DATROWAY 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - DATROWAY 100 MG
Emlőrák
A Datroway monoterápia formájában javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatizáló tripla negatív emlőrákban (triple-negative breast cancer, TNBC) szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére, akiknél a PD-1-/PD-L1-gátló terápia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).
A Datroway monoterápia formájában javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatizáló hormonreceptor- (HR-) pozitív, HER2-negatív emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik betegségük előrehaladott stádiumában már részesültek endokrin terápiában és legalább egy kemoterápiás kezelési vonalban (lásd 5.1 pont).
A Datroway-t kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos rendelheti, és kizárólag ilyen egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be.
A betegek kiválasztása
A nem reszekálható vagy metasztatizáló HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák kezelésére a betegeket dokumentált – CE jelöléssel ellátott IVD teszt (lehetőség szerint) vagy egy másféle validált teszt által kimutatott – HER2-negatív eredmény alapján kell kiválasztani.
Adagolás
A Datroway ajánlott dózisa 6 mg/ttkg (legfeljebb 540 mg a ≥90 kg testtömegű betegeknél), melyet intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusonként) kell beadni a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.
Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek
A Datroway infúzió beadása előtt az infúzióval összefüggő reakciók megelőzése érdekében minden alkalommal meg kell fontolni az antihisztaminból és paracetamolból (glükokortikoiddal vagy anélkül) álló premedikációs protokoll alkalmazását (lásd 4.8 pont).
Profilaktikus antiemetikum (dexametazon 5-HT3-receptor-antagonistával együtt adva, valamint más gyógyszerek, pl. NK1-receptor-antagonisták) alkalmazása javasolt a Datroway infúzió beadása előtt és szükség esetén az azt követő napokon is.
A keratitis és a stomatitis profilaktikus kezelését lásd a 4.4 pontban.
Dózismódosítás
Dózismódosítás infúzióval összefüggő reakciók jelentkezése esetén
Infúziós reakció jelentkezése esetén a Datroway infúzió sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót le kell állítani. A Datroway alkalmazását életveszélyes infúziós reakció előfordulása esetén nem szabad újrakezdeni.
Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén
Mellékhatások jelentkezése esetén a dózis késleltetése, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban megadott irányelvek szerint.
Dóziscsökkentést követően a Datroway dózisát nem szabad újra megemelni.
-
táblázat: Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén
Ajánlott kezdő dózis 6 mg/ttkg (legfeljebb 540 mg a ≥90 kg testtömegűbetegeknél) Első dóziscsökkentés 4 mg/ttkg (legfeljebb 360 mg a ≥90 kg-os testtömegűbetegeknél) Második dóziscsökkentés 3 mg/ttkg (legfeljebb 270 mg a ≥90 kg testtömegűbetegeknél) Harmadik dóziscsökkentés Végleg abba kell hagyni a kezelést. -
táblázat: Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén
Mellékhatás Súlyossági fokozat (Grade)* Dózismódosítás Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) / pneumonitis [lásd 4.4 és4.8 pont] Tünetmentes ILD/pneumonitis (Grade 1) Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 0-ra# nem rendeződik, illetve:kortikoszteroid-kezelés. Tünetekkel járó ILD/pneumonitis (Grade 2. vagy afölött) Keratitis [lásd 4.4 és 4.8 pont] Grade 2 kell a kezelést változatlan dózisban. Grade 3 (lásd 1. táblázat). Grade 4 Stomatitis [lásd 4.4 és 4.8 pont] Grade 2 folytatását (lásd 1. táblázat). -
ha a mellékhatás a jelentkezés dátumától számított legfeljebb 28 napon belül rendeződik, változatlan dózist kell alkalmazni.
-
ha a mellékhatás a jelentkezés dátumától számított 28 napon túl rendeződik, egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat).
-
amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, megfontolandó a
-
Végleg abba kell hagyni a kezelést.
-
Amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, azonnal meg kell kezdeni a kortikoszteroid-kezelést.
-
Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd folytatni
-
Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd egy szinttel csökkenteni kell a dózist
-
Végleg abba kell hagyni a kezelést.
-
Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.
-
Amennyiben a mellékhatás először jelentkezett, azonos dózissal kell folytatni a kezelést.
