DACOGEN 50 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DACOGEN 50 MG
A Dacogen olyan, újonnan diagnosztizált de novo vagy szekunder akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) beosztása szerint meghatározva, akik nem alkalmasak a standard indukciós kemoterápiára.
A Dacogen alkalmazását kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.
Adagolás
A Dacogen egy kezelési ciklus során 20 mg/testfelület m2 adagban, 1 óra alatt, intravénás infúzióban adandó, 5 egymást követő napon ismételve (azaz kezelési ciklusonként összesen 5 adag). A teljes napi adag nem haladhatja meg a 20 mg/m2-t, és kezelési ciklusonként az összdózis nem haladhatja meg a 100 mg/m2-t. Ha egy adag kimaradt, a kezelést amilyen hamar csak lehet, folytatni kell. A ciklust a beteg klinikai válaszától és az észlelt toxicitástól függően 4 hetente kell ismételni. Ajánlott, hogy a beteg legalább 4 ciklusnyi kezelésben részesüljön, bár a teljes vagy részleges remisszió eléréséhez több mint 4 ciklusnyi kezelésre is szükség lehet. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg választ mutat, amíg az a beteg számára előnyös vagy a betegség stabil állapotban tartható, azaz nincs nyilvánvaló progresszió.
Ha 4 ciklus után a beteg hematológiai értékei (pl. vérlemezkeszám vagy abszolút neutrophil szám) nem térnek vissza a kezelést megelőző szintre, vagy ha a betegség progrediál (a blasztok száma a periférián emelkedik vagy a csontvelő blaszt száma romlik), a beteg nem reagálónak tekinthető, és meg kell fontolni más, a Dacogen-től eltérő kezelési lehetőség alkalmazását.
A hányinger és hányás megelőzését célzó premedikáció rutinszerűen nem ajánlott, de szükség esetén alkalmazható.
A myelosuppressio és komplikációinak kezelése
A myelosuppressio és a myelosuppressióhoz kapcsolódó nemkívánatos hatások (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia) gyakoriak mind a kezelt, mind a kezeletlen AML-ben szenvedő betegeknél. A myelosuppressio komplikációi közé tartoznak a fertőzések és vérzés. A kezelés késleltethető a kezelőorvos döntése szerint, ha a betegnél myelosuppressióhoz társuló, az alábbiakban felsorolt komplikációk figyelhetők meg:
-
lázas neutropenia (a testhőmérséklet ≥ 38,5°C és az abszolút neutrophil szám < 1000/µl),
-
aktív virális, bakteriális vagy gombás fertőzés (azaz ami intravénás, fertőzés elleni kezelést vagy extenzív szupportív kezelést igényel),
-
vérzés (25 000/µl alatti vérlemezkeszám mellett kialakuló gastrointestinalis, genito-urinalis, pulmonalis vagy bármilyen központi idegrendszeri vérzés).
A Dacogen-kezelés újra kezdhető, mihelyt ezek az állapotok javultak, vagy megfelelő kezeléssel (fertőzés elleni kezelés, transzfúziók vagy növekedési faktorok) stabilizálódtak.
Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-t kapó betegek megközelítőleg egyharmadánál volt szükség az adag későbbi beadására. Az adag csökkentése nem ajánlott.
Gyermekek és serdülők
A Dacogen nem alkalmazható AML-ben szenvedő 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mert a hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található.
Májkárosodás
Májkárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodott betegeken a dózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha a májfunkció romlása következik be, a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodott betegeken a dózismódosítás szükségességét nem értékelték (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Dacogen intravénás infúzióban adandó. Centrális vénás kanül nem szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A decitabinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Myelosuppressio
A myelosuppressio és a myelosuppressio szövődményei, beleértve a fertőzéseket és a vérzést, amely AML-ben szenvedő betegeknél fordul elő, a Dacogen-kezelés mellett súlyosbodhatnak. Ezért a betegnél akár halálos kimenetelű súlyos fertőzések (bármely kórokozó által okozott, mint bacterialis, mycoticus és viralis) fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont). A betegek fertőzésekre utaló jeleit és tüneteit monitorozni és azonnal kezelni kell.
Klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél a vizsgálat megkezdésekor 3/4-es súlyossági fokú myelosuppressio volt. A myelosuppressio súlyosbodását több betegnél és gyakrabban figyelték meg a vizsgálat megkezdésekor 2-es súlyossági fokú eltérésű betegek körében mint a vizsgálat megkezdésekor 1-es vagy 0-as súlyossági fokú eltérésű betegeknél. A Dacogen által okozott myelosuppressio reverzíbilis. Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot,
amint az klinikailag javasolt, illetve mindegyik kezelési ciklus előtt. Myelosuppressio vagy szövődményeinek megjelenésekor a Dacogen-kezelést meg lehet szakítani és/vagy szupportív kezeléseket kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél. Az ILD kizárása érdekében körültekintő kivizsgálás szükséges az olyan betegeknél, akiknél a pulmonalis tünetek hirtelen kialakulása vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása következik be. Ha az ILD diagnózisa megerősítésre kerül, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, és akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt és minden kezelési ciklus előtt, valamint ahogy ez klinikailag javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl]
< 30 ml/perc). Vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt és minden kezelési ciklus előtt, valamint ahogy ez klinikailag javasolt (lásd 4.2 pont).
Szívbetegség
Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért a Dacogen biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt. Cardialis decompensatióval járó cardiomyopathia eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követően, amelyek bizonyos esetekben a kezelés megszakítása, dóziscsökkentés vagy korrektív kezelés után reverzibilisek volt. A betegeknél, különösképpen akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel, monitorozni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A tünetek vagy a differenciálódási szindrómára utaló jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroid- kezelés és hemodinamikai monitorozás mérlegelendő. A Dacogen-kezelés átmeneti felfüggesztése megfontolandó a tünetek rendeződéséig és újrakezdése esetén elővigyázatosság javasolt.
Összetevők
Ez a gyógyszer 0,5 mmol káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, azaz lényegében „káliummentes”.
Ez a gyógyszer 0,29 mmol (6,67 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény 13,8 mg-138 mg (0,6-6 mmol) nátriumot tartalmaz adagonként (a hígításhoz használt infúziós oldattól függően), ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátrium bevitel 0,7-7%-ának felel meg.
A decitabinnal szabályszerű klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége olyan anyagokkal, amelyeket szintén a szekvenciális foszforiláció aktivál (intracelluláris foszfokináz aktivitáson keresztül) és/vagy amelyeket a decitabin inaktiválásában résztvevő enzimek metabolizálják (pl. citidin deamináz). Következésképpen az ilyen hatóanyagok és a decitabin egyidejű adásakor elővigyázatosság szükséges.
Együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a decitabinra
A citokróm (CYP) P450-hez kapcsolódó metabolikus interakciók nem várhatóak, mivel a decitabin metabolizmusa nem ezen a rendszeren, hanem az oxidatív deamináción keresztül zajlik.
Decitabin hatása az együtt alkalmazott gyógyszerekre
Mivel a decitabin in vitro plazmafehérjéhez történő kötődése alacsony (< 1%), így nem valószínű, hogy kiszorítaná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a fehérjekötődésükről. A decitabint in vitro a P-gp-mediálta transzport gyenge gátlójának találták, ezért nem várható, hogy hatással lenne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek P-gp-mediálta transzportjára (lásd 5.2 pont).
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A decitabin genotoxicitási potenciálja (lásd 5.3 pont) miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a Dacogen-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. A Dacogen-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ajánlott a gyermeknemzés elkerülése (lásd 5.3 pont).
