PALBOCICLIB PHARMASCIENCE 75 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - PALBOCICLIB 75 MG
A Palbociclib Pharmascience a hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermalis növekedési faktor receptor2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott:
-
aromatázgátlóval kombinációban;
-
fulvesztranttal kombinációban olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél az endokrin kezelést luteinizálóhormon-felszabadító hormon (LHRH-) agonistával kell kombinálni.
A Palbociclib Pharmascience-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
Az ajánlott dózis naponta egyszer 125 mg palbociklib, 21 egymást követő napon, amit 7 nap szünet követ (3/1 adagolási rend), így egy teljes ciklus 28 napig tart. A Palbociclib Pharmascience-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél a gyógyszer hatása előnyösnek mutatkozik, vagy amíg nem jelentkeznek elfogadhatatlan mellékhatások.
Palbociklibbel együtt alkalmazva az aromatázgátlót az alkalmazási előírásban szereplő adagolási rendnek megfelelően kell alkalmazni. A pre-/perimenopauzában lévő nők aromatázgátlóval kombinált palbociklib-kezelését mindig kombinálni kell egy LHRH-agonistával (lásd 4.4 pont).
Palbociklibbel együtt alkalmazva a fulvesztrant ajánlott dózisa 500 mg, intramuscularisan alkalmazva az 1., 15. és 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírását. A palbociklib és fulvesztrant kombinációs kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a pre-/perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistával kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az adagot mindennap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be. Amennyiben a betegnél hányás lép fel, vagy a beteg elfelejt egy dózist bevenni, ne vegyen be soron kívüli dózist aznap. Az előírt következő dózist a szokásos időben vegye be (a következő napon).
Dózismódosítás
A Palbociclib Pharmascience dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt.
Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását/késleltetését és/vagy a dózis csökkentését, vagy az adagolás végleges abbahagyását. A dóziscsökkentés menetét az 1., 2. és 3. táblázat tartalmazza (lásd még 4.4 és 4.8 pont).
- táblázat A Palbociclib Pharmascience ajánlott dózismódosítása mellékhatás esetén
| Dózisszint | Dózis |
| Ajánlott dózis | 125 mg/nap |
| Első dóziscsökkentés | 100 mg/nap |
| Második dóziscsökkentés | 75 mg/nap* |
* Ha az adagolást 75 mg/nap alá kell csökkenteni, a kezelést le kell állítani.
Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a Palbociclib Pharmascience-kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus elején, valamint az első2 ciklus 15. napján is, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.
Azoknál a betegeknél, akiknél legfeljebb 1-es vagy 2-es fokozatú neutropenia lép fel az első 6ciklusban, a későbbi ciklusok esetén 3 havonta teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a ciklus kezdetét megelőzően, valamint amikor az klinikailag indokolt.
A Palbociclib Pharmascience-kezeléshez ≥ 1000/mm3 abszolút neutrofilszám (ANC) és ≥50000/mm3 thrombocytaszám javasolt.
2. táblázat A Palbociclib Pharmascience dózisának módosítása és a kezelés – hematológiai toxicitás esetén
-
CTCAE-fokozat Dózismódosítás 1. és 2. fokozat Nincs szükség dózismódosításra. 3. fokozata A ciklus 1. napja: A Palbociclib Pharmascience-kezelést fel kell függeszteni a mellékhatás ≤2. fokozatúra történő javulásáig, és a teljesvérkép-vizsgálatot meg kell ismételni 1 héten belül. A mellékhatás ≤2.fokozatúra történő javulása után meg kell kezdeni a következő ciklust azonos dózissal. Az első 2 ciklus 15. napja: Amennyiben 3. fokozat áll fenn a 15. napon, a Palbociclib Pharmascience-kezelést folytatni kell az aktuális dózissal a ciklus befejezéséig. A teljesvérkép-vizsgálatot meg kell ismételni a 22. napon. Amennyiben 4. fokozat áll fenn a 22. napon, a 4. fokozatú dózismódosításokra vonatkozó előírásokat lásd alább. Meg kell fontolni a dóziscsökkentést, ha a 3. fokozatú neutropenia lassan (több mint 1 hét) áll helyre, vagy ha az egymást követő ciklusok 1. napján is visszatérően 3. fokozatú neutropenia jelentkezik. 3.fokozatú ANCb (< 1000 – 500/mm3) + ≥38,5ºC-os láz és/vagy fertőzés Bármikor: A Palbociclib Pharmascience-kezelést fel kell függeszteni a ≤2.fokozatúra történő javulásig. A kezelést folytatni kell a következő alacsonyabb dózissal. 4. fokozata Bármikor: A Palbociclib Pharmascience-kezelést fel kell függeszteni a ≤2.fokozatúra történő javulásig. A kezelést folytatni kell a következő alacsonyabb dózissal.
A besorolás a CTCAE 4.0 szerint történik.
ANC=abszolút neutrofilszám; CTCAE=a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia; LLN=a normálérték alsó határa
a A táblázat minden hematológiai mellékhatásra vonatkozik, kivéve a lymphopeniát (ha az nem társul klinikai eseményekkel, pl. opportunista fertőzéssel).
b ANC: 1. fokozat: ANC < LLN – 1500/mm3; 2. fokozat: ANC 1000 – < 1500/mm3;
3. fokozat: ANC 500 – < 1000/mm3; 4. fokozat: ANC < 500/mm3.
3. táblázat A Palbociclib Pharmascience dózisának módosítása és a kezelés – nem hematológiai toxicitás esetén-
CTCAE-fokozat Dózismódosítás 1. és 2. fokozat Nincs szükség dózismódosításra. ≥3. fokozatú nem hematológiai toxicitás (ha a gyógyszeres kezelés ellenére is fennáll) A kezelést fel kell függeszteni a tünetek alábbi fokozatúra történő javulásáig: ≤1. fokozat; ≤2. fokozat (ha a megítélés szerint nem jelent biztonságossági kockázatot a betegnek) A kezelést folytatni kell a következő alacsonyabb dózissal.
A besorolás a CTCAE 4.0 szerint történik.
CTCAE=a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia.
Súlyos interstitialis tüdőbetegségben (interstitial lung disease, ILD) vagy pneumonitisben szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni a Palbociclib Pharmascience alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a Palbociclib Pharmascience dózisának módosítására a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség a Palbociclib Pharmascience dózisának módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél. A súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél a Palbociclib Pharmascience dózisa naponta egyszer 75mg, a 3/1 adagolási rend szerint adagolva (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a Palbociclib Pharmascience dózisának módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc) szenvedő betegeknél. Nincs elegendő adat a hemodialízist igénylő betegeknél ahhoz, hogy dózismódosítási ajánlást lehessen tenni ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Palbociclib Pharmascience-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása emlőcarcinoma javallatban. A Palbociclib Pharmascience hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található.