-
Ha visszatérő a mellékhatás, meg kell fontolni a kezelés alacsonyabb dózissal történő
Mellékhatás Súlyossági fokozat (Grade)* Dózismódosítás Grade 3 Grade 4 -
Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.
-
A kezelést alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni (lásd 1. táblázat).
-
Végleg abba kell hagyni a kezelést.
* Az egyesült államokbeli Nemzeti Onkológiai Intézet (NCI) által a mellékhatások kritériumaira vonatkozó általános terminológia (NCI CTCAE) 5.0 verziója szerinti besorolás alapján.
# A Grade 0. az ILD/pneumonitis teljes rendeződését jelenti, amely akkor áll fenn, ha az aktív ILD-re/pneumonitisre jellemző radiológiai elváltozások is teljesen eltűntek. A residualis hegesedés vagy az ILD/pneumonitis rendeződését követő fibrosis nem tekinthető aktív betegségnek.
Késleltetett vagy kihagyott dózis
A tervezett dózis elhalasztása (késleltetés) vagy kihagyása esetén a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, anélkül, hogy a következő tervezett ciklust megvárnák. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallum megmaradjon.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves és idősebb betegek esetében a Datroway dózisának módosítása nem szükséges. A
datopotamab deruxtekánra vonatkozó adatok korlátozottak 85 éves vagy idősebb betegeknél.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CLcr] ≥30 és <90 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A Datroway ajánlott adagolását súlyos vesekárosodás esetén nem állapították meg (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell. A kiinduláskor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6 mg/ttkg datopotamab deruxtekánt kapó betegeknél magasabb a súlyos mellékhatások észlelt incidenciája, mint a normál vesefunkciójú betegeknél.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodás esetén (összbilirubin ≤ a normál tartomány felső határa [upper limit of normal, ULN] és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) érték, ami >ULN; vagy:
összbilirubin > 1–1,5× ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 1,5–3× ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat alapján nem adható ajánlás a dózismódosításra vonatkozóan. Súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 3× ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) nem áll rendelkezésre elegendő adat, ezért a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Datroway biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében
nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Datroway-t intravénásan kell alkalmazni. Feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. A Datroway-t tilos intravénás lökés vagy bolus formájában beadni.
Az első infúziót 90 perc alatt kell beadni. A betegeket az infúzió beadása alatt és az első dózist követően legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e infúziós reakció tünetei.
További infúziók: Ha a korábbi infúziók beadása problémamentesen lezajlott, akkor az infúziót 30 perc alatt kell beadni. A beteget az infúzió beadása alatt és azt követően legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Ez a gyógyszer monoklonális antitesthez kovalensen kötött citotoxikus összetevőt tartalmaz (lásd a
6.6 pontban a megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedéseket és a készítmény kezelésével kapcsolatos információkat).
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Interstitialis tüdőbetegség / pneumonitis
A Datroway alkalmazása kapcsán interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD), többek
között pneumonitis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelezzék, ha köhögést, dyspnoét, lázat és/vagy
bármilyen új keletű vagy rosszabbodó légzőrendszeri tünetet tapasztalnak. A betegeknél az
ILD-re/pneumonitisre jellemző jelek és tünetek előfordulását ellenőrizni kell. ILD-re/pneumonitisre utaló bizonyíték esetén azonnal kivizsgálást kell kezdeni. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a betegnél radiológiai képalkotó vizsgálatot kell végezni. A pulmonológussal történő konzultáció megfontolandó. Tünetmentes (1. fokozatú, Grade 1) ILD/pneumonitis esetén megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés (például ≥0,5 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). A Datroway alkalmazását késleltetni kell, amíg az ILD/pneumonitis 0. fokozatúra (Grade 0) nem rendeződik, majd a kezelést a 2. táblázatban foglaltak szerint lehet újrakezdeni (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú, Grade 2≤) ILD/pneumonitis esetén azonnal szisztémás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (például ≥1 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid), amelyet legalább 14 napon át kell folytatni, majd fokozatosan, legalább 4 hét alatt kell leépíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú, Grade 2≤) ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak, a Datroway alkalmazását végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet az ILD/pneumonitis kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel ILD/pneumonitis, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell.