A decitabin hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták. Terhesség
Terhes nőkön történő Dacogen alkalmazásra nincs megfelelő adat. A vizsgálatokban kimutatták, hogy
a decitabin teratogén patkányokon és egereken (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmusa alapján a Dacogen-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknek, akik nem használnak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnek terhességi tesztet kell végeznie. A beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról, ha a Dacogen-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik, amikor ezt a gyógyszert kapja.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a decitabin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A Dacogen ellenjavallt szoptatás alatt, ezért ha ezzel a gyógyszerrel történő kezelésre van szükség, a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A decitabin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatokon végzett, nem klinikai vizsgálatokban a decitabin megváltoztatja a hímek termékenységét valamint mutagén. A Dacogen-kezelés következtében fellépő meddőség lehetősége miatt javasolni kell, hogy férfiak a sperma konzerválással, illetve fogamzóképes nők a petesejt fagyasztással kapcsolatos tanácsadást keressék fel a kezelés megkezdése előtt.
A Dacogen közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy nemkívánatos hatásokat, például anaemiát tapasztalhatnak a kezelés alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb, jelentett gyógyszer-mellékhatások (≥ 35%) a láz, anaemia és thrombocytopenia.
A leggyakoribb, 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások (≥ 20%) voltak: pneumonia, thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia és anaemia.
Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-nel kezelt betegek 30%-ánál és a komparátorral kezelt terápiás ágon a betegek 25%-ánál jelentkezett a kezelés alatt vagy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 30 napon belül halálos kimenetelű mellékhatás.
A Dacogen kezelési csoportban a kezelés mellékhatás miatti megszakítás incidenciája magasabb volt a nők, mint a férfiak esetében (43% versus 32%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Dacogen-nel kezelt 293 AML betegnél jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat összegzi. A következő táblázat az AML klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó adatokat tartalmazza. A mellékhatások gyakorisági kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Dacogen-nel összefüggő mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság(összes fokozat) Gyógyszer- mellékhatások Gyakoriság Összes súlyossági foka(%) 3-4-es súlyossági foka(%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori pneumonia* 24 20 húgyúti fertőzés* 15 7 minden további fertőzés (bacterialis, mycoticus ésviralis)*,b,c,d 63 39 gyakori szeptikus sokk* 6 4 sepsis* 9 8 sinusitis 3 1 Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokatis) nem ismert differenciálódási szindróma nem ismert nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori lázas neutropenia* 34 32 neutropenia 32 30 thrombocytopenia *,e 41 38 anaemia 38 31 leukopenia 20 18 nem gyakori pancytopenia* < 1 < 1 Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiás reakciót isf 1 < 1 Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori hyperglykaemia 13 3 Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás 16 1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek nem gyakori cardiomyopathia < 1 < 1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek nagyon gyakori orrvérzés 14 2 nem ismert interstitialis tüdőbetegség nem ismert nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés 31 2 hányás 18 1 hányinger 33 < 1 gyakori stomatitis 7 1 nem ismert enterocolitis, beleértve aneutropeniás colitist is, typhlitis* nem ismert nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori rendellenes májfunkció 11 3 gyakori hyperbilirubinaemiag 5 < 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei nem gyakori akut lázas neutrophil dermatosis(Sweet-szindróma) < 1 NE Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori láz 48 9 -
A Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute) a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) szerint.
-
kivéve: pneumonia, húgyúti fertőzés, sepsis, szeptikus sokk és sinusitis.
-
A leggyakrabban jelentett „további fertőzés” a DACO-016 vizsgálatban: oralis herpes, oralis candidiasis, pharyngitis, felső légúti fertőzés, cellulitis, bronchitis, nasopharyngitis.
-
Beleértve a fertőzéses eredetű enterocolitist is.
-
Beleértve a thrombocytopeniához társuló vérzést, beleértve a halálos eseteket is.
-
A következő preferált kifejezések tartoznak bele: túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk, anaphylactoid reakció, anaphylactoid sokk.
-
AML-ben és mielodiszpláziás szindrómában (MDS) végzett klinikai vizsgálatokban a hyperbilirubinaemia jelentési gyakorisága 11% volt az összes súlyossági fokra és 2% a 3-4-es súlyossági fokra.
* Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. NE = nem értelmezhető
Kiválasztott mellékhatások leírása
Haematológiai mellékhatások
A Dacogen-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett haematológiai mellékhatások közé tartoztak: lázas neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia és leukopenia.
A decitabinnal kezelt betegeknél súlyos, vérzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, mint a súlyos thrombocytopeniával összefüggő központi idegrendszeri vérzés (2%) és a gastrointestinalis vérzés (2%).
A haematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutin ellenőrzésével, illetve a szupportív kezelések korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy a növekedési faktorok adása (pl. G-CSF) neutropenia esetén, anaemia vagy thrombocitopenia esetén a transzfúzió a szakmai ajánlásoknak megfelelő alkalmazása. Azokat a helyzeteket, amikor a decitabin-kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
A decitabinnal kezelt betegeknél akár halálos kimentellel járó, súlyos fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, mint szeptikus sokk, sepsis, pneumonia és további fertőzések (viralis, bacterialis és mycoticus).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A decitabinnal végzett kezelés alatt enterocolitist, beleértve a neutropeniás colitist is, valamint typhlitist jelentettek. Az enterocolitis szeptikus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetelű lehet.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél.
Differenciálódási szindróma
Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet, a tünetek és a klinikai jelek a következők lehetnek: légzési zavar, pulmonalis infiltrátumok, láz, kiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotonia és veseműködési zavar. A differenciálódási szindróma kialakulhat leucocytosissal egyidejűleg vagy anélkül. Kapilláris szivárgás szindróma és coagulopathia szintén előfordulhat (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó biztonságossági értékelés egy fázis I/II vizsgálat korlátozott biztonságossági adatain alapul, melyben a Dacogen farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő (n = 17) gyermekgyógyászati betegeknél (1-14 éves) (lásd 5.1 pont). Nem figyeltek meg új biztonságossági szignált ebben a gyermekgyógyászati vizsgálatban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
Nincsen közvetlen tapasztalat a humán túladagolással, és nincs ismert antidótuma. Azonban az irodalomban közzétett korai klinikai vizsgálatban a jóváhagyott terápiás adag több mint 20-szorosánál fokozott myelosuppressiót jelentettek, beleértve a prolongált neutropeniát és a thrombocytopeniát is. A toxicitás valószínűleg a mellékhatások súlyosbodásaként, elsősorban myelosuppressióként manifesztálódik. A túladagolást szupportív kezelésekkel kell kezelni.
Farmakológiai tulajdonságok - DACOGEN 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok, ATC kód: L01BC08
Hatásmechanizmus
A decitabin (5-aza-2-deoxicitidin) egy citidin deoxinukleozid analóg, amely alacsony dózisban szelektíven gátolja a DNS metiltranszferázt, a gén promoterének hipometilációját eredményezve, ami a tumorszuppresszor gének reaktivációjával járhat, ami cellularis differenciálódást vagy sejtöregedést indukál, amelyet majd programozott sejthalál követ.
Klinikai tapasztalat
A Dacogen alkalmazását nyílt, randomizált, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (DACO-016) tanulmányozták újonnan diagnosztizált de novo vagy a WHO beosztás szerinti szekunder AML-ben
szenvedő betegeknél. A Dacogen-t (n = 242) összehasonlították más, a kezelőorvos javaslata alapján a beteg választása szerinti kezeléssel (treatment choice TC, n = 243), amely vagy pusztán szupportív kezelés (n = 28, 11,5%) vagy naponta egyszer, subcutan adott 20 mg/m2 citarabin volt, 10 egymást követő napon, 4 hetente ismételve (n = 215, 88,5%). A Dacogen-t egy órás intravénás infúzióban adták 20 mg/m2-es adagban naponta egyszer, 5 egymást követő napon, 4 hetente ismételve.
