PAXNEURY 2 MG RETARD TABLETTA

A Paxneury a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség (ADHD) kezelésére javallt olyan 6-17 éves gyermekek és serdülők számára, akiknél a stimulánsok nem megfelelőek, nem tolerálják vagy hatástalannak bizonyultak.

Az Paxneury ot átfogó kezelési program részeként kell alkalmazni, amelybe jellemzően pszichológiai,

nevelési és szociális intézkedések tartoznak bele.

A kezelést a gyermekkori és/vagy serdülőkori viselkedészavarokban képzett szakorvos felügyeletealatt kell megkezdeni.

Kezelést megelőző szűrés

A gyógyszer felírása előtt el kell végezni egy kezdeti értékelést, amelynek célja az aluszékonyság és szedáció, valamint a hypotonia, a bradycardia, a QT-intervallum megnyúlással járó arrhythmia és a testtömeg-növekedés/obesitas fokozott kockázatának kitett betegek felismerése. Ennek a vizsgálatnakki kell terjednie a beteg cardiovascularis állapotára, beleértve a vérnyomást és a pulzusszámot, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, a korábbi és aktuálisan fennálló belgyógyászati és pszichiátriaitársbetegségek, illetve tünetek, valamint a hirtelen szívhalál/tisztázatlan eredetű halálozás családi előfordulásának teljes körű dokumentálására, továbbá a kezelés megkezdése előtti testmagasság és testtömeg növekedési grafikonon történő pontos regisztrálására (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A kezelés kezdetén gondos dózistitrálás és monitorozás szükséges, mivel a klinikai javulás és több,

klinikailag jelentős mellékhatás (ájulás, hypotonia, bradycardia, aluszékonyág és szedáció) kockázata

dózis- és expozíció-függő. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy aluszékonyság és szedáció jelentkezhet, különösen a kezelés korai szakaszában, illetve dózisemeléskor. Ha az aluszékonyságot ésa szedációt klinikailag aggasztónak vagy tartósan fennállónak ítélik, meg kell fontolni a dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását.

Az ajánlott kezdő dózis valamennyi beteg számára 1 mg guanfacin, amit naponta egyszer, szájon átkell bevenni.

A dózis legfeljebb heti 1 mg-os lépésekben módosítható. A dózist egyénre kell szabni a beteg általmutatott terápiás válasz és a tolerálhatóság függvényében.

Az ajánlott fenntartó dózis tartománya napi 0,05-0,12 mg/ttkg a beteg guanfacinra adott terápiás válasza és a tolerálhatóság függvényében. A gyermekeknél és serdülőknél ajánlott dózistitrálás azalábbiakban van megadva (lásd 1. és 2. táblázat). A válasz és a tolerálhatóság klinikai megítélése alapján az ajánlott optimális, testtömeghez igazított dózistartományon belüli maximális tolerált dózis módosítása (emelés vagy csökkentése) a kezdeti adag beadását követő bármely heti intervallumban megtörténhet.

Ellenőrzés a titrálás során

A dózistitrálás során hetente el kell végezni az aluszékonyság és szedáció, hypotonia és bradycardiaokozta jelek és tünetek előfordulásának ellenőrzését.

Folyamatos ellenőrzés

A kezelés első évében a betegnél legalább 3 havonta vizsgálni kell a következőket:

• A következőkkel kapcsolatos jelek és tünetek:

  • aluszékonyság és szedáció;

  • hypotonia;

  • bradycardia;

• testtömeg-növekedés/obesitas kockázata.

Ebben az időszakban ajánlott értékelni a klinikai képet. Ezután 6 havonta, illetve ha bármilyen

dózismódosítás történik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni (lásd 4.4 pont).

1. táblázat

   A dózistitrálás menete 6-12 éves gyermekeknél
   Testtömeg-tartomány	1. hét	2. hét	3. hét	4. hét
   min. 25 kgmax. dózis = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg

2. táblázat

   A dózistitrálás menete serdülőknél (13-17 évesek)
   Testtömeg-tartománya	1. hét	2. hét	3. hét	4. hét	5. hét	6. hét	7. hét
   34–41,4 kgMaximális dózis = 4 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg
   41,5–49,4 kgMaximális dózis = 5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg
   49,5–58,4 kgMaximális dózis = 6 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg
   58,5 kg és annál nagyobbMaximális dózis = 7 mg	1 mg	2 mg	3 mg	4 mg	5 mg	6 mg	7 mgb

   a A serdülőkorú betegek testtömeg legyen legalább 34 kg.

   b Az 58,5 kg, valamint ennél nagyobb testtömegű serdülők napi 7 mg-os dózisra titrálhatók, miután a betegnél lezajlott legalább 1 hetes kezelés 6 mg/nap dózissal, és az orvos elvégezte a betegnél a tolerálhatóság és hatásosság alapos értékelését.

