseljenek védőruházatot és használjanak magas (SPF) faktorszámú fényvédő krémet.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Hatóanyagok, amelyek hatással lehetnek az avapritinibre
Erős és közepes erősségű CYP3A-gátlók
Az avapritinib és egy erős CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása növelte az avapritinib plazmakoncentrációját, és fokozhatja a mellékhatások kialakulását. Az itrakonazol (napi
kétszer 200 mg az 1. napon, majd napi egyszer 200 mg 13 napon keresztül) egyidejű alkalmazása a
4. napon az avapritinib egyetlen, 200 mg-os dózisával, egészséges alanyokban 1,4-szeresére emelte az avapritinib Cmax értékét, és 4,2-szeresére az AUC0-inf értékét az önmagában alkalmazott 200 mg-os avapritinib-dózishoz viszonyítva.
Tilosaz avapritinib egyidejű alkalmazását erős, illetve közepes erősségű CYP3A-gátlókkal (például gombaellenes szerekkel, ideértve a ketokonazolt, itrakonazolt, pozakonazolt, vorikonazolt; bizonyos makrolidekkel, például eritromicinnel, klaritromicinnel és telitromicinnel; a humán immundeficiencia vírusfertőzések/szerzett immundeficiencia szindrómák (HIV/AIDS) kezelésére szolgáló
hatóanyagokkal, mint a kobicisztát, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir és a szakinavir, valamint a hyponatraemia esetén alkalmazandó konivaptánnal és a hepatitis kezelésére szolgáló boceprevirrel), beleértve a grépfrútot és a grépfrútlevet is. A közepes erősségű CYP3A-gátlóval (pl. eritromicin vagy grépfrút/grépfrútlé) történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Ha a közepes erősségű CYP3A-gátlóval történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az avapritinib kezdő per os dózisát napi
egyszeri 300 mg-ról napi egyszeri 100 mg-ra kell csökkenteni GIST-ben szenvedő betegek esetén, és napi egyszeri 200 mg-ról napi egyszeri 50 mg-ra kell csökkenteni AdvSM-ben szenvedő betegek esetén. ISM-ben szenvedő betegeknél kerülendő az avapritinib erős, illetve közepes erősségű CYP3A4-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 pont).
Erős és közepes erősségű CYP3A-induktorok
Az avapritinib és egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása csökkentette az avapritinib plazmakoncentrációját és ezáltal csökkentheti az avapritinib hatásosságát. Egészséges alanyoknál a rifampicin (napi egyszer 600 mg 18 napig) és egy egyszeri 400 mg-os avapritinib dózis egyidejű alkalmazása a 9. napon, 74%-kal csökkentette az avapritinib Cmax-értékét és 92%-kal az AUC0-inf-értékét az önmagában alkalmazott 400 mg-os avapritinib dózishoz viszonyítva.
Kerülni kell az avapritinib erős és közepes erősségű CYP3A-induktorokkal (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon, bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcillin vagy Hypericum perforatum, más néven közönséges orbáncfű) való egyidejű alkalmazását.
Az avapritinib hatása más hatóanyagokra
A napi egyszeri 300 mg avapritinib és az orális midazolám együttes alkalmazása a midazolám AUC-ját 51%-kal, Cmax-értékét 20%-kal növelte. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a napi egyszeri 300 mg avapritinib a CYP3A gyenge inhibitora. A fiziológiai alapú farmakokinetikai szimulációk szerint az avapritinib napi egyszeri 200 mg-os és az alatti dózisokban nem gátolja a CYP3A-t. Ezért fokozott figyelemmel kell eljárni a napi egyszeri 300 mg avapritinib szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazásakor, mivel ezek plazmakoncentrációja növekedhet.
Az avapritinib a P-gp, a BCRP, a MATE1, a MATE2-K és a BSEP inhibitora in vitro. Ezért az avapritinib megváltoztathatja ezen transzporterek szubsztrátjainak koncentrációját egyidejű alkalmazás esetén.
Fogamzóképes korban lévő nők és férfiak/fogamzásgátlás
A fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell arról, hogy az avapritinib magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont).
A fogamzóképes nők terhességi állapotát az AYVAKYT-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell.
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során, valamint az AYVAKYT utolsó dózisát követően 6 hétig. Fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó AYVAKYT-dózis bevételétől számított 2 hétig.
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha az AYVAKYT szedése során teherbe esnek, vagy felmerül a terhesség gyanúja, azonnal vegyék fel a kapcsolatot az őket kezelő egészségügyi szakemberrel.
Terhesség
Az avapritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az AYVAKYT alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Ha az AYVAKYT-et terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik az AYVAKYT szedése során, a beteget figyelmeztetni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokra.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az avapritinib/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttek/csecsemők tekintetében a kockázatot nem lehet kizárni.
Az AYVAKYT-kezelés során és az utolsó dózist követő 2 hétre abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység
Az AYVAKYT humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokon végzett nem klinikai megfigyelések alapján azonban az avapritinib-kezelés károsíthatja a hím és nőstény állatok termékenységet (lásd 5.3 pont).
Az AYVAKYT olyan mellékhatásokat, pl. kognitív hatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A betegeket tájékoztatni kell azokról az esetleges gyógyszermellékhatásokról, amelyek befolyásolhatják a koncentrációs és reakcióképességüket. Azoknak a betegeknek, akik ezeket a mellékhatásokat tapasztalják, különösen elővigyázatosnak kell lenniük, ha autót vezetnek vagy gépeket kezelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatbázis összesen 585 (összes dózis) GIST-tel élő beteget foglal magába, amelyből 550 beteg kapott 300 mg vagy 400 mg kezdő dózisban avapritinibet; 193 (összes dózis) AdvSM-ben szenvedő beteget, akik közül 126 beteg kapott 200 mg kezdő dózisban avapritinibet, valamint
246 ISM-ben szenvedő beteget (25 mg és 100 mg közötti dózisok), akik közül 141 beteg kapott avapritinibet az ajánlott 25 mg-os dózisban a PIONEER vizsgálat 2. (pivotális) részében (lásd 5.1 pont).
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
A 300 mg vagy 400 mg kezdő dózisú avapritinib-kezelés során a leggyakrabban jelentett, bármely fokozatú mellékhatások a következők voltak: hányinger (45%), fáradtság (40%), anaemia (39%), periorbitális ödéma (33%), arcödéma (27%), hyperbilirubinaemia (28%), hasmenés (26%), hányás
(24%), perifériás ödéma (23%), fokozott könnyelválasztás (22%), étvágycsökkenés (21%) és
memóriakárosodás (20%).
Súlyos mellékhatások az avapritinibet kapó betegek 23%-ánál fordultak elő. Az avapritinib-kezelés során a leggyakoribb súlyos mellékhatás az anaemia (6%) és a pleurális folyadékgyülem (1%) volt.
A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a fáradtság, az encephalopathia és az intracranialis vérzés (mind <1%) volt. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások között szerepel az anaemia, a fáradtság, a neutrofilszám csökkenése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a memóriakárosodás, a kognitív zavarok, a periorbitális ödéma, az émelygés és az arcödéma.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis (AdvSM)
A 200 mg kezdő dózisú avapritinib-kezelés során a leggyakoribb, bármely fokozatú mellékhatások a következők voltak: periorbitális ödéma (38%), thrombocytopenia (37%), perifériás ödéma (33%) és anaemia (22%).
Súlyos mellékhatások az avapritinibet kapó betegek 12%-ánál fordultak elő. Az avapritinib-kezelés során a leggyakoribb súlyos mellékhatások a subduralis haematoma (2%), az anaemia (2%) és a vérzés (2%) voltak.
