MICAFUNGIN ROMPHARM 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MICAFUNGIN 100 MG
A Micafungin Rompharm a következő esetekben javallott:
Felnőttek, serdülők (16 éves kortól) és idősek:
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
Nyelőcső-candidiasis kezelése olyan betegeknél, akiknél alkalmazható intravénás kezelés.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikusőssejt-transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám <500sejt/µl) várható.
Gyermekek (újszülötteket is beleértve) és serdülőkorúak (16 éves kor alatt):
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikusőssejt-transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám <500sejt/µl) várható.
A Micafungin Rompharm alkalmazhatóságára vonatkozó döntés meghozatalakor számításba kell venni a májtumorok kialakulásának lehetséges veszélyét (lásd 4.4 pont). Következésképpen a Micafungin Rompharm-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha más gombaellenes szer nem megfelelő.
A gombaellenes szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos/nemzeti terápiás útmutatásokat figyelembe kell venni.
A Micafungin Rompharm-kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombás fertőzések kezelésében.
Adagolás
A kórokozó organizmus(ok) izolálása és azonosítása érdekében a kezelést megelőzően gombatenyésztéshez és más releváns laboratóriumi vizsgálatokhoz (beleértve a kórszövettani vizsgálatot is) mintákat kell venni. A terápiát a gombatenyésztés és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete előtt meg lehet kezdeni. Mindazonáltal, amint ezek az eredmények rendelkezésre állnak, a gombaellenes kezelést annak megfelelően módosítani kell.
A mikafungin adagolási rendje a beteg testtömegétől függ, amint azt a következő táblázat jelzi:
Alkalmazása felnőtteknél, serdülőknél (16 éves kortól) és időseknél
| Javallat | ||
| Testtömeg > 40 kg | Testtömeg ≤ 40 kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100 mg/nap* | 2 mg/ttkg/nap* |
| Nyelőcső-candidiasis kezelése | 150 mg/nap | 3 mg/ttkg/nap |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50 mg/nap | 1 mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40kg-nál nehezebbek vagy 4 mg/ttkg/napra azoknál, akik 40 kg-osak vagy annál könnyebbek.
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell, hogy legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra-eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
Nyelőcső-candidiasis: A mikafungint a klinikai jelek és tünetek megszűnését követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni.
Alkalmazása 4 hónaposnál idősebb, de 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél
| Javallat | ||
| Testtömeg > 40 kg | Testtömeg ≤ 40 kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100 mg/nap* | 2 mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50 mg/nap | 1 mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40 kg-nál nehezebbek vagy 4 mg/ttkg/napra azoknál, akik 40 kg-osak vagy annál könnyebbek.
Alkalmazása 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (az újszülötteket is beleértve)
| Javallat | |
| Invazív candidiasis kezelése | 4-10 mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 2 mg/ttkg/nap |
*A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 4 mg/ttkg dózisban alkalmazott mikafunginnal megközelítőleg olyan gyógyszer-expozíció érhető el, mint felnőtteknél az invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 100 mg/nap dózissal. Ha központi idegrendszeri fertőzés gyanúja merül fel, nagyobb adag (pl. 10 mg/ttkg) alkalmazandó, mert a mikafungin központi idegrendszeri penetrációja dózisfüggő (lásd 5.2 pont).
A kezelés időtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell, hogy legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra-eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A mikafunginnal szerzett tapasztalat a kétévesnél fiatalabb betegek esetén korlátozott.
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre megfelelő adat a mikafungin alkalmazására vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, így alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont).
Gyermekek
A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve) a központi idegrendszeri érintettséggel járó invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 4 és 10 mg/ttkg-os adagok biztonságosságát és hatásosságát a kontrollos klinikai vizsgálatok nem igazolták kellőképpen. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 pontban található.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzióban, körülbelül egy óra alatt kell beadni.
