Farmakoterápiás csoport: tumorellenes hatóanyag, proteinkináz-inhibitor, ATC kód: L01EX07 Hatásmechanizmus

A kabozantinib egy kismolekula, amely a tumornövekedésben és érképződésben, a patológiás csont

remodelingben, gyógyszer rezisztenciában és a daganatos betegség metasztázisos progressziójában érintett számos receptor tirozin-kinázt (RTK-k) gátol. A kabozantinib gátló aktivitását számos kináz ellenében értékelték és a MET (hepatocyta növekedési faktor-receptorfehérje), valamint a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptorok inhibitoraként azonosították. Ezenkívül a kabozantinib más tirozin-kinázokat is gátol, beleértve a GAS6-receptort (AXL), a RET-et, a ROS1-et, a TYRO3-at, a MER-t, az őssejtfaktor-receptort (KIT), a TRKB-t, az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3) és a TIE-2-t.

Farmakodinámiás hatások

A kabozantinib dózisfüggő tumornövekedés-gátlást, tumorregressziót és/vagy a metasztázisok kialakulásának gátlását mutatta számos preklinikai tumormodellben.

Cardialis elektrofiziológia

Fridericia-egyenlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) 10 – 15 ms-nak megfelelő megnyúlását észlelték a kiindulási értékhez képest a naponta egyszer 140 mg kabozatinib-kezelés megkezdése utáni 29. napon (de ilyen az 1. napon nem volt) egy medullaris pajzsmirigyrákban szenvedő betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban. Ehhez a hatáshoz nem társult semmilyen változás a cardialis hullámforma morfológiájában, illetve új szívritmusok alakjában. Sem az ebben a vizsgálatban kabozatinibbel kezelt résztvevők, sem az RCC-, HCC- vagy NET- vizsgálatokban kabozatinibbel kezelt résztvevők körében nem alakult ki igazoltan 500 ms feletti QTcF-érték egy betegnél sem (utóbbiak esetében 60 mg adagolása mellett).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Vesesejtes carcinoma

Korábban vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt vesesejtes carcinomás betegekkel végzett randomizált klinikai vizsgálat (METEOR)

A korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápia után alkalmazott CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett III. fázisú (METEOR) vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket, akik korábban legalább 1 VEGF-receptor-tirozinkináz-inhibitort (VEGFR TKI) kaptak (N = 658), vagy a kabozantinibet (N = 330) vagy everolimuszt

(N = 328) kapó csoportba randomizálták (1 : 1 arányban). Nem volt kizáró ok, ha a betegek már kaptak korábbi kezeléseket, beleértve a citokineket és a VEGF elleni antitesteket, a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptort vagy ligandumait. A kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek részvétele is megengedett voltvolt. A progressziómentes túlélés (PFS) értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság (blinded Independent Radiology Committee, IRC) végezte, az elsődleges elemzést pedig az első 375 randomizált betegnél végezték el. A másodlagos

hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a teljes túlélés (OS) voltak. A daganatok értékelésére az első 12 hónap során 8 hetenként, utána 12 hetenként került sor.

A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib és az everolimusz vizsgálati karon. A betegek többsége (75%) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Hetvenegy százalék (71%) csak egyetlen korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitort kapott, a betegek 41%-a szunitinibet kapott a VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitor előtti egyetlen kezelésként. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai kockázati besorolás kritériumai szerint a betegek 46%-ának voltak kedvező (0 kockázati tényező), 42%-ának közepes (1 kockázati tényező), 13%-ának pedig rossz (2 vagy 3 kockázati tényező) kilátásai. A betegek 54%-ánál volt jelen 3 vagy több szervet érintő metasztatikus betegség, beleértve a tüdőt (63%), a nyirokcsomókat (62%), a májat (29%) és a csontot (22%). A kezelés időtartamának mediánja 7,6 hónap volt (tartomány: 0,3–20,5) a kabozantinibet kapó betegeknél, és 4,4 hónap (tartomány: 0,21–18,9) az everolimusszal kezelt betegeknél.

A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a kabozantinib esetén, az everolimuszhoz képest (1. ábra és 4. táblázat). A teljes túlélés (OS) tervezett, időközi elemzését a progressziómentes túlélés elemzésének időpontjában végezték. Ez nem érte el a statisztikai szignifikancia interim határértékét (202 esemény, relatív hazárd (HR) = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). A teljes túlélés ezt követő, nem tervezett időközi elemzésében statisztikailag szignifikáns javulást sikerült kimutatni a kabozantinib-csoportba randomizált betegek esetében, az everolimuszhoz képest (320 esemény, 21,4 hónap medián 16,5 hónap ellenében; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2. ábra). Az OS vonatkozásában hasonló eredmények voltak megfigyelhetők egy (leíró jellegű) utánkövetési analízissel 430 eseményt értékelve.

A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés feltáró elemzései a beválasztás szerinti (ITT) populációban egyaránt következetesen a kabozantinib számára kedvező eredményeket mutattak az everolimusz ellenében, különféle szempontok szerinti alcsoportokban: életkor (<65 év vs. ≥65 év), nem, MSKCC kockázati csoport (kedvező, közepes, rossz kilátások), ECOG-státusz (0 vs. 1), a diagnózistól a randomizálásig eltelt idő (<1 év vs. ≥1 év), a daganat MET-státusza (magas vs. alacsony vs. nem ismert), csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis és csont-metastasisok (megléte vs. hiánya), korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorok száma (1 vs. ≥2), az első VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorral végzett kezelés időtartama

(≤6 hónap vs. >6 hónap).

Az objektív terápiás válaszarány vonatkozó eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott

   1 .0

   0 .9

   0 .8

   0 .7

   0 .6

   0 .5

   0 .4

   0 .3

   0 .2

   0 .1

   0 .0

   1,0

   0,9

   0,8

   0,7

   0,6

   0,5

   0,4

   0,3

   0,2

   0,1

   0,0

   CABOMETYX

   Everolimusz

   A progressziómentes túlélés valószínűsége terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (az első 375 randomizált beteg) (METEOR)

   Veszélyeztetettek száma:	0	3	6	9Hónap	12	15	18
   CABOMETYX	187	152	92	68	20	6	2
   Everolimusz	188	99	46	29	10	2	0

   1. táblázat: Progressziómentes túlélés eredményei független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (METEOR)

      	A progressziómentes túlélés elsődleges elemzési populációja		Beválasztás szerinti populáció
      Végpont	CABOMETYX	Everolimusz	CABOMETYX	Everolimusz
      	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
      Medián progressziómentes túlélés (95%-os CI),hónap	7,4 (5,6, 9,1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
      HR (95%-os CI),p-érték1	0,58 (0,45; 0,74), p <0,0001		0,51 (0,41; 0,62), p <0,0001

      1 rétegezett lograng-próba

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében (METEOR)