Túlérzékenység
A datopotamab deruxtekán-kezeléssel összefüggésben súlyos, anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a túlérzékenységi/allergiás reakciók észlelése érdekében, amelyek klinikai megjelenése megegyezhet az infúzióval kapcsolatos reakciókéval. Az ilyen reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek, valamint a sürgősségi állapotok ellátására
alkalmas felszerelésnek azonnali felhasználásra rendelkezésre kell állniuk. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén a datopotamab deruxtekán-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni.
Keratitis
A Datroway okozhat a szem felszínét érintő nemkívánatos hatásokat, például keratitist. A keratitis jele és tünete lehet a szemszárazság, a fokozott könnyezés, a fényérzékenység és a kóros látásváltozás (lásd 4.8 pont).
A betegeknek javasolni kell, hogy megelőzésképpen naponta többször alkalmazzanak tartósítószer-mentes nedvesítő szemcseppet. A betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a kontaktlencse-használatot, kivéve, ha azt szemész szakorvos írja elő. Új vagy rosszabbodó, keratitisre utaló tünetek és jelek esetén a beteget azonnal be kell utalni a megfelelő szemészeti vizsgálatokra. A keratitist monitorozni kell, és ha a diagnózist igazolták, akkor a Datroway következő dózisát késleltetni, illetve csökkenteni kell, vagy teljesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).
A vizsgálatból a klinikailag jelentős corneabetegségben szenvedő betegeket kizárták (lásd 5.1 pont). A már korábbról fennálló keratitis esetén a beteget szorosan monitorozni kell.
Stomatitis
A Datroway alkalmazása kapcsán stomatitis, például szájfekélyek és orális mucositis eseteiről
számoltak be (lásd 4.8 pont).
A megfelelő szájhigiéné alkalmazása mellett a Datroway-kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt – megelőzésre és kezelésre – szteroidos szájöblítő (pl. dexametazon belsőleges oldat 0,1 mg/ml naponta 4-szer vagy hasonló szteroidtartalmú kezelési protokoll) alkalmazása javasolt. Ahol klinikailag indokolt, gombaellenes készítmények alkalmazása is megfontolható a helyi irányelvekkel összhangban. Profilaktikus szteroidos szájöblítő hiányában nyugtató hatású szájöblítő (pl. alkoholmentes és/vagy bikarbonát-tartalmú szájöblítő) alkalmazása javasolt a helyi irányelvek szerint. Szintén megfontolható forgácsolt jég vagy jeges víz szájban tartása az infúzió alatt. Stomatitis kialakulása esetén a szájöblítés gyakorisága növelhető és/vagy helyi kezelés is alkalmazható. A mellékhatás súlyossága alapján a dózist késleltetni, illetve csökkenteni kell, vagy a Datroway-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont).
Embryofoetalis toxicitás
Állatkísérletek eredményei, valamint a hatásmechanizmus alapján a Datroway topoizomeráz I-gátló
összetevője, a DXd, terhes nőknél alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat.
Fogamzóképes nőbetegeknél a Datroway alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A beteget tájékoztatni kell a magzatra nézve esetlegesen fennálló kockázatokról. A fogamzóképes nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és a Datroway utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Azon férfi betegeket, akiknek a női partnere fogamzóképes, tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és a Datroway utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont).
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek
Közepesen súlyos májkárosodásban és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Mivel a topoizomeráz I-gátló DXd eliminációjának fő útja a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás, a Datroway közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatossággal alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
1,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz a gyógyszer injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
A datopotamab deruxtekánnal klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Datroway-jel megegyező DXd hordozott molekulát tartalmazó trasztuzumab deruxtekánnal (T-DXd) viszont végeztek klinikai gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat. A DXd Cmax-értékét nem befolyásolta sem a ritonavir (CYP3A4-, OATP1B1- és 1B3-inhibitor), sem az itrakonazol (CYP3A4-inhibitor). Az AUC-t mindkét inhibitor az 1,2-szeresére emelte, amit nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Ezért a CYP3A4-, OATP1B1- és OATP1B3-inhibitoroknak valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása a datopotamab deruxtekánból felszabaduló deruxtekán farmakokinetikájára.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknél a Datroway alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Datroway-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 7 hónapig.