Az ennél gyorsabb infúzió gyakrabban eredményezhet hisztamin-mediált reakciókat. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával, más echinokandinokkal vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A májat érintő hatások:Megváltozott hepatocytákból álló gócok (FAH) és hepatocelluláris daganatok kialakulását 3hónapos, vagy annál hosszabb ideig tartó kezelés után figyelték meg patkányoknál. A tumor kialakulásának feltételezett küszöbértéke patkányoknál megközelítőleg a klinikai expozíció értéktartományában van. Ennek a felismerésnek a klinikai fontossága nem ismert. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell a mikafungin-kezelés folyamán. Az adaptív regeneráció és a potenciálisan abból következő májtumor kialakulása veszélyének minimalizálására az GPT/GOT (ALAT/ASAT) jelentős és tartós emelkedése esetén a kezelés korai felfüggesztése javasolt. A mikafungin-kezelést a kockázat/előny arány gondos mérlegelése alapján kell kialakítani, különösen az olyan betegek esetében, akik súlyos májkárosodásban, vagy olyan krónikus májbetegségben szenvednek, amely pre-neoplasztikus állapotot jelez, mint pl. az előrehaladott májfibrosis, a cirrózis, a vírusos hepatitis, a neonatalis májbetegség vagy a veleszületett enzimhiány; vagy egyidejűleg olyan terápiában részesülnek, melyek hepatotoxikus és/vagy genotoxikus tulajdonságokkal is rendelkeznek.
A mikafungin-terápia a májfunkciók jelentős romlásával (a GPT, GOT, vagy az összbilirubin a normálérték felső határának háromszorosa fölé történő emelkedése) járt mind az egészséges önkéntesek, mind pedig a betegek esetében. Néhány beteg esetében súlyosabb májkárosodás, hepatitis, vagy májelégtelenség is előfordult, beleértve a halálos eseteket. Az egy évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek hajlamosabbak lehetnek a májkárosodásra (lásd 4.8 pont).
Anaphylaxiás reakciók
A mikafungin alkalmazása során előfordulhatnak anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, a sokkot is beleértve. Amennyiben ezek a reakciók előfordulnak, akkor a mikafungin-infúziót le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Bőrreakciók
Exfoliatív bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermális necrolysist jelentettek. Ha a betegeknél bőrkiütés jelenik meg, szoros megfigyelés szükséges. A bőrelváltozások súlyosbodása esetén le kell állítani a mikafungin-kezelést.
Haemolysis
A mikafunginnal kezelt betegek esetében ritkán haemolysisről számoltak be, beleértve az akut intravascularis haemolysist vagy a haemolyticus anaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a mikafungin-terápia alatt a haemolysis klinikailag vagy laboratóriumi vizsgálatokkal bizonyítható, szorosan monitorozni kell az ezen állapotok súlyosbodására utaló jeleket, és értékelni kell a mikafungin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát.
A vesét érintő hatások
A mikafungin vesepanaszokat, veseelégtelenséget és kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket okozhat. A betegeket a vesefunkció romlásának tekintetében szorosan monitorozni kell.
Gyógyszerkölcsönhatások
A mikafungin és az amfotericin B-dezoxikolát kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B-dezoxikolát toxikus hatásainak szoros monitorozása mellett (lásd 4.5 pont).
A szirolimuszt, nifedipint, illetve itrakonazolt mikafunginnal kombinációban kapó betegek esetében a szirolimusz-, nifedipin-, illetve itrakonazol-toxicitásokat monitorozni kell, és amennyiben szükséges, a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
Néhány mellékhatás incidenciája magasabb volt gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8pont).
Nátriumtartalom
Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A mikafungin kis valószínűséggel lép interakcióba a CYP3A-mediált útvonalakon metabolizált gyógyszerekkel.
Egészséges embereken gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat folytattak, hogy felbecsülhessék a potenciális kölcsönhatásokat a mikafungin és a következő hatóanyagok között: mikofenolát-mofetil, ciklosporin, takrolimusz, prednizolon, szirolimusz, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol és amfotericin B. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a mikafungin farmakokinetikai tulajdonságainak megváltozására. Nem szükséges módosítani a mikafungin dózisát, ha ezeket a gyógyszereket vele egyidejűleg alkalmazzák. Az itrakonazol-, a szirolimusz- és a nifedipin-expozíció (AUC) mikafungin jelenlétében valamelyest megnőtt (sorrendben 22%-kal, 21%-kal, illetve 18%-kal).
A mikafungin és az amfotericin B-dezoxikolát együttes alkalmazása az amfotericin B-dezoxikolát-expozíció 30%-os növekedésével járt. Mivel ez klinikailag jelentős lehet, ezért az együttes alkalmazásra csak abban az esetben kerülhet sor, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B-dezoxikolát toxikus hatásainak szoros monitorozása mellett (lásd 4.4 pont).
Azoknál a betegeknél, akik a mikafunginnal kombinációban szirolimuszt, nifedipint vagy itrakonazolt is kapnak, ellenőrizni kell a szirolimusz-, nifedipin- vagy itrakonazol-toxicitást, és a szirolimusz, nifedipin vagy itrakonazol dózisát szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A mikafungin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során a mikafungin átjutott a placentagáton és reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.