   Annak az orvosnak, aki hosszabb (több mint 12 hónapos) időszakra választja a guanfacin-kezelést, az első évben 3 havonta, azt követően pedig legalább évente újra kell értékelnie a guanfacin hasznosságát a klinikai kép alapján (lásd 4.4 pont), és meg kell fontolni egy időre megpróbálni elhagyni a gyógyszert, hogy

   értékelni lehessen a beteg farmakoterápia nélküli funkcióit, lehetőleg iskolaiszünetek alatt.

   Az adag csökkentése és a kezelés abbahagyása

   Fel kell hívni a betegek/gondozók figyelmét, hogy ne hagyják abba a guanfacin alkalmazását anélkül,hogy

   kezelőorvosukkal megbeszélték volna.

   A kezelés leállításakor a dózist fokozatosan kell leépíteni, 3–7 naponta legfeljebb 1 mg-mal, a vérnyomást és a pulzusszámot pedig a potenciális megvonási hatások – különösen a vérnyomás- és pulzusszám-emelkedés – minimálisra történő csökkentése érdekében ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

   Egy hatásosság-fenntartási vizsgálatban a guanfacinról placebóra történő váltáskor 158 közül 7 betegnél (4,4%) tapasztaltak 5 Hgmm-t meghaladó vérnyomás-emelkedést, ami a kor, nem és alkatszerinti 95. percentilis értéket is meghaladta (lásd 4.8 és 5.1 pont).

   Kimaradt adag

   Amennyiben kimarad egy adag, a felírt adagolás másnap folytatható. Ha két vagy több egymást követőadag marad ki, akkor ismételt titrálás javasolt, a guanfacin betegnél tapasztalható tolerálhatóságától függően.

   Váltás a guanfacin más gyógyszerformáiról

   Az azonnali hatóanyagleadású guanfacin tabletta az eltérő farmakokinetikai profilok miatt nem helyettesíthető mg/mg alapon.

   Különleges betegcsoportok

   Felnőttek és idősek

   A guanfacin biztonságosságát és hatásosságát ADHD-s felnőttek és idősek esetében nem igazolták.Ezért ebben a csoportban a guanfacin nem alkalmazható.

   Májkárosodás

   Különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekeknél és serdülőknél (6-17 éves kor között) nem vizsgálták a májkárosodás hatását aguanfacin farmakokinetikájára.

   Vesekárosodás

   Súlyos fokú vesekárosodásban (GFR: 29-15 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő (GFR:

   <15 ml/perc vagy dialízis-igény) betegeknél dóziscsökkentés lehet szükséges. Gyermekeknél ésserdülőknél (6-17 éves kor között) nem vizsgálták a vesekárosodás hatását a guanfacin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont).

   6 évesnél fiatalabb gyermekek

   A guanfacin biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   CYP3A4- és CYP3A5-inhibitorokkal/-induktorokkal kezelt betegek

   A CYP3A4/5-inhibitorokról kimutatták, hogy együttadásuk esetén jelentős hatást fejtenek ki a guanfacin farmakokinetikájára. Közepesen erős/erős CYP3A4/5-inhibitorok (például ketokonazol,grépfrútlé) vagy erős CYP3A4-indukotork (például karbamazepin) egyidejű alkalmazása esetén dózismódosítás ajánlott (lásd 4.5 pont).

   Erős és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén a guanfacin-adag 50%-os csökkentése ajánlott. Az interakció hatásában fennálló variabilitás miatt további dózistitrálásra lehet szükség (lásd fent).

   Amennyiben a guanfacint erős enziminduktorokkal kombinációban alkalmazzák, szükség esetén mérlegelhető az ismételt titrálás a dózis 7 mg-os maximális napi dózisig emeléséhez. Ha az induktorral végzett kezelés véget ért, a következő hetekben ismételt titrálás ajánlott a guanfacin-dóziscsökkentésére (lásd 4.5 pont).

