REZUROCK 200 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - REZUROCK 200 MG
A REZUROCK krónikus graft-versus-host betegségben (chronic graft-versus-host disease; cGvHD) szenvedő, 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű, olyan gyermekek és serdülők vagy felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az egyéb kezelési lehetőségek klinikai előnye korlátozott, számukra nem megfelelőek vagy több kezelési lehetőség már nem elérhető.
A kezelést a cGvHD kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás
Az ajánlott dózis 200 mg naponta egyszer szájon át, étkezés közben.
A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig ajánlott folytatni.
A kezelés megkezdése előtt teljes vérképet és májfunkciós vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.4 pont). A belumoszudil alkalmazásának megkezdéséről hozott döntésnek a laboratóriumi eredmények szoros monitorozásán és klinikai értékelésen kell alapulnia olyan betegeknél, akiknél a vérlemezkeszám
<50 × 109/l vagy az abszolút neutrofilszám <1,5 × 109/l.
Dózismódosítás mellékhatások esetén
Májfunkciós vizsgálatokat a kezelés teljes időtartama alatt legalább havonta kell végezni (lásd 4.4 pont). A mellékhatások esetén ajánlott dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén
Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás Hepatotoxicitás 3. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (>5–20 × ULN) vagy2. fokú bilirubinszint-emelkedés(>1,5–3 × ULN) Függessze fel a kezelést, amíg a mellékhatás ≤1. fokúra javul, majd folytassa a belumoszudil-kezelést az ajánlott dózissal és ellenőrizze a laboratóriumileleteket toxicitás szempontjából. 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (>20 × ULN) vagy≥3. fokú bilirubinszint-emelkedés (>3 × ULN) Végleg állítsa le a kezelést. Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont) 3. fokú Függessze fel a kezelést, amíg a mellékhatás ≤1. fokúra javul, majd folytassa a belumoszudil-kezelést az ajánlott dózissal és monitorozza a beteget a toxicitás szempontjából. 4. fokú Végleg állítsa le a kezelést. GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN (upper limit of normal) = normálérték felső határa
*Az 1. fokú enyhe, a 2. fokú közepesen súlyos, a 3. fokú súlyos, a 4. fokú életveszélyes. A toxicitási fokozatok összhangban vannak a National Cancer Institute nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológiájának 4.03-as verziójával (NCI-CTCAE v4.03).
Dózismódosítások gyógyszerkölcsönhatások miatt
Az erős CYP3A4-induktorok és protonpumpagátlók csökkentik a belumoszudil-expozíciót (lásd 4.5 pont).
Erős CYP3A-induktorok
Erős CYP3A-induktorokkal egyidejűleg alkalmazva az ajánlott dózis 200 mg naponta kétszer, étkezés közben.
Protonpumpagátlók
Protonpumpagátlókkal egyidejűleg alkalmazva az ajánlott dózis 200 mg naponta kétszer, étkezés közben.
Késve alkalmazott vagy kihagyott dózis
Késve alkalmazott vagy kihagyott dózis esetén:
A dózist a lehető leghamarabb, ugyanazon a napon kell bevenni:
-
napi egyszeri adagolásnál, ha a 200 mg-os dózist legfeljebb 12 órával korábban kellett volna bevenni; VAGY
-
napi kétszeri adagolásnál, ha a 200 mg-os dózist legfeljebb 6 órával korábban kellett volna bevenni (lásd 4.5 pont).
A következő dózist a szokásos adagolási rend szerinti időpontban kell bevenni.
A dózist nem szabad bevenni:
-
napi egyszeri adagolásnál, ha a dózist több mint 12 órával korábban kellett volna bevenni; VAGY
-
napi kétszeri adagolásnál, ha a dózist több mint 6 órával korábban kellett volna bevenni (lásd 4.5 pont).
A következő dózist a szokásos adagolási rend szerinti időpontban kell bevenni.
Ha a beteg egy dózis bevétele után hány, a következő dózist a szokásos időpontban kell bevenni.
Kihagyott dózis esetén a beteget utasítani kell, hogy ne vegyen be további dózisokat a kihagyott dózis pótlására.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) fokú májkárosodásban szenvedő, de a májat érintő GvHD-ben nem szenvedő betegeknél az alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő, de a májat érintő GvHD-ben nem szenvedő betegeknél az alkalmazás nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) a belumoszudil alkalmazásakor dózismódosítás nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≥30 ml/perc) betegeknél dózismódosítás nem ajánlott.
Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízhiskezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság és hatásosság tekintetében a belumoszudil-kezelés során.
Idősek (≥65 év)
Az idős betegeknél további dózismódosítás nem ajánlott (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A REZUROCK biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél és 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A filmtablettákat naponta körülbelül ugyanabban az időben, étkezés közben, vízzel kell bevenni (lásd 5.2 pont).
-
Fogamzóképes nők
A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belumoszudil-kezelés alatt és a belumoszudil utolsó dózisa után még legalább egy hétig.
Ha a kezelés alatt terhesség következik be, egyéni előny/kockázat értékelést kell végezni, és a beteggel részletesen át kell beszélni a magzatot érintő lehetséges kockázatokat (lásd 4.6 pont). A beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.
Férfi betegek, akiknek fogamzóképes nőpartnere van
Azokat a belumoszudillal kezelt férfi betegeket, akiknek fogamzóképes nőpartnere van, tájékoztatni kell arról, hogy nőpartnerüknek kerülnie kell a teherbeesést, és a férfiakat tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.
A férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes nőpartnere van, nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belumoszudil-kezelés alatt és a belumoszudil utolsó dózisa után még egy hétig (lásd 4.6 pont).
Szoptatás
A kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább egy hétig a szoptatást fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).
Termékenység
A patkányokkal és kutyákkal végzett állatkísérletekben megfigyelt hereelváltozások és a spermiumokra gyakorolt hatások alapján a belumoszudil károsíthatja a férfiak termékenységét (lásd 4.6 pont).
Hepatotoxicitás
A klinikai vizsgálatok során a májenzimek emelkedését figyelték meg, általában a kezelés korai szakaszában. A májenzimszintek növekedésének incidenciája ezután csökkent (lásd 4.8 pont). Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta.
-
fokú vagy súlyosabb toxicitás esetén pedig a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont).
CYP3A4- és P-gp-szubsztrátok
A belumoszudil egyaránt inhibitora a CYP3A4-nek és a P-gp-nek. A belumoszudil egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek mind a CYP3A4, mind pedig a P-gp szubtrátjai (pl. takrolimusz, szirolimusz), növelheti ezen szubsztrátok koncentrációját (lásd 4.5 pont). Ezért dózismódosításokra lehet szükség az adott gyógyszerek alkalmazási előírásainak megfelelően. Az egyensúlyi állapot eléréséig szoros terápiás gyógyszerszint-monitorozás ajánlott.
Segédanyagokkal kapcsolatos információ
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A CYP3A-induktorok hatása a belumoszudilra
A rifampicin (erős CYP3A4-induktor) több dózisának egyidejű alkalmazása 59%-kal csökkentette a belumoszudil Cmax-ot és 72%-kal az AUC-t. Az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin [rifampin], közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) és a belumoszudil együttes
alkalmazása csökkentheti a belumoszudil-expozíciót, ami csökkentheti a hatásosságot. Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. Ha mégis egyidejű alkalmazásra van szükség, akkor a belumoszudil dózisát naponta kétszer 200 mg-ra kell emelni. Az erős CYP3A-induktor utolsó alkalmazását követően ajánlott 1 napon belül visszatérni a napi egyszeri 200 mg belumoszudil adagolásra.
A közepesen erős CYP3A4-induktorokkal, pl. az efavirenzzel történő egyidejű alkalmazásnak várhatóan csökkent hatása van a belumoszudilra az erős CYP3A4-induktorok hatásához képest. A közepesen erős CYP3A4-induktorok és a belumoszudil együttes alkalmazása csökkentheti a belumoszudil-expozíciót. Dózismódosítás nem ajánlott.
A protonpumpagátlók hatása a belumoszudilra
A rabeprazol többszöri dózisának egyidejű alkalmazása 87%-kal csökkentette a belumoszudil Cmax-ot és 80%-kal az AUC-t. Az omeprazol többszöri dózisának egyidejű alkalmazása 68%-kal csökkentette a belumoszudil Cmax-ot és 47%-kal az AUC-t. A protonpumpagátlók és a belumoszudil együttes alkalmazása csökkentheti a belumoszudil-expozíciót, ami csökkentheti a hatásosságot, ezért a belumoszudil dózisát naponta kétszer 200 mg-ra kell emelni.
Egyéb gyomorsavcsökkentő gyógyszerek hatása a belumoszudilra
A belumoszudil és a nem protonpumpagátló típusú gyomorsavcsökkentő gyógyszerek (pl. H2-receptor-antagonisták és antacidumok) egyidejű alkalmazása csökkentheti a belumoszudil-expozíciót. Dózismódosítás nem ajánlott. A belumoszudilt a gyomorsavcsökkentő gyógyszer előtt 2 órával vagy utána 12 órával ajánlott bevenni.