A Micafungin Rompharm-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mikafungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatokon végzett kísérletek kimutatták a mikafungin kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról vagy abbahagyásáról, illetve a Micafungin Rompharm-kezelés folytatásáról vagy abbahagyásáról szóló döntést a szoptatás gyermekre gyakorolt előnyeinek és a Micafungin Rompharm-kezelés anyára gyakorolt előnyeinek figyelembevételével kell meghozni.
Termékenység
Állatkísérletekben testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A mikafungin embernél befolyásolhatja a férfiak termékenységét.
A mikafungin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a mikafunginnal végzett kezelés alatt szédülést észleltek (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok alapján összesen a betegek 32,2%-a tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (2,8%), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (2,7%), a phlebitis (2,5%, elsősorban az infúziót perifériás vénába kapó, HIV-fertőzött betegeknél), hányás (2,5%) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (2,3%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint és a MedDRA által preferált szakkifejezéseknek megfelelően vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakori ≥1/100 – <1/10 | Nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100 | Ritka ≥1/10000 – <1/1000 | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | leukopenia, neutropenia, anaemia | pancytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypoalbuminaemia | hemolyticus anaemia, haemolysis (lásd 4.4pont) | disszemimált intravascularis coagulatio |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylaxiás/ anaphylactoid reakciók (lásd 4.4pont), túlérzékenység | anaphylaxiás és anaphylactoid sokk (lásd 4.4pont) | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | hyperhidrosis | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia | hyponatraemia, hyperkalaemia, hypophosphataemia, anorexia | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia, szorongás, zavartság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | aluszékonyság, tremor, szédülés, dysgeusia | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia, palpitatiók, bradycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | phlebitis | hypotensio, hypertensio, rohamokban jelentkező kipirulás | sokk | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom | emésztési zavar, székrekedés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint a vérben, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett bilirubin-szint a vérben (beleértve a hyperbilirubinaemiát is), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, icterus, cholestasis, hepatomegalia, hepatitis | májsejtkárosodás, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | urticaria, pruritus, erythema | toxicus bőr-eruptio, erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis, necrolysis (lásd 4.4 pont) | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett karbamidszint a vérben, a veseelégtelenség súlyosbodása | vesekárosodás, (lásd 4.4 pont), akut veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | pyrexia, hidegrázás | thrombosis az injekció beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, perifériás oedema | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje |
Kiválasztott mellékhatások leírása:
Lehetséges allergiaszerű tünetek
A klinikai vizsgálatokban olyan tünetekről számoltak be, mint például a bőrkiütés és a hidegrázás. A többségük enyhe vagy közepesen erős intenzitású volt, és nem korlátozta a kezelést. Súlyos reakciókról (pl. anaphylactoid reakció 0,2%, 6/3028) nem gyakran számoltak be a mikafungin-kezelés alatt, és csak olyan betegek esetében, akik súlyos alapbetegségben szenvedtek (pl. előrehaladott AIDS, rosszindulatú daganatok), amelyek többféle gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést tettek szükségessé.
Hepaticus mellékhatások
A hepaticus mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a klinikai vizsgálatok során, mikafunginnal kezelt betegeknél 8,6% volt (260/3028). A hepaticus mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakrabban előforduló reakciók az AP (2,7%), a GOT (2,3%), a GPT (2,0%), illetve a vér bilirubinszintjének növekedése (1,6%), továbbá a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (1,5%) voltak. Néhány beteg (1,1%; 0,4% súlyos) abbahagyta a kezelést a hepaticus mellékhatások következtében. Súlyos májműködési zavar nem gyakran fordult elő (lásd 4.4 pont).
Az injekció beadási helyén előforduló reakciók
Az injekció beadási helyén előforduló mellékhatások egyike sem korlátozta a kezelést.
