WELIREG 40 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek. ATC kód: L01XX74 Hatásmechanizmus

A belzutifán a hypoxia indukálta faktor 2-alfa (HIF-2α) transzkripciós faktor inhibitora. Normál oxigénszint mellett a HIF-2α-t a VHL-fehérje bontja le. A VHL-fehérje funkciójának károsodása a HIF-2α felhalmozódásához vezet. Ennek következtében a HIF-2α a sejtmagba transzlokálódik és

olyan gének expresszióját szabályozza, amelyek a sejtproliferációval, az angiogenezissel és a tumornövekedéssel kapcsolatosak. A belzutifán a HIF-2α-hoz kötődik, és hypoxia vagy a VHL-fehérje funkciókiesése esetén blokkolja a HIF-2α-HIF-1β interakciót, ami a HIF-2α célgének

transzkripciójának és expressziójának csökkenéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások

A HIF-2α-gátlás farmakodinámiás markereként az eritropoetin (EPO) plazmaszintjét monitorozták a betegeknél. Az EPO-szint csökkenése dózis/expozíció-függő volt, és napi egyszeri 120 mg feletti

dózisokkal elért expozíciók esetén a csökkenés platószerűvé vált. Az EPO-szuppresszió maximális szintje (az alapértékhez képest átlagosan körülbelül 60%-os csökkenés) a belzutifán 2 hetes folyamatos alkalmazása után következett be. Tizenkét hetes kezelés után az EPO-szintek átlaga fokozatosan visszatért az alapértékre.

A belzutifánnak az ajánlott dózisban (napi egyszer 120 mg) nem volt klinikailag releváns hatása a QTc-intervallumra.

Klinikai hatásosság

Klinikai vizsgálat előrehaladott vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő felnőtt betegeknél

A belzutifán hatásosságát a LITESPARK-005 vizsgálatban értékelték, amely egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollal végzett 3. fázisú klinikai vizsgálat volt. Ennek során a belzutifánt hasonlították össze everolimusszal 746, nem reszekálható, helyileg előrehaladott vagy metasztatikus

világos sejtes RCC-ben szenvedő beteg bevonásával, akik betegsége az egymást követően vagy

kombinációban alkalmazott PD-1/L1-ellenőrzőpont-gátlók és VEGF-receptort célzó terápiák után progrediált. A betegek korábban legfeljebb 3 kezelési sort kaphattak, és a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es verziója szerint besorolható betegségüknek kellett lennie. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket,

akiknél hypoxia, aktív központi idegrendszeri metasztázis vagy klinikailag jelentős szívbetegség állt

fenn. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a napi egyszer orálisan 120 mg belzutifánnal kezelt csoportba vagy a napi egyszer orálisan 10 mg everolimusszal kezelt csoportba. A randomizálást egyrészt az IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) kockázati kategóriák

(kedvező versus közepes versus kedvezőtlen) szerint, másrészt a VEGF-receptort célzó korábbi

terápiák száma szerint (1 versus 2-3) rétegezték.

A betegeket radiológiailag értékelték a randomizálás dátumától számított 9. héten, majd 8 hetente a

49. hétig, és ezt követően 12 hetente.

A LITESPARK-005-ben részt vevő 746 beteg közül 369-nél alkalmaztak két vagy több terápiás vonalat, amelyek PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmaztak. E betegek kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 63 év (tartomány: 33–82 év), 40%-uk volt

65 éves vagy idősebb; 11%-uk 75 éves vagy idősebb; 79%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű; 12%-uk

ázsiai; 1%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai; 42%-uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 0, 56%˗uk ECOG-teljesítménypontszáma volt 1. Ami a korábbi terápiás vonalakat illeti: 2 terápiás vonalat a betegek 17%-a kapott, 81%-uk 3, míg további 2%-uk 4 korábbi terápiás vonalon esett át. Az IMDC

kockázati kategóriák szerint a betegek eloszlása a következő volt: kedvező 22%, közepes 66%,

kedvezőtlen 12%.

Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt – amelyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi elemzéssel (blinded independent central review, BICR) értékeltek a RECIST 1.1-es verziója alapján –, továbbá a teljes

túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) BICR módszerrel a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelve.

A vizsgálat a teljes populációt tekintve statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS (hazárd arány [HR]: 0,75 [95%-os CI: 0,63; 0,90], p-érték 0,00077) és az ORR (21,9% versus 3,5%; p-

érték < 0,00001) tekintetében a belzutifán-csoportba randomizált betegek esetében az everolimuszhoz képest az előre meghatározott időközi elemzés során (medián követési idő: 13,5 hónap [tartomány: 0,2–31,8 hónap]).

A 3. táblázat összefoglalja a LITESPARK-005 vizsgálat azon alcsoportjának fő hatásossági mutatóit, amelyben a betegek két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott. A PFS és az OS Kaplan–Meier-görbéit az 1. és a

1. ábra mutatja be.

2. táblázat: A LITESPARK-005 azon betegeinek hatásossági eredményei, akik két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott

* Az első előre meghatározott időközi elemzés alapján (medián követési idő: 13,2 hónap) a BICR-értékelés szerint.

^† A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit (Kaplan–Meier) módszer alapján.

‡ A Cox-féle regressziós modell alapján.

¶ A végső elemzés (medián követési idő: 18,9 hónap) alapján.

+ Jelzi a folyamatban lévő terápiás választ.

NR = nem került elérésre

A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő (time to response, TTR) mediánja 3,7 hónap (tartomány: 1,7–16,6 hónap) volt a belzutifán-karon, illetve 3,0 hónap (tartomány: 1,8–5,4 hónap) volt az everolimusz-

karon (medián követési idő 13,5 hónap) a LITESPARK-005 vizsgálat azon alcsoportjában, amelyben a betegek két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kezelési áganként a LITESPARK-005 vizsgálat azon betegeinél, akik két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott^*

   Progressziómentes túlélés (%)

   Belzutifán	44%	33%	0,73 (0,57; 0,94)
   Everolimusz	43%	15%

   Kezelési ág PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95% CI)

   Idő (hónap)

   Kockázati csoportba tartozók száma

   Belzutifán Everolimusz

   * Medián követési idő 13,2 hónap

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kezelési áganként a LITESPARK-005 vizsgálat azon betegeinél, akik két vagy több olyan terápiás vonalban részesültek, amely PD-(L)1-gátlót és legalább két VEGF-et célzó terápiát tartalmazott^*

Teljes túlélés (%)

Kezelési ág OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

Belzutifán Everolimusz

Idő (hónap)

* Medián követési idő 18,9 hónap

Klinikai vizsgálat von Hippel–Lindau-betegséggel (VHL-betegség) összefüggő daganattal élő felnőtt

betegeknél

A belzutifán hatásosságát a LITESPARK-004, egy nyílt elrendezésű, II. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták VHL-betegségben szenvedő 61 betegnél, akiknek legalább egy mérhető (a RECIST 1.1-es verziója szerint meghatározva), a vesére lokalizálódó daganatuk volt, és akiknél nem volt szükség

azonnali műtétre. A betegeknek lehettek más, VHL-betegséggel összefüggő daganataik is, például központi idegrendszeri haemangioblastoma vagy neuroendokrin pancreas-tumor (pancreatic neuroendocrine tumor, pNET). A betegek belzutifánt kaptak napi 120 mg-os dózisban. A betegeket radiológiailag értékelték körülbelül 12 héttel a kezelés megkezdése után, majd minden 12. héten. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták. Feltétel volt, hogy a betegek ECOG-teljesítménypontszáma (ECOG-PS) 0 vagy 1 legyen. A vizsgálatból