   1 .0

   0 .9

   0 .8

   0 .7

   0 .6

   0 .5

   0 .4

   0 .3

   0 .2

   0 .1

   0 .0

   1,0

   0,9

   A teljes túlélés valószínűsége

   0,8

   0,7

   0,6

   0,5

   0,4

   0,3

   0,2

   0,1

   0,0

   CABOMETYX

   Everolimusz

   Veszélyeztetettek0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

   száma:

   CABOMETYX

   Everolimusz

   Hónap

   330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0

   328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

   1. táblázat: Az ORR-eredmények összefoglalása független radiológiai bizottsági (IRC) felülvizsgálata és a vizsgálatot végző felülvizsgálata alapján, korábbi vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiával kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegek körében

      	Objektív terápiás válaszarány elsődleges elemzése a beválasztásszerinti populációban (IRC)		Objektív terápiás válaszarány abeválasztás szerinti populáció vizsgálói ellenőrzése alapján
      Végpont	CABOMETYX	Everolimusz	CABOMETYX	Everolimusz
      	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
      Objektív terápiás válaszarány (kizárólag részleges válaszok) (95%-osCI)	17% (13%, 22%)	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
      p-érték1	p <0,0001		p <0,0001
      Részleges válasz	17%	3%	24%	4%
      Az első válaszig eltelt idő mediánja, hónapokban (95%-os CI)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14 (1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8; 5,6)
      Stabil betegség, mint legjobb válasz	65%	62%	63%	63%
      Progrediáló betegség mint legjobb válasz	12%	27%	9%	27%

      1 khí-négyzet próba

      Korábban nem kezelt, vesesejtes carcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált klinikai vizsgálat (CABOSUN)

      A vesesejtes karcinómában szenvedő, még nem kezelt betegek körében a CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett (CABOSUN) vizsgálatban értékelték. A korábbi kezelésben nem részesült, előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket (n = 157), vagy a kabozantinibet (n = 79) vagy szunitinibet (n = 78) kapó csoportba randomizálták (1 : 1 arányban). A betegeknek az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati kategória meghatározása alapján a közepes vagy a nagy kockázatú csoportba kellett tartozniuk. A betegeket az IMDC kockázati csoportok, valamint a csontmetasztázisok jelenléte (igen/nem) alapján rétegezték. A kezelés megkezdése előtt a betegek körülbelül 75%-a esett át nephrectomián.

      A közepes kockázatú betegség esetén az alábbi kockázati tényezők közül egy vagy kettő állt fenn, míg a nagy kockázatú betegségnél három vagy több faktor állt fenn: a vesesejtes carcinoma diagnózisától a szisztémiás kezelésig kevesebb mint 1 év telt el, Hgb < LLN (a normál tartomány alsó határértéke) a korrigált kalciumszint > ULN (a normál tartomány felső határértéke), KPS < 80%, neutrophil-

      szám > ULN és a thrombocytaszám >ULN.

      Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (objective response rate; ORR) és a teljes túlélés (overall survival; OS) voltak. A daganatok értékelésére 12 hetente került sor.

      A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib és a szinitinib vizsgálati karon. A betegek többsége (78%-a) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Az IMDC prognosztikai kockázati besorolási kritériumai szerint a betegek 81%-ának voltak közepes (1–

      2 kockázati tényező) és 19%-ának rossz (legalább 3 kockázati tényező) kilátásai. A legtöbb beteg ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt, 13%-uk ECOG teljesítménystátusza volt 2. A betegek 36%-ának volt csontmetasztázisa.

      A progressziómentes túlélés (PFS) retrospektív értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság (IRC) végezte, akik a kabozantinib esetén jelentős javulást értékeltek a szinitinibhez képest (3. ábra és 6. táblázat). A vizsgáló által, illetve a független radiológiai bizottság által végzett PFS-elemzések eredményei egybehangzóak voltak.

      Mind a pozitív, mind a negatív MET-státusszal rendelkező betegek számára kedvezőbb volt a kabozantinib, mint a szunitinib, nagyobb aktivitást mutatott azonban a pozitív MET-státuszú betegek, mint a negatív MET-státuszú betegek körében (Kockázati arány: sorrendben 0,32 (0,16; 0,63) vs 0,67 (0,37; 1,23)).

      A kabozantinib-kezelés a szunitinibhoz viszonyítva a hosszabb túlélés irányába mutatott (5. táblázat). A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elégséges az OS elemzés elvégzéséhez, és az adatok még kiforratlanok.

      Az objektív terápiás válaszarány értékeinek összefoglalása a 6. táblázatban szerepel.

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje, független radiológiai bizottság (IRC) vizsgálata alapján korábbi kezelésben nem részesült, vesesejtes karcinómában szenvedő betegek körében A progressziómentes túlélés valószínűsége

   CABOMETYX

   Szunitinib

   Hónap Veszélyeztetettek száma

   CABOMETYX

   Szunitinib

   1. táblázat: A korábbi kezelésben nem részesült, vesesejtes karcinómában szenvedő betegek kezelésének hatásossági eredményei (beválasztás szerinti populáció, CABOSUN)

      	CABOMETYX (n = 79)	Szunitinib (n = 78)
      Progressziómentes túlélés az IRC szerint a
      Medián PFS hónapokban (95%-osCI)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
      Relatív hazárd (95%-os CI); rétegzett b,c	0,48 (0,32; 0,73)
      Kétoldalú lograng próba p-értéke: rétegzett b	p = 0,0005
      Progressziómentes túlélés a vizsgáló szerint
      Medián PFS hónapokban (95%-osCI)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
      Relatív hazárd (95%-os CI); rétegzett b,c	0,56 (0,37; 0,83)
      Kétoldalú lograng próba p-értéke:rétegzett b	p = 0,0042
      Teljes túlélés
      Medián OS hónapokban (95%-os CI)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
      Relatív hazárd (95%-os CI); rétegzett b,c	0,74 (0,47; 1,14)
      Objektív terápiás válaszarány n (%) az IRC szerint
      Teljes terápiás válasz	0	0
      Részleges válasz	16 (20)	7 (9)
      ORR (csak részleges válaszok)	16 (20)	7 (9)
      Stabil betegség	43 (54)	30 (38)

      Progresszív betegség	14 (18)	23 (29)
      Objektív terápiás válaszarány n (%) a vizsgáló szerint
      Teljes terápiás válasz	1 (1)	0
      Részleges válasz	25 (32)	9 (12)
      ORR (csak részleges válaszok)	26 (33)	9 (12)
      Stabil betegség	34 (43)	29 (37)
      Progresszív betegség	14 (18)	19 (24)

      a az EU cenzúrával összhangban

      b Az IxRS által alkalmazott rétegzési tényezők az IMDC kockázati kategóriák (közepes és nagy kockázat, illetve

      a csontmetasztázis jelenléte (igen, nem))

      c Az IxRS által alkalmazott rétegzési faktoroknak megfelelően módosított Cox-modellel becsülve. Az 1 alatti relatív hazárd azt jelzi, hogy a progressziómentes túlélés jobb a kabozantinib esetében.