A 200 mg gyógyszerrel kezelt, AdvSM-ben szenvedő betegek 7,1%-ánál olyan mellékhatások fordultak elő, amelyek miatt a kezelést véglegesen abba kellett hagyni. Két betegnél (1,6%) subduralis haematoma lépett fel. Kognitív zavar, depresszió, hasmenés, figyelemzavar, csökkent hemoglobinszint, hajszínváltozás, libidócsökkenés, hányinger, neutropenia, korai menopauza és thrombocytopenia egy-egy betegnél fordult elő (0,8% egyenként). A dózis csökkentéséhez vezető mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia, neutropenia, periorbitális ödéma, kognitív zavar, perifériás ödéma, csökkent trombocitaszám, csökkent neutrofilszám, anaemia, asthenia, fáradtság, ízületi fájdalom, emelkedett alkalikusfoszfatáz-vérszint, emelkedett bilirubinszint és csökkent fehérvérsejtszám.
Indolens szisztémás mastocytosis
A PIONEER vizsgálat 2. részében az ajánlott 25 mg dózisú avapritinib-kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatás a perifériás ödéma volt (12%). Összességében a jelentett ödémás mellékhatások többsége 1. fokozatú volt (94% a perifériás ödéma, 90% az arcödéma esetében); egyik sem volt
≥3. Fokozatú, és nem vezetett a kezelés megszakításához.
A PIONEER vizsgálat 2. részében az avapritinibet az ajánlott 25 mg-os dózisban kapó 141 betegnél nem fordult elő súlyos vagy halálos kimenetelű mellékhatás. Mellékhatások miatt az avapritinibet kapó betegek <1%-ánál kellett megszakítani a kezelést.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során a GIST-ben szenvedő betegek legalább 1%-ánál tapasztalt mellékhatások alább kerültek felsorolásra a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint (3. táblázat), kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyeket a 4.4 pontban gyakoriságtól függetlenül soroltunk fel. Az AdvSM-ben szenvedőknél a klinikai vizsgálatokban a betegek ≥3%-ánál tapasztalt mellékhatásokat szintén tartalmazza a 4. táblázat. Az ISM-ben szenvedő betegek esetében a PIONEER vizsgálat 2. részében a betegek ≥5%-ánál jelentett mellékhatásokat az 5. táblázat tartalmazza.
A gyakoriságok meghatározás szerint az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 és <1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
-
táblázat Az avapritinibbel kezelt, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő
betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások
Szervrend-szer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat% ≥3. fokozat% Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Kötőhártya-gyulladás 2,0 - Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Tumorvérzés 0,2 0,2 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia 39,6 20,4 Szervrend-szer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat% ≥3. fokozat% A fehérvérsejtszám csökkenése A neutrofilszám csökkenése 14,015,8 3,18,9 Gyakori ThrombocytopeniaA limfocitaszám csökkenése 8,44,7 0,92,2 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy 21,1 0,5 Gyakori Hypophosphataemia Hypokalaemia Hypomagnesaemia Hyponatraemia Kiszáradás HypoalbuminaemiaHypocalcaemia 8,96,03,81,31,82,42,2 2,50,90,40,70,5-0,4 Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot Depresszió SzorongásÁlmatlanság 4,74,21,83,8 0,50,4-- Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Memóriakárosodás Kognitív zavar SzédülésÍzérzésre gyakorolt hatás 22,711,810,512,7 0,90,90,2- Gyakori Intracranialis vérzés1 Mentális károsodás2 Perifériás neuropathia Aluszékonyság Beszédzavar HypokinesisFejfájás Egyensúlyzavar BeszédzavarTremor 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 1,10,70,4--0,20,2--0,2 Nem gyakori Encephalopathia 0,9 0,5 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Fokozott könnyelválasztás 22,2 - Gyakori Szembevérzés3 Homályos látás Kötőhártya-bevérzésFénykerülés 1,12,92,41,6 ---- A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo 2,4 - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pericardialis folyadékgyülem 0,9 0,2 Érbetegségek és tünetek Gyakori Magas vérnyomás 3,3 1,1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Pleuralis folyadékgyülem NehézlégzésOrrdugulás Köhögés 6,06,01,52,2 0,90,7-- Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szervrend-szer/gyakorisági kategória Mellékhatások Minden fokozat% ≥3. fokozat% Nagyon gyakori Hasi fájdalom Hányás Hasmenés Hányinger SzárazságGastrooesophagealis reflux betegség 10,924,226,445,110,912,9 1,10,72,71,50,20,5 Gyakori Gastrointestinalis vérzés4 AscitesSzékrekedés Dysphagia Stomatitis FlatulentiaNyál hypersecretio 2,27,55,82,42,41,61,5 1,61,3-0,4--- Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Hyperbilirubinaemia 27,5 5,8 Nem gyakori Hepatikus vérzés 0,2 0,2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori A hajszín megváltozása Bőrkiütés 15,312,7 0,21,6 Gyakori Palmo-plantaris erythrodysesthesia szindróma Fotoszenzitivitási reakcióA bőr hypopigmentatiója ViszketésAlopecia 1,31,11,12,99,6 1,6---- A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomfájdalom Ízületi fájdalom HátfájásIzomgörcsök 2,01,81,11,6 ---- Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesesérülésEmelkedett kreatinin vérszint Hematuria 2,04,41,1 0,9-- Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma5 Fáradtság 70,239,6 4,75,3 Gyakori Gyengeség LázRossz közérzet Megfázás 7,81,82,92,9 1,60,20,2- Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázszint 12,4 0,9 Gyakori Az elektrokardiogramon a QT-idő megnyúlása A vér kreatin-foszfokináz- (CK) szintjének emelkedéseTesttömegcsökkenés Testtömeg-növekedésA vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintje 2,03,37,54,71,3 0,20,40,2-- 1 Intracranialis vérzés (többek között cerebralis vérzés, intracranialis vérzés, subduralis haematoma, cerebralis haematoma)
2 Mentális károsodás (többek között figyelemzavar, mentális károsodás, a mentális állapot megváltozása, demencia)
3 Szembevérzés (többek között szemvérzés, retinavérzés, üvegtesti vérzés)
4 Gastrointestinális vérzés (többek között gyomorvérzés, gastrointestinális vérzés, gastrointestinális traktus felső szakaszának vérzése, rectalis vérzés, melaena)
5 Ödéma (többek között periorbitális ödéma, perifériás ödéma, arcödéma, szemhéjödéma, folyadékretenció, generalizált ödéma, orbitális ödéma, szemödéma, ödéma, perifériás duzzanat, az arc, a szem duzzanata, kötőhártya-ödéma, gégeödéma, lokális ödéma, ajak duzzanata)
-: ≥3. fokozatú mellékhatásokat nem jelentettek
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
-
táblázat A 200 mg kezdő dózisú avapritinibbel kezelt, előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások
Szervrend-szeri/gyakori-sági kategória Mellékhatások Minden fokozat% ≥3. fokozat% Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia* 46,8 23,0 Anaemia* 23,0 11,9 Neutropenia* 21,4 19,0 Gyakori Leukopenia* 8,7 2,4 Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot 1,6 - Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Ízlelési zavar* 15,9 0,8 Kognitív zavar 11,9 1,6 Gyakori Fejfájás 7,9 - Memóriazavar* 5,6 - Szédülés 5,6 - Perifériás neuropathia 4,8 - Intracranialis vérzés2 2,4 0,8 Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Fokozott könnyezés 6,3 - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pericardialis folyadékgyülem 0,8 - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrvérzés 5,6 - Pleuralis folyadékgyülem 2,4 - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés 14,3 1,6 Hányinger 12,7 - Gyakori Hányás* 8,7 0,8 Gastrooesophagealis reflux betegség* 4,8 - Ascites* 4,0 0,8 Gastroparesis* 4,0 - Székrekedés 3,2 - Hasi fájdalom* 3,2 - Gastrointestinalis vérzés3 2,4 1,6 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Hyperbilirubinaemia* 7,9 0,8 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hajszínváltozás 15,1 - Gyakori Bőrkiütés* 7,9 0,8 Alopecia 7,1 - Nem gyakori Fotoszenzitivitási reakció 0,8 - Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Akut vesekárosodás* 0,8 - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Ízületi fájdalom 4,8 0,8 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma4 69,8 4,8 Fáradtság* 18,3 2,4 Gyakori Fájdalom 3,2 - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Megnövekedett testtömeg 6,3 - Emelkedett alkalikus foszfatáz vérszint 4,8 1,6 Emelkedett transzaminázszint * 4,8 - Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon a 1,6 0,8 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Bevérzés 3,2 - 1Perifériás neuropathia (többek között paraesthesia, perifériás neuropathia, hypaesthesia) 2Intracranialis vérzés (többek között haemorrhagia, intracranialis, subduralis haematoma) Gastrointestinalis vérzés (többek között gyomorvérzés, gastrointestinalis vérzés, melaena) 4Ödéma (többek között periorbitális ödéma, perifériás ödéma, arcödéma, szemhéjödéma,
folyadékretenció, generalizált ödéma, ödéma, perifériás duzzanat, az arc duzzanata, a szem duzzanata, kötőhártya-ödéma, gégeödéma, lokalizált ödéma)
*Felöleli a hasonló orvosi fogalmakat jelentő, összefoglaló szakszavakat.
