NINTEDANIB ACTAVIS 150 MG LÁGY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - NINTEDANIB 150 MG
A Nintedanib Actavis docetaxellel kombinációban, felnőtt betegek lokálisan előrehaladott, metasztatizáló vagy lokálisan kiújult, szövettanilag adenocarcinoma típusú, nem kissejtes tüdőrákjának (non-small cell lung cancer, NSCLC) kezelésére javallott az első vonalbeli kemoterápia után.
A Nintedanib Actavis‑kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
A Nintedanib Actavis ajánlott adagja naponta kétszer 200mg, amelyet körülbelül 12órás különbséggel kell bevenni minden standard 21napos docetaxel kezelési ciklus 2–21. napján.
A Nintedanib Actavis-t tilos bevenni a docetaxel-kemoterápia alkalmazásával azonos napon (=1. nap). Ha a Nintedanib Actavis egy dózisa kimarad, a gyógyszer szedését a következő esedékes időpontban, az ajánlott adaggal kell folytatni. A Nintedanib Actavis egyéni napi adagjait nem szabad az ajánlott napi dózis fölé emelni a kihagyott adag(ok) pótlása érdekében. A 400mg‑os ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.
A betegek a docetaxel-kezelés abbahagyása után is tovább folytathatják a Nintedanib Actavis‑terápiát, amíg az klinikailag előnyös, illetve amíg elviselhetetlen toxicitás nem lép fel.
A docetaxel adagolását, alkalmazási módjait és dózismódosítását lásd a docetaxel alkalmazási előírásában.
Dózismódosítások
A mellékhatások kezelésének első intézkedéseként (lásd 1. és 2. táblázat) átmenetileg meg kell szakítani a Nintedanib Actavis‑kezelést, amíg az adott mellékhatás olyan szintre rendeződik (1.súlyossági fok vagy a kiindulási állapot), amely lehetővé teszi a terápia folytatását.
A Nintedanib Actavis‑kezelés csökkentett dózissal kezdhető újra. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően naponta 100mg‑os lépésekben végzett dózismódosítás (vagyis adagonként 50mg‑os csökkentés) ajánlott, amint az az 1. és a 2. táblázatban szerepel.
A mellékhatás(ok) további fennállása esetén, vagyis, ha a beteg nem tolerálja a naponta kétszer 100mg‑ot, akkor a Nintedanib Actavis‑kezelést végleg le kell állítani. A Nintedanib Actavis‑kezelést meg kell szakítani a májenzimek szintjében bekövetkező specifikus emelkedés esetén (ha a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz [GOT] / glutamát‑piruvát‑transzamináz [GPT] értéke meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát [>3×ULN]), és emellett az összbilirubin‑érték legalább a normálérték felső határának kétszerese [≥2×ULN], az alkalikus foszfatáz szintje pedig a normálérték felső határának kétszerese alatti [ALP <2×ULN] (lásd 2. táblázat). Amennyiben ennek hátterében egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib Actavis-kezelést végleg le kell állítani (lásd még 4.4pont).
-
táblázat: A Nintedanib Actavis dózisának ajánlott módosítása hasmenés, hányás és egyéb nem hematológiai, illetve hematológiai mellékhatások esetén
| CTCAE* mellékhatás | Dózismódosítás |
| A hasmenés elleni kezelés ellenére több mint 7, egymást követő napon át fennálló, ≥2.súlyossági fokú hasmenés VAGY A hasmenés elleni kezelés ellenére fennálló, ≥3.súlyossági fokú hasmenés. | A kezelés megszakítása és a mellékhatás 1.súlyossági fokúra vagy a kiindulási szintűre történő rendeződése után dóziscsökkentés szükséges: naponta kétszer 200mg‑ról naponta kétszer 150mg‑ra, és – ha egy második dóziscsökkentést is szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150mg‑ról naponta kétszer 100mg‑ra. |
| A hányáscsillapító kezelés ellenére: ≥2.súlyossági fokú hányás ÉS/VAGY ≥3.súlyossági fokú hányinger. | |
| Egyéb, ≥3.súlyossági fokú nem hematológiai vagy hematológiai mellékhatás. |
*CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia)
-
táblázat: A Nintedanib Actavis dózisának ajánlott módosítása a GOT- és/vagy GPT- és a bilirubinszint együttes emelkedése esetén
| GOT- / GPT- és bilirubinszint-emelkedés | Dózismódosítás |
| A GOT és/vagy a GPT emelkedése az ULN több mint 2,5‑szeresére, amellyel együtt jár az összbilirubinszint emelkedése az ULN legalább 1,5‑szeresére. VAGY A GOT és/vagy a GPT emelkedése az ULN 5‑szöröse fölé. | A kezelés megszakítása, majd a transzaminázszint(ek) – az ULN 2,5‑szeresére vagy az alá történő – csökkenése és a bilirubinszint normalizálódása után dóziscsökkentés szükséges: naponta kétszer 200mg‑ról naponta kétszer 150mg‑ra, és – ha egy második dóziscsökkentést is szükségesnek tartanak – naponta kétszer 150mg‑ról naponta kétszer 100mg‑ra. |
| A GOT és/vagy a GPT értékének emelkedése az ULN 3‑szorosa fölé, amellyel együtt jár az összbilirubinszint emelkedése az ULN legalább 2‑szeresére és az ALP emelkedése az ULN kevesebb mint 2‑szeresére. | Amennyiben ennek hátterében egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib Actavis-kezelést végleg le kell állítani. |
GOT: glutamát‑oxálacetát‑transzamináz; GPT: glutamát‑piruvát‑transzamináz;
ALP: alkalikus foszfatáz; ULN: upper limit normal (a normálérték felső határa)
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát 0–18éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Idősek (≥65évesek)
Idős betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságban és a hatásosságban.
A 1199.13 számú pivotális vizsgálatban 85beteg (az adenocarcinoma szövettani eredménnyel rendelkező betegek 12,9%‑a) volt 70éves vagy idősebb (medián életkor: 72év, tartomány: 70–80év) (lásd 5.1pont).
Idős betegeknél nem szükséges a kezdő adagolás módosítása (lásd 5.2pont).