      Randomizált, III. fázisú klinkai vizsgálat a nivolumabbal kombinált kabozantinib-kezelés összehasonlítására a szunitinib-kezeléssel (CA2099ER)

      Egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA2099ER) értékelték előrehaladott / metasztatikus RCC elsővonalbeli kezeléseként a napi 40 mg kabozantinib biztonságosságát és hatékonyságát 2 hetente intravénásan beadott 240 mg nivolumabbal kombinálva. A vizsgálatba olyan, 18 évesek vagy idősebb betegeket vontak be, akik előrehaladott vagy áttétes, világossejtes RCC-ben szenvedtek, Karnofsky Performance Státuszuk (KPS) > 70% volt és a betegségük a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) v1.1 szerint mérhető volt, PD-L1 státuszuktól vagy IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedőket, azokat a betegeket, akiket előzőleg anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitest terápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő terápia ellenére nem megfelelően kontrollált hypertensio állt fenn vagy aktív agyi áttéteik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvese-elégtelenségük volt. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1-expressziója és a régió szerint osztályozták.

      Összesen 651 beteget randomizáltak, akik a naponta egyszeri per os adott 40 mg kabozantinib mellett 240 mg nivolumabot kaptak 2 hetente intravénásan (n = 323), vagy naponta 50 mg szunitinibet (n = 328) 4 hétig per os, amit 2 hét szünet követett. A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatódott, a nivolumab legfeljebb 24 hónapig történő alkalmazásával. A kiinduláskor, a vizsgáló által értékelt RECIST 1.1 verzióban meghatározott progressziót meghaladó kezelés megengedett volt, ha a betegnek klinikai előnye származott a kezelésből és tolerálta a vizsgálati gyógyszert, a vizsgálók által meghatározottak szerint. A kiindulás utáni első tumor kiértékelést a randomizálást követően 12 héttel (± 7 nap) végezték el. Az ezt követő tumor értékeléseket 6 hetente (± 7 nap) végezték a 60. hétig, majd 12 hetente (± 14 nap) a radiológiai progresszióig, amit a kezelések mibenlétét nem ismerő, független központi elemző (Blinded Independent Central review, BICR) megerősített. Az elsődleges hatásosossági végpont a PFS volt, amelyet egy BICR határozott meg. A további hatásossági mérések között az OS és az ORR szerepelt mint kulcsfontosságú másodlagos végpont.

      A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor

      61 év volt (tartomány: 28-90 év), a betegek 38,4%-a volt 65 éves vagy ennél idősebb, és 9,5%-uk volt 75 éves vagy ennél idősebb. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehér rasszbeli volt (81,9%). A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, a betegek 23,2%-ának volt a kiindulási KPS értéke 70-80%, illetve 76,5%-uknak 90-100%. A betegek megoszlása az IMDC kockázati kategóriák szerint 22,6%-ban kedvező, 57,6%-ban közepes és 19,7%-ban nagy kockázatúú volt. A tumor PD-L1-expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1 expresszió <1% vagy bizonytalan volt, a betegek 24,9%-ánál pedig ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű daganatok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap (tartomány: 0,2 27,3 hónap) volt a kabozantinibbel és nivolumabbal kezelt betegeknél, és 9,23 hónap (tartomány: 0,8 27,6 hónap) volt a szunitinibbel kezelteknél.

      A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt mutatott a PFS, OS és ORR szempontjából azoknál a betegeknél, akiket kabozantinib - nivolumabbal kombinációra randomizáltak, a szunitinibhez viszonyítva.

      Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (minimális követés 10,6 hónap; medián

      követés 18,1 hónap) a 7. táblázat mutatja.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

      	kabozantinib + nivolumab (n = 323)	szunitinib (n = 328)
      Progressziómentes túlélés a BICR szerint
      Események	144 (44,6%)	191 (58,2%)
      Relatív hazárda	0,51
      95%-os CI	(0,41, 0,64)
      p-értékb,c	< 0,0001
      Medián (95%-os CI)d	16,59 (12,45; 24,94)	8,31 (6,97; 9,69)
      Teljes túlélés
      Események	67 (20,7%)	99 (30,2%)
      Relatív hazárda	0,60
      98.89%-os CI	(0,40; 0,89)
      p-értékb,c,e	0,0010
      Medián (95%-os CI)	NE	NE (22,6; NE)
      Arány (95%-os CI)
      A 6. hónapban	93,1 (89,7; 95,4)	86,2 (81,9; 89,5)
      Objektív terápiás válaszarány a BICR szerint (CR + PR)	180 (55,7%)	89 (27,1%)
      (95%-os CI)f	(50,1; 61,2)	(22,4; 32,3)
      Különbség az objektív terápiásválaszarányban (95%-os CI)g	28,6 (21,7; 35,6)
      p-értékh	< 0,0001
      Teljes terápiás válasz (CR)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
      Részleges válasz (PR)	154 (47,7%)	74 (22,6%)
      Stabil betegség (SD)	104 (32,2%)	138 (42,1%)
      A válasz medián időtartamad
      Hónapok (tartomány)	20,17 (17;31; NE)	11,47 (8,31; 18,43)
      A válaszig eltelt mediánidőtartam
      Hónapok (tartomány)	2,83 (1,0-19,4)	4,17 (1,7-12,3)

      a Rétegzési faktoroknak megfelelően módosított Cox-modellel a relatív hazárd a kabozantinib és nivolumab kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya.

      b Kétoldalas p-értékek a rétegzett normál lograng tesztből.

      ^c Lograng teszt az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1-2, 3-6), a tumor PD-L1-expressziója (≥1% versus <1% vagy határozatlan) és régió (USA / Kanada / Nyugat-Európa / Észak-Európa, a világ többi országa) alapján, az IRT-ben rögzítettek szerint rétegezve.

      d Kaplan–Meier-becslés alapján.

      e Statisztikai szignifikancia határérték p-értéke <0,0111.

      f CI érték a Clopper–Pearson-módszer alapján.

      g A rétegek szerint korrigált különbség az objektív terápiás válaszarányban (a kabozantinib+nivolumab —

      szunitinib) DerSimonian és Laird alapján

      h Kétoldalas p-érték a CMH-tesztből. NE = nem becsülhető

      Az új daganatellenes kezelés progressziómentes túlélés (PFS) elsődleges elemzése magában foglalta a cenzorált és a nem cenzorált PFS-elemzést (7. táblázat). Az új daganatellenes kezelés tekintetében a cenzorált és a nem cenzorált PFS-értékek konzisztensek voltak.

      PFS-előnyt figyeltek meg a nivolumabbal kombinált kabozantinib-karon a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül. A ≥ 1% tumor PD-L1-expresszió esetében a medián PFS 13,08 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 4,67 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29; 0,68). A tumor PD-L1 expressziója <1% esetén a medián PFS 19,84 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 9,26 hónap a szunitinib-karon (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38; 0,65).