A standard indukciós kemoterápiára alkalmasnak tartott betegeket nem vonták be a vizsgálatba, amint azt a következő, a vizsgálat megkezdésekor mért kiindulási jellemzők mutatják. A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban az életkor mediánja 73 év volt (tartomány: 64-91 év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 36%-a volt rossz citogenetikai kockázatú. A többi beteg közepes fokú citogetikai kockázatú volt. A kedvező citogenetikájú betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A betegek 25%-ának az ECOG performance státusza ≥2 volt. A betegek 81%-ának volt jelentős társbetegsége (pl. fertőzés, szívbetegség, tüdőbetegség). A Dacogen-nel kezelt betegek közül
209 (86,4%) tartozott a fehér rasszhoz és 33 (13,6%) volt ázsiai.
A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpont a teljes remissziós arány volt, amit független szakértő értékelt. A progressziómentes túlélés és eseménymentes túlélés voltak a harmadlagos végpontok.
Az ITT populációban a teljes túlélés medián értéke 7,7 hónap volt a Dacogen-nel kezelteknél, míg 5,0 hónap a TC-karon kezelteknél (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, habár a túlélés trendje javuló volt, a halálozás kockázata 15%-kal csökkent a Dacogen-karon (1. ábra). Amikor a cenzorálást végezték a potenciálisan betegséget módosító következő kezelés szempontjából (úgymint indukciós kemoterápia vagy hipometiláló készítmény), a teljes túlélés értékelése a Dacogen-karon levőknél a halálozási kockázat 20%-os csökkenését mutatta [HR = 0,80, (95%-os CI: 0,64; 0,99), p-érték = 0,0437)].
-
ábra: Teljes túlélés (ITT populáció)
100
80
DACOGEN
Összes TC
N 242
243
halálozás(%) 197 (81)
199 (82)
medián 7,7
5,0
95%-os CI (6,2, 9,2)
(4,3, 6,3)
Élő vizsgálati alanyok százaléka
HR (95%-os CI): 0,85 (0,69, 1,04)
Lograng p-érték: 0,1079
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36
Idő (hónapok)
Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma
DACOGEN 242 137 65 28 12 1 0 Összes TC 243 107 55 19 7 4 0 A túlélési adatok egy további évvel később végzett értékelésekor a Dacogen hatása a teljes túlélésre klinikai javulást mutatott a TC-karhoz képest (7,7 hónap vs. 5,0 hónap, relatív hazárd = 0,82, 95%-os CI: 0,68; 0,99, nominális p-érték = 0,0373, 2. ábra).
-
ábra: A teljes túlélési adatok további értékelése (ITT populáció)
100
80
DACOGEN
Összes TC
N 242
243
halálozás(%) 219 (90)
227 (93)
medián 7,7
5,0
95%-os CI (6,2, 9,2)
(4,3, 6,3)
Élő vizsgálati alanyok százaléka
HR (95%-os CI): 0,82 (0,68, 0,99)
Lograng p-érték: 0,0373
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Idő (hónapok)
Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma
DACOGEN 242 137 78 50 28 11 2 0 0 Összes TC 243 107 68 35 20 10 4 2 0 Az ITT populáció elsődleges értékelése alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt a teljes remissziót elérők arányában (CR + CRp) a Dacogen-kar betegeinek a javára, 17,8% (43/242) a
TC-karhoz képest, 7,8% (19/243). A kezelési különbség 9,9% (95%-os CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011 volt. A CR-t vagy CRp-t elérő betegeknél a legjobb válaszig eltelt idő medián értéke és a legjobb válasz időtartamának mediánja 4,3, illetve 8,3 hónap volt. A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a Dacogen-karon lévő betegeknél, 3,7 hónap (95%-os CI: 2,7; 4,6) a TC-kar betegeihez képest, 2,1 hónap (95%-os CI: 1,9; 3,1), relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031.