kizárták azokat a betegeket, akiknél bármilyen bizonyítéka volt a metasztázisnak, akár RCC, akár más VHL-betegséggel összefüggő daganat kapcsán, vagy azonnali műtétre volt szükségük a daganat kezeléséhez, vagy bármilyen nagyobb sebészeti beavatkozást végeztek náluk a vizsgálati bevonásuk előtti 4 hét során, vagy bármilyen nagyobb kardiovaszkuláris eseményen estek át a vizsgálati

gyógyszer alkalmazása előtti 6 hónapban, vagy korábban szisztémás kezelésben részesültek VHL-

betegséggel összefüggő RCC kapcsán.

A LITESPARK-004-be bevont 61 beteg általános jellemzői a következők voltak: medián életkor 41 év, 3,3%-uk 65 éves vagy idősebb; 52,5%-uk férfi; 90,2%-uk fehér bőrű; az ECOG-

teljesítménypontszám 82,0%-uknál volt 0, 16,4%-uknál pedig 1. A betegek 77%-a már átesett RCC miatt műtéten. A betegek egyéb, VHL-betegséggel összefüggő daganatai közé tartoztak a hasnyálmirigy-elváltozások (100,0%) – ezek 36,1%-a a hasnyálmirigy neuroendokrin daganata volt –,

a központi idegrendszeri haemangioblastomák (82,0%) és a retina-angiomák (19,7%).

A VHL-lel összefüggő RCC kezelésének elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt a RECIST 1.1-es verziójával végzett radiológiai értékelés alapján, amelyet egy központi, független értékelő bizottság (independent review committee, IRC) végzett. A további hatásossági végpontok közé

tartozott a terápiás válasz időtartama (duration ofresponse, DOR) és a terápiás válaszig eltelt idő (time to response, TTR). Más, VHL-betegséggel összefüggő daganatok esetében az ORR és a DOR másodlagos hatásossági végpontként került értékelésre.

A 4. táblázat összefoglalja a LITESPARK-004 vizsgálat hatásosági eredményeit a VHL-betegséggel összefüggő RCC-daganatok kezelésében, egy időközi elemzés alapján, amelyet 49,7 hónap medián követési idővel végeztek el.

1. táblázat: A LITESPARK-004 hatásossági eredményei a VHL-betegséggel összefüggő RCC-tumorok esetében

   Végpont	Belzutifán n = 61
   ORR*% (95%-os CI)	67,2% (54,0; 78,7)
   Teljes válasz	11,5%
   Részleges válasz	55,7%
   Terápiás válasz időtartama†
   Medián, hónap (tartomány)	NR (8,6+; 44,4+)
   % ≥ 12 hónap időtartammal	100,0%
   Terápiás válaszig eltelt idő
   Medián, hónap (tartomány)	11,1 (2,7; 41,2)

   Hatásossági adatok 49,7 hónap medián követési idővel (lezárás dátuma: 2023. április 3.)

   * Terápiás válasz: A legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz

   ^† Kaplan–Meier-becslések alapján

   + Jelzi a folyamatban lévő terápiás választ NR = Nem került elérésre

   A VHL-betegséggel összefüggő egyéb daganatok kezelésének hatásossági végpontjai közé tartozott az ORR és a DOR, amelyeket az IRC a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelt. Ezeket az eredményeket az 5. táblázat mutatja be.

2. táblázat: A belzutifán hatásossági eredményei a VHL-betegséggel összefüggő egyéb daganatok esetében

Hatásossági adatok 49,7 hónapos medián követési idővel (lezárás dátuma: 2023. április 3.)

* Terápiás válasz: A legjobb objektív válasz, azaz megerősített teljes válasz vagy részleges válasz

^† Kaplan–Meier-becslések alapján

+ Jelzi a folyamatban lévő választ

NR = Nem került elérésre

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a WELIREG vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vesedaganatok és a VHL-betegség tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Feltételes jóváhagyás

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre

vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási

előírás is módosul.