      PFS-előnyt figyeltek meg a nivolumabbal kombinált kabozantinib-karon a szunitinibbel szemben, függetlenül az (IMDC) kockázati kategóriától. A kedvező kockázatú csoportban a nivolumabbal kombinált kabozantinib nem érte el a medián PFS-t, míg a szunitinib-karban 12,81 hónap volt (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37; 0,98). A közepes kockázatú csoportban a medián PFS 17,71 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 8,38 hónap volt a szunitinib-karbon (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41, 0,73). A nagy kockázatú csoportban a medián PFS 12,29 hónap volt a kabozantinib és nivolumab kombinációja mellett, és 4,21 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,36; 95%-os CI: 0,23, 0,58).

      Frissített PFS- és OS-elemzést végeztek, amikor az összes betegnél a minimális követés 16 hónap, a medián követés pedig 23,5 hónap volt (lásd a 4. és 5. ábrát). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43; 0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt; (95%-os CI: 0,50; 0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1 expressziós szintek alcsoportjainak frissített hatékonysági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. A frissített elemzéssel a kedvező kockázatú csoport elérte a medián PFS-t.

      A progressziómentes túlélés valószínűsége
4. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan–Meier-görbéje (CA2099ER) Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap)

   Veszélyeztetettek száma

   Kabozantinib + nivolumab
   323	280	236	201	166	145	102	56	26	5	2	0
   Szunitinib
   328	230	160	122	87	61	37	17	7	2	1	0

   19,38)

   Kabozantinib + nivolumab (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16.95 (12,58; Szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI:8,31 (6,93; 9,69)

   A teljes túlélés valószínűsége
5. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje (CA2099ER) Teljes túlélés (hónap)

   Veszélyeztetettek száma

   Kabozantinib + nivolumab
   323	308	295	283	269	255	220	147	84	40	10	0
   Szunitinib
   328	295	272	254	236	217	189	118	62	22	4	0

   Kabozantinib + nivolumab (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NE

   Szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35, NE)

   Hepatocellularis carcinoma

   Kontrollos klinikai vizsgálat korábban szorafenibet (CELESTIAL) kapó betegeknél

   A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos

   III. fázisú vizsgálatban (CELESTIAL) értékelték. A kuratív kezelésre alkalmatlan, betegségükre korábban szorafenibet kapó HCC-betegeket (N = 707) kabozantinib- (N = 470) vagy placebokezelésre (N = 237) randomizálták (2:1 arányban). A betegek előrehaladott betegségükre a szorafenib mellett korábban egy további szisztémás terápiát is kaphattak. A randomizáción túl rétegezett besorolást (stratifikációt) végeztek a betegség etiológiája (HBV [HCV-vel vagy anélkül], HCV [HBV nélkül] vagy egyéb), a földrajzi régió (Ázsia, egyéb régiók) és a betegség extrahepaticus terjedése és/vagy a macrovascularis inváziók jelenlétének (igen, nem) figyelembevételével.

   Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatékonysági végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amint azt a vizsgáló a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok, a Solid Tumors Response Evaluation Criteria (RECIST) 1.1 alkalmazásával meghatározta. A tumorértékelést 8 hetente végezték el. A vizsgálati alanyok a betegség radiológiai progresszióját követően is folytatták a kettős vak vizsgálatot, mindaddig, amíg a kezelés számukra klinikai előnyökkel járt, vagy amíg további egyéb szisztémás vagy célzottan a májra ható lokális daganatellenes terápiát nem igényeltek. A vak kezelési fázisban nem volt megengedett a placebóról a kabozantinibre történő átállítás.

   A kiindulási demográfiai és betegség-jellemzők hasonlóak voltak a kabozantinib- és a placebokarok

   esetében, az alábbiak szerint az összes (707) randomizált betegnél:

   A betegek többsége (82%) férfi volt: átlagos életkor: 64 év volt.

   A betegek többsége (56%) fehér bőrű volt, és a betegek 34%-a volt ázsiai.

   A betegek ötvenhárom százalékának (53%) ECOG teljesítménystátusza (performance status, PS) volt 0, és 47%-uk ECOG teljesítménystátusza volt 1.

   Csaknem valamennyi beteg (99%) Child−Pugh A stádiumú volt, csak 1%-uk volt Child−Pugh B

   stádiumú.

   A HCC etiológiájában 38%-uknál szerepelt hepatitis B vírus (HBV), 21%-uknál hepatitis C vírus

   (HCV), 40%-uknál egyéb (sem HBV, sem HCV).

   Hetvennyolc százalékuknál (78%) volt jelen makroszkópos vascularis invázió és /vagy extrahepaticus daganatterjedés.

   41%-uk alfa-fetoprotein- (AFP-) szintje volt ≥400 μg/l.

   44%-ukat kezelték lokális-regionális transzarteriális embolizáció vagy kemoinfúziós eljárásokkal. 37%-uknál alkalmaztak radioterápiát a kabozantinib-kezelés előtt.

   A szorafenib-kezelés medián időtartama 5,32 hónap volt.

   A betegek 72%-a kapott 1, és 28%-uk 2 előzetes szisztémás terápiát az előrehaladott betegségük miatt. A kabozantinib mellett a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a placebóhoz képest (8. táblázat és 6. ábra).

   A PFS- és ORR-eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.

   1. táblázat: Hepatocelluláris carcinomában szenvedő betegek kezelésének hatásossági eredményei (beválasztás szerinti populáció, CELESTIAL)

   	CABOMETYX (N=470)	Placebo (N=237)
   Teljes túlélés
   Median OS hónapokban(95%-os CI)	10,2 (9,1;12,0)	8,0 (6,8; 9,4)
   Relatív hazárd (95%-os CI)1	0,76 (0,63; 0,92)
   p-érték1	p=0,0049
   Progressziómentes túlélés (PFS)3;
   Median OS hónapokban (95%-os CI),	5,2 (4,0; 5,5)	1,9 (1,9; 1,9)
   Relatív hazárd (95%-os CI)1	0,44 (0,36; 0,52)
   p-érték1	p<0,0001
   Kaplan–Meier-mérföldkő-becslések az alanyok százalékos arányában az eseménymentes 3hónap alatt
   % (95%-os CI)	67,0% (62,2%; 71,3%)	33,3% (27,1%; 39,7%)
   Objektív terápiás válaszarány n (%)3
   Teljes terápiás válasz	0	0
   Részleges válasz	18 (4)	1 (0,4)
   ORR (csak részleges válaszok)	18 (4)	1 (0,4)

   p-érték1,4	p=0.0086
   Stabil betegség	282 (60)	78 (33)
   Progrediáló betegség	98 (21)	131 (55)

   1 Kétoldalas rétegzett lograng-próba, stratifikációs tényezőként a betegség etiológiáját (HCV vagy HCV nélkül, HCV [HBV nélkül] vagy más), a földrajzi régiót (Ázsia, egyéb régiók) és a betegség extrahepaticus terjedését és

   / vagy macrovascularis invázióját (Igen, Nem) figyelembevéve (IVRS adatok szerint)