Etnikai csoport és testtömeg
Populációs farmakokinetikai analízisek alapján nem szükséges a nintedanib-dózis automatikus módosítása (lásd 5.2pont). Fekete bőrű és afroamerikai betegekre vonatkozóan kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre.
Vesekárosodás
A nintedanib egyszeri adagjának kevesebb mint 1%‑a választódik ki a vesén keresztül (lásd 5.2pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő adag módosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance <30ml/perc) szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.
Májkárosodás
A nintedanib elsősorban (>90%) az epével/széklettel választódik ki. Az expozíció nagyobb mértékű a májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh Aés Bstádium; lásd 5.2pont). A klinikai adatok alapján enyhe (Child–Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő 9betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat nem elégséges a populáció jellemzéséhez. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) és súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a Nintedanib Actavis-kezelés nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2pont).
Az alkalmazás módja
A Nintedanib Actavis kapszulát szájon át, lehetőleg étkezés közben, vízzel egészben lenyelve kell bevenni, a kapszulát tilos szétrágni. A kapszulát nem szabad felnyitni, sem összetörni (lásd 6.6pont).
Nintedanibbal, mogyoróval vagy szójával, vagy a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hasmenés volt a leggyakrabban jelentett gasrointestinalis mellékhatás, amely a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelentkezett (lásd 4.8pont). A LUME‑Lung1 klinikai vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek többségének enyhe – közepes súlyos hasmenése volt.
A forgalomba hozatalt követő időszakban súlyos, dehidrációt és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be a nintedanibbel összefüggésben. A hasmenést már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kell kezelni, és szükségessé válhat a nintedanib-kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a terápia leállítása is (lásd 4.2pont).
A (többnyire enyhe – közepesen súlyos fokú) hányinger és hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8pont). A megfelelő szupportív kezelés ellenére szükségessé válhat a nintedanib‑kezelés megszakítása, a dózis csökkentése, vagy a nintedanib-terápia leállítása is (lásd 4.2pont). A hányinger és hányás esetén alkalmazott szupportív kezelés részét képezhetik a hányáscsillapító hatású gyógyszerek, például glükokortikoidok, antihisztaminok vagy 5‑HT3‑receptor‑antagonisták alkalmazása, valamint a megfelelő folyadékpótlás is.
Dehidráció esetén elektrolit‑ és folyadékpótlás szükséges. Az elektrolitok plazmaszintjét monitorozni kell, amennyiben jelentős gastrointestinalis mellékhatás lép fel. A nintedanibbal végzett terápia megszakítása, a dózis csökkentése, vagy a terápia leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).
Neutropenia és sepsis
A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanibbal kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a CTCAE szerinti 3. vagy súlyosabb fokozatú neutropeniát, mint a docetaxel-monoterápia esetén. Későbbi szövődményeket is megfigyeltek, például sepsist vagy lázas neutropeniát (köztük halálos kimenetelű eseteket is).
A vérképet a terápia alatt ellenőrizni kell, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során. A docetaxel–nintedanib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél gyakran kell ellenőrizni a teljes vérképet az egyes kezelési ciklusok kezdetén és a mélypontihoz közeli értékek esetében, illetve az utolsó kombinációs ciklus alkalmazását követően, ahogy az klinikailag indokolt.
Májműködés
A nagyobb mértékű expozíció miatt az enyhe (Child–Pugh Astádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a mellékhatások kockázata (lásd 4.2 és 5.2pont). Kilenc, hepatocellularis carcinomában és közepesen súlyos fokú, Child–Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegtől származó, korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. Bár ezeknél a betegeknél nem számoltak be a biztonságossággal kapcsolatos nem várt eseményekről, az adatok nem elégségesek egy, a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó ajánlás alátámasztásához. A nintedanib hatásosságát közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos fokú (Child–Pugh Cstádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A nintedanib‑kezelés közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 4.2pont).
A nintedanib‑kezeléssel összefüggésben gyógyszer indukálta májkárosodás, többek között súlyos, akár halálos kimenetelű májkárosodás eseteit figyelték meg. A májenzimek (GPT, GOT, ALP, gamma‑glutamil‑transzferáz [GGT]) és a bilirubin szintjének emelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt.
A nintedanib–docetaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a transzaminázok, az ALP és a bilirubin szintjét. Az értékeket a klinikai indokoltság szerint, vagy a kezelés során bizonyos időközönként kell ellenőrizni, vagyis a docetaxellel végzett kombinációs kezelési szakaszban az egyes kezelési ciklusok megkezdésekor, illetve havonta, amennyiben a nintedanibot monoterápia formájában folytatják a docetaxel abbahagyása után.
Amennyiben jelentős májenzimszint-emelkedések mérhetők, a nintedanib‑kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont). Ki kell vizsgálni a májenzimszint emelkedés egyéb okait, és szükség esetén meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A májműködést jelző értékekben bekövetkező specifikus változások esetén (GOT/GPT >3×ULN; összbilirubin ≥2×ULN és ALP <2×ULN) a gyógyszerrel végzett kezelést meg kell szakítani. Amennyiben ezek hátterében egyéb ok nem állapítható meg, a Nintedanib Actavis‑kezelést végleg le kell állítani (lásd még 4.2pont).
A kis testtömegű (<65kg) betegeknél, az ázsiai betegeknél és a nőbetegeknél nagyobb a májenzimszint-emelkedés kialakulásának kockázata. A nintedanib‑expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszintek emelkedésének nagyobb kockázatához vezethet (lásd 5.2pont). Szoros monitorozás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak ezek a kockázati tényezők.
Veseműködés
A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8pont).
A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén meg kell fontolni a terápia módosítását (lásd 4.2pont: Dózismódosítások).
Vérzés
A vascularis endotheliális növekedési faktor receptor (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR) gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat. A nintedanibbal végzett klinikai vizsgálatban (LUME-Lung1; lásd 5.1pont) a vérzés gyakorisága hasonló volt mindkét kezelési karon (lásd 4.8pont). A leggyakoribb vérzéstípus az enyhe – közepesen súlyos fokú epistaxis volt. A halálos kimenetelű vérzések többsége a tumorral kapcsolatos vérzés volt. A légzőszervi, illetve a halálos kimenetelű vérzések száma hasonló volt, és nem számoltak be intracerebralis vérzésről.