A férfiaknak, akik női partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a
Datroway-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 4 hónapig. Terhesség
A Datroway terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján azonban a topoizomeráz I-gátló összetevő, a DXd, terhes nőknél alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat (lásd 5.3 pont).
A Datroway alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A beteget a terhesség előtt tájékoztatni kell a magzatra nézve esetlegesen fennálló kockázatokról, illetve arról, hogy amint teherbe esik, azonnal keresse fel kezelőorvosát.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a datopotamab deruxtekán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott gyermeknél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, a Datroway-kezelés megkezdése előtt a szoptatást fel kell függeszteni. A szoptatást a kezelés befejezése után 1 hónappal lehet megkezdeni.
Termékenység
A datopotamab deruxtekán humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a Datroway károsan befolyásolhatja a női és férfi reproduktív funkciót és termékenységet (lásd 5.3 pont).
A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban. Nem ismert, hogy a datopotamab deruxtekán vagy annak metabolitjai megtalálhatók-e az ondóban. Férfiak számára a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Datroway utolsó dózisától számított legalább 4 hónapon át tilos a spermafagyasztás, valamint a spermadonáció. A nőbetegek a
kezelési időszak alatt és a Datroway utolsó adagját követően legalább 7 hónapig nem
adományozhatnak petesejtet, és saját részre sem történhet petesejtleszívás.
A Datroway befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelése során legyenek óvatosak, amennyiben a Datroway-kezelés alatt fáradtságot vagy látászavart tapasztalnak (lásd
pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Az összesített biztonságossági profilt négy klinikai vizsgálat alapján értékelték, amelyekben 841 beteg vett részt. A betegek 6 mg/ttkg Datroway-t kaptak emlőrák kezelésére. Az adathalmazban a Datroway medián expozíciója a 6,4 hónap volt (tartomány: 0,7–38 hónap).
A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: stomatitis (64,3%), hányinger (52,7%), fáradtság (40,4%), alopecia (36,9%), obstipatio (34,7%), hányás (25,0%), szemszárazság (23,9%), anaemia
(19,3%), étvágycsökkenés (17,6%), keratitis (16,6%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-
(GOT-) szint (15,7%), bőrkiütés (15,2%), neutropenia (14,9%), COVID19 (13,1%), leukopenia
(12,5%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szint (11,9%) és hasmenés (10,2%).
A leggyakoribb 3–4. fokozatú (Grade 3/4) mellékhatások a következők voltak: stomatitis (8,1%),
emelkedett amilázszint (3,9%), fáradtság (3,8%), anaemia (3,0%), emelkedett GOT-szint (1,9%),
pneumonia (1,9%), keratitis (1,8%), neutropenia (1,8%), hányás (1,7%), emelkedett GPT-szint (1,3%),
hányinger (1,1%) és húgyúti fertőzés (1,1%). 5. fokozatú (Grade 5) mellékhatások a betegek 0,5%-ánál fordultak elő: úgymint ILD/pneumonitis, dyspnoe és szepszis.
A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (1,9%), a COVID19 (1,5%), az ILD/pneumonitis (1,1%) és a hányás (1,1%) volt.
A kezelés mellékhatások miatti leállításának aránya 3,6% volt. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás az ILD/pneumonitis volt (1,7%). A mellékhatások miatti dóziscsökkentés gyakorisága 22,1% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatás a stomatitis (11,5%), a fáradtság (3,4%), a keratitis (1,8%), a hányinger (1,4%) és az emelkedett amilázszint (1,3%) volt. A dózis mellékhatások miatti megszakításának gyakorisága 22,7% volt. Az adagolás megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a stomatitis (5,0%), a COVID19 (3,8%), a pneumonia (2,0%), a keratitis (1,7%), a fáradtság (1,8%), az emelkedett amilázszint (1,8%), az ILD/pneumonitis (1,5%), a szemszárazság (1,2%), a neutropenia (1,2%) és az infúzióval összefüggő reakciók (1,2%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3. táblázat tartalmazza a Datroway-jel kapcsolatosan jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategória alapján kerülnek felsorolásra. A mellékhatások gyakorisága az összes mellékhatás gyakoriságán alapul, ahol a mellékhatások egy részének a datopotamab deruxtekán alkalmazásától eltérő okai lehetnek, mint például betegség, egyéb gyógyszerek vagy a kezeléshez nem köthető okok. A gyógyszermellékhatások súlyosságát a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapján határozták meg: 1. fokozatú (Grade 1) = enyhe, 2. fokozatú (Grade 2) = közepes,
-
fokozatú (Grade 3) = súlyos, 4. fokozatú (Grade 4) = életveszélyes, 5. fokozatú (Grade 5) = halálos.