A belumoszudil hatása más gyógyszerekre
A belumoszudil az OATP1B1 és a BCRP inhibitora. A (naponta egyszer 200 mg) belumoszudil egyidejű alkalmazása 4,4-szeresére növelte a rozuvasztatin (OATP1B1- és BCRP-szubsztrát) AUC-értékét, és 3,6-szeresére a Cmax-értékét. A belumoszudil és az olyan OATP1B1 és BCRP-szubsztrátok együttes alkalmazása, amelyek koncentrációjának változása súlyos toxicitáshoz vezethet, nem ajánlott. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az OATP1B1- és a BCRP-szubsztrát-dózis(oka)t csökkenteni kell az adott gyógyszer kísérőiratainak megfelelően.
A belumoszudil a P-gp inhibitora. A (naponta egyszer 200 mg) belumoszudil egyidejű alkalmazása 2,1-szeresére növelte a dabigatrán (P-gp-szubsztrát) AUC-értékét, és 2,4-szeresére a Cmax-értékét. A belumoszudil és az olyan P-gp-szubsztrátok egyidejű alkalmazása, amelyeknél a kis koncentrációváltozások súlyos toxicitáshoz vezethetnek, nem ajánlott. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a P-gp-szubsztrát-dózis(oka)t csökkenteni kell az adott gyógyszer kísérőiratainak megfelelően.
A belumoszudil az UGT1A1 inhibitora. A (naponta egyszer 200 mg) belumoszudil és a raltegravir (UGT1A1-szubsztrát) együttes alkalmazása 40%-kal csökkentette a raltegravir-glükuronid expozícióját. Nem ajánlott a belumoszudil egyidejű alkalmazása olyan érzékeny UGT1A1-szubsztrátokkal, amelyeknél a kis koncentrációváltozások súlyos toxicitáshoz vezethetnek. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, az UGT1A1-szubsztrát-dózis(oka)t csökkenteni kell az adott gyógyszer kísérőiratainak megfelelően.
CYP1A2-, CYP2C19- és CYP3A4-szubsztrátok
In vitro vizsgálati eredmények kimutatták, hogy a belumoszudil a CYP1A2 és a CYP3A4/5 enzim reverzibilis és időfüggő inhibitora és a CYP2C19 enzim időfüggő inhibitora.
Nem zárható ki ezeknek a CYP enzimeknek a klinikai gátlása belumoszudil jelenlétében az ajánlott, napi egyszer 200 mg dózis mellett. Nem ajánlott a belumoszudil egyidejű alkalmazása ezen enzimek olyan érzékeny szubsztrátjaival, amelyeknél a kis koncentrációváltozások súlyos toxicitáshoz
vezethetnek. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a szubsztrátdózis(oka)t csökkenteni kell az adott gyógyszer kísérőiratainak megfelelően.
Takrolimusz és szirolimusz
A belumoszudil mind a CYP3A4, mind pedig a P-gp inhibitora. A belumoszudil egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek mind CYP3A4-, mind pedig P-gp-szubtrátok (pl. takrolimusz, szirolimusz), jelentősen növelheti ezen szubsztrátok koncentrációját. Az egyensúlyi állapot eléréséig szoros terápiás gyógyszerszint-monitorozás ajánlott (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belumoszudil-kezelés alatt és a belumoszudil utolsó dózisa után még legalább egy hétig (lásd 4.4 és 5.3 pont).
Azon férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes nőpartnere van, nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a belumoszudil-kezelés alatt és a belumoszudil utolsó dózisa után még egy hétig (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A belumoszudil terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
Az állatkísérletek reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A REZUROCK ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A REZUROCK alkalmazása nem ajánlott azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a belumoszudil vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az állati vagy humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont) a REZUROCK-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább egy hétig (lásd 4.4 pont).
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre humán adatok a belumoszudil nők és férfiak termékenységre gyakorolt lehetséges hatásainak meghatározására.
Patkányokon végzett ismételt dózisú toxicitásvizsgálatok során általános toxicitási nemkívánatos hatásokat – melyek alacsony testtömegként nyilvánulnak meg, és a női termékenység károsodásához vezethetnek – mutattak ki (lásd 5.3 pont).
Állatkísérletekben megfigyelt hereelváltozások és a spermiumokra gyakorolt hatások alapján a belumoszudil károsíthatja a férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont).