   2 a becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt

   3 a vizsgáló által RECIST 1.1 alkalmazásával értékelt

   4 rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel (CMH)-teszt

6. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (CELESTIAL) A teljes túlélés valószínűsége

   CABOMETYX

   Placebo

   Hónap Veszélyeztetettek száma:

   CABOMETYX

   Placebo

7. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (CELESTIAL)

CABOMETYX

Placebo

CABOMETYX

A szisztémás, nem sugárterápiás és a lokálisan, célzottan a májra ható szisztémás, nem protokoll szerinti daganatellenes terápia (NPACT) incidenciája 26% volt a kabozantinib-karon, és 33% volt a placebokaron. Az ilyen terápiát kapó vizsgálati alanyoknak meg kellett szakítaniuk a klinikai vizsgálatban kapott kezelést. A NPACT használatával kapcsolatban végzett feltáró OS-elemzés megerősítette az elsődleges elemzést: a rétegződési tényezőkkel (IxRS-enként) korrigált HR érték 0,66 volt (95%-os CI: 0,52; 0,84, rétegzett lograng p-érték = 0,0005). Az teljes túlélés (OS) medián időtartamának Kaplan–Meier-becslése a kabozantinib-karon 11,1 hónap, míg a placebokaron 6,9 hónap, a mediánok becsült különbsége pedig 4,2 hónap volt.

A nem betegségspecifikus életminőséget (quality of life, QoL) az EuroQoL EQ-5D-5L alkalmazásával értékelték. A kezelés első heteiben a kabozantinib placebóhoz viszonyított negatív hatását figyelték meg az EQ-5D hasznossági indexértékre. Csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre életminőségi adatok ezután az időszak után.

Differenciált pajzsmirigy carcinoma (DTC)

Placebokontrollos vizsgálat olyan felnőtt betegeknél, akik korábban szisztémás terápiában részesültek,

és refrakterek vagy nem alkalmasak radioaktív jód kezelésére (COSMIC-311)

A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát a COSMIC-311 jelű, randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálatban értékelték olyan felnőtt betegeknél, akik olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus differenciált pajzsmirigy karcinómában szenvedtek, amely két korábbi célzott VEGFR terápiát követően (beleértve, de nem kizárólagosan a lenvatinib vagy a szorafenib kezelést) progrediált, és a radioaktív jód-kezelés iránt refrakter volt, vagy arra nem volt alkalmas. Azokat a betegeket, akiknek betegsége mérhető és radiológiai progressziójuk dokumentált volt a vizsgáló szerint RECIST 1.1 szerint értékelve, és célzott VEGFR TKI kezelés alatt álltak vagy azon átestek (N = 258), per os 60 mg kabozantinibet (N = 170) vagy placebót (N = 88) kapó csoportba randomizálták.

A randomizálást az előzetes lenvatinib kezeléstől függően (igen vs. nem) és életkor (≤ 65 év vs. > 65 év) alapján rétegezték. A placebó kezelésre randomizált betegek áttérhettek a kabozantinibre, miután a vizsgálati besorolást nem ismerő, független vizsgálóbizottság (blinded independent radiology review

committee, BIRC) megerősítette betegségük progresszióját. A betegek mindaddig folytatták a vak elrendezésű vizsgálati kezelést, amíg klinikai előnyt tapasztaltak, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezett. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszió-mentes túlélés (PFS) volt az ITT-populációban, és az objektív terápiás válaszarány (ORR) az első 100 randomizált betegnél, a BIRC által a RECIST 1.1 alapján meghatározva. A tumorértékelést a randomizálást követően 8 hetente végezték el a vizsgálat első 12 hónapjában, majd ezt követően 12 hetente. A teljes túlélés (OS) további végpont volt.

A PFS elsődleges elemzésébe 187 randomizált beteget vontak be, közülük 125 kapott kabozantinibet és 62 placebót. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak mindkét kezelési csoportban. A medián életkor 66 év volt (32-85 év), 51% ≥ 65 év, 13% ≥ 75 év. A betegek többsége fehér bőrszínű (70%), 18%-uk ázsiai és 55%-uk nő volt. Szövettanilag 55%-ban papillaris pajzsmirigy karcinómát, 48%-ban follicularis pajzsmirigy karcinómát diagnosztizáltak, beleértve a Hürthle-sejtes pajzsmirigy-karcinómás betegek 17%-át. A betegek 95%-ában voltak áttétek: a tüdő 68%-ban, a nyirokcsomók 67%-ban, a csontok 29%-ban, a mellhártya 18%-ban és a máj 15%-ban volt érintett. Öt beteg nem kapott előzetesen RAI-t az arra való alkalmatlanság miatt, a betegek 63%-a kapott korábban lenvatinibet, 60%-uk kapott korábban szorafenibet és 23%-uk kapott szorafenibet és lenvatinibet is.

Az ECOG-teljesítmény kiindulási állapota 0 (48%) vagy 1 (52%) volt. A kezelés medián időtartama

4,4 hónap volt a kabozantinib-karon és 2,3 hónap a placebokaron.

Az elsődleges elemzés eredményei (2020. augusztus 19-i lezárási határidővel és 6,2 hónapos medián követési idővel a PFS esetében), valamint a frissített elemzés (2021. február 8-i záródátummal és 10,1 hónapos követési mediánnal a PFS esetében) a 9. táblázatban találhatók. A vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns javulást az ORR-ben a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=67) a placebóval (n=33) összehasonlítva: 15% vs. 0%. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben (átlagos követési idő 6,2 hónap) a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=125) a placebóval (n=62) összehasonlítva. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS vonatkozásában (átlagos követési idő 6,2 hónap) a kabozantinibre randomizált betegeknél (n=125) a placebóval (n=62) összehasonlítva. A PFS és az OS frissített elemzését végezték el (medián követési idő 10,1 hónap), amelyre összesen 258 randomizált, 170 kabozantinib és 88 placebo kezelésben részesült beteg bevonásával került sor.

A teljes túlélés elemzése nem volt kivitelezhető, mivel a placebóval kezelt alanyoknak, akiknél a betegség igazoltan előrehaladott, lehetőségük volt áttérni a kabozantinibre.

*A PFS elsődleges analízis magában foglalta az új daganatellenes kezelés felülbírálatát. Az új daganatellenes kezelés

felülbírálattal és anélkül végzett elemzésének PFS eredményei konzisztensek voltak. CI, konfidencia intervallum; NÉ, nem értékelhető

1 Az elsődleges elemzés lezárásának határideje 2020. augusztus 19.

2 A másodlagos elemzés lezárásának határideje 2021. február 8.

3 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt.

4 Log-rank teszt a korábbi lenvatinib (igen vs. nem) és az életkor (≤ 65 év vs. > 65 év) alapján rétegezve (IXRS adatok

szerint).

5 A vizsgálatba bevont első 100 beteg alapján, átlagosan 8,9 hónapos követési idővel, n=67 a CABOMETYX-csoportban és n=33 a placebo-csoportban. Az ORR javulása nem volt statisztikailag szignifikáns.