A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az
egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek
megadásra.
-
táblázat: 6 mg/ttkg datopotamab deruxtekánnal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági kategóriaq Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori COVID19a Gyakori húgyúti fertőzés, pneumoniab Nem gyakori szepszis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemia, neutropeniac, leukopeniad Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori étvágycsökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori szemszárazság, keratitise Gyakori conjunctivitisf, fokozott könnyezés, keratopathiag, blepharitis, Meibom-mirigy-diszfunkció, homályos látás,photophobia, látáskárosodásh Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori ILD/pneumonitisi, dyspnoe, rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori stomatitisi, hányinger, obstipatio, hányás, hasmenés Gyakori szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori alopecia, bőrkiütésk Gyakori a bőr hyperpigmentatiójal, száraz bőrm, pruritus, madarosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtságn Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Gyakori emelkedett amilázszinto Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori infúzióval összefüggő reakciókp a Például COVID19, COVID19-pneumonia, pozitív SARS-CoV-2-teszt.
b Például pneumonia, alsó légúti fertőzés és gombás alsó légúti fertőzés.
c Például neutropenia és csökkent neutrophilszám.
d Például leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám.
e Például keratitis, keratitis punctata és ulceratív keratitis.
f Például conjunctivitis, conjunctivabetegség, kötőhártya-hyperaemia és kötőhártya-irritáció.
g Például keratopathia, a cornealis epithelium defectusa, cornealis laesio, a cornea sérülése.
h Például látáskárosodás és csökkent látásélesség.
i Például interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis.
j Például stomatitis, aphthás fekély, glossitis, szájfekélyek, odynophagia, szájfájdalom, oropharyngealis fájdalom és pharyngitis.
k Például bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés és viszkető bőrkiütés.
l Például a bőr hyperpigmentatiója és bőrelszíneződés.
m Például száraz bőr és xerosis.
n Például fáradtság és asthenia.
o Például emelkedett amilázszint és hyperamylasaemia.
p Infúzióval összefüggő reakció minden olyan reakció (infúzióval összefüggő reakció, bronchospasmus, hidegrázás, kipirulás, túlérzékenység, hypotensio, pruritus, pyrexia, bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, urticaria, zihálás), amely a Datroway infúzió beadásának napján jelentkezik.
q A jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok alapján nem azonosítottak olyan mellékhatásokat,
amelyek előfordulási gyakorisága ritka vagy nagyon ritka lenne.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
Interstitialis tüdőbetegség / pneumonitis
ILD-t/pneumonitist a vizsgáló a 6 mg/ttkg Datroway-jel kezelt betegek 4,4%-ánál jelentett, ebből 3,4%-nál került megerősítésre, hogy a mellékhatás a Datroway-nek tulajdonítható. A gyógyszerrel összefüggőnek ítélt, megerősített 3,4%-ból 1% volt 1. fokozatú, 1,7% volt 2. fokozatú, 0,6% volt
-
fokozatú és 0,2% volt 5. fokozatú esemény. Az ILD/pneumonitis első jelentkezéséig eltelt medián idő 5,3 hónap (tartomány: 1,1–19,3) volt. Az ILD/pneumonitis a betegek 41%-ánál rendeződött, a mellékhatás medián időtartama 0,9 hónap volt (tartomány: 0,3–5,2).
Szemfelszíni nemkívánatos hatások
Szemfelszíni nemkívánatos hatások a Datroway-jel kezelt betegek 46,3%-ánál (összesített adat) fordultak elő, amelyből 29,1% volt 1. fokozatú, 13,2% volt 2. fokozatú, 3,6% volt 3. fokozatú és 0,36% volt 4. fokozatú. Keratitis a Datroway-jel kezelt betegek 16,6%-ánál (összesített adat) fordult elő, amelyből 10,7% volt 1. fokozatú, 4,2% volt 2. fokozatú, 1,7% volt 3. fokozatú és 0,1% volt
-
fokozatú. A keratitis első jelentkezéséig eltelt medián idő 4,4 hónap (tartomány: 0,3–24) volt. A keratitis a betegek 50%-ánál rendeződött, a mellékhatás medián időtartama 2,3 hónap volt (tartomány: 0,2–15,9). Keratitis miatt a kezelést a betegek 0,5%-ánál kellett leállítani.