A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a közelmúltban tüdővérzésük volt (>2,5ml artériás vér), illetve azokat a betegeket, akiknél a centrális elhelyezkedésű daganat esetén radiológiailag bizonyított volt a tumor lokális ráterjedése a nagyobb erekre, vagy a tumorban jelentkező üregképződés, illetve nekrózis. Ezért az ilyen betegek nintedanibbal történő kezelése nem javasolt.
A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Ezek az események kialakultak olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszereket kaptak, amelyek vérzést okozhatnak; és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszereket (a klinikai vizsgálatokból származó adatokat lásd alább a „Terápiás antikoaguláció” részben is). Vérzés esetén a klinikai megítélés alapján megfontolandó a dózismódosítás, az adagolás megszakítása vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2pont). A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb.
Terápiás antikoaguláció
Örökletes vérzési hajlamú betegekre, illetve a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt teljes dózisú antikoaguláns‑kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatokból származó adatok (a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokat lásd fent a „Vérzés” részben). Tartós, kis dózisú, alacsony molekulasúlyú heparin‑ vagy acetilszalicilsav‑terápiában részesülő betegeknél nem észlelték a vérzések gyakoriságának növekedését. Azok a betegek, akiknél a kezelés alatt thromboemboliás esemény lépett fel, illetve akik antikoaguláns‑kezelést igényeltek, folytathatták a nintedanib szedését, és esetükben nem tapasztalták a vérzések gyakoribbá válását. Egyidejűleg antikoagulánst, például warfarint vagy fenprokumont szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombinidőben, a nemzetközi normalizált arányban (international normalised ratio, INR), illetve a klinikai vérzéses epizódokban bekövetkező változásokat.
Agyi metasztázis
Stabil agyimetasztázis
Nem figyelték meg a cerebralis vérzések megnövekedett gyakoriságát azoknál a betegeknél, akik megfelelő előkezelést kaptak agyi metasztázis esetén (az agyi metasztázis a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt legalább 4héten át stabil állapotban volt). Ezeknél a betegeknél azonban szorosan monitorozni kell az agyvérzésre utaló jeleket és tüneteket.
Aktív agyi metasztázis
Az aktív agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, náluk a nintedanib‑kezelés nem javasolt.
Vénásthromboembolia
A nintedanibbal kezelt betegeknél fokozottabb a vénás thromboembolia, például a tüdőembólia vagy a mélyvénás thrombosis kockázata. A betegeket szorosan monitorozni kell a thromboemboliás események észlelése érdekében. Körültekintően kell eljárni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thromboemboliás események további rizikófaktorai is fennállnak. Életveszélyes vénás thromboemboliás esemény fellépése esetén a betegnél le kell állítani a nintedanib alkalmazását.
Artériás thromboemboliás események
Az artériás thromboemboliás események gyakorisága, a 1199.13 számú, III. fázisú klinikai vizsgálatban (LUME‑Lung1) hasonló volt a két kezelési karon. A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke‑on átesett betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Ugyanakkor az artériás thromboemboliás események fokozott gyakoriságát figyelték meg a nintedanib-monoterápiával kezelt, idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő betegeknél. Az ismert koszorúér‑betegséget is beleértve nagyobb cardiovascularis kockázatú betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Megfontolandó a kezelés megszakítása azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta jelek és tünetek alakulnak ki.
Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF‑jelátvitel gátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysma és/vagy arteria dissectio kialakulásához vezethet. A nintedanib‑kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis
A klinikai vizsgálat során a gastrointestinalis perforatio gyakorisága hasonló volt a kezelési karokon. A hatásmechanizmusból eredően azonban a nintedanibbal kezelt betegeknél fokozott lehet a gastrointestinalis perforatio kockázata. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a nintedanib‑kezelés alatt bekövetkező gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis eseteiről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Különös óvatossággal kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, illetve akiknél a közelmúltban üreges szerv perforatiója lépett fel. Ezért nagyobb műtétek után legalább 4hetet kell várni a nintedanib‑kezelés megkezdésével. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatió alakul ki, végleg le kell állítani a nintedanib‑kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás colitis alakul ki, a nintedanib‑kezelést le kell állítani, de a nintedanib-kezelés kivételes esetben újrakezdhető az ischaemiás colitis teljes gyógyulását, valamint a beteg állapotának és egyéb rizikófaktorainak gondos értékelését követően.
A nephrosis tartományába eső proteinuria
Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria a nephrosis tartományába esett. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesetrombózissal vagy anélkül. A nintedanib‑kezelés leállítását követően a tünetek visszafordíthatónak bizonyultak. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetei kialakulnak, megfontolandó a kezelés megszakítása.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
A forgalomba hozatalt követően néhány esetben beszámoltak posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) előfordulásáról.
A PRES egy neurológiai rendellenesség (amelyet mágneses rezonancia képalkotás igazol): fejfájással, magas vérnyomással, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és egyéb vizuális és neurológiai zavarokkal jelentkezhet, és halálos kimenetelű is lehet. A PRES-t más VEGF‑gátlók esetén is jelentették.
PRES gyanúja esetén a nintedanib-kezelést abba kell hagyni. A nintedanib-terápiát ismerten nem indították újra olyan betegnél, akinél korábban PRES jelentkezett; ezt az orvos javaslatára kell hagyni.
Sebgyógyulási szövődmények
Hatásmechanizmusából eredően a nintedanib károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A LUME‑ Lung1 vizsgálatban nem észleltek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. Kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatást értékelő vizsgálatot nem végeztek a nintedanibbal. A nintedanib‑kezelés ezért kizárólag akkor kezdhető meg, illetve – a terápia perioperatív megszakítása esetén – akkor kezdhető újra, ha a sebgyógyulást klinikailag megfelelőnek ítélik.
A QT-szakaszra gyakorolt hatás
A klinikai vizsgálati program során nem figyelték meg a QT‑szakasz nintedanibbal összefüggő megnyúlását (lásd 5.1pont). Mivel több más tirozin‑kináz‑inhibitor ismerten hatással van a QT‑szakaszra, óvatossággal kell eljárni, ha a nintedanibot olyan betegnek adják, akinél a QT‑szakasz meghosszabbodása léphet fel.