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A guanfacint naponta egyszer, reggel vagy este kell bevenni. A tablettát lenyelése előtt nem szabad

   összetörni, szétrágni vagy eltörni, mivel ez fokozza a guanfacin felszabadulásának sebességét.

   A kezelés csak olyan gyermekek számára javasolt, akik nehézség nélkül, egészben le tudják nyelni a tablettát.

   A guanfacin alkalmazható étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, ugyanakkor a fokozott expozíció miatt nem szabad magas zsírtartalmú ételekkel együtt bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

   A guanfacin nem alkalmazható együtt grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypotonia, bradycardia és syncope

A guanfacin syncopét, hypotoniát és bradycardiát okozhat. A syncope elesések vagy balesetekkockázatával járhat, ami súlyos sérülést eredményezhet (lásd 4.8 és 4.7 pont).

A hypotonia, a bradycardia és a QT-intervallum megnyúlása/arrhythmia tekintetében kockázatnak kitett betegek felismerése érdekében a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a beteg cardiovascularisstátuszát, beleértve a szívfrekvenciát és a vérnyomást, valamint a hirtelen szívhalál/tisztázatlan eredetűhalál családi előfordulását. A szívfrekvencia és a vérnyomás ellenőrzését a dózistitrálási és -stabilizálási időszakban is tovább kell végezni heti gyakorisággal, majd az első évben legalább 3 havonta, figyelembe véve a klinikai képet. Ezután 6 havonta, illetve, ha bármilyen dózismódosítástörténik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni.

Óvatosság ajánlott olyan betegek guanfacinnal történő kezelésekor, akiknek az anamnézisében hypotonia, szívblokk, bradycardia vagy cardiovascularis betegség szerepel, illetve akinek az anamnézisében syncope vagy olyan állapot szerepel, amely syncopéra hajlamosíthat, például hypotonia, orthostaticus hypotonia, bradycardia vagy dehydratio. Olyan betegek kezelésekor is óvatosság ajánlott, akik antihipertenzív gyógyszerekkel vagy olyan egyéb gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelésben részesülnek, amelyek csökkenthetik a vérnyomást vagy a szívfrekvenciát, illetvenövelhetik a syncope kockázatát (lásd 4.5 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy bőséges folyadékfogyasztás javasolt.

A vérnyomás és pulzusszám emelkedése a kezelés abbahagyásakor

A guanfacin-kezelés abbahagyása után emelkedhet a vérnyomás és a pulzusszám. A forgalomba hozatalt követően hypertensiv encephalopathiát nagyon ritka esetekben jelentettek a kezelés hirtelen abbahagyása után (lásd 4.8 pont). A gyógyszer abbahagyását követően kialakult vérnyomás-emelkedéskockázatának csökkentése érdekében a napi összdózist fokozatosan kell leépíteni, 3–7 naponta legfeljebb 1 mg-mal (lásd 4.2 pont). A vérnyomást és a pulzusszámot a dózis csökkentésekor, illetve a kezelés abbahagyásakor ellenőrizni kell.

QTc-intervallum

Randomizált, II-III. fázisú, kettős vak monoterápiás vizsgálatokban a kiindulási QTc-intervallum 60 ms-ot meghaladó megnyúlásának előfordulása Fridericia-féle korrekció alkalmazása esetén 0 (0,0%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében, míg Bazett-féle korrekció alkalmazásakor 2 (0,3%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegekkörében. Ennek

az eredménynek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint olyan betegnek írják fel, akinek a kórelőzményében aQT-intervallum megnyúlása vagy torsade de pointes típusú szívritmuszavar kockázati tényezői (például szívblokk, bradycardia, hypokalaemia) szerepelnek, illetve akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy a QT-intervallum megnyúlását idézik elő (lásd 4.5 pont). Ezeknél abetegeknél a klinikai kép függvényében további kardiológiai kivizsgálás szükséges (lásd 4.8 pont).

Szedáció és aluszékonyság

A guanfacin aluszékonyságot és szedációt idézhet elő, amely túlnyomórészt a kezelés kezdetén jelentkezik, és jellemzően 2-3 hétig, illetve néhány esetben hosszabb ideig tarthat. Ezért javasolt a betegek szoros ellenőrzése, amit a dózistitrálási és -stabilizálási időszakban hetente (lásd 4.2 pont), azelső évben pedig 3 havonta kell végezni, figyelembe véve a klinikai képet. Mielőtt a guanfacint bármilyen egyéb, centrálisan ható depresszánssal (például alkohollal, szedatívumokkal, fenotiazinokkal, barbiturátokkal vagy benzodiazepinekkel) együtt alkalmaznák, mérlegelni kell az additív szedatív hatások lehetőségét (lásd 4.5 pont).