CABOMETYX

Placebo

CABOMETYX

Placebo

Neuroendokrin tumorok (NET-ek)

Placebokontrollos vizsgálat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus epNET-ben vagy pNET-ben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiát követően progrediált (CABINET) A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát a CABINET című multicentrikus, 2:1 arányban randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, jól differenciált pNET-ben (kabozantinib: N = 64; placebo: N = 31) vagy

epNET-ben (kabozantinib: N = 134; placebo: N = 69) szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek a betegsége progrediált a korábbi, hatóságilag már engedélyezett terápiát követően.

Az epNET-ben, illetve pNET-ben szenvedő betegeket két külön kohorszba osztották be, amelyeket

egymástól függetlenül randomizáltak és elemeztek.

A betegek a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás felléptéig, vagy a beleegyezésük visszavonásáig folytatták a számukra ismeretlen kiosztású vizsgálati kezelést. A placebokezelésre randomizált betegek áttérhettek a nyílt elrendezés szerint alkalmazott kabozantinibre, miután a valós idejű központi ellenőrzés megerősítette betegségük progresszióját. A hatásosság elsődleges kimeneteli mérőszáma az ITT populációban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet a vizsgálati besorolást nem ismerő, független vizsgálóbizottség (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziójának alkalmazásával, randomizáláskor a következő rétegezési faktorokat alkalmazva:

• epNET: szomatosztatin-analógok (SSA) egyidejű alkalmazása, valamint a daganat elsődleges lokalizációja (GI a középbélben/nem ismert, ill. GI a középbéltől eltérő helyen/tüdő/egyéb)

• pNET: SSA egyidejű alkalmazása és korábbi szunitinib-kezelés

A daganat értékelésére 12 hetenként került sor a vizsgálati kezelés megkezdését követően, amíg be nem következett a betegség progressziója. A teljes túlélés (OS) másodlagos végpont volt.

epNET kohorsz:

A betegek többsége (51,7%) nő volt. A medián életkor 66 év volt. A betegek többsége (83,7%) fehér bőrű volt. Továbbá az ECOG teljesítménystátusz a betegek 39,9%-ánál volt 0 és 59,1%-ánál volt 1. Az elsődleges daganat lokalizációja leggyakrabban a vékonybél volt (32,5%), amelyet a tüdő (19,2%),

egyéb lokalizációk (17,2%), valamint az ismeretlen lokalizáció (11,8%) követett. A betegek többségénél – az esetek 53,7%-ában – nem funkcionáló (hormont nem termelő) daganat állt fenn, míg a betegek 32,5%-ának funkcionáló (hormontermelő) daganata volt. A betegek 13,8%-ánál nem volt ismert a daganat funkcionális státusza. A daganatok differenciáltságát tekintve a Grade 2 volt a leggyakoribb, amelyet a betegek 66%-ánál észleltek, illetve a Grade 1, amely a betegek 25,6%-ánál volt jelen. A betegek többsége (69%) egyidejűleg SSA-t is alkalmazott, 92,6%-uk pedig korábban alkalmazott SSA-t. A betegek 45,3%-a csak egy olyan korábbi kezelésben részesült, amely nem SSA volt. A daganatok többsége – az esetek 93,6%-ában – jól differenciált volt, míg a differenciáltságot az esetek 6,4%-ában nem határozták meg. Az áttétek leggyakrabban a következő szervekben jelentek meg: a májban az esetek 89,7%-ában, nyirokcsomókban az esetek 70%-ában, csontokban az esetek 49,3%-ában, egyéb lokalizáción az esetek 35%-ában, valamint a tüdőben az esetek 21,2%-ában.

A követés medián időtartama 23 hónap volt mindkettő vizsgálati karon. A progresszió és a terápiás válasz BIRC által végzett

értékelése szerint, 2023. augusztus 24-i adatzárás alapján

1 Kaplan–Meier-becslés alapján.

2 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt. A hatásossági eredmények miatt leállították a CABINET vizsgálatot egy olyan köztes elemzés alkalmával, amelyet kizárólag az eredménytelenség észlelésére terveztek. Az elsőfajú hiba nem volt formálisan kontrollált, a p-értékek nem kerülnek bemutatásra. Az ismertetett 95%-os konfidenciaintervallum leíró jellegű, és nem implikálja a statisztikai szignifikancia elérését.

A teljes túlélés frissített, feltáró elemzésére került sor (adatzárás: 2024. szept.) 126 OS-esemény alapján, amely a következő eredményekkel szolgált: a medián OS 21,95 hónap volt a kabozantinib-karon és 22,47 hónap volt a placebokaron, a relatív hazárd (hazard ratio, HR) 1,04 volt (95%-os CI: 0,71, 1,52). Az elemzés időpontjában 28 beteg (41%) tért át placebóról kabozantinib alkalmazására.

pNET kohorsz:

A betegek többsége (57,9%) férfi volt. A medián életkor 59,5 év volt a kabozantinib-karon, míg 64 év volt a placebokaron. A betegek többsége (83,2%) fehér bőrű volt. Továbbá az ECOG teljesítménystátusz a betegek 52,6%-ánál volt 0 és 46,3%-ánál volt 1.

A betegek többségénél – az esetek 73,7%-ában – nem funkcionáló (hormont nem termelő) daganat állt fenn, míg a betegek 16,8%-ának funkcionáló (hormontermelő) daganata volt. A betegek 9,5%-ánál nem volt ismert a daganat funkcionális státusza. A daganatok differnciáltságát tekintve a Grade 2 volt a leggyakoribb, amelyet a betegek 61,1%-ánál észleltek; Grade 1 daganat a betegek 22,1%-ánál, Grade 3 a betegek 11,6%-ánál, ismeretlen grádusú daganat pedig a betegek 5,3%-ánál volt jelen. A betegek többsége (54,7%) egyidejűleg SSA-t is alkalmazott, 97,9%-uk pedig korábban alkalmazott SSA-t. A betegek 28,4%-a csak egy olyan korábbi kezelésben részesült, amely nem SSA volt. A daganatok többsége – az esetek 97,9%-ában – jól differenciált volt, míg a differenciáltságot az esetek 2,1%-ában nem határozták meg. Az áttétek leggyakrabban a következő szervekben jelentek meg: a májban az esetek 96,8%-ában, nyirokcsomókban az esetek 48,4%-ában, csontokban az esetek 27,4%-ában, egyéb lokalizáción az esetek 13,7%-ában.

A követés medián időtartama 23 hónap volt a kabozantinibet kapó vizsgálati karon, illetve 25 hónap volt a placebokaron. A

progresszió és a terápiás válasz BIRC által végzett értékelése szerint, 2023. augusztus 24-i adatzárás alapján

1 Kaplan–Meier-becslés alapján.

2 A becslés a Cox arányos kockázati modell alkalmazásával történt. A hatásossági eredmények miatt leállították a CABINET vizsgálatot egy olyan köztes elemzés alkalmával, amelyet kizárólag az eredménytelenség észlelésére terveztek. Az elsőfajú hiba nem volt formálisan kontrollált, a p-értékek nem kerülnek bemutatásra. Az ismertetett 95%-os konfidenciaintervallum leíró jellegű, és nem implikálja a statisztikai szignifikancia elérését.