Allergiás reakció
Ismert, hogy a táplálékkiegészítő szójatermékek allergiás reakciókat, többek között súlyos anafilaxiát okozhatnak a szójaallergiában szenvedőknél. Az igazoltan mogyorófehérje-allergiás betegeknél fokozott a szójakészítményekre adott súlyos reakciók kockázata.
Különleges betegcsoportok
Az 1199.13 számú (LUME‑Lung1) vizsgálatban a nintedanib–docetaxel kezelésben részesülő, 50kg testtömeg alatti betegek körében nagyobb volt a súlyos mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a legalább 50kg testtömegű betegek csoportjával, bár a vizsgálatba bevont, 50kg testtömeg alatti betegek száma alacsony volt. Ezért az 50kg testtömeg alatti betegeknél szoros monitorozás javasolt.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
P‑glikoprotein (P‑gp)
A nintedanib a P‑gp szubsztrátja (lásd 5.2pont). Egy célzott gyógyszer-interakciós vizsgálatban az együttes alkalmazás az erős P‑gp‑gátló ketokonazollal a nintedanib‑expozíciót az AUC alapján az 1,61‑szorosára, a Cmax alapján pedig az 1,83‑szorosára növelte. Az erős P‑gp‑induktor rifampicinnel végzett gyógyszer-interakciós vizsgálatban a nintedanib‑expozíció a rifampicinnel egyidejű alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%‑kal, a Cmax alapján pedig 60,3%‑kal csökkent, a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. A nintedanibbal együtt adott erős P‑gp‑inhibitorok (például ketokonazol vagy eritromicin) növelhetik a nintedanib‑expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatások kezelése a nintedanib‑kezelés megszakítását, a dózis csökkentését vagy a terápia abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2pont).
Az erős P‑gp‑induktorok (például a rifampicin, karbamazepin, fenotoin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib‑expozíciót. A nintedanibbal együtt történő alkalmazást ezért alaposan meg kell fontolni.
Citokróm (CYP) enzimek
A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202 glükuronid – nem gátolták és nem indukálták a CYP enzimeket a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.2pont). A nintedanibbal a CYP‑metabolizmus alapján fellépő gyógyszer-interakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
A nintedanib docetaxellel (75mg/m²) együtt történő alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta jelentős mértékben.
A nintedanib együttes alkalmazása orális hormonális fogamzásgátlókkal nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2pont).
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás
A nintedanib embernél magzati károsodást okozhat (lásd 5.3pont). A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Nintedanib Actavis‑kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy nagyon hatékony fogamzásgátló módszer(eke)t kell alkalmazniuk a Nintedanib Actavis‑kezelés elkezdésekor, a terápia alatt és a nintedanib utolsó adagja után még legalább 3hónapig. A nintedanib nem befolyásolja jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapot, amely befolyásolhatja a felszívódást. Az orális hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek más, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmazását kell javasolni a fenti állapotok esetén.
Terhesség
A nintedanib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, de állatokkal végzett preklinikai vizsgálatok során a hatóanyag reprodukciós toxicitását igazolták (lásd 5.3pont). Mivel a nintedanib emberben is okozhat magzati károsodást, terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a klinikai állapot miatt szükséges a kezelés. Terhességi tesztet kell végezni legalább a Nintedanib Actavis-kezelés megkezdése előtt. A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a Nintedanib Actavis-szal végzett terápia alatt teherbe esnek, erről tájékoztassák kezelőorvosukat vagy gyógyszerészüket.
Ha a beteg teherbe esik a nintedanib szedése alatt, fel kell mérni nála a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Megfontolandó a nintedanib‑kezelés leállítása.
Szoptatás
A nintedanib, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs információ.
Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag ≤0,5%‑a) kiválasztódtak a laktáló patkányok tejébe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Nintedanib Actavis alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Preklinikai vizsgálatok alapján nincs a hím állatok termékenységének károsodására utaló bizonyíték (lásd 5.3pont).
A nintedanib nőstények termékenységére gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre sem humán, sem állatkísérletes adatok.
A nintedanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy legyenek óvatosak, ha a nintedanib-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alábbi pontokban megadott biztonságossági adatok a világszerte végzett kettős vak, randomizált, III. fázisú pivotális 1199.13 számú (LUME‑Lung1) klinikai vizsgálat eredményein alapulnak, melynek során a nintedanib–docetaxel kombinációval végzett kezelést hasonlították össze a placebo–docetaxel kombinációval az első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben, vagy kiújult NSCLC‑ben szenvedő betegeknél. A biztonságossági adatok továbbá a forgalomba hozatalt követő időszakban megfigyelt adatokon is alapulnak. A leggyakrabban jelentett, kifejezetten a nintedanibra jellemző gyógyszermellékhatások a hasmenés, az emelkedett májenzimértékek (GPT és GOT), valamint a hányás voltak. A 3. táblázat foglalja össze a mellékhatásokat szervrendszerenként (System Organ Class, SOC). A kiválasztott mellékhatások kezelésére vonatkozóan lásd a 4.4pontot. A LUME‑Lung1 vizsgálatban megfigyelt, kiválasztott mellékhatásokra vonatkozó információk ismertetése az alábbiakban található.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat foglalja össze az adenocarcinoma szövettani típusú NSCLC‑ben szenvedő betegek (n=320) bevonásával végzett pivotális LUME‑Lung1 vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban jelentett gyógyszermellékhatások gyakoriságait. A gyógyszermellékhatások gyakoriság szerinti besorolására a következő kifejezések használatosak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A gyógyszermellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként
| Szervrendszer | Nagyon gyakori (≥1/10) | Gyakori(≥1/100 – <1/10) | Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Lázas neutropenia, tályog, sepsis | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát is) | Thrombocytopenia | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy, az elektrolit-egyensúly felborulása | Dehidráció, testtömegcsökkenés | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Perifériás neuropathia | Fejfájás1) | Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Myocardialis infarctus (lásd 4.4pont) | |||
| Érbetegségek és tünetek | Vérzés1) (lásd 4.4pont) | Vénás thromboembolia3), hypertensio | Aneurysma és arteria- dissectio | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom | Perforatio1) pancreatitis2) | Colitis | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett glutamát‑piruvát- transzamináz‑ (GPT) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT) szint, az alkalikus foszfatáz (ALP) emelkedése a vérben | Hyper-bilirubinaemia, emelkedett gamma-glutamil- transzferáz- (GGT) szint | Gyógyszer indukálta májkárosodás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Mucositis (stomatitis is), bőrkiütés, alopecia1) | Pruritus | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Proteinuria1) | Veseelégtelenség (lásd 4.4pont) |
1)Klinikai vizsgálatokban a nintedanib–docetaxel kombinációval kezelt betegeknél nem volt nagyobb a gyakoriság, mint a placebo–docetaxel kombinációval kezelteknél.