A guanfacin szedése alatt a betegek nem ihatnak alkoholt.

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne kezeljenek nehézgépeket, és ne vezessenek vagy kerékpározzanak, amíg nem tudják, hogyan reagálnak a guanfacin-kezelésre (lásd 4.7 pont).

Öngyilkossági gondolatok

A guanfacinnal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően beszámoltak öngyilkossággal kapcsolatos eseményekről (beleértve az öngyilkossági gondolatokat, kísérleteket és befejezett öngyilkosságot). A legtöbb esetben a betegek pszichiátriai alapbetegségben szenvedtek. Emiatt ajánlott, hogy a gondozók és a kezelőorvosok megfigyeljék a betegeket az öngyilkossággal kapcsolatos események jeleinek észlelése érdekében, többek között az adagolás megkezdésekor, a dózis optimalizálásakor és a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásakor is. A betegeket és gondozóikat arra kell bátorítani, hogy nyugtalanító gondolataikat vagy érzéseiket bármikor jelentsék abeteg gondozását végző egészségügyi szakembernek.

Agresszió

A guanfacinnal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően agresszívvagy ellenséges viselkedést jelentettek. A guanfacinnal kezelt betegeknél figyelni kell az agresszívvagy ellenséges viselkedés megjelenésére.

A testmagasságra, testtömegre és testtömegindexre (body mass index, BMI) gyakorolt hatások

A guanfacinnal kezelt gyermekeknél és serdülőknél növekedhet a BMI. Ezért el kell végezni a testmagasság, a testtömeg és a BMI ellenőrzését a terápia megkezdése előtt, majd az első évben3 havonta, figyelembe véve az eset klinikai megítélését. Ezután 6 havonta, illetve ha bármilyen dózismódosítás történik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni.

Segédanyagok

Az Intuniv laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljeslaktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Amennyiben a guanfacint CYP3A4/5-inhibitorokkal vagy -induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák, a guanfacin plazmakoncentrációja emelkedhet, illetve csökkenhet, ami potenciálisan befolyásolhatja a guanfacin hatásosságát és biztonságosságát. A guanfacin megemelheti a CYP3A4/5-izoenzimeken

keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A guanfacin a MATE1 in vitro gátlója, és a MATE1-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A guanfacin MATE1-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezenkívül in vitro vizsgálatok alapján a guanfacinaz OCT1 gátlója lehet maximális portális vénás koncentrációk esetén. A guanfacin hasonló ^Tmax^{-értékkel rendelkező OCT1-szubsztrátokkal (például metforminnal) való egyidejű alkalmazásaezen gyógyszerek C}max^{-értékének} emelkedéséhez vezethet.

A guanfacin farmakodinámiás hatása additív lehet, amennyiben ismerten szedációt, hypotoniát vagyQT-intervallum megnyúlást okozó egyéb készítményekkel együtt szedik (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerinterakciós vizsgálatot kizárólag felnőtteknél végeztek. Azonban az eredmények várhatóan

hasonlóak lennének a javallatban szereplő gyermekek és serdülők életkor-tartományában. A QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek

A guanfacin a szívfrekvencia csökkenését idézi elő. A guanfacin szívfrekvenciára gyakorolt hatásából adódóan a guanfacin és a QT-intervallum megnyúlását előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.4 pont).