A REZUROCK kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kimerültséget vagy szédülést okozhat (lásd 4.8 pont). A gépjárművezetés és a gépek kezelése nem ajánlott, ha a betegek hasonló tüneteket tapasztalnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a kimerültség (20,2%), a hasmenés (12,8%), a hányinger (11,7%), a fejfájás (10,6%), a hányás (8,5%) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) emelkedése (7,4%), a glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT) emelkedése (5,3%) és a gamma-glutamil-transzferáz-szint (GGT) emelkedése (4,3%) voltak.
A leggyakoribb 3. vagy 4. fokú mellékhatás a pneumonia, a hypoxia és a hasmenés volt (mindegyik 2,1%).
Súlyos mellékhatás a pneumonia (2,1%), valamint a cellulitis, a vastagbélfertőzés, a periorbitalis cellulitis, a Staphylococcus okozta bacteraemia, a felső légúti fertőzés, a hypoxia, a tüdőembólia, a hasmenés, a hányinger, a nyelv dysplasia, a hányás, és a többszervi diszfunkciós szindróma (mindegyik 1,1%) volt.
A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a hányinger volt (2,1%).
A betegek 14,9%-ánál fordultak elő a kezelés megszakításához vezető mellékhatások, amelyek a következők voltak: hányinger (2,1%), gastroenteritis, vastagbélfertőzés, periorbitalis cellulitis, pneumonia, emelkedett GPT-szint, emelkedett vér-kreatinfoszfokináz-szint, emelkedett GGT-szint, emelkedett prokalcitonin-szint, hasmenés, hányás, kimerültség, tüdőembólia, neutropenia, arthralgia, perifériás neuropathia és dermatitis bullosa (mindegyik 1,1%).
A 12 hónapon túli hosszú távú biztonságossági adatok azt mutatták, hogy a naponta egyszer 200 mg-ot kapó csoportban a betegek 13,8%-ánál fordult elő legalább egy, a készítmény alkalmazásával összefüggő mellékhatás. A leggyakrabban megfigyelt, a készítmény alkalmazásával összefüggő mellékhatás a hasmenés (4,3%), a felső légúti fertőzések (2,1%), a hányinger (2,1%) és a testtömegcsökkenés (2,1%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat a naponta egyszer 200 mg belumoszudillal végzett összes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, 94 betegnél jelentett mellékhatás gyakorisági kategóriáit ismerteti. A kezelés medián időtartama 9,18 hónap volt (tartomány: 0,46–83,75 hónap).
Gyakoriságuk meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka
(<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
-
táblázat: Mellékhatások
Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokra vonatkozó gyakoriságikategória Mindegyik súlyossági fok (%) 3-4. fokú (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori 4 (4,3) 0 Pneumonia Gyakori 2 (2,1) 2 (2,1) Cellulitis Gyakori 2 (2,1) 1 (1,1) Gastroenteritis Gyakori 1 (1,1) 0 Vastagbélfertőzés Gyakori 1 (1,1) 0 Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokra vonatkozó gyakoriságikategória Mindegyik súlyossági fok (%) 3-4. fokú (%) Nasopharyngitis Gyakori 1 (1,1) 0 Periorbitalis cellulitis Gyakori 1 (1,1) 0 Sinusitis Gyakori 1 (1,1) 1 (1,1) Staphylococcus okozta bactaeremia Gyakori 1 (1,1) 0 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori 3 (3,2) 0 Neutropenia Gyakori 1 (1,1) 1 (1,1) Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Gyakori 2 (2,1) 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Gyakori 6 (6,4) 1 (1,1) Hyperglykaemia Gyakori 4 (4,3) 0 Hypophosphataemia Gyakori 2 (2,1) 0 Hyperlipidaemia Gyakori 2 (2,1) 0 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori 10 (10,6) 0 Perifériás neuropathia Gyakori 4 (4,3) 0 Szédülés Gyakori 2 (2,1) 0 Paraesthesia Gyakori 2 (2,1) 0 Migrén Gyakori 1 (1,1) 0 Érbetegségek és tünetek Hypertensio Gyakori 2 (2,1) 1 (1,1) Hypotensio Gyakori 1 (1,1) 1 (1,1) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Gyakori 6 (6,4) 1 (1,1) Köhögés Gyakori 2 (2,1) 0 Hypoxia Gyakori 2 (2,1) 2 (2,1) Tüdőembólia Gyakori 2 (2,1) 1 (1,1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Nagyon gyakori 11 (11,7) 1 (1,1) Hasmenés Nagyon gyakori 12 (12,8) 2 (2,1) Hányás Gyakori 8 (8,5) 1 (1,1) Székrekedés Gyakori 5 (5,3) 1 (1,1) Hasi fájdalom Gyakori 2 (2,1) 0 Hasi dystensio Gyakori 2 (2,1) 0 Hasi diszkomfort Gyakori 2 (2,1) 0 Nyelv dysplasia Gyakori 1 (1,1) 0 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori 1 (1,1) 0 Bőrkiütés Gyakori 1 (1,1) 0 Mellékhatások Mindegyik súlyossági fokra vonatkozó gyakoriságikategória Mindegyik súlyossági fok (%) 3-4. fokú (%) Dermatitis bullosa Gyakori 1 (1,1) 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Gyakori 3 (3,2) 0 Izomgörcsök Gyakori 2 (2,1) 0 Arthralgia Gyakori 2 (2,1) 0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Nagyon gyakori 19 (20,2) 1 (1,1) Perifériás ödéma Gyakori 3 (3,2) 0 Láz Gyakori 2 (2,1) 0 Rossz közérzet Gyakori 1 (1,1) 0 Helyi oedema Gyakori 1 (1,1) 0 Többszervi diszfunkciós szindróma Gyakori 1 (1,1) 1 (1,1) Duzzanat Gyakori 1 (1,1) 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Gyakori 7 (7,4) 1 (1,1) Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint Gyakori 5 (5,3) 1 (1,1) Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint Gyakori 4 (4,3) 1 (1,1) Testtömegcsökkenés Gyakori 3 (3,2) 0 Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Gyakori 3 (3,2) 0 Emelkedett kreatinfoszfokináz-szint a vérben Gyakori 3 (3,2) 1 (1,1) Csökkent vérlemezkeszám Gyakori 2 (2,1) 0 Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori 2 (2,1) 0 Csökkent lymphocytaszám Gyakori 2 (2,1) 0 Csökkent fehérvérsejtszám Gyakori 2 (2,1) 1 (1,1) Emelkedett konjugáltbilirubin-szint Gyakori 1 (1,1) 0 Emelkedett prokalcitoninszint Gyakori 1 (1,1) 0 Kiválasztott mellékhatások leírása
Májenzimszintek emelkedése
A GOT-, a GPT- és a GGT-szint a belumoszudil-kezelés első hónapjában emelkedett, és ezt követően ennek incidenciája csökkent. A májenzimszintek emelkedése utáni ajánlott dózismódosításokat lásd a
4.2 pontban. A májenzimszintek ajánlott monitorozását lásd a 4.4 pontban.
Hematológiai reakciók
Anaemia (minden súlyossági fokú) a betegek 12,5%-ánál, ≥3-as fokozatú anaemia pedig a betegek 4,2%-ánál fordult elő. Az összesített elemzésben nem volt konzisztens különbség az anaemia első előfordulásáig eltelt idő tekintetében a dózisok szerinti csoportok között. Az anaemia legmagasabb incidenciája 3 és <6 hónap között volt. Az egyetlen súlyos neutropeniás eset a 253. napon, azaz körülbelül 8 hónappal a belumoszudil-kezelés megkezdése után jelentkezett. A mellékhatások miatti dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban.
Vesekárosodás
Az enyhe és közepesen súlyos cGvHD-ben szenvedő betegeknél nem volt különbség a mellékhatások gyakoriságában a vesefunkció (normál vesefunkció, valamint az enyhe és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás) függvényében. Súlyos cGvHD-ben szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg mellékhatásokat a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint az enyhe fokú károsodásban szenvedő vagy a normál vesefunkciójú betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Serdülőknél korlátozott a tapasztalat. Összesen 3 serdülő beteg (2 a naponta egyszer 200 mg csoportban és 1 a naponta kétszer 200 mg csoportban) kapott belumoszudilt a KD025-213 vizsgálatban. A forgalomba hozatal utáni, és az engedélyezés előtti méltányossági (compassionate use) alkalmazás során 112 serdülő kapott belumoszudil-kezelést és tőlük származnak biztonságossági információk. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (4,6%) és a fejfájás (2,8%) volt. A belumoszudil biztonságossági profilja cGvHD-ben szenvedő (≥12 éves) gyermekeknél és serdülőknél típusában, természetében és súlyosságát tekintve megfelelt a felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profilnak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A belumoszudil túladagolására nincs ismert antidotum. Egészséges önkénteseknél legfeljebb 1000 mg-os egyszeri dózisokat alkalmaztak elfogadható tolerálhatósággal. Túladagolás esetén a betegnél figyelni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és minden megfelelő támogató intézkedést azonnal meg kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - REZUROCK 200 MG
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA48
Hatásmechanizmus
A belumoszudil szelektív, Rho-asszociált, coiled-coil régiót tartalmazó, protein-kináz-2 (Rho-associated, coiled-coil containing protein kinase-2, ROCK2) gátló, amely jelátvitelt közvetít az immunsejtfunkciókban és a fibrotikus útvonalakban.