Az alkalmazás módja
A Palbociclib Pharmascience per os alkalmazandó. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül lehet bevenni (lásd 5.2 pont). A palbociklib nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5pont).
A Palbociclib Pharmascience tablettát egészben kell lenyelni (nem szabad szétrágni, összetörni vagy elvágni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy más módon sérült.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása (lásd 4.5 pont).
Pre-/perimenopauzában lévő nők
Pre-, illetve perimenopauzában lévő nőknél ovarium ablatio vagy egy LHRH-agonistával végzett suppressio szükséges, amennyiben a Palbociclib Pharmascience-t aromatázgátlóval kombinációban adják – az aromatázgátlók hatásmechanizmusa miatt. A fulvesztranttal kombinált palbociklibet pre-/perimenopauzában lévő nőknél csak egy LHRH-agonistával kombinálva vizsgálták.
Kritikus visceralis betegség
A palbociklib hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).
Hematológiai kórképek
Az adagolás megszakítása, dóziscsökkentés vagy a kezelési ciklus kezdetének késleltetése javasolt olyan betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú neutropenia alakul ki. Megfelelő monitorozás szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis
Súlyos, életet veszélyeztető vagy halálos kimenetelű ILD és/vagy pneumonitis fordulhat elő a Palbociclib Pharmascience-szel kezelt betegeknél, amennyiben a készítményt endokrin terápiával kombinációban alkalmazzák.
Klinikai vizsgálatokban (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) a palbociklibbel kezelt betegek 1,4%-ánál alakult ki valamilyen fokozatú ILD/pneumonitis, 0,1%-uknál ez az állapot 3.fokozatú volt, míg 4. fokozatú vagy halálos kimenetelű esetekről nem számoltak be. ILD/pneumonitis további eseteit figyelték meg a forgalomba hozatalt követően, és halálozásokról is beszámoltak (lásd 4.8 pont).
A betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ILD/pneumonitis jellegzetes pulmonalis tüneteinek (pl. hypoxia, köhögés, dyspnoe) észlelése céljából. Ha a betegnél új vagy rosszabbodó légúti tünetek alakulnak ki és ILD/pneumonitis kialakulása gyanítható, azonnal meg kell szakítani a Palbociclib Pharmascience alkalmazását, és ki kell vizsgálni a beteget. Súlyos ILD-s vagy pneumonitises betegeknél véglegesen abba kell hagyni a Palbociclib Pharmascience alkalmazását (lásd 4.2 pont).
Fertőzések
Mivel a Palbociclib Pharmascience myelosuppressiv tulajdonsággal rendelkezik, a betegeket fogékonyabbá teheti a fertőzésekkel szemben.
A fertőzések nagyobb arányát jelentették randomizált klinikai vizsgálatokban a palbociklib-kezelésben részesülő betegeknél, mint a megfelelő komparátor karon kezelt betegeknél. A bármely gyógyszerrel kombinációban alkalmazott palbociklib esetén a betegek 5,6%-ánál fordult elő 3. fokozatú fertőzés, és 0,9%-ánál 4. fokozatú fertőzés (lásd 4.8 pont).
A betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, és szakmailag megfelelő kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont).
Az orvosoknak fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal jelentsék, ha belázasodnak.
Vénás thromboembolia
Vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek a palbociklib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a mélyvénás thrombosis és a tüdőembolia jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és szakmailag megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Májkárosodás
A Palbociclib Pharmascience fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A Palbociclib Pharmascience fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Együttes alkalmazás CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal
A CYP3A4 erős inhibitorai fokozott toxicitást okozhatnak (lásd 4.5 pont). Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását a palbociklib-kezelés során. Az együttes alkalmazás előtt a lehetséges előnyök és kockázatok alapos mérlegelése szükséges. Ha egy erős CYP3A-gátlóval való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a Palbociclib Pharmascience dózisát napi egyszer 75 mg-ra kell csökkenteni. Amikor az erős inhibitor alkalmazását leállítják, (az inhibitor felezési idejének 3-5-szörösének eltelte után) a Palbociclib Pharmascience dózisát vissza kell emelni az erős CYP3A-gátló megkezdése előtti dózisra (lásd 4.5 pont).
CYP3A-induktorok esetén az együttes alkalmazás csökkent palbociklib-expozícióhoz vezethet, így fennáll a hatástalanság kockázata. Ezért kerülni kell a palbociklib és az erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazását. Nincs szükség dózismódosításra, ha a palbociklibbel együtt közepesen erős CYP3A-induktort alkalmaznak (lásd 4.5 pont).
Fogamzóképes nők vagy partnereik
A fogamzóképes nőknek vagy férfi partnereiknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Palbociclib Pharmascience szedése alatt (lásd 4.6 pont).
A palbociklibet elsősorban a CYP3A és a SULT2A1 szulfotranszferáz (SULT) enzim metabolizálja.
In vivo a palbociklib a CYP3A-nak egy gyenge, időfüggő inhibitora.
Egyéb gyógyszerek hatása a palbociklib farmakokinetikájára
A CYP3A-gátlók hatása
A 200 mg-os itrakonazol többszöri dózisa a 125 mg palbociklib egyszeri dózisával együtt adva körülbelül 87%-kal növelte meg a teljes palbociklib-expozíciót (AUCinf), és 34%-kal a csúcskoncentrációt (Cmax) az önmagában alkalmazott, egyszeri 125 mg-os palbociklib-dózishoz képest.
Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin és vorikonazol, valamint grépfrút vagy grépfrútlé (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe és közepesen erős CYP3A-gátlók alkalmazása esetén.
A CYP3A-induktorok hatása
A 600 mg-os rifampicin többszöri dózisa a 125 mg-os palbociklib egyszeri dózisával együtt adva 85%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét és 70%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os palbociklib-dózishoz képest.
Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű (lásd 4.3 és 4.4pont).
Az egyszeri 125 mg-os palbociklib-dózis mellett adott napi 400 mg-os modafinil – egy közepesen erős CYP3A-induktor – többszöri dózisa 32%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 11%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os palbociklib-dózishoz képest. Nincs szükség dózismódosításra a közepesen erős CYP3A-induktorok alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).
A savcsökkentő gyógyszerek hatása
Az egyszeri 125 mg-os palbociklib tabletta mellett adott rabeprazol (PPI) többszöri dózisa éhgyomri állapotban nem befolyásolta a palbociklib felszívódásának sebességét és mértékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125 mg-os palbociklib tablettához képest.