CYP3A4- és CYP3A5-inhibitorok

Óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint ketokonazolt és egyéb közepes, illetve erős CYP3A4/5-inhibitort szedő betegnél alkalmazzák, és a guanfacin dózisának csökkentése javasolt az ajánlott dózistartományon belül (lásd 4.2 pont). A guanfacin és a CYP3A4/5-izoenzimek közepes, illetve erős inhibitorainak együttes alkalmazása emeli a guanfacin plazmakoncentrációját, és fokozza amellékhatások, így például a hypotonia, a bradycardia és a szedáció kockázatát. Ketokonazollal együttalkalmazva jelentősen növekedett a guanfacin-expozíció üteme és mértéke. A guanfacin maximális ^{plazmakoncentrációja (C}max^{) 2-szeresére, az expozíció (AUC) pedig 3-szorosára emelkedett. Az egyéb} CYP3A4/5-inhibitoroknak hasonló hatásuk lehet. A 3. táblázat bemutat egy listát a CYP3A4/5-izoenzim közepes és erős inhibitorairól, ez a lista azonban nem teljes körű.CYP3A4-induktorok Amennyiben a betegek CYP3A4-induktorral együtt szedik a guanfacint, a guanfacin dózisának növelése javasolt az ajánlott dózistartományon belül (lásd 4.2 pont). A CYP3A4-induktor rifampicinnel együtt alkalmazva a guanfacin-expozíció ütemének és mértékének jelentős csökkenése^{következett be. A guanfacin maximális plazmakoncentrációja (C}max^{) 54%-kal, expozíciója (AUC)} pedig 70%-kal csökkent. Az egyéb CYP3A4-induktoroknak hasonló hatásuk lehet. A 3. táblázat bemutat egy listát a CYP3A4/5-izoenzim induktorairól, ez a lista azonban nem teljes körű.

1. táblázat

   Közepesen erős CYP3A4/5-inhibitorok	Erős CYP3A4/5-inhibitorok	CYP3A4-induktorok
   aprepitant	boceprevir	boszentán
   atazanavir	klóramfenikol	karbamazepin
   ciprofloxacin	klaritromicin	efavirenz
   krizotinib	indinavir	etravirin
   diltiazem	itrakonazol	modafinil
   eritromicin	ketokonazol	nevirapin
   flukonazol	pozakonazol	oxkarbazepin
   foszamprenavir	ritonavir	fenobarbitál
   imatinib	szakvinavir	fenitoin
   verapamil	szuboxon	primidon
   grépfrútlé	telaprevir	rifabutin
   	telitromicin	rifampicin
   		közönséges orbáncfű

   Az adagolásra vonatkozó további ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Valproinsav

A guanfacin és valproinsav együttes alkalmazása a valproinsav emelkedett koncentrációját eredményezheti. Az interakció mechanizmusa nem ismert, ugyanakkor a guanfacin és a valproinsavegyaránt glükuronidációval metabolizálódik, ami esetlegesen kompetitív gátlást eredményezhet.

Amennyiben a guanfacint valproinsavval együtt alkalmazzák, a betegeknél ellenőrizni kell a potenciálisan additív központi idegrendszeri hatások előfordulását, és megfontolandó a szérum valproinsav-koncentráció ellenőrzése. Együttes alkalmazás esetén indokolt lehet a valproinsav és aguanfacin dózisának módosítása.

Antihipertenzív gyógyszerek

Az additív farmakodinámiás hatások, például a hypotonia és a syncope lehetősége miatt óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint antihipertenzív gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszeri depressziót okozó gyógyszerek

Az additív farmakodinámiás hatások, például a szedáció és az aluszékonyság lehetősége miattóvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint központi idegrendszeri depressziót okozó gyógyszerekkel (például alkohol, szedatívumok, altatók, benzodiazepinek, barbiturátok és antipszichotikumok) egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont).

Orális metilfenidát

Egy interakciós vizsgálatban sem a guanfacin, sem az ozmotikus felszabadulású orális rendszerű (Osmotic Release Oral System, OROS) elnyújtott hatóanyagleadású metilfenidát-hidroklorid nembefolyásolta a másik gyógyszer farmakokinetikáját, amikor a gyógyszereket kombinálva szedték.

Liszdexamfetamin-dimezilát

Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban a guanfacin liszdexamfetamin-dimeziláttal kombinációban történő alkalmazása a guanfacin maximális plazmakoncentrációjának 19%-os növekedését idézte elő,míg az expozíció (AUC) 7%-kal növekedett. Ezek a kis változások klinikailag várhatóan nem lesznek számottevőek. Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg a d-amfetamin-expozícióra gyakorolt hatást a guanfacin és a liszdexamfetamin-dimezilát kombinációjának alkalmazását követően.

Kölcsönhatás ételekkel

A guanfacin a fokozott expozíció miatt nem alkalmazható együtt magas zsírtartalmú ételekkel, mivel kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú ételek jelentős hatást fejtenek ki a guanfacin abszorpciójára (lásd 4.2 pont).

Terhesség

A guanfacin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy

korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A guanfacin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem

alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás

Nem ismert, hogy a guanfacin és metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás és toxikológiai adatok a guanfacinés metabolitjainak kiválasztódását igazolták a tejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A guanfacin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést és/vagy tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A termékenységre gyakorolt hatás tekintetében a guanfacin humán alkalmazásából származóinformáció nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre.