-: Nem észleltek mellékhatásokat.
Indolens szisztémás mastocytosis
-
táblázat Indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő betegekkel végzett klinikai
vizsgálatok során jelentett mellékhatások
Szervrendszer/gyakorisági kategória Mellékhatás Avapritinib (25 mg napontaegyszer) + a legjobb szupportív kezelésMinden fokozat% ≥3. fokozat% Pszichiátriai kórképek Gyakori Álmatlanság 5,7 - Érbetegségek és -tünetek Gyakori Kipirulás 9,2 1,4 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Fotoszenzitivitási reakció 2,8 - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Perifériás ödéma1 12,1 - Gyakori Arcödéma 7.1 - Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori A vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése 6,4 0,7 1Perifériás ödéma (többek között perifériás ödéma és perifériás duzzanat)
-: Nem észleltek mellékhatásokat.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Intracranialis vérzés
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
Intracranialis vérzés 585 GIST-es beteg (összes dózis) közül 10-nél (1,7%), illetve azon 550 GIST-es beteg közül 9-nél (1,6%) jelentkezett, akik avapritinibet kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdő dózissal naponta egyszer (lásd 4.4 pont).
Az intracranialis vérzés (minden fokozat) az avapritinib-kezelés elindítása után 8–84 héttel jelentkezett, a kialakulásig eltelt medián idő 22 hét volt. A javulásig és a megszűnésig eltelt idő medián értéke 25 hét volt a ≥2. fokozatú intracranialis vérzés esetén.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
Az AdvSM-ben szenvedő, a kezelés indítása előtti trombocitaszám figyelembevétele nélkül naponta egyszer 200 mg kezdő dózisú avapritinibet kapó 126 beteg közül (az ok–okozati összefüggéstől függetlenül) összesen 4 (3,2%) betegnél lépett fel intracranialis vérzés. A 4 beteg közül 3 (2,4%) esetében értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. Az intracranialis vérzés kockázata fokozott 50×109/l-nél kisebb trombocitaszám esetén. AdvSM-ben szenvedő, naponta egyszer 200 mg kezdő dózist kapó, a kezelés indítása előtt ≥50×109/l trombocitaszámú 121 beteg közül 3-nál (2,5%) lépett fel intracranialis vérzés (az ok–okozati összefüggéstől függetlenül) (lásd
4.4 pont). A 3 beteg közül 2-nél (1,7%) értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. A javasolt naponta egyszeri 200 mg kezdő dózist kapó 126 beteg közül 5-nél volt a trombocitaszám
<50×109/l a terápia indítása előtt, akik közül egy beteg tapasztalt intracranialis vérzést.
Intracranialis vérzéses események (összes fokozat) az avapritinib-kezelés indítását követő 12,0–15,0 héttel léptek fel, medián érték 12,1 hét.
Az avapritinibbel végzett klinikai vizsgálatokban napi egyszeri ≥300 mg kezdő dózist kapó betegek között nagyobb gyakorisággal fordult elő intracranialis vérzés, mint a javasolt, napi egyszeri 200 mg kezdő dózist kapó betegeknél. A ≥300 mg napi egyszeri dózissal kezelt 50 betegből 8 beteg (16,0%) tapasztalt intracraniális vérzési eseményt (az ok-okozati összefüggéstől függetlenül) a kezelés indítása előtti trombocitaszám figyelembevétele nélkül. A 8 beteg közül 6-nál (12,0%) értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. Ebből az 50 betegből 7 betegnél volt a trombocitaszám
<50×109/l a kezelés indítása előtt, közülük 4 betegnél lépett fel intracranialis vérzés, ahol a 4 közül
3 esetben értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként. A kezelés indítása előtt
≥50×109/l trombocitaszámú 43 beteg közül négynél lépett fel intracranialis vérzés, ahol a 4 közül
3 esetben értékelték az eseményt avapritinibbel összefüggésben állóként.
Halállal végződő intracranialis vérzés az AdvSM-ben szenvedő betegek kevesebb mint 1%-a esetében következett be (minden dózisnál).
AdvSM-ben szenvedő betegeknél a maximális dózis nem lehet több, mint naponta egyszer 200 mg.
Indolens szisztémás mastocytosis
A PIONEER vizsgálat 2. részének 24 hetes időtartama alatt 25 mg avapritinibet kapó 141, ISM-ben szenvedő betegnél nem jelentettek intracranialis vérzést.
Kognitív hatások
Az avapritinibet szedő betegeknél kognitív hatások széles skálája jelentkezhet, amelyek általában visszafordíthatók (beavatkozással). A kognitív hatásokat a dózis megszakításával és/vagy csökkentésével kezelték, és az esetek 2,7%-ában az avapritinib-kezelést véglegesen beszüntették a GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegeknél.
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
Kognitív hatások 585 GIST-os beteg (összes dózis) közül 194-nél (33%), illetve azon 550 GIST-es beteg közül 182-nél (33%) jelentkezett, akik avapritinibet kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdő dózissal naponta egyszer (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen hatás fordult elő (bármilyen fokozatú), a kialakulásig eltelt medián idő 8 hét volt.
A legtöbb kognitív hatás 1. fokozatú volt, ≥2. fokozat az 550 beteg 11%-ánál fordult elő. Azon betegek esetében, akik ≥2. fokozatú (a mindennapi életvitelt befolyásoló) kognitív hatást tapasztaltak, a javulásig eltelt medián idő 15 hét volt.
Memóriakárosodás a betegek 20%-ánál fordult elő, ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Kognitív zavar a betegek 12%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Zavart állapot a betegek 5%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. Encephalopathia a betegek
<1%-ánál fordult elő; ezen események <1%-a volt 3. fokozatú. A kognitív hatások súlyos mellékhatásait az 585 GIST-os beteg (összes dózis) közül 9-nél (1,5%), illetve azon 550 GIST-es beteg közül 7-nél (1,3%) jelentették, akik AYVAKYT-et kaptak 300 mg-os vagy 400 mg-os kezdő dózissal naponta egyszer.
Összességében a betegek 1,3%-ának volt szüksége az avapritinib-kezelés végleges abbahagyására kognitív hatás miatt.