2)IPF és NSCLC kezelésére nintedanibot szedő betegeknél beszámoltak pancreatitis eseteiről. Az esetek többségét a gyógyszert IPF javallatban alkalmazó betegeknél jelentették.
3)Tüdőembóliás esetekről is beszámoltak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hasmenés
A nintedanib-karon az adenocarcinomás betegek 43,4%‑ánál lépett fel hasmenés (≥3. súlyossági fokú: 6,3%). A mellékhatások többsége a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelentkezett. A hasmenés a legtöbb betegnél megszűnt a kezelés megszakítását, a hasmenés elleni terápia alkalmazását és a nintedanib dózisának csökkentését követően.
A hasmenés esetén javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat lásd a 4.4, illetve a 4.2pontban.
A májenzimek szintjének emelkedése és hyperbilirubinaemia:
Májjal kapcsolatos mellékhatások a nintedanibbal kezelt betegek 42,8%‑ánál fordultak elő. Ezen betegek körülbelül harmadánál alakultak ki ≥3. súlyossági fokú, májjal kapcsolatos mellékhatások. Emelkedett májparaméterekkel rendelkező betegeknél a megállapított lépcsőzetes dóziscsökkentési séma alkalmazása volt a megfelelő eljárás, és a kezelés abbahagyása csak a betegek 2,2%‑ánál vált szükségessé. A betegek többségénél a májparaméterekben bekövetkezett emelkedés reverzibilis volt.
A különleges betegcsoportokra vonatkozó információkat, valamint a májenzim- és bilirubinszint emelkedés esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosítást illetően lásd a 4.4, illetve a 4.2pontot.
Neutropenia, lázas neutropenia és sepsis
A neutropeniát követő szövődményként beszámoltak sepsisről és lázas neutropeniáról. A sepsis (1,3%) és a lázas neutropenia (7,5%) előfordulási gyakorisága a nintedanib‑kezelés mellett megnövekedett a placebokarhoz képest. Fontos a betegek vérképének monitorozása a terápia alatt, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során (lásd 4.4pont).
Vérzés
A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Ezek az események kialakultak olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszereket kaptak, amelyek vérzést okozhatnak; és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszereket. A forgalomba hozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb (lásd még 4.4pont).
Perforatio
Amint az a hatásmechanizmusból eredően várható, a nintedanibbal kezelt betegeknél perforatio következhet be. A gastrointestinális perforatio előfordulási gyakorisága azonban alacsony volt.
Perifériás neuropathia
Ismert, hogy a docetaxel‑kezelés alatt perifériás neuropathia is előfordulhat. Perifériás neuropathiáról a placebokaron a betegek 16,5%‑ánál, míg a nintedanib-karon a betegek 19,1%‑ánál számoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A nintedanib túladagolásra nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az I. fázisú vizsgálatokban a beadott legnagyobb egyszeri nintedanib-dózis naponta egyszer 450mg volt. Ezen kívül két betegnél történt legfeljebb nyolc napon át, naponta kétszer legfeljebb 600mg alkalmazása miatti túladagolás. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét betegnél rendeződtek ezek a mellékhatások. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és az adott esetnek megfelelően általános szupportív kezelést kell kezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - NINTEDANIB 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein‑kináz‑inhibitorok, ATC-kód: L01EX09
Hatásmechanizmus
A nintedanib egy tripla angiokináz‑inhibitor, amely gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorok (VEGFR 1‑3), a thrombocytaeredetű növekedési faktorok (PDGFR alfa és béta), valamint a fibroblast növekedési faktor receptorok (FGFR 1‑3) kináz aktivitását. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen receptorok adenozin‑trifoszfátot (ATP) kötő zsebéhez, és gátolja az intracelluláris jelátvitelt, amely alapvető fontosságú az endothelialis valamint a perivascularis sejtek (pericyták és vascularis simaizomsejtek) proliferációjához és túléléséhez. Emellett az Fms‑szerű tirozin‑protein‑kináz (Flt)‑3, a lymphocyta‑specifikus tirozin‑protein‑kináz (Lck) és a protoonkogén tirozin‑protein‑kináz src (Src) is gátlásra kerül.
Farmakodinámiás hatások
A tumor angiogenezise a tumor növekedéséhez, progressziójához és a metasztázisok képzéséhez hozzájáruló elengedhetetlen folyamat, amelyet elsősorban a tumorsejt által szekretált proangiogenetikus faktorok (például VEGF és bFGF) felszabadulása indít be. Ezek a faktorok odavonzzák a gazdaszervezet endothelialis, valamint perivascularis sejtjeit, serkentve ezáltal a gazdaszervezet érrendszerén keresztül történő oxigén- és tápanyagellátást. Preklinikai betegségmodellekben a monoterápiában adott nintedanib hatékonyan gátolta a tumor érhálózatának kialakulását és fennmaradását, ami a tumor növekedésének gátlását és a tumor stagnálását eredményezte. A tumor xenograftok nintedanibbal végzett kezelése a tumor-mikroérhálózat sűrűségének, az érfal körül a pericyták számának és a tumor perfúziójának gyors csökkenéséhez vezetett.