Állatkísérletek a hímek termékenységére gyakorolt hatást jeleznek (lásd 5.3 pont).

A guanfacin közepes mértékben vagy nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és agépek kezeléséhez szükséges képességeket. A guanfacin szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ezek a hatások túlnyomórészt a kezelésmegkezdésekor jelentkeznek, és a kezelés folytatásával előfordulásuk ritkulhat. Syncopét ismegfigyeltek. A betegek figyelmét fel kell hívni ezekre a lehetséges hatásokra, és azt kell tanácsolni számukra, hogyamennyiben érintettek, kerüljék ezeket a tevékenységeket (lásd 4.4 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik az aluszékonyság (40,6%), a fejfájás (27,4%), a fáradékonyság (18,1%), a gyomortáji fájdalom (12,0%) és a szedáció (10,2%). A gyakran jelentett legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik a hypotonia (3,2%), a testtömeg-növekedés (2,9%), a bradycardia (1,5%) és a syncope (0,7%). A mellékhatások közül az aluszékonyság és a szedáció túlnyomórészt a kezelés kezdetén jelentkezik, és jellemzően 2-3 hétig, illetve néhány esetben hosszabbideig tarthat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást a klinikai vizsgálatok és spontán jelentésekadatai alapján. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt valamennyi mellékhatás dőlt betűvel szerepel.

A gyakoriságra az alábbiakban alkalmazott kifejezésekre a következő meghatározások vonatkoznak:

nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –

<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

   Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakorisági kategória
   Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység	Ritka
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Csökkent étvágy	Gyakori
   Pszichiátriai kórképek	Depresszió	Gyakori
   	Szorongás	Gyakori
   	Érzelmi labilitás	Gyakori
   	Insomnia	Gyakori
   	Felébredés az éjszaka közepén	Gyakori
   	Rémálmok	Gyakori
   	Felindulás	Nem gyakori
   	Agresszió	Nem gyakori

   			Hallucináció		Nem gyakori
   	Idegrendszeri rendellenességek	Álmosság		Nagyon gyakori
   		Fejfájás		Nagyon gyakori
   		Szedáció			Gyakori
   		Szédülés			Gyakori
   		Letargia			Gyakori
   		Görcsölés			Nem gyakori
   		Szinkóp / eszméletvesztés			Nem gyakori
   		Testtartási szédülés			Nem gyakori
   		Hiperszomnia			Ritka
   	Szív rendellenességek	Bradycardia			Gyakori
   		Első fokúatrioventricularis blokk			Nem gyakori
   		Tachycardia			Nem gyakori
   		Sinus aritmia			Nem gyakori
   	Érrendszeri rendellenességek	Hipotenzió			Gyakori
   		Ortosztatikus hipotenzió			Gyakori
   		Sápadtság			Nem gyakori
   		Magas vérnyomás			Ritka
   		Hipertóniásencephalopathia			Nagyon ritka
   	Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek	Asztma		Nem gyakori
   	Emésztőrendszerirendellenességek	Hasi fájdalom			Nagyon ritka
   		Hányás			Gyakori
   		Hasmenés			Gyakori
   		Hányinger			Gyakori
   		Székrekedés			Gyakori
   		Hasi/gyomor kellemetlen érzés			Gyakori
   		Szájszárazság			Gyakori
   		Dyspepsia			Nem gyakori
   	A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei	Kiütés			Gyakori
   		Viszketés			Nem gyakori
   	Vese- és húgyúti rendellenességek	Vizelési kényszer			Gyakori
   		Pollakiuria			Nem gyakori
   	A reproduktív rendszer és az emlőbetegségek	Erektilis diszfunkció		Nem ismert
   	Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Fáradtság		Nagyon gyakori
   		Ingerlékenység			Gyakori
   		Aszténia			Nem gyakori
   		Mellkasi fájdalom			Nem gyakori
   		Rossz közérzet			Ritka
   	Vizsgálatok	A vérnyomás csökkent			Gyakori
   		A súly nőtt			Gyakori
   		A vérnyomás emelkedett			Nem gyakori
   		A pulzusszám csökkent			Nem gyakori
   		Az alanin-aminotranszferáz szint emelkedett			Nem gyakori

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Aluszékonység/szedáció, hypotonia, bradycardia és syncope

   A guanfacinnal kezelt összes beteg 40,6%-nál lépett fel aluszékonyság, és 10,2%-nál szedáció. A guanfacinnal kezelt összes beteget tekintve bradycardia 1,5%-nál, hypotonia 3,2%-nál, syncope pedig0,7%-

   nál lépett fel. Az aluszékonyság/szedáció és a hypotonia jelentkezése a kezelés első néhány hetében volt a legkifejezettebb, azt követően fokozatosan mérséklődött.