A kognitív hatások azon ≥65 éves betegek 37%-ánál fordultak elő, akik napi egyszeri 300 mg-os
vagy 400 mg-os kezdő dózist kaptak.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
Kognitív hatások 193 AdvSM-es beteg közül (összes dózis) 51 betegnél (26%), illetve az avapritinibet napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózisban szedő 126 AdvSM-es beteg közül 23-nál (18%) jelentkeztek (lásd 4.4 pont). Azoknál a 200 mg kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél, akiknél ilyen hatás fordult elő (bármilyen fokozatú), a hatás kialakulásáig eltelt medián idő 12 hét volt (tartomány: 0,1 hét – 108,1 hét).
A legtöbb kognitív hatás 1-es fokozatú volt, ≥2-es fokozat a 200 mg kezdő dózissal kezelt 126 beteg 7%-ánál fordult elő. Azon betegek esetében, akik ≥2-es fokozatú (a mindennapi életvitelt befolyásoló) kognitív hatást tapasztaltak, a javulásig eltelt medián idő 6 hét volt.
200 mg kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél kognitív zavar a betegek 12%-ánál, memóriakárosodás a betegek 6%-ánál, zavart állapot a betegek 2%-ánál fordult elő. Ezen események közül egyik sem volt 4-es fokozatú.
Súlyos mellékhatásnak minősülő kognitív hatások a 193 AdvSM-es beteg (összes dózis) közül 1-nél (<1%) fordultak elő, míg a napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózissal kezelt AdvSM-es betegeknél egyszer sem fordultak elő.
Összességében az AdvSM-es betegek 1,6%-ánál volt szükség az avapritinib-kezelés végleges abbahagyására kognitív hatás miatt, 8%-nál volt szükség a kezelés átmeneti felfüggesztésére és 9%-uknak volt szüksége a dózis csökkentésére.
Kognitív hatások napi egyszeri 200 mg-os kezdő dózissal kezelt ≥65 éves betegek 20%-ánál fordultak elő.
Indolens szisztémás mastocytosis
A PIONEER vizsgálat 2. részében az ISM-ben szenvedő, 25 mg avapritinibet kapó betegek 2,8%-ánál jelentkeztek kognitív hatások (lásd 4.4 pont). Minden kognitív hatás 1. vagy 2. fokozatú volt.
Összességében a PIONEER vizsgálat 2. részében avapritinibet kapó betegek közül egyik betegnél sem volt szükség a kezelés végleges leállítására a kognitív hatások miatt.
Anaphylaxiás mellékhatások
Indolens szisztémás mastocytosis
Az anaphylaxia az ISM gyakori klinikai megnyilvánulása. A PIONEER vizsgálat 2. részében a 25 mg avapritinibet kapó betegeknél idővel kevesebb anaphylaxiás epizód fordult elő (5% a ~8 hetes szűrési időszakban, illetve 1% a vizsgálat 2. részében).
Idősek
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
A NAVIGATOR és a VOYAGER (N=550) vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a betegek 39%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, 9%-uk pedig 75 éves vagy annál idősebb. A fiatalabb (<65) betegekhez képest több ≥65 éves beteg számolt be olyan mellékhatásokról, amelyek
dóziscsökkentéshez (55%, illetve 45%) és az alkalmazás abbahagyásához (18%, illetve 4%) vezettek. A jelentett mellékhatások típusai életkortól függetlenül hasonlóak voltak. Az idősebb betegek több 3. vagy annál magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek (63%), mint a fiatalabb betegek (50%).
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
Az EXPLORER és a PATHFINDER vizsgálatokban (N=126) (lásd 5.1 pont) 200 mg-os kezdő dózissal kezelt betegek 63%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, és 21%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb. A fiatalabb (<65 éves) betegekhez képest több ≥65 éves beteg számolt be olyan mellékhatásokról, amelyek dóziscsökkentést tettek szükségessé (62%, illetve 73%). Hasonló arányban számoltak be a betegek olyan mellékhatásokról, amelyek a kezelés leállításához vezettek (9%, illetve 6%). A bejelentett mellékhatások típusai életkortól függetlenül hasonlók voltak. Az idősebb betegek több (63,3%) 3-as vagy ennél magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek, mint a fiatalabb betegek (53,2%).
Indolens szisztémás mastocytosis
A PIONEER vizsgálat 2 részében részt vevő betegek közül (N=141) 9 beteg (6%) 65 éves vagy idősebb volt, 1 beteg (<1%) pedig 75 éves vagy idősebb volt. A vizsgálatba nem vontak be 84 éves kor feletti betegeket. Összességében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a biztonságosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb és a 65 évesnél fiatalabb betegek között.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Az avapritinibbel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett túladagolási esetekkel kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az avapritinib klinikailag vizsgált maximális dózisa naponta egyszer 600 mg szájon át. Az ennél a dózisnál megfigyelt mellékhatások megegyeztek a biztonságossági profillal 300 mg vagy 400 mg napi egyszeri adagolás esetén (lásd 4.8 pont).
Kezelés
Az avapritinib-túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén az avapritinib-kezelést meg kell szakítani, és támogató kezelést kell bevezetni. Nagy megoszlási térfogata és erős fehérjekötődése miatt az avapritinibet valószínűleg nem lehet dialízissel jelentős mértékben eltávolítani.
Farmakológiai tulajdonságok - AYVAKYT 300 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátló, ATC-kód: L01EX18. Hatásmechanizmus
Az avapritinib egy 1. típusú kinázgátló, ami 0,24 nM-os, illetve 0,27 nM-os, 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációban (IC50) bizonyított in vitro biokémiai aktivitása van a PDGFRA D842V, illetve a KIT D816V mutánsokra, amik kapcsolatba hozhatók az imatinibbel, a szunitinibbel és a regorafenibbel szemben kialakuló rezisztenciával, és nagyobb hatékonyságú a klinikai szempontból releváns KIT exon 11-, KIT exon 11/17- és KIT exon 17-mutánsokkal szemben, mint a KIT vad típusú enzim ellen.
Sejtszintű vizsgálatokban megállapították, hogy az avapritinib gátolja a KIT-receptor D816V mutációjának és a PDGFRA-receptor D842V mutációjának autofoszforilálódását, 4 nM, illetve 30 nM IC50 koncentrációban. Sejtszintű vizsgálatokban megállapították, hogy az avapritinib gátolja a KIT mutáns sejtsorok, köztük egy egér eredetű mastocytosis-sejtsor, továbbá egy emberi hízósejtes leukémia-sejtsor burjánzását. Az avapritinib növekedésgátló hatást mutatott egy KIT exon 17 mutációjú egér eredetű masztocitóma xenograft modellben is.
Farmakodinámiás hatások
A QT-intervallum megnyújtásának képessége
Az avapritinibnek a QT-intervallum megnyújtására való képességét 27 olyan beteg esetén értékelték, akiknek napi egyszeri 300/400 mg-os dózisban (a GIST-betegek számára ajánlott 300 mg-os dózis 1,33-szorosa, az ISM-betegek számára ajánlott 25 mg-os dózis 12–16-szorosa) adtak avapritinibet egy nyílt elrendezésű, egykaros, GIST-ban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban. Az egyensúlyi állapotban megfigyelt 899 ng/ml-es Cmax mértani átlagérték mellett (12,8-szor magasabb, mint a napi egyszeri 25 mg-os avapritinib-dózis mellett az ISM-ben szenvedő betegeknél egyensúlyi állapotban megfigyelt Cmax mértani átlagértéke) a kiindulási QTcF-értékhez viszonyított becsült átlagos változás 6,55 ms volt (90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,80–11,29). A pulzusra vagy a szív ingerületvezetésére (PR, QRS és RR intervallumok) gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai vizsgálatok irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-es betegek esetén
Az avapritinib hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (BLU-285-1101; NAVIGATOR) értékelték. Azokat a betegeket vonták be a vizsgálatba, akik megerősített GIST diagnózissal rendelkeztek, és a Keleti Klinikai Onkológiai Csoport (Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátuszuk (performance status, PS) 0 és 2 közötti volt (a betegek 58%-ának 1-es, 3%-ának 2-es ECOG-státusza volt). A vizsgálatban összesen 217 beteg kapott 300 mg vagy 400 mg kezdő dózist naponta egyszer.