A teljes túlélés frissített, feltáró elemzésére került sor (adatzárás: 2024. szept.) 46 OS-esemény alapján, amely a következő eredményekkel szolgált: az OS medián Kaplan–Meier-becslése

40,08 hónap volt a kabozantinib-karon és 31,11 hónap volt a placebokaron, a relatív hazárd (hazard ratio, HR) 1,11 volt (95%-os CI: 0,59, 2,09). Az elemzés időpontjában 14 beteg (45%) tért át placebóról kabozantinib alkalmazására.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a CABOMETYX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségére nézve rosszindulatú szolid tumorok kezelésében (lásd a 4.2 pontot a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozóan).

ADVL 1211

A Children Oncology Group (COG) a kabozantinibbel egy I. fázisú vizsgálatot (ADVL1211) végzett szolid tumorban szenvedő gyermekek és serdülők bevonásával. A vizsgálatban ≥2 és ≤18 éves betegek vehettek részt. Ebbe a vizsgálatba 3 dózisszinten vontak be betegeket: 30 mg/m², 40 mg/m² és

55 mg/m² naponta egyszer, folyamatos adagolási rend szerint (heti adagolás a BSA szerint és a 20 mg legközelebbi többszörösére kerekítve). A kabozantinibet a testfelszín (BSA) alapján adagolták az adagolási nomogram szerint.

A cél az volt, hogy meghatározzák a dóziskorlátozó toxicitást (DLT), és a II. fázisban alkalmazandó ajánlott dózist (RP2D), előzetes farmakokinetikai adatokat szerezzenek gyermekeknél és serdülőknél, és feltáró hatásossági vizsgálatot végezzenek szolid tumorok esetén. Negyvenegy beteget vontak be, akik közül 36 volt teljes mértékben értékelhető. A betegeknek különféle szolid tumora volt: medulláris thyroid carcinoma (MTC) (n=5), osteosarcoma (n=2), Ewing-sarcoma (EWS) (n=4), rhabdomyosarcoma (RMS) (n=2), egyéb lágyrész-sarcoma (STS) (n=4), Wilms-tumor (WT) (n=2), hepatoblastoma (n=2), HCC (n=2), RCC (n=3), központi idegrendszeri (CNS) daganatok (n=9) és egyéb (n=6).

Az értékelhető populáció 36 vizsgálati alanyából négy (11,1%) mutatott legjobb objektív terápiás válaszként részleges választ (PR), nyolc (22,2%) pedig stabil betegséget (SD) (legalább 6 cikluson át). A 12 vizsgálati alany közül, akiknél 6 ciklusig tartó vagy ennél hosszabb PR vagy SD volt megfigyelhető, 10 alany a 40 mg/m², illetve az 55 mg/m² kabozantinibbal kezelt csoportba tartozott (hét, illetve három fő).

A központi elemzés alapján részleges választ észleltek 2/5 MTC-ben szenvedő betegnél, egy Wilms-tumoros betegnél és egy világossejtes sarcomában szenvedő betegnél.

ADVL1622

Az ADVL1622 vizsgálat a kabozantinib aktivitását kiválasztott gyermekgyógyászati szolid tumorokban értékelte. Ez a multicentrikus, nyílt elrendezésű, kétlépcsős, II. fázisú vizsgálat a következő szolidtumor-típus szerinti rétegeket foglalta magába: nem osteosarcomás típusok (beleértve a Ewing-sarcomát, a rhabdomyosarcomát [RMS], a nem rhabdomyosarcoma típusú lágyrész-sarcomát [NRSTS] és a Wilms-tumort), osteosarcoma típusok és ritka szolidtumor-típusok (beleértve a medulláris thyroid carcinomát [MTC], a vesesejtes carcinomát [RCC], a hepatocelluláris carcinomát [HCC], a hepatoblastomát, az adrenocorticalis carcinomát és más szolid tumorokat). A kabozantinibet naponta egyszer adagolták szájon át, 28 napos ciklusokból álló folyamatos adagolási rend szerint,

40 mg/m²/nap dózisban (adagolási nomogram alapján 280 mg/m² kumulatív heti dózisban). A vizsgálati alanyok életkora ≥2 és ≤30 éves kor közötti volt a vizsgálatba való belépés időpontjában minden típus esetében, kivéve az MTC, RCC és HCC ≤18 éves felső korhatárát.

A nem osteosarcomás és a ritka daganattípusok esetében az elsődleges végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt. Az osteosarcoma típus esetében egy kétlépcsős elrendezést alkalmaztak, amely az objektív terápiás válasz (CR + PR) kettős végpontját foglalta magában, a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója és a ≥4 hónapig fennálló SD által meghatározott kezelési siker alapján. A kabozantinib farmakokinetikáját (PK) vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.2 pont).

A hatásossági eredmények összefoglalása

Az adatok lezárásakor (2021. június 30.) 108/109 alany kapott legalább egy adag kabozantinibet. A nem osteosarcomás rétegben minden statisztikai kohorsz 13 vizsgálati alanyból állt. Ezekben a statisztikai kohorszokban nem figyeltek meg választ. Az osteosarcoma rétegbe összesen 29 vizsgálati alany tartozott, köztük 17 gyermek és serdülő (9 és 17 év közötti) és 12 felnőtt (18 és 22 év közötti). Az osteosarcoma rétegben korábban minden vizsgálati alany szisztémás terápiában részesült. PR-t egy felnőttnél és egy gyermeknél figyeltek meg. A betegségkontroll-arány (DCR) 34,5% volt (95%-os CI: 17,9; 54,3).

Felszívódás

A kabozantinib orális alkalmazását követően a kabozantinib plazma-csúcskoncentrációját az adag beadása utáni 3-4 órában éri el. A plazmakoncentrációs időprofilok körülbelül 24 órával a beadás után egy második abszorpciós csúcsot mutatnak, ami arra utal, hogy a kabozantinib beléphet az enterohepaticus körforgásba.

A 19 napon át naponta egyszer 140 mg kabozantinib ismételt adagolása hozzávetőlegesen átlagosan 4-5-szörös kabozantinib-akkumulációt eredményezett (az AUC alapján) az egyetlen adag alkalmazásához képest. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül a 15. napon kerül elérésre.

Egészséges önkénteseknél, akik egyetlen, 140 mg-os adag kabozantinibet kaptak orálisan, a nagy zsírtartalmú étkezés hatására – az éhgyomorra adott kabozantinibhez képest – mérsékelten megemelkedett a Cmax és az AUC értéke (41%-kal, illetve 57%-kal). Nincs semmilyen adat az étkezés pontos hatására vonatkozóan akkor, ha az étkezés a kabozantinib alkalmazása után 1 órával történt.