A dinamikus kontraszt MRI (DCE‑MRI) mérések embernél a nintedanib antiangiogén hatását mutatták. Ez a hatás nem volt egyértelműen dózisfüggő, de a legtöbb választ ≥200mg dózisok mellett észlelték. A logisztikus regresszió az antiangiogén hatás és a nintedanib‑expozíció statisztikailag szignifikáns összefüggését tárta fel. A DCE‑MRI hatásokat a gyógyszer első adagjának bevétele után 24‑48órával észlelték, és ezek a hatások fennmaradtak, vagy még fokozódtak is a több héten át végzett folyamatos kezelést követően. Nem találtak korrelációt a DCE‑MRI válasz és azt követően a vizsgált elváltozás méretének klinikailag szignifikáns csökkenése között, de a DCE‑MRI válasz a betegség stabilizálódásával járt együtt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság a pivotális III. fázisú LUME-Lung1 vizsgálatban
A nintedanib hatásosságát és biztonságosságát az első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott, metasztatizáló NSCLC-ben vagy kiújult NSCLC‑ben szenvedő 1314felnőtt beteg bevonásával vizsgálták. A „lokálisan kiújult betegség” a meghatározás szerint a tumor lokális, metasztázis nélküli kiújulását jelentette a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba 658 (50,1%) adenocarcinomában, 555 (42,2%) laphámrákban és 101 (7,7%) egyéb szövettani kategóriába sorolt tumorban szenvedő beteget vontak be.
A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 21naponta, 75mg/m2 intravénás docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri 200mg orális nintedanib‑kezelésre (n=655), vagy 21naponta 75mg/m2 docetaxellel kombinációban alkalmazott, napi kétszeri orális placebokezelésre (n=659). A randomizációt az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-) státusz (0 vagy 1), az előzetes bevacizumab‑kezelés (történt vagy nem történt), az agyi metasztázis jelenléte (van vagy nincs) és a tumor szövettani típusa (laphám eredetű vagy nem laphám eredetű) alapján stratifikálták.
A betegjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karokon – a teljes populációban és a szövettani típus szerinti alcsoportokban is. A teljes populációban a betegek 72,7%‑a volt férfi. A betegek többsége nem ázsiai rasszba tartozott (81,6%), a medián életkor 60,0év volt, a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (28,6%) vagy 1 (71,3%) volt; egy betegnek volt 2 a kiindulási ECOG teljesítménystátusza. A betegek 5,8%‑ának volt stabil agyi metasztázisa a vizsgálatba való belépéskor, és 3,8%‑uk kapott előzőleg bevacizumab‑kezelést.
A betegség stádiumát a diagnózis felállításakor határozták meg a Union Internationale Contre le Cancer (UICC) /American Joint Committee on Cancer (AJCC) 6. vagy 7. kiadása alapján. A teljes populációban a betegek 16,0%‑ának volt <IIIB/IV. stádiumú a betegsége, 22,4%‑ának IIIB stádiumú, 61,6%‑ának pedig IV. stádiumú betegsége volt. A betegek 9,2%‑a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján. A szövettani eredmény szerint adenocarcinomában szenvedő betegek 15,8%‑ának volt <IIIB/IV. stádiumú a betegsége, 15,2%‑ának IIIB stádiumú, 69,0%‑ának pedig IV. stádiumú betegsége volt. Az adenocarcinomás betegek 5,8%‑a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján.
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression‑free survival, PFS) volt, amelyet egy független értékelő bizottság (independent review committee, IRC) határozott meg a beválasztás szerinti (intent‑to‑treat, ITT) populáció alapján, szövettani típusok szerint vizsgálva. A teljes túlélés (overall survival, OS) volt a fő másodlagos végpont. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válasz, a betegségkontroll, a tumor méretében bekövetkező változás, valamint az egészséggel összefüggő életminőség.
A nintedanib hozzáadása a docetaxelhez – a független értékelő bizottság (IRC) megállapítása szerint – a progresszió, illetve a halálozás kockázatának statisztikailag szignifikáns, 21%‑os csökkenéséhez vezetett a teljes populáció esetében (relatív hazárd [HR]: 0,79; 95%‑os CI: 0,68–0,92; p=0,0019). Ezt az eredményt megerősítették az utánkövetési szakasz PFS-elemzése során is (HR 0,85, 95%‑os CI: 0,75–0,96; p=0,0070), amely a végleges OS-elemzés időpontjáig regisztrált összes eseményt tartalmazta. A teljes betegpopuláció teljes túlélésének elemzése nem mutatott ki statisztikai szignifikanciát (HR:0,94; 95%‑os CI: 0,83; 1,05).
Megjegyzendő, hogy a szövettani típus szerint végzett előre tervezett elemzések csak az adenocarcinomás betegek populációjában igazolták a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns különbségét a két kezelési kar között (4. táblázat).
Amint a 4. táblázat mutatja, a nintedanib hozzáadása a docetaxel‑kezeléshez a progresszió, illetve a halálozás kockázatának statisztikailag szignifikáns, 23%‑os csökkenéséhez vezetett az adenocarcinomás populációban (HR: 0,77; 95%‑os CI: 0,62–0,96). Ezen megfigyelésekkel összhangban szignifikáns javulás mutatkozott a kapcsolt vizsgálati végpontokban, mint például a betegségkontrollban és a tumor méretének változásában is.
4. táblázat: A LUME-Lung1 vizsgálat hatásossági eredményei az adenocarcinoma szövettanú betegeknél
| nintedanib + docetaxel | placebo + docetaxel | |
| Progressziómentes túlélés (PFS)* – elsődleges elemzés | ||
| Betegek száma, n | 277 | 285 |
| Halálesetek vagy progressziók száma, n (%) | 152 (54,9) | 180 (63,2) |
| Medián PFS [hónap] | 4,0 | 2,8 |
| HR (95%‑os CI) | 0,77 (0,62; 0,96) | |
| Stratifikált log-rank próba p-értéke** | 0,0193 | |
| Progressziómentes túlélés (PFS)*** – az utánkövetési szakaszban végzett elemzés | ||
| Betegek száma, n | 322 | 336 |
| Halálesetek vagy progressziók száma, n (%) | 255 (79,2) | 267 (79,5) |
| Medián PFS [hónap] | 4,2 | 2,8 |
| HR (95%‑os CI) | 0,84 (0,71; 1,00) | |
| Stratifikált log-rank próba p-értéke** | 0,0485 | |
| Betegségkontroll [%] | 60,2 | 44,0 |
| Esélyhányados (95%‑os CI)+ | 1,93 (1,42; 2,64) | |
| p-érték+ | <0,0001 | |
| Objektív válasz [%] | 4,7 | 3,6 |
| Esélyhányados (95%‑os CI)+ | 1,32 (0,61; 2,93) | |
| p‑érték+ | 0,4770 | |
| Tumor zsugorodása [%]° | -7,76 | -0,97 |
| p‑érték° | 0,0002 | |
| Teljes túlélés (OS)*** | ||
| Betegek száma, n | 322 | 336 |
| Halálesetek száma, n (%) | 259 (80,4) | 276 (82,1) |
| Medián OS [hónap] | 12,6 | 10,3 |
| HR (95%‑os CI) | 0,83 (0,70; 0,99) | |
| Stratifikált log‑rank próba p‑értéke* | 0,0359 | |
HR: Relatív hazárd; CI: Konfidenciaintervallum
* Az elsődleges PFS‑elemzést akkor végezték, amikor a 713. PFS-esemény rögzítésre került az IRC‑értékelés alapján, a teljes ITT populációban (332esemény az adenocarcinomás betegek között).