A hatásosságot, az irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegekre vonatkozóan módosított, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) 1.1 verziója (mRECIST 1.1 verzió) szerint az általános válaszarány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) alapján értékelték, a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által értékelve.
Mindemellett összesen 239 beteg kapott avapritinib-kezelést a megfelelő dózisban egy jelenleg is futó, nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban(BLU-285-1303; VOYAGER), ahol a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) az elsődleges végpont. Ebben a vizsgálatban további 96 beteg kapott a betegség progressziója után avapritinibet a regorafenib kontrollcsoportból (crossover). A legutóbbi adatszolgáltatás zárónapjáig, 2020. március 9-ig a medián
kezelési időtartam 8,9 hónap volt a PDGFRA D842V mutációval rendelkező, GIST-ban szenvedő betegeknél, ami némi előzetes összehasonlító biztonságossági eredményt szolgáltat.
PDGFRA D842V mutáció
Összesen 38, PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő beteget vontak be és kezeltek napi egyszeri 300 mg vagy 400 mg avapritinib kezdő dózissal. A NAVIGATOR vizsgálatban a PDGFRA D842V mutációt hordozó, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegek 71%-ánál kellett a dózist napi egyszeri 200 mg-ra
vagy 100 mg-ra csökkenteni a terápia során. A dózis csökkentéséig eltelt időtartam medián
értéke 12 hét volt. A GIST-os betegek beválogatásának feltétele az irreszekábilis vagy metasztatikus daganat, valamint a dokumentált PDGFRA D842V mutáció volt, amit egy helyben elérhető diagnosztikus teszttel határoztak meg. Tizenkét hónap elteltével 27 beteget kezeltek még mindig az avapritinibbel, 22%-uk naponta egyszer 300 mg-ot, 37%-uk naponta egyszer 200 mg-ot, 41%-uk pedig napi egyszeri 100 mg-ot kapott.
A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői a következők voltak: az átlagéletkor 64 év volt (tartomány: 29–90 év), 66% férfi, 66% fehér, az ECOG PS értéke 0–2 közötti volt (a
betegek 61%-ának volt ECOG 1-es, 5%-ának ECOG 2-es státusza), 97%-nak volt áttétes betegsége, a betegek 58%-ánál a legnagyobb target lézió 5 cm-nél nagyobb volt, 90%-uknak volt korábbi műtéti reszekciója, és a korábbi tirozinkináz-gátló kezelések számának átlaga 1 volt (tartomány: 0–5).
A BLU-285-1101 (NAVIGATOR) vizsgálat hatásossági eredményeit a GIST-ben szenvedő, PDGFRA D842V mutációt hordozó betegek esetén, a 6. táblázat foglalja össze. Az adatok azt mutatják, hogy az utánkövetés medián időtartama 26 hónap volt az összes, még életben lévő PDGFRA D842V mutációval rendelkező betegnél; a teljes túlélés (overall survival, OS) medián értékét a betegek 74%-a nem érte el életében. A progressziómentes túlélés medián értéke 24 hónap volt. Radiológiailag igazolt tumorcsökkenést a betegek 98%-ánál figyeltek meg.
táblázat A PDGFRA D842V mutáció hatásossági eredményei GIST-ben szenvedő betegek esetén (NAVIGATOR vizsgálat)
| Hatásossági paraméter | N=38 |
| mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95%-os CI) CRPR | 95 (82,3; 99,4)1382 |
| DOR (hónap), medián (CI) | 22,1 (14,1; NE) |
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum (confidence interval); CR=teljes válasz (complete response); DOR=a válasz időtartama (duration of response); mRECIST 1.1=irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ban szenvedő betegekre vonatkozóan módosított, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumainak 1.1 verziója; N=a betegek száma; NE=nem becsülhető meg (not estimable); ORR=teljes válaszarány (overall response rate); PR=részleges válasz (partial response)
1 Az ORR olyan betegeket jelent definíció szerint, akik CR-t vagy PR-t (CR+PR) értek el
A PDGFRA D842V-mutáns GIST-ban szenvedő betegekben, akiket napi egyszeri 300 vagy 400 mg kezdő dózissal kezeltek, az ORR 95% volt az mRECIST 1.1. verziójának kritériumai alapján végzett központi radiológiai áttekintés alapján.
A folyamatban lévő BLU-285-1303 (VOYAGER) III. fázisú vizsgálat előzetes eredményei alapján a PDGFRA D842V mutáció alcsoportjába tartozó 13 beteg vonatkozásában az avapritinib csoport
7 betege közül 3 esetében részleges választ jelentettek (43% ORR), míg a regorafenib csoport 6 betege közül egyik esetében sem jelentettek választ (0% ORR). A medián PFS-t nem lehetett becsülni azoknál a betegeknél, akik PDGFRA D842V mutációval avapritinibre lettek randomizálva (95%-os CI: 9,7; NE), szemben a regorafenib-kezelésben részesülő betegek 4,5 hónapjával (95%-os CI:
1,7; NE).
Klinikai vizsgálatok előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél
Az avapritinib hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű,
II. fázisú klinikai vizsgálatban, a BLU-285-2202 (PATHFINDER) vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban részt vevő betegeknél 0 és 3 közötti ECOG PS érték bevonási kritérium volt. Magas vagy nagyon magas AHN-kockázatú (szisztémás mastocytosis, amelyhez hematológiai neoplasia társul), úgymint az AML (acut myeloid leukaemia) vagy az MDS (myelodysplasiás szindróma) nagyon magas kockázatával rendelkező és Philadelphia-kromoszóma-pozitív malignanciával rendelkező betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A palliatív és szupportív gyógyszeres kezelés megengedett volt. A központi bizottság által elbírált módosított IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok szerint a válaszreakciók értékelhető populációjába olyan AdvSM-betegek tartoztak, akik legalább 1 avapritinib-dózist kaptak, legalább 2, kiindulás utáni csontvelővizsgálaton estek át és legalább 24 hétig voltak a vizsgálatban vagy átestek vizsgálati záró viziten. Az elsődleges hatásossági végpont az IWG-MRT-ECNM kritériumok szerint módosított teljes válaszarány (overall response rate, ORR) volt a központi bizottság általi értékelés alapján.
A vizsgálatban részt vett 107 beteg közül 67 beteg legalább egy előzetes szisztémás kezelésben részesült, és 200 mg kezdő AYVAKYT-dózist kapott naponta egyszeri orális adagolásban.