Mivel a protonpumpagátlókhoz képest a H2-receptor-antagonistáknak és a lokális antacidoknak kisebb a gyomor pH-értékére gyakorolt hatása, a H2-receptor-antagonisták és a lokális antacidok esetében nem várható a palbociklib-expozícióra gyakorolt, klinikailag releváns hatás.
A palbociklib hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A palbociklib napi 125 mg-os dózisban alkalmazva, dinamikus egyensúlyi állapotban gyenge, időfüggő CYP3A-gátló. A palbociklib többszöri dózisának midazolámmal történő együttes alkalmazásakor 61%-kal megnövekedett a midazolám AUCinf-értéke és 37%-kal a Cmax-értéke az önmagában alkalmazott midazolámhoz képest.
Szükség lehet a szűk terápiás indexű, érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) dózisának csökkentésére a Palbociclib Pharmascience-szel való együttes alkalmazáskor, mivel a Palbociclib Pharmascience növelheti az expozíciójukat.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a letrozol között
Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat gyógyszerinterakciót értékelő részéből származó adatok nem mutattak a palbociklib és a letrozol között gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.
A tamoxifén hatása a palbociklib-expozícióra
Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban egészséges férfi alanyoktól származó adatok azt mutatták, hogy a palbociklib-expozíció azonos szintű volt azokban az esetekben, amikor a palbociklib egy egyszeri dózisát önmagában, illetve tamoxifén többszöri dózisával együtt alkalmazták.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a fulvesztrant között
Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok nem mutattak ki a palbociklib és a fulvesztrant között klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és az orális fogamzásgátlók között
Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatot palbociklibbel és orális fogamzásgátlókkal (lásd 4.6pont).
In vitrovizsgálatok transzporterekkel
In vitro adatok alapján a palbociklib várhatóan gátolja az intestinalis P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) által mediált transzportot. Ezért együttes alkalmazáskor a palbociklib növelheti az olyan gyógyszerek terápiás hatását és mellékhatásait, amelyek a P-gp szubsztrátjai (pl. digoxin, dabigatrán, kolchicin) vagy a BCRP szubsztrátjai (pl. pravasztatin, rozuvasztatin, fluvasztatin, szulfaszalazin). In vitro adatok alapján a palbociklib gátolhatja az OCT1 szerveskation-transzportert (uptake transzporter), és így növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyek ezen transzporter szubsztrátjai (pl. metformin).
Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a sztatinok között
A palbociklib és a CYP3A4 és/vagy a BCRP szubsztrátjainak minősülő sztatinok egyidejű alkalmazása megnövelheti a rhabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy emeli a sztatin plazmakoncentrációját. A palbociklib szimvasztatinnal vagy atorvasztatinnal történő együttadását követően rhabdomyolysises eseteket jelentettek, beleértve halálos kimenetelű eseteket is.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Azoknak a fogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, vagy férfi partnerüknek megfelelő fogamzásgátlási módszert (pl. kettős barrier módszer) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a nők esetében még legalább 3 hétig, férfiak esetében még legalább 14 hétig a kezelés befejezése után (lásd 4.5 pont).
Terhesség
A palbociklib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Palbociclib Pharmascience alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Humán vagy állatokkal végzett vizsgálatok keretében a palbociklib tejelválasztásra gyakorolt hatását, anyatejben való jelenlétét, illetve a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatását nem értékelték. Nem ismert, hogy a palbociklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A palbociklibet kapó betegek nem szoptathatnak.
Termékenység
Nem klinikai jellegű reprodukciós vizsgálatokban nem figyeltek meg az ivari ciklusra (nőstény patkányok), illetve a párzásra és a termékenységre gyakorolt hatást patkányoknál (nőstény és hím). Humán termékenységre vonatkozó klinikai adatok azonban nincsenek. A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a hím nemi szervekben tapasztalt rendellenességek (herecsatornácskák degeneratiója a herében, mellékhere-eredetű hypospermia, csökkent spermiummotilitás és -szám és csökkent prostatasecretio) alapján a hím nemi működés zavart szenvedhet a palbociklib-kezelés hatására (lásd 5.3 pont).
Ezért a férfiak számára megfontolandó a spermiumok konzerválása a Palbociclib Pharmascience-kezelés megkezdése előtt.
A Palbociclib Pharmascience kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a Palbociklib Pharmascience fáradtságot okozhat, és a betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
A palbociklib teljes biztonságossági profilja 872 olyan beteg összesített adatain alapul, akik palbociklibet kaptak endokrin kezeléssel kombinációban (n=527 letrozollal kombinálva, és n=345 fulvesztranttal kombinálva) a HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák esetében végzett randomizált klinikai vizsgálatokban.
A randomizált klinikai vizsgálatokban palbociklibet kapó betegeknél jelentett leggyakoribb (≥20% bármely fokozatú gyógyszermellékhatások (ADR) az alábbiak voltak: neutropenia, fertőzések, leukopenia, fáradtság, hányinger, stomatitis, anaemia, hasmenés, alopecia és thrombocytopenia. A palbociklib leggyakoribb (≥2%) ≥3. fokozatú mellékhatásai az alábbiak voltak: neutropenia, leukopenia, fertőzés, anaemia, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT), fáradtság és emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT).
A randomizált klinikai vizsgálatokban a palbociklibet kapó betegek 38,4%-ánál fordult elő bármely gyógyszermellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy dózismódosítás, kombinációtól függetlenül.
A randomizált klinikai vizsgálatokban a palbociklibet kapó betegek 5,2%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatt a kezelés végleges leállítása, kombinációtól függetlenül.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat mutatja be a 3 randomizált vizsgálat összesített adataiból származó mellékhatásokat. A palbociklib-kezelés medián időtartama az összesített adatok alapján a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor 14,8 hónap volt.
Az 5. táblázat mutatja be a 3 randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltéréseket.
A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–<1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000–<1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel.