Gyermekek és serdülők
Néhány (az alábbi táblázatban felsorolt) mellékhatás előfordulási gyakorisága magasabb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegek körében. Ezenfelül, az egy évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek esetében kétszer gyakrabban fordult elő a GPT, GOT és AP növekedése, mint az idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 pont). Ezen eltérések legvalószínűbb oka az, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt felnőtteknél, illetve az idősebb gyermekgyógyászati betegeknél mások voltak az alapbetegségek. A vizsgálatba történő belépéskor a neutropeniás gyermekgyógyászati betegek aránya többszöröse volt a felnőtteknél tapasztaltnak (a gyermekek 40,2%-a és a felnőttek 7,3%-a), csakúgy, mint az allogén HSCT-ben (gyermekek 29,4%-a, felnőttek 13,4%-a), valamint a rosszindulatú haematológiai betegségekben szenvedők esetében (gyermekek 29,1%-a, felnőttek 8,7%‑a).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | thrombocytopenia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | tachycardia |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori | hypertensio, hypotensio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Gyakori | hyperbilirubinaemia, hepatomegalia |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori | akut veseelégtelenség, emelkedett karbamidszint a vérben |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során, felnőtt betegeknél az ismételt, legfeljebb 8 mg/ttkg-os napi dózisok (a maximális teljes dózis 896 mg) alkalmazása esetén nem jelentettek dózislimitáló toxicitást. Egy spontán eset során számoltak be arról, hogy egy újszülött beteg 16 mg/ttkg/nap adagot kapott. A magas dózissal összefüggésbe hozható mellékhatásokról nem számoltak be.
A mikafungin túladagolásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Túladagolás esetén az általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A mikafungin fehérjéhez való kötődése erős, és nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - MICAFUNGIN 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb szisztémás gombaellenes szerek, ATC-kód: J02AX05
Hatásmechanizmus
A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3-β-D-glükán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3-β-D-glükán nincs jelen az emlőssejtekben.
A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida faj esetében, és kimagasló mértékben gátolja az Aspergillus fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait.
Farmakokinetikai/farmakodinámiai összefüggés
A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a mikafungin-expozíció és a MIC-érték (MIC: minimális gátló koncentráció, minimum inhibitory concentration) hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatásosság között. Ezekben a modellekben a C.albicans esetében ~2400-as, míg a C. glabrata esetében ~1300-as arány volt szükséges. A Micafungin Rompharm ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candida spp. vad típusú változatai esetében.
Rezisztenciamechanizmus(ok)
Mint minden antimikrobás szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glükán-szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben.
Határértékek
EUCAST-határértékek
| Candida-fajok | MIC-határérték (mg/l) | |
| ≤É (Érzékeny) | >R (Rezisztens) | |
| Candida albicans | 0,016 | 0,016 |
| ATU*: 0,03 | ||
| Candida glabrata | 0,03 | 0,03 |
| Candida parapsilosis | 0,002 | 2 |
| Candida tropicalis1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Candida krusei1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Candida guilliermondii1 | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| Egyéb Candida spp. | Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték | |
| 1A MIC-értékek a C. tropicalis esetében 1-2 kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C.albicans és a C. glabrata esetében. A klinikai vizsgálatban a sikeres kimenetel számszerűen némileg kevesebb volt a C. tropicalis esetében, mint a C. albicans-nál mindkét dózis tekintetében (100 és 150mg naponta). A különbség azonban nem volt szignifikáns, és az, hogy ez jelenthet-e releváns klinikai különbséget, nem ismeretes. A MIC-értékek a C. krusei esetében körülbelül 3, kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C. albicans esetében, és ehhez hasonlóan a C.guilliermondii-nál pedig hozzávetőleg 8, szintén kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak. Ráadásul a klinikai vizsgálatok során csak kevés olyan eset volt, melyekben ezek a fajok érintettek voltak. Ez azt jelenti, hogy nincs elegendő bizonyíték arra, hogy vajon ezen patogének vad típusú populációja érzékenynek tekinthető-e a mikafunginra. *A MIC=0,03 mg/l-es (ATU; Area of Technical Uncertainty – technikai bizonytalansági tartomány) értéket adó izolátumokra vonatkozóan: Ha É az anidulafunginra, É-ként jelentse, és a következő megjegyzést adja hozzá: Az anidulafunginra érzékeny, a mikafunginra vonatkozóan 0,03 mg/l MIC‑értékű izolátumok nem tartalmaznak az echinokandinokkal szembeni rezisztenciát biztosító fks‑mutációt. Ha nem É az anidulafunginra, akkor R-ként jelentse, és utalja referencialaboratóriumba fks-szekvenálás és a MIC-értékek megerősítése céljából. | ||
Klinikai vizsgálatokból származó információk
Candidaemia és invazív candidiasis: A mikafungin (100 mg/nap vagy 2 mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatásos és jobban tolerálható volt, mint a liposzomális amfotericin B (3 mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére, egy randomizált, kettős vak, multinacionális, „non-inferioritás” típusú vizsgálat során.
A mikafungin- és a liposzomális amfotericin B-kezelés medián időtartama 15 nap volt (4–42 nap felnőtteknél, 12–42 nap gyermekeknél).