Az elsődleges hatásossági végpont értékelése összesen 47 AdvSM-es beteg adataira alapult, akik a módosított IWG-MRT-ECNM konszenzus kritériumai alapján értékelhetők voltak, akiket bevontak a vizsgálatba, legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdő orális avapritinib-dózist kaptak. A betegek 78,7%-a kapott előzetesen midostaurint, 17,0%-uk kladribint, 14,9%-uk interferon-alfát, 10,6%-uk hidroxikarbamidot és 6,4%-uk azacitidint. A
47 AdvSM-es beteg közül, akik legalább egy előzetes szisztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdő orális avapritinib-dózist kaptak, harminchétnél (79%) történt egy vagy több dóziscsökkentés a kezelés alatt, 6 hetes dóziscsökkentési medián idővel. A vizsgálati populáció jellemzői a következők voltak: 69 év medián életkor (tartomány: 31–86 év), 70% férfi, 92% fehér bőrű, 0-3 értékű ECOG PS (a betegek 66%-ának, illetve 34%-ának volt 0-1, illetve 2-3 értékű ECOG PS státusza), 89%-nál volt észlelhető KIT D816V mutáció. Az avapritinib-kezelés indítása előtt a csontvelő-hízósejt-infiltrátum medián értéke 70% volt, a szérumtriptázszint medián értéke 325 ng/ml, a medián KIT D816V mutáns allélfrakció (MAF) pedig 26,2% volt.
A vizsgálatban részt vevő, legalább egy szisztémás kezelésben részesült és naponta egyszeri 200 mg kezdő avapritinib-dózist kapó AdvSM-es betegekben a 12 hónapos utánkövetési medián időtartamra vonatkozó hatásossági eredmények összefoglalása a 7. táblázatban található.
táblázat Hatásossági eredmények előrehaladott szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi szisztémás kezelést kaptak a PATHFINDER vizsgálat alatt
| Hatásossági paraméter | Összesen | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 módosított IWG-MRT-ECNM alapján, n (%) (95%-os konfidenciaintervallum)Módosított IWG-MRT-ECNMkategória szerinti válasz, n (%)CRCRh PR CI | N=4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N=85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 | N=2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N=104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10) |
| Hatásossági paraméter | Összesen | ASM | SM-AHN | MCL |
| DOR2 (hónap), medián (95%-os konfidenciaintervallum) | N=28 NR(NE, NE) | N=5 NR(NE, NE) | N=19 NR(NE, NE) | N=4 NR(NE, NE) |
| DOR ráta a 12. hónapnál,% | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100.0 |
| DOR ráta a 24. hónapnál,% | 85,6 | NE | 83,3 | NE |
| Válaszidő (hónap), medián(min., max.) | N=281,9(0,5; 12,2) | N=52,3(1,8; 5,5) | N=191,9(0,5; 5,5) | N=43,6(1,7; 12,2) |
| Idő CR/CRh-ig (hónap), median (min., max.) | N=5 3,7(1,8; 14,8) | N=2 2,8(1,8; 3,7) | N=35,6(1,8; 14,8) | N=0 NE |
Rövidítések: CI=klinikai javulás; CR=teljes remisszió; CRh=teljes remisszió a perifériás vérkép részleges helyreállásával, DOR=válasz időtartama; NE=nem becsülhető meg; NR=nem elért; ORR=teljes válaszarány; PR=részleges remisszió
1 A módosított IWG-MRT-ECNM kritériumok szerint az ORR olyan betegeket ölel fel, akik CR-t, CRh-t, PR-t vagy CI-t (CR + CRh + PR+CI) értek el.
2 Kaplan–Meier-analízis alapján becsült érték
A napi egyszeri 200 mg kezdő avapritinib-dózissal kezelt betegek közül, akik legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesültek, a betegek 83,1%-ánál csökkent a csontvelő-hízósejtek száma ≥50%
-ban, ezen betegek 58,5%-ában teljesen eltűntek a csontvelő-hízósejt-aggregátumok; a betegek 88,1%-ánál ≥50%-os szérumbeli triptázszint-csökkenés volt, 49,3%-uknál csökkent <20 ng/ml szintre a szérumtriptáz; a betegek 68,7%-a esetében ≥50%-os csökkenés állt be a KIT D816V mutáns allélfrakcióban (MAF) a vérben és 60,0%-uk esetében ≥35%-os léptérfogat-csökkenés történt a kiinduláshoz képest.
Egy szupportív, többközpontú, egykarú, nyitott elrendezésű, I. fázisú vizsgálatban, a BLU-285-2101 (EXPLORER) vizsgálatban az ORR a módosított IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok alapján 73% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 39,0; 94,0) 11 AdvSM-es beteg adatai alapján, akik legalább egy szisztémás kezelésben részesültek és napi egyszeri 200 mg kezdeti avapritinib-dózist kaptak.
Klinikai vizsgálatok indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél
Az avapritinib hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, háromrészes vizsgálatban, a BLU-285-2203 (PIONEER) vizsgálatban értékelték, amit olyan közepesen súlyos vagy súlyos tünetekkel járó ISM-ben szenvedő felnőtt betegek körében végeztek, akiknek a betegsége a legjobb szupportív kezeléssel nem volt megfelelően kontrollálható. A 2. részben (pivotális rész) a betegeket két csoportba randomizálták: az egyikben a legjobb szupportív kezelés mellett avapritinibet kaptak az ajánlott napi egyszeri 25 mg-os szájon át szedhető dózisban
(141 beteg), a másikban pedig a legjobb szupportív kezelés mellett placebót kaptak (71 beteg). A vizsgálat randomizált része 24 hétig tartott. A BLU-285-2203 vizsgálat 3. része jelenleg is folyamatban van.
A 2. rész elsődleges végpontja az ISM tünetértékelő kérdőív (ISM-SAF, ISM Symptom Assessment Form) alapján mért teljes tüneti pontszám (TSS, total symptom score) átlagos változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig. Az ISM-SAF a betegek által jelentett eredményt mérő eszköz, ami kifejezetten az ISM-ben szenvedő betegek tüneteinek felmérésére kifejlesztett, 12 tételből álló
kérdőív. Tizenegy ISM-tünet (csontfájdalom, hasi fájdalom, hányinger, foltok, viszketés, kipirulás, fáradtság, szédülés, agyi köd, fejfájás, hasmenés; 0=nincs; 10=az elképzelhető legrosszabb) beteg által jelentett súlyossági pontszámát összeadják a TSS kiszámításához (tartomány: 0–110), a magasabb pontszámok nagyobb tüneti terhet jelentenek. A kérdőív 12. pontja a hasmenéses epizódok számát méri.
A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek szűréskor 28 vagy annál nagyobb teljes tüneti pontszámot (TSS) kellett elérniük. A bevonás további feltétele volt, hogy a betegnél 1 vagy több kiindulási tünet tekintetében nem sikerült megfelelő tüneti kontrollt elérni legalább 2 tüneti kezeléssel, többek között az alábbiakkal: H1-antihisztaminok, H2-antihisztaminok, protonpumpa-gátlók, leukotrién-gátlók, kromolin-nátrium, kortikoszteroidok vagy omalizumab.
A betegek által jelentett, további kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok a következők voltak: azoknak az avapritinib-kezelésben részesülő betegeknek az aránya, akik a kiindulási értéktől a
24. hétig a TSS ≥50%-os, illetve ≥30%-os csökkenését értek el a placebóhoz képest. A hízósejtterhelés objektív mérőszámait szintén kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontként jelentették, ide tartozott azon betegek aránya, akiknél a kiindulási értéktől a 24. hétig ≥50%-kal csökkent a szérumtriptázszint, a KIT D816V allélfrakciójának szintje a vérben és a csontvelői hízósejtek száma.
A vizsgálati populáció jellemzői a következők voltak: medián életkor 51 év (tartomány: 18–79 év), 73% nő, 80% fehérbőrű, és 94%-uk KIT D816V mutációval rendelkezett. Kiinduláskor az átlagos TSS 50,93 (tartomány: 12,1–104,4), a szérumtriptázszint mediánértéke 39,20 ng/ml (tartomány: 3,6–
501,6 ng/ml), a KIT D816V mutáns allélfrakció mediánértéke 0,32% volt a digitális csepp polimeráz láncreakció (ddPCR, digital-droplet polymerase chain reaction) alapján, a csontvelői hízósejtes infiltráció arányának medián értéke pedig 7% volt.