4. táblázat Mellékhatások 3 randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872) és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján| SzervrendszerGyakoriságPreferált kifejezésa(PT) | Minden (bármely)fokozatn (%) | 3. fokozatn (%) | 4.fokozatn (%) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzésekNagyon gyakori Fertőzésekb | 516 (59,2) | 49 (5,6) | 8 (0,9) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori | |||
| Neutropeniac Leukopeniad | 716 (82,1) 424 (48,6) | 500 (57,3) 254 (29,1) | 97 (11,1) 7 (0,8) |
| Anaemiae | 258 (29,6) | 45 (5,2) | 2 (0,2) |
| Thrombocytopeniaf | 194 (22,2) | 16 (1,8) | 4 (0,5) |
| Gyakori | |||
| Lázas neutropenia | 12 (1,4) | 10 (1,1) | 2 (0,2) |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetekNagyon gyakori | 152 (17,4) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Csökkent étvágy | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | 79 (9,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Gyakori | |||
| Ízérzészavar | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||
| Gyakori | |||
| Homályos látás | 48 (5,5) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Fokozott könnytermelés | 59 (6,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Száraz szem | 36 (4,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Érbetegségek és tünetekGyakori | 28 (3,2) | 11 (1,3) | 7 (0,8) |
| Vénás thromboemboliaj | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetekGyakori | 77 (8,8) 12 (1,4) | 0 (0,0) 1 (0,1) | 0 (0,0) 0 (0,0) |
| Orrvérzés ILD/pneumonitisi | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori | |||
| Stomatitisg | 264 (30,3) | 8 (0,9) | 0 (0,0) |
| Hányinger | 314 (36,0) | 5 (0,6) | 0 (0,0) |
| Hasmenés | 238 (27,3) | 9 (1,0) | 0 (0,0) |
| Hányás | 165 (18,9) | 6 (0,7) | 0 (0,0) |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiNagyon gyakori | |||
| Bőrkiütésh | 158 (18,1) | 7 (0,8) | 0 (0,0) |
| Alopecia | 234 (26,8) | N/A | N/A |
| Száraz bőr | 93 (10,7) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Gyakori | |||
| Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma | 16 (1,8) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Nem gyakori | |||
| Cutan lupus erythematosus | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Erythema multiforme | 1 (0,1) | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori | |||
| Fáradtság | 362 (41,5) | 23 (2,6) | 2 (0,2) |
| Asthenia | 118 (13,5) | 14 (1,6) | 1 (0,1) |
| Láz | 115 (13,2) | 1 (0,1) | 0 (0,0) |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNagyon gyakori | |||
| GPT-szint-emelkedés | 92 (10,6) | 18 (2,1) | 1 (0,1) |
| GOT-szint-emelkedés | 99 (11,4) | 25 (2,9) | 0 (0,0) |
| Gyakori | |||
| Emelkedett kreatininszint a vérben | 57 (6,5) | 3 (0,3) | 2 (0,2) |
GPT=glutamát-piruvát-transzamináz, GOT=glutamát-oxálacetát-transzamináz, ILD=interstitialis tüdőbetegség, N/n = betegszám, N/A: nem értelmezhető
a A preferált kifejezések felsorolása a MedDRA 17.1 szerint történt.
b A fertőzések kategóriába tartozik az összes olyan preferált kifejezés, amely a Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszerhez tartozik.
c A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: neutropenia, csökkent neutrofilszám.
d A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.
e Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: anaemia, csökkent hemoglobinszint, csökkent
hematokritérték.
f A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: thrombocytopenia, csökkent thrombocytaszám.
g A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: stomatitis aphtosa, cheilitis, glossitis, glossodynia, szájüregi ulceratio, nyálkahártya-gyulladás, oralis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.
h A bőrkiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: bőrkiütés, maculopapulosus exanthema, viszkető bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, papulosus exanthema, dermatitis, dermatitis acneiformis, toxikus bőrkiütés.
i Az ILD/pneumonitis kategóriába tartoznak azok a preferált kifejezések, amelyek az Interstitialis tüdőbetegség (szűkített) szabványosított MedDRA lekérdezés alá tartoznak.
j A vénás thromboembolia kifejezés magában foglalja az alábbi preferált kifejezéseket: tüdőembolia, embolia, mélyvénás thrombosis, perifériás embolia, thrombosis.
5. táblázat 3 randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltérések (N=872)| Palbociklib +letrozol vagy fulvesztrant | Komparátor karok* | |||||
| Laboratóriumi eltérések | Minden (bármely)súlyosságifokozat% | 3.súlyosságifokozat% | 4.súlyosságifokozat% | Minden (bármely)súlyosságifokozat% | 3.súlyosságifokozat% | 4.súlyosságifokozat% |
| Csökkent fehérvérsejtszám | 97,4 | 41,8 | 1,0 | 26,2 | 0,2 | 0,2 |
| Csökkent neutrofilszám | 95,6 | 57,5 | 11,7 | 17,0 | 0,9 | 0,6 |
| Emelkedett kreatininszint a vérben | 95,5 | 1,6 | 0,3 | 86,8 | 0,0 | 0,0 |
| Anaemia | 80,1 | 5,6 | N/A | 42,1 | 2,3 | N/A |
| Csökkent vérlemezkeszám | 65,2 | 1,8 | 0,5 | 13,2 | 0,2 | 0,0 |
| Emelkedett GOT-szint | 55,5 | 3,9 | 0,0 | 43,3 | 2,1 | 0,0 |
| Emelkedett GPT-szint | 46,1 | 2,5 | 0,1 | 33,2 | 0,4 | 0,0 |
GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT= glutamát-piruvát-transzamináz; N = betegszám; N/A: nem értelmezhető.
Megjegyzés: A laboratóriumi eredmények besorolása az NCI CTCAE 4.0-ás verziója szerinti súlyossági fokozatoknak megfelelően történt.
* letrozol vagy fulvesztrant
Kiválasztott mellékhatások leírása
Összesítve, bármilyen fokozatú neutropeniát a palbociklibet kapó betegek közül 716-nál (82,1%) jelentettek kombinációtól függetlenül, ebből 3. fokozatú neutropeniát 500 betegnél (57,3%) és 4.fokozatú neutropeniát 97 betegnél (11,1%) jelentettek (lásd 4. táblázat).
A bármilyen fokozatú neutropenia első eseményéig eltelt medián időtartam 15 nap (12–700 nap), és a ≥3. fokozatú neutropenia medián időtartama 7 nap volt a 3 randomizált klinikai vizsgálatban.
A palbociklibet fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 0,9%-ánál és a palbociklibet letrozollal kombinációban kapó betegek 1,7%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.
Az összes klinikai programban részt vevő, palbociklib-kezelésben részesült beteg körülbelül 2%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.
Gyermekek és serdülők
Az A5481092 vizsgálatban értékelték a palbociklibet kemoterápiával kombinálva 79, szolid tumorban, köztük rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómában (r/r EWS), szenvedő gyermek és serdülő betegnél (lásd 5.1 pont). A palbociklib biztonságossági profilja ebben a gyermek és serdülő populációban konzisztens volt a felnőtt populációban ismert biztonságossági profillal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - PALBOCICLIB 75 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF01.
Hatásmechanizmus
A palbociklib a ciklindependens kináz (CDK) 4 és 6 rendkívül szelektív, reverzibilis inhibitora. A D1ciklin és a CDK 4/6 több, sejtosztódáshoz vezető jelátviteli útvonal downstream résztvevője.