   A testmagasságra, testtömegre és testtömegindexre (body mass index, BMI) gyakorolt hatások

   A testtömeg gondos nyomon követése arra utal, hogy azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik a vizsgálat során guanfacint szedtek (vagyis egész évben heti 7 nap részesültek kezelésben), 1 év alatt4,3-es átlagos változás következett be a korra és nemre normalizált BMI percentilisben (az átlagos percentilis a vizsgálat kezdetén 68,3, míg 12 hónap elteltével 73,1 volt). Közvetkezésképpen a rutin ellenőrzés keretében mérni kell a testmagasságot, a testtömeget és a BMI-t a kezelés kezdetén, majd azelső évben 3 havonta, ezt követően pedig 6 havonta, és a növekedési grafikon vezetése mellett figyelembe kell venni az eset klinikai megítélését.

   Részletes QT/QTc-vizsgálat

   Az azonnali hatóanyagleadású guanfacin kétféle dózisszintjének (4 mg és 8 mg) QT-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos keresztezett vizsgálat során értékelték egészséges felnőttek bevonásával. Az átlagos QTc észrevehető emelkedését mindkét dózis esetében megfigyelték. Ennek az eredménynek nincs ismert klinikai jelentősége.

   Randomizált, II-III. fázisú, kettős vak monoterápiás vizsgálatokban a kiindulási QTc-intervallum 60 ms-ot meghaladó megnyúlásának előfordulása Fridericia-féle korrekció alkalmazása esetén 0 (0,0%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében, míg Bazett-féle korrekció alkalmazásakor 2 (0,3%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegekkörében. Ennek az eredmények a klinikai jelentősége nem tisztázott.

   A vérnyomás és pulzusszám emelkedése a guanfacin-kezelés abbahagyásakor

   A guanfacin-kezelés abbahagyása után emelkedhet a vérnyomás és a pulzusszám. A forgalomba hozatalt követően hypertensiv encephalopathiát nagyon ritka esetekben jelentettek a guanfacin-kezeléshirtelen abbahagyása után (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők körében végzett hatásosság-fenntartási vizsgálatokban a guanfacin-kezelés abbahagyásakor az átlagos szisztolés vérnyomásérték 3 Hgmm-rel, az átlagos diasztolés vérnyomásérték pedig 1 Hgmm-rel emelkedett a vizsgálat kezdetekor mért eredeti értékhez képest. Egyes betegeknél azonban az értékek nagyobb mértékben is emelkedhetnek, mint amit az átlagos változások tükröznek.

   Egyes betegeknél a vérnyomás emelkedését a követési időszak végén figyeltékmeg az utolsó adagot követő

   1. és 26. hét között (lásd 4.2 és 5.1 pont).

      Felnőtt betegek

      A guanfacint ADHD-s felnőtteknél nem vizsgálták.Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessenkísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

      V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A túladagolás okozta jelek és tünetek közé tartozhat a hypotonia, kezdeti hypertonia, bradycardia, letargia és légzésdepresszió. Az ajánlott napi dózis 3-szorosának megfelelő guanfacin-adaggal történttúladagolás hemodinamikai instabilitással is járt. A guanfacin-túladagolás kezelésének részeként monitorozni kell ezeknek a jeleknek és tüneteknek az előfordulását, valamint kezelni kell azokat.

Azokat a gyermekeket és serdülőket (6-17 éves gyermekeket és serdülőket is beleértve), akiknél letargia alakul ki, 24 órán át megfigyelés alatt kell tartani a súlyosabb toxikus hatások, köztük kóma,bradycardia és hypotonia kialakulásának észlelése érdekében, mivel ezek a tünetek később jelentkezhetnek.

A túladagolás kezelésének részét képezheti a gyomormosás, amennyiben a gyógyszerbevételt követően rövid időn belül elvégezhető. Az aktív szén hasznos lehet a felszívódás korlátozására. Aguanfacin nem dializálható klinikailag jelentős mennyiségben (2,4%).