Farmakodinámiás hatások
Szív-elektrofiziológia
A jóváhagyott ajánlott dózis maximális expozíciójának 2,2-szeresénél a belumoszudil nem nyújtja meg klinikailag releváns mértékben a QT-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
KD025-213 vizsgálat
A KD025-213 vizsgálat (N=155) a belumoszudil 2. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt cGvHD-ben szenvedő betegek kezelésére. A beválasztás szerinti (ITT) felnőtt populáció
156 betegből állt. A vizsgálatba 12 éves vagy idősebb, olyan betegeket vontak be, akik korábban 2-5 vonalban kaptak szisztémás kezelést és további kezelést igényeltek. A beválasztott betegek a vizsgálatba való belépés előtt 2 hétig kortikoszteroidokat kaptak állandó dózisban. A betegeket 1:1 arányban randomizálták naponta egyszer vagy kétszer alkalmazott 200 mg per os belumoszudil-kezelésre. A betegeket a következő értékek bármelyike esetén kizárták a vizsgálatból: vérlemezkeszám
<50 × 109/l; abszolút neutrofilszám <1,5 × 109/l; GOT vagy GPT >3 × ULN; összbilirubin
>1,5 × ULN; QTc(F) >480 ms; eGFR <30 ml/perc/1,73 m2; vagy FEV1 ≤39%.
A belumoszudilt a folyamatban lévő standard cGvHD-kezelések (például kortikoszteroidok, kalcineurin-gátlók [CNI-k, ciklosporin vagy takrolimusz], szirolimusz, extrakorporális fotoferezis [ECP] és/vagy topicalis vagy inhalációs terápiák az intézményi irányelveknek megfelelően) mellett alkalmazták, ha a betegnél a vizsgálatba való belépéskor egy már beállított dózis/adagolási rend volt érvényben. A cGvHD fellángolása esetén megengedett volt a kortikoszteroidok adagolásának átmeneti emelése (legfeljebb 1 mg/ttkg/nap prednizonnal egyenértékű dózisig) legfeljebb 6 hétig. A >6 hétig tartó emelt dózisú kortikoszteroid-kezelés, a belumoszudil-kezelés első 6 hónapjában jelentkező 2-nél több cGvHD fellángolási epizód és a cGvHD elleni új, szisztémás kezelés megkezdése minősült sikertelen kezelésnek.
A napi egyszer 200 mg-ot kapó kezelési karba bevont felnőtt betegek (N=78) medián életkora 53 év volt (tartomány: 21–77 év), 63%-uk férfi, 85%-uk pedig fehérbőrű volt. A betegek többsége (73%) súlyos cGvHD betegségben szenvedett, és a betegek 81%-a refrakter volt az utolsó szisztémás kezelésre a vizsgálatba való bevonás előtt. A kiinduláskor érintett szerv a bőr (82%), az ízületek/fascia (77%), a szem (73%), a tüdő (35%), a száj (53%), a nyelőcső (30%), a felső gastrointestinalis (GI) tractus (18%), az alsó GI tractus (9%) és a máj (13%) volt. A betegek 51%-ánál 4 vagy több szerv volt érintett. A KD025-213 vizsgálatban az 1. ciklus 1. napján a betegeknél a leggyakrabban alkalmazott egyidejű szisztémás kezelések a kortikoszteroidok, a CNI-k (takrolimusz vagy ciklosporin), a szirolimusz, a mikofenolát-mofetil (MMF) és az ECP voltak. A korábbi szisztémás cGVHD kezelési vonalak számának mediánja 3,0 volt. A vizsgálatba 2 gyermeket (egy 12 és egy 13 éves beteget) is bevontak a naponta egyszer 200 mg-ot kapó kezelési karba.
A teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) elsődleges hatásossági végpontját azoknak a betegeknek az arányában határozták meg, akik vagy teljes terápiás választ (complete response, CR [minden klinikai tünet megszűnése az összes érintett szervben vagy érintett területen]) vagy részleges választ (partial response, PR [legalább egy érintett szervben vagy érintett területen bekövetkezett javulás, a többi érintett szervben vagy területen a betegség progressziója nélkül]) értek el a cGvHD klinikai vizsgálati kritériumairól szóló 2014. évi NIH konszenzusfejlesztési projekt szerinti bármelyik, a kiindulási állapotot követő terápiás válasz értékelésének alkalmával. A másodlagos végpontok közé tartozott a terápiás válasz időtartama és a válaszig eltelt idő. Terápiás válaszokat, beleértve a teljes terápiás válaszokat is, minden érintett szervnél (bőr, szem, száj, nyelőcső, felső GI tractus, alsó GI tractus, máj, tüdő, és ízületek/fascia) elértek. Az ORR és a fő másodlagos végpontok eredményeit a
-
táblázat ismerteti.
-
táblázat: Legjobb teljes terápiásválasz-arány és egyéb hatásossági eredmények, ITT felnőtt populáció
Változó BelumoszudilNaponta egyszer 200 mg (N = 7) Teljes terápiásválasz-arány (ORR) (%) 73,1 Az ORR 95%-os CI-je (%) 61,8; 82,5 Teljes válasz (%) 5,1 Részleges válasz (%) 67,9 ORR a 6. hónapnál 43,6 A 6. hónapnál mért ORR 95%-os CI-je (%) 32,4; 55,3 Változó BelumoszudilNaponta egyszer 200 mg (N = 7) #K-M (elsődleges) válasz hetekben megadott medián időtartama (95%-os CI) 23,9 (11,43; 50,43) Válaszig eltelt, hetekben megadott medián idő (tartomány) 4,43 (3,7; 80,1) Rövidítések: CI = konfidencia-intervallum; ORR = teljes terápiásválasz-arány; K M = Kaplan–Meier becslés; NR = nem érték el; ITT = beválasztás szerinti
Megjegyzés: Adatszolgáltatás zárónapja: 2022. szeptember 2.
Megjegyzés: Az ORR Clopper–Pearson-módszerrel kiszámított kétoldalas, pontos CI-je.
Megjegyzés: A választ mutató populáció adatait használták a válasz időtartamának és a válaszig eltelt idő megadására. A százalékértékeket az ITT populáció száma alapján számolták ki.
A válasz időtartama az első választól az új szisztémás kezelés megkezdéséig vagy a halálig eltelt időben meghatározva.
# Az (elsődleges) válasz időtartama a válasz első jelentkezésétől a legjobb válasz (pl. CR-ből PR vagy PR-LR) romlásáig, egy új szisztémás kezelés megkezdéséig, vagy a halálig eltelt időben meghatározva.
ORR – azon betegek aránya, akik bármikor teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) értek el és nem indítottak náluk a cGvHD-re új szisztémás kezelést a cGVHD klinikai vizsgálati kritériumairól szóló 2014. évi NIH konszenzusfejlesztési projekt szerint, és a vizsgálók értékelése szerint.
Gyermekek és serdülők
Az intervenciós klinikai vizsgálatokban összesen 3 serdülő beteget kezeltek naponta egyszer 200 mg belumoszudillal, és ezeknél a betegeknél a belumoszudil-kezelésre adott választ figyeltek meg. A belumoszudil biztonságosságát és hatásosságát 12–18 éves gyermekeknél és serdülőknél a KD025-213 vizsgálatból származó bizonyítékok támasztják alá.
A KD025-213 vizsgálatban 2 serdülő beteget kezeltek naponta egyszer 200 mg belumoszudillal. Közülük 1 mutatott részleges választ. A válaszig eltelt idő 53 nap volt, a hatás időtartama pedig 820 nap.
Farmakokinetikai modellelőrejelzések alapján a hatásosság és a biztonságosság várhatóan hasonló lesz serdülőknél és felnőtt betegeknél.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a belumoszudil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus graft-versus-host betegség indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Felszívódás
A vizsgálatok során a belumoszudil medián tmax-értéke körülbelül 3 óra volt. A belumoszudil egyszeri, 200 mg-os orális dózisát követően az átlagos abszolút biohasznosulás (variációs koefficiens, %) 64% (17%) volt.
Az étel hatása
Egészséges alanyoknál egyszeri 200 mg-os belumoszudil-dózis magas zsír- és kalóriatartalmú étkezéssel (800–1000 kilokalória és az étkezés teljes kalóriatartalmának körülbelül 50%-a zsír) történő bevételekor a belumoszudil Cmax-értéke 2,25-szorosa, az AUC-értéke pedig kétszerese volt az éhgyomorra történő bevételhez képest, a medián tmax pedig 0,5 órával későbbre tolódott.