A kabozantinib kapszula és tabletta gyógyszerformája között nem sikerült a bioegyenértékűséget igazolni 140 mg egyszeri adagolása esetén egészséges vizsgálati alanyoknál. A tabletta gyógyszerforma Cmax-értékének 19%-os emelkedését tapasztalták a kapszula gyógyszerformához képest. Az AUC kevesebb, mint 10%-os eltérését figyelték meg a tabletta és a kapszula gyógyszerformájú kabozantinib között.

Eloszlás

A kabozantinib in vitro nagymértékben kötődik a fehérjékhez a humán plazmában (≥99,7%). A populációs farmakokinetikai (PK) modell alapján a központi kompartment eloszlási térfogatának (Vc / F) becsült értéke 212 liter.

Biotranszformáció

A kabozantinib in vivo metabolizálódott. Négy olyan metabolit volt jelen a plazmában, amelyek expozíciója (AUC) meghaladta az anyavegyület expozíciójának 10%-átát: XL184-N-oxid, XL184 amid hasadási termék, XL184 monohidroxi-szulfát és 6-dezmetil-amid hasadási termék szulfát. A két nem konjugált metabolit (XL184-N-oxid és XL184 amid hasadási termék) – amelyek az anyavegyületnek a célnál jelentkező kinázgátlási hatékonyságának <1%-át mutatják – mindegyike

<10%-át képviseli a gyógyszerrel összefüggő teljes plazmaexpozíciónak k.

A kabozantinib in vitro szubsztrátja a CYP3A4-metabolizmusnak, mivel egy, a CYP3A4-gyel szemben termelődő neutralizáló antitest >80%-kal gátolta az XL184 N-oxid metabolit képződését emberi máj mikroszómában (HLM), NADPH általáltal katalizált inkubáció során. Ezzel szemben a CYP1A2-vel, CYP2A6-tal, CYP2B6-tal, CYP2C8-cal, CYP2C19-cel, CYP2D6-tal és CYP2E1-gyel szembeni neutralizáló antitesteknek semmilyen hatása nem volt a kabozantinib metabolitjának képződésére. A CYP2C9-cel szembeni neutralizáló antitestnek minimális hatása volt a kabozantinib metabolitjának képződésére (azaz <20%-os csökkenés).

Elimináció

A kabozantinib 1883 beteg és140 egészséges önkéntes bevonásával, 20–140 mg dózistartományban per os alkalmazást követően nyert adataival végzett populációs farmakokinetikai elemzése alapján a kabozantinib terminális felezési ideje a plazmában megközelítőleg 110 óra. Az átlagos clearance (CL/F) a becslések szerint 2,48 l/óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Az egészséges önkénteseknél az egyetlen adag ¹⁴C-kabozantinib alkalmazását követő 48 napos visszanyerési időszakon belül az alkalmazott radioaktív anyag 81%-át nyerték vissza, mégpedig 54%-ot a székletből és 27%-ot a vizeletből.

Farmakokinetikai összefüggések különleges betegpopulációknál

Vesekárosodás

Egy vesekárosodásban szenvedő betegekkel, egyszeri 60 mg-os kabozantinib-adaggal folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a legkisebb négyzetek geometriai átlagának aránya a teljes plazma-kabozantinib Cmax és AUC0-inf esetében 19%-kal, illetve 30%-kal volt nagyobb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (90%-os CI a Cmax esetében 91,60%-tól 155,51%-ig; az AUC0-inf esetében 98,79%-tól 171,26%-ig), valamint 2%-kal, illetve 6-7%-kal volt nagyobb (90%-os CI a Cmax esetében 78,64%-tól 133,52%-ig; az AUC0-inf esetében pedig 79,61%-tól 140,11%-ig) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. A legkisebb négyzetek geometriai átlaga a kötetlen plazma-kabozantinib AUC0-inf esetében 0,2%-kal volt nagyobb az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (90%-os CI 55,9%-tól 180%-ig), és 17%-kal volt nagyobb (90%-os CI 65,1%-tól 209,7%-ig) a

közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. Súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneket nem vizsgáltak.

Májkárosodás

A kabozantinib egészséges egyénekkel és daganatos betegekkel (beleértve a HCC-t) végzett integrált populációs farmakokinetikai analízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget az átlagos kabozantinib-plazmaexpozícióban a normális májfunkciójú (n = 1425) és az enyhe májkárosodásban szenvedő egyének (n = 558) között. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel (n = 15) kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az NCI-ODWG (National Cancer Institute – Organ Dysfunction working Group) kritériumai alapján vizsgálva. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kabozantinib farmakokinetikáját nem értékelték.

Rassz

Egy populációs farmakokinetikai analízisben nem találtak rasszbeli hovatartozáson alapuló, klinikailag releváns eltéréseket a kabozantinib farmakokinetikájában.

Gyermekek és serdülők

Az egészséges alanyok, valamint különböző típusú rosszindulatú daganatokban szenvedő felnőtt betegek bevonásával kifejlesztett populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációból nyert adatok azt mutatják, hogy a 12 éves és ennél idősebb beteg gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 40 mg kabozantinib adag 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, vagy napi egyszeri 60 mg-os adag a 40 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél hasonló plazmaexpozíciót eredményez, mint a napi egyszeri 60 mg-os kabozantinib adag a felnőtteknél (lásd 4.2 pont).

A COG által szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett két klinikai vizsgálatban (ADVL1211 és ADVL1622) a kabozantinibet a testfelszín (BSA) alapján adagolták az adagolási nomogramnak megfelelően, a felnőtteknek szánt 20 mg-os és 60 mg-os tabletták felhasználásával. Az 55 beteg medián életkora 13 év volt (tartomány: 4–18 év). Egy populációs farmakokinetikai elemzés került elvégzésre a két vizsgálatban összegyűjtött farmakokinetikai adatok felhasználásával. A kabozantinib PK-ja megfelelően leírható volt egy kétkompartmentes modellel, elsőrendű eliminációs és elsőrendű abszorpciós kinetikával. Nem volt bizonyíték arra, hogy az életkor, a nem, a faji, etnikai hovatartozás és a daganat típusa befolyásolná a kabozantinib PK-ját gyermekeknél és serdülőknél. Csak a BSA-t találták a kabozantinib PK szignifikáns előrejelzőjének. A kifejlesztett modellben a három tesztelt dózisszint (30, 40 és 55 mg/m²) között nem észleltek dózisfüggést. A 40 mg/m²-es BSA-alapú dózis beadását követően a gyermekek és serdülők expozíciói hasonlóak a felnőttek 60 mg/nap fix dózis alkalmazását követő expozíciójához.

Tabletta tartalma mikrokristályos cellulóz vízmentes laktóz hidroxipropil-cellulóz kroszkarmellóz-nátrium

vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát

Filmbevonat hipromellóz 2910 titán-dioxid (E171) triacetin

sárga vas-oxid (E172)