A betegek többsége (99,5%-a) egyidejűleg a legjobb szupportív kezelésben részesült kiinduláskor (mediánérték 3 terápia). A leggyakrabban alkalmazott terápiák a H1-antihisztaminok (98,1%), a H2-antihisztaminok (66%), a leukotrién-gátlók (34,9%) és a kromolin-nátrium (32,1%) voltak.
Avapritinib-kezelés mellett valamennyi elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás volt kimutatható a placebóhoz képest (az összefoglalást lásd a 8. táblázatban).
táblázat Az ISM-SAF TSS és a hízósejtterhelés mérőszámainak csökkenése indolens szisztémás mastocytosisban szenvedő betegeknél a PIONEER vizsgálat
24. hetében
| Hatásossági paraméter | AYVAKYT (25 mgnaponta egyszer) +BSCN=141 | Placebo + BSCN=71 | Egyoldali p-érték |
| ISM-SAF TSS | |||
| A TSS átlagos változása | |||
| A kiindulási értékhez viszonyított változás (95%-os CI) | –15,58(–18,61; –12,55) | –9,15(–13,12; –5,18) | |
| 0,003 | |||
| Különbség a placebóhoz | –6,43* | ||
| viszonyítva (95%-os CI) | (–10,90; –1,96) | ||
| A TSS ≥50%-oscsökkenését elérő betegek%-os aránya (95%-os CI) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| A TSS ≥30%-oscsökkenését elérő betegek%-os aránya (95%-os CI) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| A hízósejtterhelés mérése | |||
| A szérumtriptázszint | N=141 | N=71 | |
| ≥50%-os csökkenésételérő betegek %-os | 54 | 0 | <0,0001 |
| aránya (95%-os CI) | (45,3; 62,3) | (0,0; 5,1) | |
| Azon betegek %-os | N=118 | N=63 | |
| aránya, akiknél a perifériás vér KIT D816V allélfrakciója ≥50%-kal | 68(58,6; 76,1) | 6(1,8; 15,5) | <0,0001 |
| csökkent vagy nem | |||
| mutatható ki (95%-os CI) | |||
| A csontvelői hízósejtek | N=106 | N=57 | |
| ≥50%-os csökkenését vagy az aggregátummentességet | 53(42,9; 62,6) | 23(12,7; 35,8) | <0,0001 |
| elérő betegek %-os | |||
| aránya (95%-os CI) | |||
Rövidítések: BSC=legjobb szupportív kezelés, CI=konfidenciaintervallum, ISM-SAF=indolens szisztémás mastocytosis tünetértékelő kérdőív, TSS=teljes tüneti pontszám.
* A TSS csökkenése az ISM-SAF űrlapon szereplő egyes tünetek átlagos csökkenésének eredménye.
Az avapritinib hosszú távú hatásosságát a PIONEER vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során
25 mg avapritinibet kapó betegeknél vizsgálják (3. rész). Összesen 201 beteg került át a PIONEER
2. részéből a 3. részbe. A 2. részben avapritinib-kezelésben részesülő betegek továbbra is a TSS javulásáról számoltak be a kezelés körülbelül 48 hetes időtartamáig (3. rész 7. ciklus 1. nap). A TSS átlagosan –18,05 ponttal változott a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: –21,55; –14,56). A
2. részben placebóval kezelt betegek, akik a 3. részben avapritinibet kaptak, a kezelés első 24 hetében (3. rész 7. ciklus 1. nap) a TSS-pontszámuk jelentős további csökkenéséről számoltak be: a TSS-pontszámok teljes átlagos változása a kiindulási értékhez képest –19,71 pont volt (95% -os CI: –24,32; –15,11), ami magában foglalta a 3. rész kiindulási értékéhez viszonyított további 10,78 pontos csökkenést közvetlenül az avapritinibre való átállás előtt.
Idősek
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST
Azon betegek 42%-a 65 éves vagy annál idősebb volt, akik az AYVAKYT-et napi egyszeri 300 mg és 400 mg kezdő dózisban kapták a NAVIGATOR vizsgálatban. A fiatalabb betegekkel összehasonlítva összességében nem figyeltek meg különbséget a hatásosság tekintetében. Az
avapritinib 75 éves vagy annál idősebb betegeknél történő alkalmazásáról csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (8% [38-ból 3 fő]).
Előrehaladott szisztémás mastocytosis
A PATHFINDER vizsgálatban AYVAKYT-et 200 mg kezdő dózisban kapó és legalább egy korábbi szisztémás kezelést kapott 47 beteg közül 64% volt 65 éves vagy annál idősebb, illetve 21%-uk volt 75 éves vagy annál idősebb. A hatásosság tekintetében a ≥65 éves és a <65 éves betegek között nem figyeltek meg általános különbségeket.
Indolens szisztémás mastocytosis
A 141 ISM-beteg közül, akik a PIONEER vizsgálat 2. részében (pivotális rész) AYVAKYT-ot kaptak, 9 beteg (6%) volt 65 éves vagy idősebb, és 1 beteg (<1%) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatba
nem vontak be 84 év feletti betegeket. Összességében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a hatásosság tekintetében a 65 éves vagy idősebb és a 65 évesnél fiatalabb betegek között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AYVAKYT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően KIT- vagy PDGFRA-mutációt hordozó, visszaesést mutató/refrakter szolid tumor indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az AYVAKYT vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a mastocytosis indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén az alkalmazási előírás is módosul.
Az avapritinib napi egyszeri beadását követően az egyensúlyi állapotot 15 nap alatt érték el.
Irreszekábilis vagy metasztatikus GIST (300 mg napi egyszeri dózis)
Az avapritinib egyszeri és ismételt adagolása után az avapritinib szisztémás expozíciója dózisarányos volt a napi egyszeri 30–400 mg dózistartományban, irreszekábilis vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegeknél. Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért maximális koncentrációjának (Cmax) mértani átlaga (CV%) és a koncentráció–idő-görbe alatti terület (AUC0-τ) értéke napi egyszeri 300 mg-os dózis alkalmazása esetén 813 ng/ml (52%), illetve 15 400 h×ng/ml (48%) volt. Ismételt adagolás után az akkumulációs ráta mértani átlaga 3,1 és 4,6 között volt.
Előrehaladott szisztémás mastocytosis (200 mg napi egyszeri dózis)
Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC-értékei arányosan emelkedtek a napi egyszeri 30 mg és 400 mg közötti dózistartományban AdvSM-ben szenvedő betegekben. Az avapritinib egyensúlyi állapotban mért Cmax- és AUC0-24-értékeinek mértani átlaga (CV%) napi egyszeri 200 mg dózis mellett 377 ng/ml (62%), illetve 6600 h×ng/ml (54%) volt. Ismételt adagolás (30–400 mg) után az akkumulációs ráta mértani átlaga 2,6 és 5,8 között volt.
Indolens szisztémás mastocytosis (25 mg dózis naponta egyszer)
Az avapritinib Cmax-értéke és AUC-értéke arányosan nőtt az ISM-ben szenvedő betegeknél a napi egyszeri 25 mg és napi egyszeri 100 mg közötti dózistartományban. Az avapritinib napi egyszeri 25 mg-os adagolás mellett egyensúlyi állapotban megfigyelt Cmax-értékének mértani átlaga (CV%) 70,2 ng/ml (47,8%), az AUC0-24 értékének mértani átlaga pedig 1330 h×ng/ml (49,5%) volt. Az akkumulációs ráta geometriai átlaga az ismételt adagolást követően 3,59 volt.