Stomatitis
Stomatitis a Datroway-jel kezelt betegek 64,3%-ánál (összesített adat) fordult elő, amelyből 29,1% volt 1. fokozatú, 27,1% volt 2. fokozatú és 8,1% volt 3. fokozatú. A stomatitis első jelentkezéséig eltelt medián idő 0,7 hónap (tartomány: 0,03–19,8) volt, a mellékhatás medián időtartama 1,1 hónap volt (tartomány: 0,03–25,5). Stomatitis miatt a kezelést a betegek 0,2%-ánál kellett leállítani.
Hematológiai események
Neutropenia a Datroway-jel kezelt betegek 14,9%-ánál fordult elő (1,8% volt ≥3. fokozatú). Leukopenia a Datroway-jel kezelt betegek 12,5%-ánál fordult elő (0,7% volt ≥3. fokozatú). Kolóniastimuláló faktort a Datroway-jel kezelt betegek 4,0%-ánál alkalmaztak.
Idősek
A 841, emlőrákban szenvedő, 6 mg/ttkg Datroway-jel kezelt beteg 22,6%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 4,5%-a volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott mennyiségű adat miatt a biztonságosság 85 éves vagy idősebb betegeknél nem meghatározható.
A 65 éves vagy idősebb betegeknél numerikusan nagyobb arányban fordultak elő 3–4. fokozatú mellékhatások (33,7% vs. 29,0%), súlyos mellékhatások (11,1% vs. 8,4%) és a kezelés leállításához vezető mellékhatások (4,2% vs. 3,4%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
V. függelékben
-
hatóság részére az található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - DATROWAY 100 MG
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer konjugátumok, ATC-kód: L01FX35
Hatásmechanizmus
A datopotamab deruxtekán egy TROP2-t célzó antitest–gyógyszer konjugátum. Az antitest egy humanizált anti-TROP2 IgG1, amely a topoizomeráz I-gátló deruxtekánhoz (DXd) kapcsolódik egy tetrapeptid alapú hasítható kötőmolekulán keresztül. Az antitest–gyógyszer konjugátum a plazmában stabil. Az antitest kötődik a – bizonyos tumorsejtek felszínén expresszált – TROP2-receptorhoz. A kötődés után a datopotamab deruxtekán bejut a tumorsejtekbe. Ezt követően a DXd felszabadulása károsítja a DNS-t, és a topoizomeráz I gátlásával beindul az apoptotikus sejthalál. A datopotamab deruxtekán – in vitro a tumorsejtekkel szemben igazolt – közvetett citotoxicitást is mutathat az antitestfüggő celluláris citotoxicitás (ADCC), az antitestfüggő celluláris fagocitózis (ADCP) és a DXd bystander citotoxicitásának mechanizmusán keresztül.
Farmakodinámiás hatások
Immunogenitás
Mint minden terápiás protein esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége.
A 6 mg/ttkg Datroway-jel kezelt, NSCLC-s és emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban az 5,8 hónapos medián időtartamú kezelési fázis alatt a datopotamab deruxtekán elleni antitestek incidenciája 16% (222/1350 beteg) volt, a datopotamab deruxtekán elleni neutralizáló antitestek incidenciája pedig 2,7% (37/1350 beteg). A gyógyszer elleni antitesteknek nem volt látható hatásuk a datopotamab deruxtekán farmakokinetikájára, illetve hatásosságára. A datopotamab deruxtekán biztonságosságára vonatkozóan klinikailag jelentős hatást nem figyeltek meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Tripla negatív emlőrák
TROPION-Breast02 (NCT 05374512)
A Datroway hatásosságát a TROPION-Breast02 vizsgálatban, egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben 644 olyan, nem reszekálható vagy metasztatizáló, tripla negatív emlőrákban (triple-negative breast cancer, TNBC) szenvedő beteg vett részt, akik korábban nem részesültek kemoterápiában vagy más szisztémás daganatellenes terápiában a nem reszekálható vagy metasztatizáló emlőrák kezelésére.