Ezeket az eredményeket, valamint a további végpontokat a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat: A DACO-016 vizsgálat egyéb hatásossági végpontjai (ITT populáció)
Kimenetel Dacogen n = 242 TC (kombinált csoport)n = 243 p-érték CR + CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011 OR = 2,5(1,40; 4,78)b CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) - EFSa 3,5(2,5; 4,1)b 2,1(1,9; 2,8)b 0,0025 HR = 0,75(0,62; 0,90)b PFSa 3,7 2,1 0,0031 (2,7; 4,6)b (1,9; 3,1)b HR = 0,75 (0,62; 0,91)b CR = teljes remisszió; CRp = teljes remisszió részleges thrombocyta regenerációval; EFS (event-free survival) = eseménymentes túlélés; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélés; OR (odds ratio) = esélyhányados; HR (hazard ratio) = relatív hazárd
- = nem értékelhető
-
hónap mediánként jelentett
-
95%-os konfidencia intervallum
A teljes túlélés és a teljes remissziós arány az előzetesen meghatározott betegséghez kapcsolt alcsoportokban (pl. citogenetikai kockázat, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] szerinti érték, életkor, AML típusa és a vizsgálat megkezdésekor mért csontvelői blaszt szám) összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.
A Dacogen alkalmazását kezdeti kezelésként is értékelték egy nyílt, egykarú II. fázisú vizsgálatban (DACO-017), 55, 60 évesnél idősebb, WHO beosztás szerinti AML-ben szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a teljes remisszió (complete remission, CR) volt, amit független szakértő értékelt. A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés volt. A Dacogen-t 1 órás intravénás infúzióban,
20 mg/m2-es dózisban adagolták naponta egyszer, 5 egymást követő napon, 4 hetenként ismételve. Az ITT értékelésekor 23,6%-os (95%-os CI: 13,2, 37) CR arányt figyeltek meg 13/55 Dacogen-nel kezelt betegnél. A CR-ig eltelt idő mediánja 4,1 hónap volt, és CR időtartamának medián értéke 18,2 hónap volt. A teljes túlélés mediánja 7,6 hónap (95%-os CI: 5,7; 11,5) volt az ITT populációban.
A Dacogen hatásosságát és biztonságosságát akut promyelocytás leukaemiában vagy központi idegrendszeri leukaemiában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt, multicentrikus I/II. fázisú vizsgálat értékelte a Dacogen biztonságosságát és hatásosságát, citarabinnal történő szekvenciális alkalmazás esetén, legalább 1 hónapos, de 18 évesnél fiatalabb, relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő gyermekeknél. Összesen 17 beteget vontak be, akik ebben a vizsgálatban 20 mg/m2 Dacogen-t kaptak, melyből 9 beteg 1 g/m2 citarabint kapott, 8 betegnél a maximálisan tolerálható 2 g/m2 dózisban alkalmazták a citarabint. Minden betegnél megszakították a vizsgálati kezelést. A kezelés megszakításának az okai a betegség progressziója (12 [70,6%] beteg), a betegek transzplantációra kerülése (3 [17,6%]), a vizsgáló döntése (1 [5,9%]) és „egyéb” (1 [5.9%]) ok volt. A jelentett mellékhatások összhangban álltak a Dacogen felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A negatív eredmények alapján a Dacogen-t nem szabad 18 évesnél fiatalabb, AML-ben szenvedő gyermekeknél alkalmazni, mivel a hatásosságot nem igazolták (lásd
4.2 pont).
-
A decitabin populációs farmakokinetikai tulajdonságait 3 klinikai vizsgálatból összesítették, amit 45 AML-ben szenvedő vagy myelodysplasiás (MDS) betegen végeztek, 5 napos kezelési rend alkalmazásával. Minden vizsgálatban, az első kezelési ciklus 5. napján értékelték a decitabin populációs farmakokinetikáját.