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a naponta egyszer 200 mg belumoszudilt étkezés közben bevevő, cGvHD-ben szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos AUC (variációs koefficiens, %) 18 800 (33%) h×ng/ml, az átlagos Cmax pedig 2230 (31%) ng/ml volt. Napi egyszeri adagolással a belumoszudil dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációit 1,2-es akkumulációs arány mellett érték el.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai modellezés alapján a farmakokinetikát kétkompartmentes modellel írták le, 1,57 órás (78%) átlagos eloszlási felezési idővel. A belumoszudilra vonatkozóan a központi kompartment átlagos (variációs koefficiens, CV, %) látszólagos eloszlási térfogata 35,48 l (93%) volt. In vitro kísérletekben a humán szérum albuminhoz való kötődés 99,9%-os, a humán α1-savas glikoproteinhez való kötődés pedig 98,6%-os volt.
Biotranszformáció
In vitro értékelés alapján a CYP3A4 volt a belumoszudil metabolizmusáért felelős domináns CYP-izoforma, bár kisebb mértékben a CYP2C8, CYP2D6 és UGT1A9 is hozzájárult.
Elimináció
A cGvHD-ben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai modellezési eredményei azt mutatták, hogy a belumoszudil elimináció átlag (variációs koefficiens, CV, %) eliminációs felezési ideje
32,9 óra (15%) volt. A belumoszudil átlagos (CV%) látszólagos clearance-e a betegeknél 12,5 l/h (38%) volt.
A humán tömegegyensúly (Human Mass Balance) vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a széklettel történő kiválasztás a kiválasztás fő útvonala (a dózis 85%-a). A székletben kinyert dózis 30%-a az anyavegyületet. A dózis kevesebb mint 5%-a volt visszanyerhető a vizeletben.
Linearitás/nonlinearitás
Egészséges alanyoknál a belumoszudil-expozíció (Cmax és AUC) a napi egyszeri 20–500 mg dózistartományban kis mértékben magasabb, mint a dózisarányos érték, de az 500 mg feletti dózisok esetében alacsonyabb, mint a dózisarányos érték. A cGvHD-ben szenvedő betegeknél 200–400 mg dózistartományban az expozíció növekedése nagyjából arányos.
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a belumoszudil farmakokinetikájában az életkor (20–77 év), a rassz, a nem és a testtömeg (38,6–
143 kg) tekintetében.
Vesekárosodás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján, enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a belumoszudil farmakokinetikájában. Súlyos fokú vesekárosodás hatását nem vizsgálták.
Májkárosodás
Egyszeri 200 mg-os belumoszudil-dózis után a belumoszudil-expozíció változásait a normál májfunkciójú alanyokhoz képest a Child–Pugh pontszám alapján a különböző fokú májkárosodásban szenvedő, de májat érintő GvHD-ban nem szenvedő betegeknél a 4. táblázat mutatja.
-
táblázat: A különböző mértékű májkárosodás hatása a belumoszudil-expozícióra
| Májkárosodás foka | A belumoszudil-expozíció változása májkárosodásban szenvedő alanyoknál a normál májfunkciójú alanyokhoz képest | |||
| Összes (szabad + kötött) koncentráció | Szabad koncentrációk | |||
| Cmax | AUC | Cmax | AUC | |
| Enyhe (Child–Pugh A) | 1,2-szeres növekedés | 1,4-szeres növekedés | 14%-os csökkenés | 19%-os csökkenés |
| Közepesen súlyos (Child–Pugh B) | 6%-os csökkenés | 1,5-szeres növekedés | 12%-os csökkenés | 1,4-szeres növekedés |
| Súlyos (Child–Pugh C) | 1,3-szeres növekedés | 4,2-szeres növekedés | 5,4-szeres növekedés | 16-szoros növekedés |
Gyermekek és serdülők
Három olyan serdülő betegnél, akiktől kis mennyiségű farmakokinetikai adat állt rendelkezésre, nem figyeltek meg farmakokinetikai eltérésre utaló jeleket.
Gyógyszerészeti jellemzők - REZUROCK 200 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz hipromellóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát
vízmentes kolloid szilícium-dioxid Tablettabevonat
poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172)
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztos zárókupakkal és szilikagél nedvességmegkötővel.
Kiszerelés: 28 vagy 30 db filmtabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.