De novo metasztatizáló vagy kiújuló betegségben szenvedő betegeket vontak be a vizsgálatba; a korai stádiumú emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápia és a kiújulás között eltelt idő bármilyen hosszú lehetett.
Beválasztási kritérium volt, hogy a betegeknél PD-1-/PD-L1-gátló terápia ne legyen alkalmazható, azaz a daganatnak vagy PD-L1-negatívnak kellett lennie, vagy PD-L1-pozitívnak a következő tényezők valamelyikének fennállásával:
-
a korai stádiumú emlőrák kezelésére adott korábbi PD-1-/PD-L1-gátló terápia után a betegség kiújulása, vagy
-
a PD-1-/PD-L1-gátló terápiát kizáró társbetegség, vagy
-
a PD-1-/PD-L1-gátló terápiához való hozzáférés gyógyszer-engedélyezési okokból nem lehetséges.
A stabil agyi metasztázissal rendelkező betegeket bevonták a vizsgálatba. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek szteroidkezelést igénylő ILD/pneumonitis szerepelt az anamnézisében, illetve akiknél a szűréskor ILD/pneumonitis vagy klinikailag jelentős corneabetegség állt fenn.
Kizárták azokat a betegeket is, akiknél az Eastern Cooperative Oncology Group meghatározása szerinti (ECOG-) teljesítménystátusz >1 volt.
Összesen 644 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban a háromhetente intravénás infúzióban adott Datroway 6 mg/ttkg (n = 323), illetve a kezelőorvos által választott kemoterápiás (Investigator's Choice of Chemotherapy, ICC) csoportba (n = 321, paklitaxel 27,7%, nab-paklitaxel 54,2%, kapecitabin 2,2%, eribulin 11,2% vagy karboplatin 4,7%). A kezelést az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig alkalmazták. Az antraciklinek nem tartoztak a választható kemoterápiák közé, a választás alapját pedig a beteg korábbi taxán-kezelése és az anamnézisben szereplő betegségmentes időintervallum (disease-free interval, DFI) képezte. A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: földrajzi régió (Egyesült Államok, Kanada és Európa, vagy a világ többi része), PD-L1-státusz (pozitív vagy negatív) és DFI-kórtörténet (de novo vagy
≤12 hónap vagy >12 hónap) szerint rétegezték. A betegségmentes időintervallum a meghatározás szerint a következő volt: a kuratív céllal végzett kezelés befejezése (akár az elsődleges emlődaganat műtéti dátuma, akár a szisztémás daganatellenes terápia utolsó dózisának alkalmazási dátuma [az endokrin terápiát nem beleértve], attól függően, hogy melyik következett be később) és a betegség első (biopsziával vagy képalkotó eljárással) dokumentált helyi vagy távoli kiújulása között eltelt idő. Az adjuváns sugárterápiát nem tekintették kuratív célú kezelésnek a DFI meghatározása szempontjából.
A két elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. Az előbbit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint, a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. változata alapján állapították meg. Az objektív terápiásválasz-arány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak a másodlagos végpontok.
A betegek kiindulási demográfiai adatai és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karokon. A medián életkor 56 év volt (tartomány: 23–85); a ≥65 évesek aránya 24,8%, a nők aránya 99,7% volt. A betegek 44,1%-a volt fehér bőrű, 4,2%-a fekete bőrű vagy afroamerikai, 43,8%-a ázsiai és 15,1%-a spanyol ajkú / latin-amerikai etnikumú; az ECOG-teljesítménystátusz értéke a betegek 58,5%-ánál 0; 41,5%-uknál pedig 1 volt. A betegek 75,5%-ának volt visceralis betegsége, 29,7%-ának volt májmetasztázisa és 9,9%-ának volt stabil agyi metasztázisa a randomizáció időpontjában. 3,0%
(19 beteg) esetében BRCA-mutációt jelentettek; 185 beteg (28,7%) esetében állt rendelkezésre a BRCA-státusz.