** A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázis jelenléte (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelés (történt vagy nem történt) szerint stratifikálva.
*** A teljes túlélés elemzése és az utánkövetési szakaszban végzett PFS‑elemzés akkor készült, amikor a halálesetek száma elérte az 1121‑et (535eset az adenocarcinomás betegek között).
+ Esélyhányados és p‑érték, amelyek – a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz pontszámra (0 vagy 1) korrigált – logisztikus regressziós modellből származnak.
° A kiinduláshoz képest történt legjobb %-os változás korrigált átlaga és egy ANOVA-modellből származó p‑érték, amelyben korrekció történt a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszra (0 vagy 1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázis jelenlététe (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelésre (történt vagy nem történt).
Az adenocarcinomás betegek esetében a nintedanib–docetaxel kombinációval végzett kezelés előnyét mutató, statisztikailag szignifikáns javulás következett be a teljes túlélésben, a halálozási kockázat 17%‑os csökkenésével (HR 0,83, p=0,0359), valamint a medián OS 2,3hónapos javulásával (10,3vs.12,6hónap, 1. ábra).
1. ábra: Az adenocarcinoma szövettani leletű betegek teljes túlélésének Kaplan-Meier görbéje a LUME-Lung1 vizsgálatban, kezelési csoportonként
Medián (hónap)A túlélés valószínűsége (%)
52,7 %
44,7 %
25,7 %
19,1 %
Idő [hónap]
Veszélyeztetett betegek száma
Placebo
Ninte-
danib
Egy előre meghatározott értékelést végeztek az adenocarcinomás betegek azon populációjában, akikről úgy vélték, hogy különösen rossz kezelési prognózissal léptek be a vizsgálatba – vagyis azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége progrediált a vizsgálatba való belépésük előtt alkalmazott első vonalbeli terápia alatt vagy röviddel azt követően. Ebbe a populációba beletartoztak azok az adenocarcinomás betegek is, akiknél a vizsgálat kezdetén megállapították, hogy betegségük progrediált, és az első vonalbeli terápia kezdetéhez képest kevesebb mint 9hónap elteltével léptek be a vizsgálatba. Ezen betegek docetaxel–nintedanib kombinációs kezelése 25%‑kal csökkentette a halálozás kockázatát a placebo–docetaxel kombinációval végzett kezeléshez képest (HR 0,75; 95%‑os CI: 0,60–0,92; p=0,0073). A medián OS 3hónappal javult (nintedanib: 10,9hónap; placebo: 7,9hónap). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét azon adenocarcinomás betegek post hoc analízisében, akiknél a betegség progrediált, és az első vonalbeli terápia kezdetéhez képest legalább 9hónap telt el a vizsgálatba belépésig (a teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,89, 95%‑os CI: 0,66–1,19).
A diagnóziskor <IIIB/IV. stádiumú adenocarcinomás betegek aránya alacsony és a két kezelési kar között kiegyensúlyozott volt (placebo: 54beteg [16,1%]; nintedanib: 50beteg [15,5%]). A PFS-re és az OS-re vonatkozó HR‑érték ezen betegek esetében 1,24 (95%‑os CI: 0,68; 2,28), illetve 1,09 (95%‑os CI: 0,70; 1,70) volt. A minta mérete kicsi volt ugyan, de nem volt szignifikáns kölcsönhatás; a CI széles volt, és a teljes adenocarcinomás populáció OS-ére vonatkozó HR‑érték beleesett a CI tartományába.
Életminőség
A nintedanibbal végzett kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben az előre meghatározott tünetekben, vagyis a köhögésben, dyspnoéban és fájdalomban bekövetkezett progresszióig eltelt időt, de szignifikáns mértékben rontotta a hasmenés tünetskálán elért pontszámot. Mindazonáltal összességében megfigyelhető volt a nintedanib‑kezelés előnye, és az – a beteg saját beszámolója alapján – nem rontotta az életminőséget.
A QT-szakaszra gyakorolt hatás
A QT/QTc méréseket a nintedanib-monoterápiát vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél szunitinib-monoterápiával összehasonlító célzott vizsgálat alapján regisztrálták és elemezték. Ebben a vizsgálatban a nintedanib egyszeri 200mg‑os orális dózisa és 15napon át, naponta kétszer alkalmazott 200mg‑os ismételt orális dózisa nem nyújtotta meg a QTcF‑intervalllumot. Ugyanakkor a docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib QT‑szakaszra gyakorolt hatását illetően nem végeztek átfogó vizsgálatot.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nem kissejtes tüdőrák indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2‑4óra elteltével érte el a maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5–8óra). Egészséges önkénteseknél a 100mg‑os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%‑os CI: 3,615–6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporterhatások és jelentős first‑pass metabolizmus csökkentik. A nintedanib‑expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50–450mg és a napi kétszeri 150–300mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.
Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%‑kal nőtt az éhomi állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3–152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmaxéhomi állapotban: 2,00óra; étkezés után: 3,98óra).
Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulát legfeljebb 15percre kis mennyiségű almaszószba vagy csokoládépudingba keverték, és ez nem befolyásolta a gyógyszerminőséget. Hosszabb ideig pépes ételben hagyva a kapszulák megduzzadását és deformálódását figyelték meg a zselatin kapszulahéj vízfelvétele miatt. Ezért a kapszulák pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben azonnal beveszik.
Eloszlás
A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után nagy eloszlási térfogatot (Vss: 1050l, 45,0% gCV) figyeltek meg.