Eloszlás
A decitabin farmakokinetikáját 1 órás intravénás infúzióban történt beadás után, lineáris, két kompartmenes modellel írták le, amit gyors kiürülés jellemzett a központi megoszlási térből, és viszonylag lassú eloszlás a perifériás térből. Egy átlagos beteg (70 kilogrammos testtömeg/1,73 m2–es testfelszín) esetén a decitabin farmakokinetikai tulajdonságait a 3. táblázat tartalmazza.
-
táblázat:Populációszintű farmakokinetikai analízis összegzése egy átlagos beteg esetén, aki naponta 1 órás Dacogen infúziót kap 20 mg/m2 adagban, 5 napon át, 4 hetenként
| Paraméter a | Számított érték | 95%-os CI |
| cmax (ng/ml) | 107 | 88,5 - 129 |
| AUCcum (ng•h/ml) | 580 | 480 - 695 |
| t1/2 (perc) | 68,2 | 54,2 – 79,6 |
| Vdss (l) | 116 | 84,1 – 153 |
| CL (l/h) | 298 | 249 - 359 |
a A teljes adag ciklusonként 100 mg/m2 volt.
A decitabin lineáris farmakokinetikát mutat intravénás infúziós beadást követően, a dinamikus egyensúlyi állapot koncentrációját 0,5 órán belül éri el. A szimulációs modell szerint, a farmakokinetikai tulajdonságok az időtől függetlenek voltak (azaz nem változtak ciklusról ciklusra), és nem figyeltek meg akkumulációt ezen adagolási rend mellett. A decitabin plazmafehérjéhez történő kötődése elhanyagolható (< 1%). A decitabin Vdss-je rákos betegeknél nagy, ami arra utal, hogy a perifériás szövetekbe is eloszlik. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ez függene a kortól,
kreatinin-clearance-től, összbilirubinszinttől vagy a betegségtől.
Biotranszformáció
A decitabint intracellulárisan a foszfokináz szakaszos foszforizációval aktiválja a megfelelő trifoszfáttá, amit azután a DNS polimeráz beépít. In vitro metabolikus adatok és emberen végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a citokróm P450 rendszer nem vesz részt a decitabin metabolizmusában. A metabolizmus elsődleges útvonala valószínűleg a citidin deaminázzal történő deaminálás a májban, vesében, bélhámsejtekben és a vérben. Az emberen végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a változatlan decitabin, a plazma teljes radioaktivitásának megközelítőleg 2,4%-áért felel. A fő keringő metabolitok nem tűnnek farmakológiailag aktívnak. Ezen metabolitok jelenléte a vizeletben a magas teljes test clearance-szel és a vizelettel változatlan formában történő alacsony decitabin-ürüléssel együtt (az adag kb. 4%-a) arra utalnak, hogy a decitabin érzékelhetően in vivo metabolizálódik. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a decitabin a maximális terápiás adag 20-szorosát meghaladó plazmakoncentrációig (cmax) nem gátolja és nem indukálja a CYP450 enzimeket. Ennélfogva a CYP-mediálta gyógyszerek metabolizmusával történő interakció nem várható, és nem valószínű, hogy a decitabin kölcsönhatásba lép az ezen az úton metabilizálódó hatóanyagokkal. Továbbá az in vitro adatok azt mutatják, hogy a decitabin gyenge szubsztrátja a P-gp-nek.
Elimináció
A rákos betegekben az intravénás beadást követő átlagos plazma-clearance > 200 l/óra volt, mérsékelt egyénenkénti változékonysággal (a variációs koefficiens [coefficient of variation: CV] kb. 50%). A decitabin eliminációjában, úgy tűnik, csak kis szerepet játszik a változatlan formájú ürülés.
A tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rákos betegeknek beadott radioaktív
14C-decitabin 90%-a (4% változatlan formában) a vizelettel választódik ki.
További információ különleges betegcsoportokra vonatkozóan
A vese- vagy májkárosodásnak, nemnek, életkornak vagy rassznak a decitabin farmakokinetikájára gyakorolt hatását szabályszerűen nem vizsgálták. A speciális betegcsoportokra vonatkozó információt a fent ismertetett 3 vizsgálat farmakokinetikai adataiból és egy, MDS-es betegeken végzett I. fázisú vizsgálatból származtatták (N = 14; 15 mg/m2 x 3-órás, nyolcóránként x 3 naponta).