Farmakodinámiás hatások
A CDK 4/6 gátlása révén a palbociklib csökkentette a sejtosztódást úgy, hogy megakadályozta a sejtciklusban az átmenetet a G1-ből az S fázisba. Több, meghatározott molekuláris profillal rendelkező emlőráksejtvonal-panelen végzett vizsgálat nagy palbociklib-aktivitást mutatott ki luminalis emlőrákok, különösen ER-pozitív emlőrákok esetében. A vizsgált sejtvonalakon a retinoblastoma (Rb‑) fehérje kiesése a palbociklib-aktivitás elvesztésével társult. Mindazonáltal, egy friss tumormintákkal végzett utánkövetési vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az RB1 expressziója és a tumorválasz között. Hasonlóképpen, nem figyeltek meg összefüggést a palbociklibre adott válasz vizsgálatakor in vivo modellekben, betegektől származó xenograftokkal (PDX modellek). A jelentett, rendelkezésre álló klinikai adatok a klinikai hatásosság és biztonságosság fejezetben találhatók (lásd 5.1 pont).
Szív-elektrofiziológia
A palbociklibnek a szívfrekvenciára korrigált QT-távolságra (QTc-intervallum) gyakorolt hatását 77, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegnél értékelték: időben illesztett EKG-felvételek segítségével vizsgálták a QTc-távolság változását a kiinduláshoz képest és a megfelelő farmakokinetikai adatokat. Az ajánlott napi 125 mg-os dózis esetén (3/1 adagolási rend szerint) a palbociklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-távolságot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Randomizált, III. fázisú PALOMA-2 vizsgálat: palbociklib letrozollal kombinálva
A palbociklib és letrozol kombinációjának hatásosságát a placebóhoz adott letrozollal szemben értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan ER-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre nem alkalmas, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.
Összesen 666, posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib + letrozol karra vagy a placebo + letrozol karra, és az alábbiak szerint rétegezték őket: a betegség lokalizációja (visceralis versus nem visceralis), betegségmentes időtartam a (neo)adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (de novo metasztatikus versus ≤ 12 hónap vagy > 12 hónap) és a korábbi (neo)adjuváns rákellenes kezelések típusa (korábbi hormonkezelés versus nem volt korábbi hormonkezelés). Azok a betegek, akiknél előrehaladott, tünetekkel járó, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, így a rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázata állt fenn (ideértve azokat a betegeket is, akiknél masszív, nem kontrollált folyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitis és 50% feletti hepaticus érintettség jelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progresszióig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, a halálozásig vagy a beleegyezés visszavonásáig – amelyik hamarabb bekövetkezett – kapták a kijelölt kezelést. A kezelési karok közötti átkeresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikus jellemzők hasonlóak voltak a palbociklib + letrozol karon és a placebo + letrozol karon. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (tartomány: 28–89év), a betegek 48,3%-a kemoterápiát és 56,3%-a hormonterápiát kapott (neo)adjuváns kezelésként az előrehaladott emlőrák diagnózisát megelőzően, míg a betegek 37,2%-a nem kapott szisztémás (neo)adjuváns kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek többségének (97,4%) metasztatikus betegsége, 23,6%-ának csak csontáttétet adó betegsége és 49,2%-ának visceralis áttétet adó betegsége volt.
A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS), amit a vizsgáló által értékelt szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1 változata alapján értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív válasz (objective response, OR), a klinikai előnyt mutató válasz, a biztonságosság és az életminőség változása (quality of life, QoL) volt.
A 2016. február 26-án lezárt adatok alapján a vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a PFS javulása volt. A megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,576 volt (95%-os CI: 0,46–0,72) a palbociklib + letrozol csoport javára, a rétegzett log-rank próba egyoldalú p-értéke < 0,000001 volt. További 15 havi követés után elvégezték az elsődleges és a másodlagos végpontok frissített elemzését (adatzárás időpontja: 2017. május 31.). Összesen 405 PFS-eseményt figyeltek meg; 245eseményt (55,2%) a palbociklib + letrozol csoportban és 160 eseményt (72,1%) a komparátor karon.
A 6. táblázat a PALOMA-2 vizsgálatból származó elsődleges és a frissített elemzés alapján mutatja be a hatásossági eredményeket a vizsgáló értékelése és a független értékelés szerint.
6. táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populáció) – Hatásossági eredmények az adatzárás elsődleges és frissített dátuma alapján| Elsődleges elemzés(Adatzárás: 2016. február 26.) | Frissített elemzésAdatzárás: 2017. május 31.) | |||
| Palbociklib + letrozol (N=444) | Placebo + letrozol (N=222) | Palbociklib + letrozol (N=444) | Placebo + letrozol (N=222) | |
| Progressziómentes túlélés a vizsgáló értékelése alapján | ||||
| Események száma (%) | 194 (43,7) | 137 (61,7) | 245 (55,2) | 160 (72,1) |
| Medián PFS [hónap (95%-os CI)] | 24,8 (22,1–NE) | 14,5 (12,9–17,1) | 27,6 (22,4–30,3) | 14,5 (12,3–17,1) |
| Relatív hazárd [(95%- os CI) és p-érték] | 0,576 (0,463–0,718), p< 0,000001 | 0,563 (0,461–0,687), p< 0,000001 | ||
| Progressziómentes túlélés független értékelés alapján | ||||
| Események száma (%) | 152 (34,2) | 96 (43,2) | 193 (43,5) | 118 (53,2) |
| Medián PFS [hónap (95%-os CI)] | 30,5 (27,4–NE) | 19,3 (16,4–30,6) | 35,7 (27,7–38,9) | 19,5 (16,6–26,6) |
| Relatív hazárd [(95%‑os CI) és 1 oldalú p-érték | 0,653 (0,505–0,844), p=0,000532 | 0,611 (0,485–0,769), p=0,000012 | ||
| OR* [% (95% CI)] | 46,4 (41,7–51,2) | 38,3 (31,9–45,0) | 47,5 (42,8–52,3) | 38,7(32,3–45,5) |
| OR* mérhető betegség [%(95%-os CI)] | 60,7 (55,2–65,9) | 49,1 (41,4–56,9) | 62,4 (57,0–67,6) | 49,7 (42,0–57,4) |
| CBR* [% (95% CI)] | 85,8 (82,2–88,9) | 71,2 (64,7–77,0) | 85,6 (82,0–88,7) | 71,2 (64,7–77,0) |
N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; OR = objektív válasz; CBR = klinikai
előnyt mutató válasz; PFS = progressziómentes túlélés.
* A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
A PFS 2017. május 31-én lezárt adatok szerint frissített Kaplan–Meier-görbéje az alábbiakban, az
1. ábrán látható.