A non-inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatásossági mutatók konzisztensek voltak, függetlenül a fertőzést okozó Candida fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropeniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomerulusfiltrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzomális amfotericin B esetén.
A kezelés összesített eredményessége a „per protokoll” elemzés szerint, az invazív candidiasis vizsgálatban
| Mikafungin | Liposzomális Amfotericin B | %-os különbség [95%-os CI (konfidenciaintervallum)] | |||||
| N | n (%) | N | n (%) | ||||
| Felnőtt betegek | |||||||
| A kezelés összesített eredményessége | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9, 6,1] † | ||
| A kezelés összesített eredményessége neutropeniás státuszban | |||||||
| Neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ | ||
| Nincs neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |||
| Gyermekgyógyászati betegek | |||||||
| A kezelés összesített eredményessége | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3, 11,9] § | ||
| < 2 éves kor | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |||
| Koraszülött csecsemők | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |||
| Újszülöttek (0 naptól <4hetes korig) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |||
| 2 – 15 éves korú betegek | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |||
| Felnőttek és gyermekek együtt, a kezelés összesített eredményessége a Candida fajok esetében | |||||||
| Candida albicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |||
| Nem albicans fajok ¶: összes | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |||
| C. tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |||
| C. parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |||
| C. glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |||
| C. krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |||
† Mikafungin-ráta mínusz a liposzomális amfotericin B ráta, és 2 oldalas 95%-os konfidenciaintervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján.
‡ Neutropeniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont.
§ A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non-inferioritási vizsgálatára.
¶ Klinikai hatásosságot figyeltek még meg (< 5 beteg esetén) a következő Candida fajoknál:
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua és C. dubliniensis.
Nyelőcső-candidiasis: egy, a nyelőcső-candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős vak vizsgálatban 518 beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150 mg mikafungin (N=260) és 200 mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0. stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin-csoport 87,7%-ánál (228/260), míg a flukonazol-csoport 88,0%-ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%-os CI: [-5,9%, 5,3%]). A 95%-os CI alsó határértéke az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási határérték felett volt, ami a non-inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a terápiás csoportokban hasonló volt.
Profilaxis: A mikafungin hatásosabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikusőssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban). A kezelés sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropeniás volt a vizsgálat megkezdésekor (< 200 neutrophil/µl). A neutropenia fennállásának medián időtartama 13 nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50 mg (1,0 mg/ttkg), a flukonazolé 400 mg (8 mg/ttkg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19 nap volt a mikafungin és 18 nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23 nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84).
A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%-kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus-fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin-csoportban, szemben a flukonazol-csoportban megfigyelt 7beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida-fertőzést figyeltek meg 4 betegnél a mikafungin-csoportban, szemben a flukonazol-csoportban megfigyelt 2 beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2 betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0betegnél). A mellékhatások természete és előfordulási gyakorisága a terápiás csoportokban hasonló volt.
Felszívódás
A farmakokinetika a 12,5 mg-tól a 200 mg-ig és a 3 mg/ttkg-tól 8 mg/ttkg-ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és a dinamikus egyensúlyi állapot általában 4-5 napon belül kialakul.
Eloszlás
Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben.
A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazmaproteinekhez (> 99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10–100µg/ml). Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 18-19 liter volt.
Biotranszformáció
A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M-1- (katekol forma), M-2- (az M-1 metoxi formája) és M-5- (az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Az ezekkel a metabolitokkal való expozíció alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin összhatásosságában.
Bár a mikafungin in vitro a CYP3A szubsztrátja, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin metabolizmusának nem jelentős útvonala in vivo.
Elimináció és excretio
Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10-17 óra, és egészen a 8 mg/ttkg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad.
A teljes clearance 0,15-0,3 ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független a dózistól.
Egyszeri 14C-mikafungin-dózis (25 mg) egészséges önkénteseknek történő adását követően 28 nap alatt a radioaktivitás 11,6%-át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%-át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M-1 és M-2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M-5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%-ot tett ki.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők:
Gyermekeknél és serdülőknél az AUC-értékek a 0,5-4 mg/ttkg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance-t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35‑szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4 hónapos-5 éves) gyermekeknél és 1,14-szor nagyobbak voltak a 6‑11éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél és serdülőknél az átlagos clearance-értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz.
A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testtömegre korrigált clearance körülbelül 2,6-szer nagyobb, mint az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél és serdülőknél, és 2,3-szer nagyobb, mint felnőtteknél.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170µg·óra/l minimális AUC-értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10 mg/ttkg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida-fertőzések kezeléséhez szükséges célexpozíció eléréséhez.
