Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT³) antagonisták, ATC kód: A04AA05

A palonozetron az 5HT³ receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat során 635 beteg részesült közepesen emetogén kemoterápiában rákos megbetegedés miatt. Összehasonlították a közepesen emetogén kemoterápia előtt egy órával, oralisan alkalmazott 250, 500 illetve

700 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri adagját a közepesen emetogén kemoterápia előtt fél órával alkalmazott 250 mikrogramm intravénás Aloxi egyszeri adagjával. A betegeket a kijelölt kezelésen kívül randomizálták dexametazon- vagy placebo-kezelésre. A vizsgálatba bevont betegek többsége nő volt (73%), fehér bőrszínű (69%), és korábban nem részesült kemoterápiában (59%).

Az antiemetikus hatást 0-24 órán, 24-120 órán és 0-120 órán keresztül figyelték.

A hatásosságot annak kimutatása alapján mondták ki, hogy az oralisan alkalmazott palonozetron adagok nem kevésbé hatásosak az engedélyezett intravénás gyógyszerformánál. A nem rosszabb hatásosság kritériumai akkor teljesültek, ha az oralisan alkalmazott palonozetron és az engedélyezett intravénás gyógyszerforma hatására bekövetkezett teljes válaszarányok különbségére vonatkozó kétoldalú, 98,3%-os konfidencia intervallum alsó határa meghaladta a -15%-ot. A nem rosszabb hatásosság kimondására vonatkozó határérték 15% volt.

Amint az 1. táblázat mutatja, a szájon át adott 500 mikrogrammos Aloxi kapszula a 0-24 órás és a 0– 120 órás időtartam során nem bizonyult rosszabb hatásúnak, mint az aktív komparátor készítmény, a 24–120 órás időtartamra vonatkozóan azonban nem lehetett kimondani a nem rosszabb hatásosságot.

Bár a palonozetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, 217 beteget vontak be egy multicentrikus, nyílt biztonsági vizsgálatba, akiket a 750 mikrogrammos palonozetron kapszulával kezeltek maximum 4, összesen 654 kemoterápiás ciklusban. A betegek körülbelül 74%-a kapott egyszeri dózisban orálisan vagy intravénásan adott dexametazont is a kemoterápia előtt 30 perccel. Az ismételt ciklusokban történő alkalmazás során tapasztalható teljes választ nem értékelték hivatalosan. Mindazonáltal a 0–24 órás időtartam során mutatott antiemetikus hatás általában hasonló volt az egymás után ismételt ciklusok során, és a palonozetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

1. táblázat: A válaszreakciót mutató betegek^a aránya kezelési csoportonként és fázisonként

   	Oralisan adott Aloxi 500 mikrogramm (n=160)	Intravénásan adott Aloxi250 mikrogramm(n=162)	Delta
   	%	%	%
   Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő gyógyszeres kezelésre)				98,3% CIb
   0-24 óra	76,3	70,4	5,9	[-6,5%, 18,2%]
   24-120 óra	62,5	65,4	-2,9	[-16,3%, 10,5%]
   0-120 óra	58,8	59,3	-0,5	[-14,2%, 13,2%]
   Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)				p-értékc
   0-24 óra	74,4	68,5	5,9	NS
   24-120 óra	56,3	62,3	-6,0	NS
   0-120 óra	52,5	56,2	-3,7	NS
   Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)				p-értékc
   0-24 óra	58,8	57,4	1,4	NS
   24-120 óra	49,4	47,5	1,9	NS
   0-120 óra	45,6	42,6	3,0	NS

   a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

   b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a szájon át adott Aloxi nem kevésbé hatékony a komparátorként alkalmazott, intravénásan adagolt Aloxinál.

   c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszintek α=0,0167 (korrigálva a többszörös összehasonlításhoz).

   Nem klinikai vizsgálatokban a palonozetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repolarizácóban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát.

   A palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonozetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallumok időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

   Gyermekek

   Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:

   A palonozetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (12 beteg), 2-11 év

   (31 beteg) és 12-17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és kiegészítő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonozetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.

   Gyermekkorú rákos betegek esetében az Aloxi hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonozetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze iv. ondanzetron kezelési renddel.

   Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonozetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonozetronnal vagy ondanzetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis:

   32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m²), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az öklendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonozetron intravénás ondanzetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonozetron, illetve az intravénás ondanzetron mellett tapasztalt teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR^0-24h a 10 µg/kg

   palonozetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonozetron-csoportban 59,4% , az

   ondanzetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a CR^0-24h 20 µg/kg palonozetron és az ondanzetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [-11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonozetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanzetronhoz viszonyított non-inferioritiás.

   Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonozetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.

   Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése: Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonozetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os

   iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában

   a palonozetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).

   A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonozetront (1 µg/kg, legfeljebb

   0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanzetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonozetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az

   ondanzetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

   A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2 pont.

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a palonozetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál a 3,0-80 μg/kg dózistartományban egyszeri oralis adagok pufferelt oldat alkalmazásával történt beadása után a palonozetron átlagos maximális koncentrációja (C^max) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC^0-∞) dózisarányos volt.

36 egészséges férfi és női alany esetében szájon át adott 500 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri adagjának alkalmazása után a palonozetron maximális plazmakoncentrációja (C^max)

0,81 ± 0,17 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (T^max) pedig

5,1 ± 1,7 óra volt. A női alanyoknál (n=18) az átlagos AUC érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n=18).

12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 500 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri oralis adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a T^max 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC érték rákos betegek esetében 30%-kal magasabb volt, mint egészséges alanyoknál.

Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta a palonozetron Cmax és AUC értékét. Ezért az Aloxi kapszula étkezéstől függetlenül szedhető.

Eloszlás

A palonozetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonozetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A palonozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonozetron 5HT³ receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabolizálói között. A palonozetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

Elimináció

Hat egészséges alanynál egyszeri 750 mikrogramm [¹⁴C]-palonozetron-dózis szájon át történő alkalmazását követően a teljes radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5– 8%-a a széklettel. A vizeletben változatlan formában jelenlévő palonozetron a beadott dózis körülbelül

40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 500 mikrogrammos kapszula alkalmazása után a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Körülbelül 0,75 mg egyszeri intravénás palonozetron injekció beadását követően egészséges alanyokban a palonozetron szisztémás clearance-e 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), a vese-clearance pedig 66,5 ± 18,2 ml/h/kg volt.

Farmakokinetika a speciális populációkban

Idős betegek

Az életkor nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

A beteg neme

A beteg neme nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott Aloxi farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n=280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. Az Aloxi 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (C^T) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és

20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.

A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.

1. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél Aloxi 20 µg /kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonozetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél

^a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T^½ esetében, ami medián.

b Mértani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek

^c Gyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 µg/kg-os, mind a 20 µg/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.

d A Vss-értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették.

Vesekárosodás

Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok.

Májkárosodás

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

Kapszula tartalma:

Glicerin-monokaprilokaproát (I-es típusú) Poliglicerin-oleát

Glicerol Tisztított víz

Butil-hidroxianizol

Kapszulahéj: Zselatin Szorbit Glicerol Titán-dioxid

Nem értelmezhető.

4 év

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Egy vagy öt lágy kapszulát tartalmazó poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.