1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a beválasztás szerinti populációban) – PALOMA 2 vizsgálat (2017.május 31.)PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Előre meghatározott alcsoportokban a progressziómentes túlélés (PFS) elemzési sorozatát végezték el a prognosztikus tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának vizsgálatára. A palbociklib + letrozol karon a betegségprogresszió és a halálozás kockázatának a csökkenését figyelték meg minden egyes betegalcsoportban, amelyeket a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők alapján határoztak meg az elsődleges és a frissített elemzés során.
A 2017. május 31-én lezárt adatok alapján ezt a kockázatcsökkenést továbbra is megfigyelték a következő alcsoportokban: (1) visceralis metasztázissal rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI:0,47–0,81], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 19,3 hónap versus 12,3 hónap) vagy visceralis metasztázissal nem rendelkező betegeknél (HR: 0,50 [95%-os CI: 0,37–0,67], mPFS 35,9hónap versus 17,0 hónap), és (2) kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,41 [95%-os CI: 0,26–0,63], mPFS 36,2 hónap versus 11,2 hónap) vagy a nem csak kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,50–0,78], mPFS 24,2hónap versus 14,5hónap). Hasonlóan, a palbociklib + letrozol karon a betegségprogresszió és a halálozás kockázatának a csökkenését figyelték meg 512 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérje-expresszió-pozitivitását immunhisztokémiai (IHC-) vizsgálattal tesztelték (HR: 0,531 [95%-os CI: 0,433–0,681], mPFS 24,2 hónap versus 13,7 hónap). Annál az 51 betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérje expressziójának IHC-vizsgálata negatív lett, a kezelési karok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (HR: 0,868 [95%-os CI: 0,424–1,777], mPFS 23,2 hónap versus 18,5hónap) a palbociklib + letrozol kar javára a placebo + letrozol karhoz képest.
A további hatásossági mutatók (OR és az első tumorválaszig eltelt idő [TTR]) eredményei, amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjában értékeltek a 2017.május 31-én lezárt adatok alapján, a 7. táblázatban találhatók.
7. táblázat A PALOMA-2 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegség esetében (beválasztás szerinti populáció; adatzárás dátuma: 2017.május 31.)| Visceralis betegség | Nem visceralis betegség | |||
| Palbociklib + letrozol(N=214) | Placebo + letrozol(N=110) | Palbociklib + letrozol(N=230) | Placebo + letrozol(N=112) | |
| OR [% (95% CI)] | 59,8 (52,9–66,4) | 46,4 (36,8–56,1) | 36,1 (29,9–42,7) | 31,3 (22,8–40,7) |
| TTR, medián [hónap (tartomány)] | 5,4 (2,0–30,4) | 5,3 (2,6–27,9) | 3,0 (2,1–27,8) | 5,5 (2,6–22,2) |
N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.
A frissített elemzések időpontjában a randomizációtól a következő, második terápiáig eltelt medián időtartam 38,8 hónap volt a palbociklib + letrozol karon és 28,8 hónap a placebo + letrozol karon HR0,73 (95%-os CI: 0,58–0,91).
A PALOMA-2 vizsgálat végső OS-elemzésének eredményeit a 8. táblázat ismerteti. A 90 hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS-eredmények statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 2. ábrán látható.
8. táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populáció) – A végső teljes túlélés eredményei| Végső teljes túlélés (OS)(adatzárás: 2021. november 15.) | ||||
| Palbociklib + letrozol(N=444) | Placebo +letrozol(N=222) | |||
| Események száma (%) | 273 (61,5) | 132 (59,5) | ||
| Az utánkövetésben maradó alanyok száma (%) | 112 (25,2) | 43 (19,4) | ||
| Medián OS (hónap [95%-os CI]) | 53,9 (49,8–60,8) | 51,2 (43,7–58,9) | ||
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték† | 0,956 (0,777–1,177), p=0,6755†* | |||
CI = konfidenciaintervallum.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
† A betegség lokalizációja (visceralis vs. nem visceralis) szerint randomizáláskor rétegzett log-rank teszt 2 oldalú p-értéke.
2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populáció) – PALOMA-2PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.
Randomizált, III. fázisú PALOMA-3 vizsgálat: palbociklib fulvesztranttal kombinálva
A fulvesztranttal kombinálva adott palbociklibet a fulvesztrant + placebóhoz képest értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábbi, (neo)adjuváns vagy a metasztatikus betegség esetén adott endokrin kezelés után progrediált.
Összesen 521 olyan pre-, peri- vagy posztmenopauzában lévő nőt – akiknek az állapota az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy az annak befejezését követő 12 hónapon belül progrediált; vagy az előrehaladott betegség esetén adott előzetes endokrin kezelés alatt vagy az annak befejezését követő 1hónapon belül progrediált – randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib + fulvesztrant vagy a placebo + fulvesztrant csoportba, és rétegezték őket az alábbiak szerint: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista gozerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, tünetekkel járó, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, így rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázata állt fenn (ideértve azokat a betegeket, akiknél masszív, nem kontrollált folyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitis, és 50% feletti hepaticus érintettség jelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, a halálozásig vagy a beleegyezés visszavonásáig – amelyik hamarabb bekövetkezett – kapták a kijelölt kezelést. A kezelési karok között átkeresztezés nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a palbociklib + fulvesztrant kar és a placebo + fulvesztrant kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57év volt (tartomány: 29–88év). Mindkét kezelési karon a betegek többsége fehér bőrű, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzás volt. A betegek körülbelül 20%-a pre-/perimenopauzában volt. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és mindkét karon a betegek többsége korábban kemoterápiás kezelésben is részesült az elsődleges diagnosztizált betegségére. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS-besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelést kapott az elsődleges diagnosztizált betegségére.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti RECIST 1.1 alapján megítélt PFS volt.
Megerősítő PFS-elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai értékelés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az OR, a klinikai előnyt mutató válasz (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbodását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α = 0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt.
A későbbi, frissített hatásossági adatokat a 9. táblázat tartalmazza.
A 45 hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS-elemzést 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján végezték el. A palbociklib + fulvesztrant és a placebo + fulvesztrant kar medián OS értéke között 6,9 hónapos különbséget észleltek, ám ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott (1 oldalú) 0,0235 szignifikanciaszinten. A placebo + fulvesztrant karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort progresszió utáni további kezelésként.
A PALOMA 3 vizsgálat vizsgálók által értékelt PFS és végső OS adatait a 9. táblázat ismerteti. A PFS, illetve a végső OS Kaplan–Meier-görbéit a 3., illetve a 4. ábra mutatja be.
9. táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló értékelése alapján, a beválasztás szerinti populációban)| Frissített elemzés(Adatzárás: 2015. október 23.) | ||
| Palbociklib + fulvesztrant(N=347) | Placebo + fulvesztrant(N=347) | |
| Progressziómentes túlélés | ||
| Események száma (%) | 200 (57,6) | 133 (76,4) |
| Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték | 11,2 (9,5–12,9) | 4,6 (3,5–5,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték | 0,497 (0,398–0,620), p< 0,000001 | |
| Másodlagos hatásossági végpontok | ||
| OR [% (95%-os CI)] | 26,2 (21,7–31,2) | 13,8 (9,0–19,8) |
| OR (mérhető betegség) [%] (95%-os CI) | 33,7 (28,1–39,7) | 17,4 (11,5–24,8) |
| CBR [% (95%-os CI)] | 68,0 (62,8–72,9) | 39,7 (32,3–47,3) |
| Végső teljes túlélés (OS) (Adatzárás: 2018. április 13.) | ||
| Események száma (%) | 201 (57,9) | 109 (62,6) |
| Medián [hónap] (95%-os CI) és p-érték | 34,9 (28,8–40,0) | 28,0 (23,6–34,6) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték † | 0,814 (0,644–1,029) p=0,0429†* | |
CBR = klinikai előnyt mutató válasz; CI = konfidenciaintervallum; N = betegszám; OR = objektív válasz.
A másodlagos végpontok eredményei a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.
* Statisztikailag nem szignifikáns.
† A randomizáláskor a visceralis metasztázisok jelenléte, valamint a korábbi endokrin terápiára való érzékenység szerint rétegzett log-rank teszt 1 oldalú p-értéke.
3. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a beválasztás szerinti populációban) – PALOMA-3 vizsgálat (adatzárás: 2015. október 23.)FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
A palbociklib + fulvesztrant karon a betegségprogresszió és a halálozás kockázatának csökkenése mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban megfigyelhető volt. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR = 0,46 [95%-os CI: 0,28–0,75]) és a posztmenopauzában lévő nőknél (HR = 0,52 [95 %-os CI: 0,40–0,66]), valamint a visceralis metasztázisos betegeknél (HR = 0,50 [95%-os CI: 0,38–0,65]) és a nem visceralis metasztázisos betegeknél (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,33–0,71]). A terápiás előnyt a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számtól függetlenül megfigyelték: 0 korábbi terápiás vonal (HR = 0,59 [95%-os CI: 0,37–0,93]), 1 korábbi terápiás vonal (HR = 0,46 [95%-os CI: 0,32–0,64]), 2 korábbi terápiás vonal (HR = 0,48 [95%-os CI: 0,30–0,76]) vagy ≥ 3. korábbi terápiás vonal esetén is (HR = 0,59 [95%-os CI: 0,28–1,22]).
4. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populáció) –PALOMA-3 vizsgálat (adatzárás: 2018. április 13.)FUL = fulvesztrant; PAL = palbociklib; PBO = placebo.
A további hatásossági eredmények (OR és TTR), amelyeket visceralis betegségben szenvedő és nem szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 10. táblázatban találhatók.
10. táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (beválasztás szerinti populáció)| Visceralis betegség | Nem visceralis betegség | |||
| Palbociklib +fulvesztrant(N=206) | Placebo +fulvesztrant(N=105) | Palbociklib +fulvesztrant(N=141) | Placebo + fulvesztrant(N=69) | |
| OR [%, (95%-os CI)] | 35,0 (28,5–41,9) | 13,3 (7,5–21,4) | 13,5 (8,3–20,2) | 14,5 (7,2–25,0) |
| TTR, medián [hónap (tartomány)] | 3,8 (3,5–16,7) | 5,4 (3,5–16,7) | 3,7 (1,9–13,7) | 3,6 (3,4–3,7) |
N = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg
nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.
A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30-as életminőség-kérdőíve (QLQ‑C30) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) szerint mérték fel. A palbociklib + fulvesztrant karon összesen 335 beteg, a csak fulvesztrantot kapó karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a kiinduláskor, majd azután még legalább egy vizsgálaton.
A rosszabbodásig eltelt időt úgy határozták meg, mint a fájdalom tüneteinek kiindulási pontszámától az első, legalább 10 pontos emelkedésig eltelt időt. A palbociklib fulvesztranthoz való hozzáadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a placebo + fulvesztrant kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR = 0,64 [95%-os CI: 0,49–0,85]; p < 0,001).
Gyermekek és serdülők
Az A5481092 vizsgálat részeként elvégzett nyílt elrendezésű, randomizált, II. fázisú vizsgálatban összehasonlították a palbociklibet irinotekánnal (IRN) és temozolomiddal (TMZ) együtt alkalmazva az önmagában IRN-t és TMZ-t alkalmazó kezeléssel olyan rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómás gyermekeknél és serdülőknél (2 és <18 éves kor között), valamint fiatal (18–20 éves) felnőtteknél, akik számára nincs elérhető standard kezelés.
Az előzetesen meghatározott interim elemzést 33 eseménymentes túlélést (EFS) mutató esemény alapján végezték el (54 résztvevő 61,1%‑a). A palbociklib + IRN + TMZ és az önmagában adott IRN+TMZ összehasonlításában a megfigyelt HR 2,03 (95%-os CI: 0,902–4,572; rétegzett 1 oldalú p-érték = 0,9621) volt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a palbociklib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A palbociklib farmakokinetikáját szolid tumorban, köztük előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint egészséges önkénteseknél jellemezték.
Felszívódás
A palbociklib átlagos Cmax-értékét a palbociklib tabletta oralis alkalmazását követően általában 4‑12órával (a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő [tmax]) figyelték meg. A palbociklib átlagos abszolút biohasznosulása egy 125 mg-os oralis dózis után 46%. A 25 mg és 225 mg közötti adagolási tartományban a görbe alatti terület (AUC) és Cmax általában arányosan emelkedik a dózissal. A dinamikus egyensúlyi állapotot 8 napon belül érték el napi egy dózis ismétlődő beadása után. A napi egy adag ismétlődő bevételével a palbociklib 2,4-es (tartomány: 1,5–4,2) medián akkumulációs aránnyal akkumulálódik.
Az ételek hatása
A palbociklib AUCinf- és Cmax-értéke 22%-kal, illetve 26%-kal emelkedett, ha a palbociklib tablettát magas zsírtartalmú és magas kalóriaértékű (körülbelül 800–1000 kalória: ebből 150 kalória fehérjéből, 250 kalória szénhidrátból és 500–600 kalória zsírból származott) étellel együtt adták, valamint 9%-kal, illetve 10%-kal emelkedett, ha a palbociklib tablettát közepes zsírtartalmú és átlagos kalóriaértékű (körülbelül 500–700 kalória: ebből 75–105 kalória fehérjéből, 250–350 kalória szénhidrátból és 175–245 kalória zsírból származott) étellel együtt adták, a betegeknél reggel éhgyomorra alkalmazott palbociklib tablettához képest. Ezen eredmények alapján a palbociklibet étkezés közben vagy attól függetlenül is lehet alkalmazni.