Idősek
A populációs farmakokinetikai értékelés azt mutatta, hogy a decitabin farmakokinetikája nem függ az életkortól (vizsgált életkor tartomány 40-87 év; a medián 70 év volt).
Gyermekek és serdülők
A decitabin populációs farmakokinetikai értékelése azt mutatta, hogy testméretre történő számítás után nincs különbség a decitabin farmakokinetikájában a gyermekgyógyászati AML-ben szenvedő betegek és a felnőtt, AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek esetében.
Nem
A decitabin populációs farmakokinetikai értékelése nem mutatott semmilyen klinikailag releváns különbséget a férfiak és nők között.
Rassz
A legtöbb vizsgált beteg fehérbőrű volt. Ennek ellenére, a decitabin populációs farmakokinetikai értékelése azt mutatta, hogy a rassznak nincs nyilvánvaló hatása a decitabin expozícióra.
Májkárosodás
A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták májkárosodott betegeknél. Emberen végzett tömegegyensúlyi és a fent ismertetett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CYP enzimek valószínűleg nem játszanak szerepet a decitabin metabolizmusában. Továbbá populációs farmakokinetikai értékelésből származó, korlátozott mennyiségű adatok arra utaltak, hogy az összbilirubinszint széles értéktartománya ellenére nincs az összbilirubinszinttől jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva károsodott májfunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.
Vesekárosodás
A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A korlátozott mennyiségű, decitabin populációs farmakokinetikai adat arra utal, hogy nincs a normalizált kreatinin-clearance-től (ami a veseműködés jelzője) jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva károsodott vesefunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.
Gyógyszerészeti jellemzők - DACOGEN 50 MG
kálium-dihidrogén-foszfát (E340) nátrium-hidroxid (E524)
sósav (pH beállításához)
Bontatlan injekciós üveg 3 év.
Elkészített és hígított oldat
A (10 ml steril injekcióhoz való vízben) elkészített koncentrátumot a feloldás után 15 percen belül tovább kell hígítani hűtött (2°C - 8°C) infúziós oldatok használatával. A beadást megelőzően ezt az elkészített, intravénás infúziós célra hígított oldatot 2°C - 8°C-on legfeljebb 3 órán át, majd szobahőmérsékleten (20°C - 25°C) legfeljebb 1 órán át tárolható.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt az ajánlott időn belül fel kell használni. A felhasználó a felelős az ajánlott tárolási időért és feltételekért, valamint az aszeptikus körülmények között történő feloldás biztosításáért.
Legfeljebb 25°C-on tárolandó
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
20 ml-es, tiszta, átlátszó I. típusú üvegből készült, butil gumidugóval és műanyag kupakkal ellátott, alumínium zárral lezárt, injekciós üveg, 50 mg decitabin tartalommal.
A csomag tartalma: 1 injekciós üveg.
Ajánlások a biztonságos kezelésre
Kerülni kell az oldat bőrrel való érintkezését és védőkesztyűt kell viselni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó standard eljárásokat kell alkalmazni.
Elkészítési folyamat
A port aszeptikusan 10 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A feloldás után ml-enként megközelítőleg 5 mg decitabint tartalmaz, melynek pH-ja 6,7-7,3. Az oldatot az elkészítés után hűtött infúziós oldatok használatával (9 mg/ml [0,9%-os] koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció) 15 percen belül tovább kell hígítani, a 0,15 – 1,0 mg/ml-es végső koncentrációig. A feloldást követő felhasználhatósági időtartamra és tárolásra vonatkozóan lásd a
6.3 pontot.
A Dacogen-t nem szabad más gyógyszerekkel azonos intravénás szereléken át infundálni. Megsemmisítés
Az injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer,
illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.