A belzutifán farmakokinetikája hasonló egészséges alanyoknál és szolid tumoros betegeknél, beleértve az előrehaladott RCC-t is. A 120 mg belzutifánnal kezelt betegeknél a populációs farmakokinetikai ^{elemzés alapján a C}max ^{egyensúlyi állapotának szimulált geometriai átlagértéke (CV%)}

1,5 mikrogramm/ml (46%), az AUC0- 24 óra 20,8 mikrogramm × óra/ml (64%) volt. Az egyensúlyi állapot körülbelül 3 nap után alakult ki.

Felszívódás

A belzutifán egyszeri 120 mg-os orális dózisát követően a belzutifán plazma-csúcskoncentrációja ^{(medián T}max^{) 1-2 órával a beadás után alakult ki.}

Étkezés hatása

A magas zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztása körülbelül 2 órával késleltette a belzutifán csúcskoncentrációjának kialakulását, de nem volt hatással az expozícióra (AUC). A Cmax-érték enyhe, 24%-os csökkenését észlelték magas zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztása után, de ez nem volt

klinikailag jelentős. Ezért a belzutifán bevételénél nem kell figyelembe venni az étkezést.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos (CV%) eloszlási térfogat 120 liter (28,2%). A belzutifán plazmafehérje-kötődési aránya 45%. A belzutifán vér és plazma közötti koncentrációs aránya 0,88.

Biotranszformáció

A belzutifan elsősorban az UGT2B17 és a CYP2C19 által metabolizálódik, kisebb mértékben a

CYP3A4 által. Mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 genetikai polimorfizmusokat mutat (lásd

„Különleges betegcsoportok – Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók”).

Gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése

A belzutifán az UGT2B17, a CYP2C19 és a CYP3A4 szubsztrátja. Az aktív transzport nem jelentős tényezője a belzutifán eloszlásának. A belzutifán nem gátolja a CYP- és az UGT˗enzimeket vagy transzportereket, kivéve a MATE2-K-t, és potenciálisan a MATE1-et. A belzutifán nem indukálja a

CYP1A2-t, azonban koncentrációfüggő módon indukálja a CYP2B6, CYP2C8 és a CYP3A4˗enzimeket (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos (CV%) clearance 5,89 liter/óra (60,6%), az

átlagos eliminációs felezési idő körülbelül 14 óra.

Az izotóppal jelölt belzutifán egészséges alanyoknak történő orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 49,6%-a ürült a vizelettel és 51,7%-a a széklettel (elsősorban inaktív metabolitokként). A dózis körülbelül 6%-a ürült változatlan formában a vizelettel.

Linearitás

A 40 mg-tól 120 mg-^{ig terjedő dóz}istartományban a plazmában a Cmax- és AUC-érték arányosan növekedett.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egészséges alanyok és daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a belzutifán átlagos expozícióját tekintve a normál vesefunkciójú, valamint az enyhe vagy közepes fokú vesekárossal élő alanyok között (a becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] alapján értékelve). Végstádiumú vesebetegségben szenvedő ^{betegeknél egy kifejezetten ezt elemző farmakokinetikai vizsgálatban a belzutifán}-expozíció (AUC0-INF) 6%-kal cs^{ökkent a hemodialízis előtt és 14%}-^{kal nőtt a hemodialízis után (lásd 4.2} pont).

Májkárosodás

Egészséges alanyok és daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a belzutifán átlagos expozícióját tekintve normál májfunkciójú (összbilirubin ≤ ULN és GOT ≤ ULN), valamint az enyhe fokú májkárosodással (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy összbilirubin > 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT) élő alanyok között. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B) egy kifejezetten

^{ezt elemző farmakokinetikai vizsgálatban a belzutifán}-expozíció (AUC0-INF) 52%-^{kal nőtt. Súlyos fokú} májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.2 pont).

Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók

Magasabb belzutifán-expozíciók fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 esetében gyenge metabolizálók. Ez növelheti a belzutifán mellékhatásainak előfordulását és

súlyosságát, és szoros megfigyelést tesz szükségessé (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A belzutifán elsősorban az UGT2B17 és a CYP2C19 által metabolizálódik. Ezen enzimek aktivitása a különböző genetikai variánsokat hordozó egyének közt változó, ami befolyásolhatja a belzutifán koncentrációit. A gyenge metabolizálók olyan egyének, akiknél alig van vagy nincs enzimaktivitás.

Akik mind az UGT2B17, mind a CYP2C19 esetében gyenge metabolizálók, azoknál a CYP3A4 lehet

a fő eliminációs útvonal.

A kaukázusiak körülbelül 15%-a, a latin etnikum 11%-a, az afroamerikaiak 6%-a, a dél-ázsiaiak 38%-a és a kelet-ázsiaiak 69%-a az UGT2B17 tekintetében gyenge metabolizáló. A kaukázusiak körülbelül 2%-a, a latinok 1%-a, az afroamerikaiak 5%-a, a dél-ázsiaiak 8%-a és a kelet-ázsiaiak 13%-a a CYP2C19 tekintetében gyenge metabolizáló. A kaukázusiak körülbelül 0,4%-a, a latinok 0,1%-a, az

afroamerikaiak 0,3%-a, a dél-ázsiaiak 3%-a és a kelet-ázsiaiak 9%-a kettős (UGT2B17 és CYP2C19)

gyenge metabolizáló. A japán populációban az UGT2B17 esetében körülbelül 77%, a CYP2C19

esetében körülbelül 19%, míg a kettős (UGT2B17 és CYP2C19) esetében körülbelül 15% a gyenge

metabolizálók várható gyakorisága. Az Egyesült Államok populációjában az UGT2B17 esetében körülbelül 16%, a CYP2C19 esetében körülbelül 3%, míg a kettős (UGT2B17 és CYP2C19) esetében körülbelül 0,5% a gyenge metabolizálók várható gyakorisága az USA lakosságának főbb rasszaira/etnikai csoportjaira vonatkozóan jelentett arányok alapján.

A gyengén metabolizáló CYP2C19 és UGT2B17 enzimek hatását a belzutifán expozíciójára egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték. A populációs farmakokinetikai modell alapján a gyenge metabolizálók esetében az ajánlott dózis mellett a CYP2C19 esetében 1,3-szeres, az UGT2B17

esetében 2,7-szeres, míg a kettős UGT2B17 és CYP2C19 gyenge metabolizáció esetében 3,3-szoros a

várható expozíció (egyensúlyi állapot AUC0- 24óra) egy tipikus referenciabeteghez képest (aki az UGT2B17 esetében extenzív metabolizáló, a CYP2C19 esetében extenzív vagy közepes fokú metabolizáló). Az expozíció-válasz elemzések eredményei szerint nincs szükség dózismódosításra a

hatásosság és a biztonságosság, valamint a kockázat-előny profil alapján.

Az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és a testtömeg hatásai

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány: 19–90 év), a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és a testtömeg (tartomány: 42,1–166 kg) nincs klinikailag jelentős hatással a

belzutifán farmakokinetikájára. Az egyes rasszok között lehetnek expozíciós különbségek a metabolizáló enzimek eltérő előfordulási gyakorisága miatt (lásd „Különleges betegcsoportok – Kettős (UGT2B17 és CYP2C19) gyenge metabolizálók”).

Tablettamag

hipromellóz-acetát-szukcinát mikrokristályos cellulóz (E460) mannit (E421)

kroszkarmellóz nátrium (E468)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b)

indigó kármin alumínium lakk (E132)

Nem értelmezhető.

4 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás.

Csomagolásonként 90 db (három 30 db-os doboz) filmtablettát tartalmaz.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.