Felszívódás
Az avapritinib egyszeri, 25–400 mg-os dózisának szájon át történő beadását követően a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (Tmax) 2 és 4 óra között volt az adagolás után. Az abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. Az avapritinib GIST-ben és AdvSM-ben szenvedő betegpopulációra becsült átlagos orális biohasznosulási értéke 16%-kal, illetve 47%-kal alacsonyabb volt az ISM-betegek populációjára becsült értékhez képest.
Az étkezés hatásai
Az avapritinib Cmax és AUCinf értékei 59%-kal, illetve 29%-kal emelkedtek egészséges egyénekben nagy zsírtartalmú ételek elfogyasztása után (kb. 909 kalória, 58 gramm szénhidrát, 56 gramm zsír és
43 gramm fehérje) adva az avapritinibet, az éjszakai koplalás utáni Cmax és AUCinf értékekhez viszonyítva.
Eloszlás
Az avapritinib 98,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez in vitro, és a kötődés nem függ a koncentrációtól. A vér–plazma-arány 0,95 volt. Az avapritinib populációra becsült látszólagos központi eloszlási térfogata (Vc/F) 971 l volt 54 kg-os átlagos sovány testtömegnél. A Vc/F egyének közötti variabilitása 50,1%.
Biotranszformáció
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib oxidatív metabolizmusa túlnyomórészt a CYP3A4 és a CYP3A5 izoenzimeken és kis mértékben a CYP2C9 izoenzimen keresztül történik. A CYP2C9 és a CYP3A relatív hozzájárulása az avapritinib in vitro metabolizmusához 15,1%, illetve 84,9% volt. Az M690 glükuronid képződését főleg az UGT1A3 katalizálja.
Az avapritinib körülbelül 310 mg-os (~100 µCi) egyszeri dózisát követően [14C] egészséges alanyok esetén az oxidáció, glükuronidáció, oxidatív deamináció és N-dealkilezés voltak az elsődleges metabolikus útvonalak. A változatlan formájú avapritinib (49%) és metabolitjai, az M690 (hidroxi-glükuronid; 35%) és az M499 (oxidatív deaminálás; 14%) voltak a fő keringő radioaktív komponensek. Napi egyszeri 300 mg avapritinib szájon át történő beadását követően az M499 konstitutív enantiomerjeinek, a BLU111207-nek és a BLU111208-nak az egyensúlyi állapotban mért AUC-értékei az avapritinib AUC-értékének körülbelül 35%-át, illetve 42%-át teszik ki. Napi egyszeri 25 mg-os dózis mellett a metabolit/anyavegyület-arány 10,3% volt a BLU111207, és 17,5% a BLU111208 metabolit esetében. Az avapritinibhez képest (IC50=4 nM), a
BLU111207 (IC50 = 41,8 nM) és a BLU111208 enantiomerek (IC50=12,4 nM) 10,5-ször, illetve 3,1-
szer kevésbé hatásosak voltak a KIT D816V ellen in vitro.
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az avapritinib – klinikailag releváns koncentrációkban – a CYP3A4 közvetlen gátlószere és a CYP3A4-gátló hatása időfüggő (lásd 4.5 pont). Az avapritinib klinikailag releváns koncentrációkban, in vitro nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 izoenzimeket.
In vitro az avapritinib klinikailag releváns koncentrációkban nem indukálta a CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimeket.
Elimináció
GIST-es, AdvSM-es és ISM-es betegekben az AYVAKYT egyszeri dózisát követően az avapritinib átlagos plazmaeliminációs felezési ideje 32–57, 20–39, illetve 38–45 óra volt.
Az avapritinib populációra becsült átlagos látszólagos clearance-e (CL/F) 16,9 l/h volt. AdvSM-es betegeknél az időfüggő CL/F a 9. napon 39,4%-ra csökkent a GIST-es és ISM-es betegekhez képest. A CL/F egyének közötti variabilitása 44,4%.
Az avapritinib körülbelül 310 mg-os (~100 µCi) egyszeri dózisát követően [14C] egészséges alanyok esetén a radioaktív dózis 70%-a a széklettel, 18%-a pedig a vizelettel ürült ki. Az avapritinib változatlan formában, a beadott radioaktív dózis 11%-ának megfelelő mennyiségben a széklettel, 0,23%-ban pedig a vizelettel került kiválasztásra.
Az avapritinib hatása a transzportfehérjékre
In vitro, az avapritinib klinikailag releváns koncentrációban nem szubsztrátja a következőknek: P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K és BSEP.
Az avapritinib a P-gp, a BCRP, a MATE1, a MATE2-K és a BSEP inhibitora in vitro (lásd 4.5 pont).
In vitro az avapritinib nem gátolta az OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 és OCT2 enzimeket klinikailag releváns koncentrációban.
Gyomorsavcsökkentő hatóanyagok
Klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Populációs és nem kompartmentes farmakokinetikai elemzések alapján elmondható, hogy a gyomorsavcsökkentő szereknek nincs klinikailag jelentős hatása az avapritinib biohasznosulására.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkornak (18–90 év), a testtömegnek (40–156 kg), a nemnek és az albuminkoncentrációnak nincs klinikailag jelentős hatása az avapritinib-expozícióra. A protonpumpa-gátlók (proton pump inhibitors, PPI) egyidejű alkalmazásának hatása a biológiai hasznosíthatóságra (F) és a sovány testtömeg hatása a látszólagos központi eloszlási térfogatra (Vc/F) az a két statisztikailag jelentős kovariáns, amelyek az avapritinib-expozícióra kiható tényezőként kerültek azonosításra. A testtömeg alapján a sovány kategóriába (30–80 kg) tartozás mérsékelt hatást gyakorolt a Cmax-értékre egyensúlyi állapotban (+/- 5%), míg a PPI-k egyidejű alkalmazása az AUC és a Cmax ~19%-os csökkenését okozta. Az expozícióra gyakorolt ezen kismértékű hatások a PK-variabilitás (CV: >40%) fényében klinikailag nem jelentősek, és nem várható, hogy a hatásosságot vagy a biztonságosságot befolyásolnák. Nem állapítottak meg a faji hovatartozásból eredő jelentős hatást az avapritinib farmakokinetikájára, habár a feketebőrű (N=27) és az ázsiai (N=26) alanyok alacsony száma korlátozza a rassz alapján levonható következtetéseket.
Májkárosodás
Mivel a máj általi elimináció az avapritinib egyik fő kiválasztási útja, a májkárosodás megnövekedett avapritinib-koncentrációt eredményezhet a plazmában. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az avapritinib-expozíció hasonló volt 72 enyhe májkárosodásban szenvedő beteg (az összbilirubin a normálérték felső határán [upper limit of normal, ULN] belül volt, a GOT pedig meghaladta az ULN-t, vagy az összbilirubin >1-1,5-szerese volt a felső határértéknek, bármekkora GOT-érték mellett), 13 közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteg (az összbilirubin >1,5–3,0-szorosa az ULN-értéknek, bármekkora GOT-érték mellett), és 402 normál májműködésű beteg (összbilirubin és GOT az ULN-értéken belül) esetén. A súlyos májkárosodásnak az avapritinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő klinikai vizsgálatban egyszeri per os 100 mg dózisú avapritinib alkalmazása után egészséges, normal májfunkciójú alanyokkal összehasonlítva az átlagos szabad AUC 61%-kal magasabb volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh
C osztály). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az avapritinib-expozíció hasonló volt 136 enyhe vesekárosodásban szenvedő (CLcr 60–89 ml/perc), 52 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLcr 30–59 ml/perc) és 298 normál veseműködésű (CLcr ≥90 ml/perc) beteg esetén, ami arra enged következtetni, hogy enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az avapritinib farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (CLcr 15–
29 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CLcr <15 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem vizsgálták.