Idősek:
Egyszeri, 1órás, 50 mg-os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66-78 év) hasonló volt a fiatal (20-24 éves) alanyokéhoz. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodásban szenvedő betegek:
Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child–Pugh-pontszám: 7-9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child–Pugh-pontszám: 10-12) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin-plazmakoncetrációt és magasabb hidroxi-metabolit- (M-5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyoknál (n=8). Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek egy adagolási javaslat alátámasztásához.
Vesekárosodásban szenvedő betegek:
A súlyos vesekárosodás (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Nem/rassz:
A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - MICAFUNGIN 100 MG
Laktóz-monohidrát,
citromsav (a pH beállításához),
nátrium-hidroxid (a pH beállításához).
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető, illetve adható egy infúzióban.
Bontatlan injekciós üveg: 3 év.
Elkészített koncentrátum injekciós üvegben
A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióval elkészített koncentrátum kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 48órán át igazolt, fénytől védett tárolás mellett.
Hígított infúziós oldat
A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióban hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 96 órán át igazolt, fénytől védve, vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióban hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 48 órán át igazolt, fénytől védve.
A Micafungin Rompharm tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldatokat azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.
Bontatlan injekciós üveg:
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Piros színű műanyag lepattintható védőkoronggal, rolnizott alumíniumkupakkal és szürke brómbutil gumidugóval lezárt I. típusú, borostyánszínű injekciós üveg, 13,5 ml-es űrtartalommal.
Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg dobozban.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A Micafungin Rompharm-ot tilos az alább felsorolt gyógyszereken kívül más gyógyszerekkel keverni vagy egyazon infúzióban beadni. A Micafungin Rompharm-ot aszeptikus módszerek alkalmazásával, szobahőmérsékleten, az alábbiak szerint kell feloldani és hígítani:
-
Az injekciós üvegről el kell távolítani a műanyag kupakot, és a dugót alkohollal fertőtleníteni kell.
-
Öt milliliter, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúziót (a 100 ml-es üvegből vagy zsákból kivéve) kell aszeptikusan és lassan befecskendezni az injekciós üvegbe, annak belső fala mentén. Bár a koncentrátum fel fog habzani, mindent el kell követni, hogy a képződő hab mennyisége minél kevesebb legyen. A milligrammban megadott szükséges dózis eléréséhez megfelelő számú, Micafungin Rompharm port tartalmazó injekciós üveg tartalmát kell feloldani (lásd az alábbi táblázatot).
-
Az injekciós üveget óvatosan forgatni kell. FELRÁZNI TILOS! A por teljesen fel fog oldódni. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál, ezért a fel nem használt, elkészített koncentrátumot azonnal meg kell semmisíteni.
-
Az elkészített koncentrátum teljes mennyiségét ki kell szívni minden egyes injekciós üvegből, és vissza kell juttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióban hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 96 órán át igazolt, fénytől védve, illetve az 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióban hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 48 órán át igazolt, fénytől védve.
-
A hígított oldat elegyítése érdekében az infúziós üveget/zsákot óvatosan meg kell fordítani, de a habzás elkerülése miatt NEM szabad felrázni. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha az zavaros vagy csapadék található benne.
-
A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot a fénytől való védelem érdekében egy lezárható, a fényt nem áteresztő zacskóba kell helyezni.
Az oldatos infúzió elkészítése
| Dózis (mg) | Felhasználandó, Micafungin Rompharm-ot tartalmazó injekciós üveg(mg/injekciós üveg) | Injekciós üvegenként hozzáadandó nátrium-klorid (0,9%), vagy glükóz(5%) térfogata | A feloldott por térfogata (koncentráció) | Standard infúzió (100 ml-re kiegészítve)Végső koncentráció |
| 50* | 1 × 50 | 5 ml | kb. 5 ml (10 mg/ml) | 0,5 mg/ml |
| 100 | 1 × 100 | 5 ml | kb. 5 ml (20 mg/ml) | 1,0 mg/ml |
| 150* | 1 × 100 + 1 × 50 | 5 ml | kb. 10 ml | 1,5 mg/ml |
| 200 | 2 × 100 | 5 ml | kb. 10 ml | 2,0 mg/ml |
*A mg-ban kifejezett dózishoz a hatóanyagot megfelelő mennyiségben tartalmazó injekciós üvegeket kell használni a feloldáshoz.
A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzió formájában, körülbelül egy óra alatt kell beadni.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).