Eloszlás
A palbociklib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro ~85% volt, és nem volt koncentrációfüggő. A palbociklib nem kötött frakciójának átlaga (fu) a humán plazmában in vivo a májfunkció romlásával arányosan növekedett. A humán plazmában invivo nem lehetett a vesefunkció romlásával összefüggő, egyértelmű tendenciát megfigyelni a palbociklib átlagos fu értékét illetően. Invitro, a palbociklib felvétele a humán hepatocytákba főként passzív diffúzióval történt. A palbociklib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak.
Biotranszformáció
In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy embernél a palbociklib extenzív hepaticus metabolizáción megy keresztül. Egyetlen 125 mg-os oralis 14C-palbociklib-dózis humán alkalmazását követően a palbociklib fő elsődleges metabolikus útvonalai közé tartozott az oxidáció és szulfonálás, míg az aciláció és glükuronidáció kevésbé fontos útvonalként szerepel. A palbociklib volt a plazmában legnagyobb mennyiségben keringő, hatóanyag-eredetű anyag.
A hatóanyag nagy részét a szervezet metabolitok formájában kiválasztotta. A székletben a palbociklib szulfámsav-konjugátuma volt a leggyakoribb hatóanyag-eredetű vegyület, amely a bevett dózis 25,8%-ának felelt meg. Humán májsejtekkel, máj citoszollal és S9-frakcióval, valamint rekombináns szulfotranszferáz (SULT) enzimekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy főleg a CYP3A és SULT2A1 vesz részt a palbociklib metabolizmusában.
Elimináció
A palbociklib látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) mértani átlaga 63 l/óra volt, és az átlagos eliminációs plazmafelezési idő 28,8 óra volt előrehaladott emlőrákos betegeknél. 6 egészséges férfi alanynak egyetlen oralis dózisban adtak 14C-palbociklibet, és a teljes beadott radioaktív dózis medián 92%-a távozott 15 napon belül. A széklet volt a kiválasztás fő útja (a dózis 74%-a), és a dózis 17%-a a vizelettel ürült. Változatlan formában választódott ki a bevett palbociklib-dózis 2%-a a székletben és 7%-a a vizeletben.
In vitro körülmények között, klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib nem inhibitora az alábbiaknak: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6, illetve nem induktora az alábbiaknak: CYP1A2, 2B6, 2C8 és 3A4.
Az in vitro értékelések azt mutatják, hogy klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib alacsony potenciállal gátolja a szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, a szerveskation-transzporter (OCT)2, a szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3 és az epesavas só exportáló pumpa (BSEP) működését.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem és testtömeg
183 rákos beteggel (50 férfi és 133 nőbeteg, életkor: 22–89 év, testtömeg: 38–123 kg) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nem volt hatása a palbociklib-expozícióra, valamint az életkornak és a testtömegnek sem volt klinikailag jelentős hatása a palbociklib-expozícióra.
Gyermekek és serdülők
A palbociklib-expozíció a rekurrens vagy refrakter szolid tumorban szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél hasonló volt az egyes korcsoportokban (≤ 6 évesek, > 6–<12 évesek, ≥12–<18 évesek és ≥18 évesek) az 55–95 mg/m2 dózistartományban (testfelületre normalizált palbociklib-dózis): szájon át, naponta egyszer alkalmazták a készítményt az 1–14. napon, amit 7 nap szünet követett. A palbociklib dinamikus egyensúlyi expozíciója a naponta egyszer 75mg/m2 dózisban történő alkalmazás mellett gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél az engedélyezett napi 125 mg dózis alkalmazása mellett (amit az 1–21. napon alkalmaznak, majd 7nap szünet következik).
Májkárosodás
Egy, különböző mértékű májfunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján a nem kötött palbociklib expozíciója (nem kötött AUCinf) 17%-kal csökkent enyhe (Child–Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) és súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 34%-kal, illetve 77%-kal emelkedett az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. A nem kötött palbociklib expozíciós csúcsértéke (nem kötött Cmax) rendre 7%-kal ,38%-kal és 72%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján – melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 40 betegnek volt az Egyesült Államok Onkológiai Intézete (National Cancer Institute, NCI) szerinti besorolás alapján enyhe májkárosodása (összbilirubin ≤ a normálérték felső határa (ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > ULN vagy összbilirubin > 1,0–1,5× ULN és bármekkora GOT) – az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a palbociklib farmakokinetikájára (PK).
Vesekárosodás
Egy, különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján az összpalbociklib-expozíció (AUCinf) rendre 39%-kal, 42%-kal és 31%-kal emelkedett enyhe (60ml/perc ≤ CrCl <90ml/perc), közepesen súlyos (30ml/perc ≤ CrCl < 60ml/perc) és súlyos (CrCl < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges (CrCl ≥ 90 ml/perc) vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. A palbociklib-expozíció csúcsértéke (Cmax) rendre 17%-kal, 12%-kal és 15%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján – melybe 183, olyan előrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 73 betegnek volt enyhe vesekárosodása és 29 betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása – az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásnak nem volt hatása a palbociklib PK-jára. Nem vizsgálták a palbociklib farmakokinetikáját hemodialízist igénylő betegeknél.
Etnikum
Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a palbociklib AUCinf-értéke 30%-kal, Cmax-értéke 35%-kal magasabb volt a japán alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál egyszeri per os adag után. Ezt az eredményt azonban konzisztensen nem kapták meg újra a későbbiekben japán vagy ázsiai emlőrákos betegeknél végzett vizsgálatokban, többszöri adagolást követően. Az ázsiai és nem ázsiai populációk összesített farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági adatai alapján nem szükséges dózismódosítást végezni ázsiai etnikumú betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - PALBOCICLIB 75 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
kroszpovidon
magnézium-sztearát
borostyánkősav
Filmbevonat
hipromellóz (E464)
titán-dioxid (E171)
triacetin
indigókármin alumíniumlakk (E132)
vörös vas‑oxid (E172) (csak a 75 mg-os és 125 mg-os tabletta)
sárga vas‑oxid (E172) (csak a 100 mg-os tabletta)
7 db filmtablettát tartalmazó Al//Al naptárjelzéses buborékcsomagolás.
21 db filmtabletta (3db naptárjelzéses buborékcsomagolás), dobozban.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).