A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%‑os kötött frakcióval. A szérumalbumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib főként a plazmában oszlik el, a vér/plazma eloszlási arány 0,869.
Biotranszformáció
A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF1202‑t ezt követően UGT‑enzimek – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF1202-glükuroniddá alakítják át.
A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP enzimek: elsősorban a CYP3A4 enzim vesz benne részt. A fő CYP‑függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában a humán ADME- (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció) vizsgálatban. In vitro a CYP‑függő metabolizmus 5%‑ot tett ki, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%‑ot.
Preklinikai in vivo kísérletekben a vegyület célreceptorain kifejtett aktivitás ellenére a BIBF1202 nem mutatott hatásosságot.
Elimináció
Intravénás infúziót követően a teljes plazma‑clearance magas volt (CL: 1390ml/perc, 28,8% gCV). Orális alkalmazást követően a dózis kb. 0,05%‑a (31,5% gCV) ürült változatlan hatóanyag formájában a vizelettel 48órán belül, míg intravénás beadást követően az adag kb. 1,4%‑a (24,2% gCV); a renalis clearance 20ml/perc (32,6% gCV) volt. [14C]‑nintedanib orális alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%‑a, 2,61% gCV).
A renalis excretio kismértékben (a dózis 0,649%‑a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance‑hez. A teljes visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15óra között volt (gCV% kb. 50%).
Linearitás/nonlinearitás
A nintedanib farmakokinetikája az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismétlődő dózisokra vonatkozó adatokra extrapolálhatóak). Ismétlődő alkalmazáskor az akkumuláció a Cmaxesetében 1,04‑szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38‑szoros volt. A nintedanib mélyponti koncentrációja több mint egy éven át állandó maradt.
A gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó egyéb információk
Metabolizmus
A nintedanib és a CYP‑szubsztrátok, CYP‑inhibitorok, illetve CYP‑induktorok között nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások, mivel preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF1202 és a BIBF1202-glükuronid nem gátolta, illetve nem indukálta a CYP enzimeket, és a CYP enzimek sem metabolizálták a nintedanibot jelentős mértékben.
Transzport
A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciáljára vonatkozóan lásd a 4.5pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP‑1B1, OATP‑1B3, OATP‑2B1, OCT‑2 vagy MRP‑2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP‑nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT‑1-re, a BCRP‑re, és a P‑gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT‑1-szubsztrátként való viselkedésére is.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
Feltáró jellegű farmakokinetikai mellékhatás-elemzésekben a magasabb nintedanib‑expozíció inkább májenzimszint-emelkedéssel, mintsem gastrointestinalis mellékhatásokkal járt együtt.
A klinikai végpontok esetében farmakokinetikai hatásossági elemzéseket nem végeztek. A logisztikus regresszió statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a nintedanib‑expozíció és a DCE‑MRI válasz között.
Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés
A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, daganatos betegeknél és a célpopulációba tartozó betegeknél. A nintedanib‑expozíciót nem befolyásolta: a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (a kreatinin‑clearance alapján becsülve), a májmetasztázis jelenléte, az ECOG-teljesítménystátusz pontszám, az alkoholfogyasztás és a P‑gp genotípus.
Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib‑expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek a LUME‑Lung‑1 klinikai vizsgálat során az expozícióban megfigyelt nagymértékű, egyének közötti változatosság alapján. Ugyanakkor olyan betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül több is fennáll, szoros monitorozás javasolt (lásd 4.4pont).
Életkor
A nintedanib‑expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45éves (5. percentilis) betegek esetében 16%‑kal csökkent, míg 76éves betegek (95. percentilis) esetében 13%‑kal nőtt a 62éves életkorú (mediánérték) betegekhez képest. Az analízis által lefedett életkortartomány 29‑től 85évig terjedt; a populációnak körülbelül 5%‑a volt 75évesnél idősebb.
Testtömeg
A testtömeg és a nintedanib‑expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50kg‑os betegek (5. percentilis) esetében 25%‑kal nőtt, míg 100kg-os betegek esetében (95.percentilis) 19%‑kal csökkent a 71,5kg‑os testtömegű (mediánérték) betegekhez képest.
Etnikai csoportok
A nintedanib‑expozíció populációs átlaga kínai, tajvani és indiai betegeknél 33‑50%‑kal, japán betegeknél 16%‑kal magasabb, míg koreaiaknál 16‑22%‑kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). Ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek az expozíció nagymértékű, egyének közötti változatossága alapján. A fekete bőrű egyénektől származó adatmennyiség nagyon korlátozott, de az adatok ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű (kaukázusi) betegeknél.
Májkárosodás
Egy egyszeri dózissal végzett I. fázisú célzott vizsgálatban – egészséges egyénekkel összehasonlítva – a nintedanib Cmax- és AUC‑értéken alapuló expozíciója is 2,2‑szer nagyobb volt az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child–Pugh A stádium; 90%‑os CI 1,3–3,7 a Cmax esetén, míg 1,2–3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax-értéken alapuló expozíció 7,6-szor (90%-os CI 4,4‑13,2), míg az AUC-értéken alapuló expozíció 8,7‑szer (90%‑os CI 5,7‑13,1) nagyobb volt. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.
Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal
Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban a sclerodemával összefüggő interstitialis tüdőbetegségben (Scleroderma‑Associated Interstitial Lung Disease, SSc‑ILD) szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30mikrogramm etinilösztradiol és 150mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150mg nintedanib adagolása előtt és után, legalább 10napig. A korrigált mértaniátlag-arány (90%‑os CI) az etinilösztradiol esetében 117% (108–127%; Cmax), illetve 101% (93–111%; AUC0–z), a levonorgesztrel esetében pedig 101% (90–113%; Cmax), illetve 96% (91–102%; AUC0‑tz) volt (n=15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.
Gyógyszerészeti jellemzők - NINTEDANIB 150 MG
Kapszulatartalom:
közepes szénláncú trigliceridek
lauroil-makrogol-gliceridek
szójalecitin (E322)
Kapszulahéj:
zselatin,
glicerin (E422),
titán-dioxid (E171),
vörös vas-oxid (E172)
szójalecitin (E322)
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
30×1db, 60×1db vagy 120×1db lágy kapszula PVC/PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A kapszula tartalmával történő érintkezés esetén azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).