A betegek 89,8%-ánál volt jelen PD-L1-negatív betegség, és 9,8%-ánál volt jelen PD-L1-pozitív betegség. A betegek 34,0%-ánál állt fenn de novo metasztatizáló betegség. A betegségmentes időintervallum (DFI) a betegek 20,7%-ánál volt ≤12 hónap, és 45,3%-ánál volt >12 hónap. A DFI a betegek 15,2%-ánál volt ≤6 hónap.
A hatásossági eredményeket a 4. táblázat, valamint az 1. és 2. ábra mutatja.
-
táblázat: A TROPION-Breast02 vizsgálat hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter Datroway(n = 323) Kemoterápia(n = 321) Progressziómentes túlélés a BICR értékelése szerint Események száma (%) 199 (61,6) 209 (65,1) Medián, hónap (95%-os CI) 10,8 (8,6; 13,0) 5,6 (5,0; 7,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,47; 0,69) p-értéka <0,0001 Teljes túlélés Események száma (%) 168 (52,0) 181 (56,4) Medián, hónap (95%-os CI) 23,7 (19,8; 25,6) 18,7 (16,0; 21,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,64; 0,98) p-értékb 0,0291 Objektív válaszarány a BICR értékelése szerint n (%) 202 (62,5) 94 (29,3) 95%-os CI 57,3; 68,0 23,7; 33,7 a A p-érték előre meghatározott küszöbértéke 0,01 volt.
b A p-érték előre meghatározott küszöbértéke 0,0499 volt.
-
ábra: A BICR értékelése szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje a TROPION-Breast02 vizsgálatban
-
ábra: Az OS Kaplan-Meier görbéje a TROPION-Breast02 vizsgálatban
HR+/HER2-emlőrák
TROPION-Breast01 (NCT05104866)
A Datroway hatásosságát a multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált TROPION-Breast01 vizsgálatban értékelték, amelyet 732, nem reszekálható vagy metasztatizáló HR-pozitív vagy HER2-negatív (IHC0, IHC1+ vagy IHC2+/ISH-) emlőrákos beteg körében végeztek. Beválasztási kritérium volt a betegségprogresszió, és hogy a betegeknél az endokrin terápia ne legyen alkalmazható, továbbá a betegeknek nem reszekálható vagy metasztatizáló betegségükre előzetesen már kezelést kellett kapniuk legalább egy vagy két kemoterápiás kezelési vonallal. A klinikailag inaktív agyi metasztázissal rendelkező betegeket bevonták a vizsgálatba. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akik a szűréskor IDL-ben/pneumonitisben, jelentős szív-, tüdő- vagy corneabetegségben szenvedtek, illetve azokat, akiknél korábban szteroidkezelést igénylő IDL/pneumonitis lépett fel. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >1 teljesítménystátuszú betegeket szintén kizárták a vizsgálatból.
Összesen 732 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban a háromhetente intravénás infúzióban adott Datroway 6 mg/ttkg (n = 365), illetve a kezelőorvos által választott kemoterápiás (Investigator's Choice of Chemotherapy, ICC) csoportba (n = 367, eribulin 59,9%, kapecitabin 20,7%, vinorelbin 10,4% vagy gemcitabin 9,0%). A kezelést az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig alkalmazták. A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a korábbi kemoterápiás kezelési vonalak száma (egy vagy kettő), a korábbi CDK4/6-inhibitor-kezelés (igen vagy nem) és földrajzi régió (Amerikai Egyesült Államok, Európa, a világ többi része). A tumorról hathetente végeztek képalkotó vizsgálatot a betegség progressziójáig.
A két elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) volt. Az előbbit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint, a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. változata alapján állapították meg. A megerősített objektív terápiásválasz-arány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak a másodlagos végpontok.
A betegek kiindulási demográfiai adatai és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karokon. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 28–86); a ≥ 65 évesek aránya 22,3%, a nők aránya 98,8% volt. A betegek 47,8%-a volt fehér bőrű, 1,5%-a fekete bőrű, 40,7%-a ázsiai; 11,3%-a spanyol ajkú / latin-amerikai etnikumú; az ECOG-teljesítménystátusz értéke a betegek 57%-ánál 0; 42,3%-ánál pedig 1 volt. A betegek 97,3%-ának volt visceralis betegsége, 71,9%-ának volt májmetasztázisa és
7,9%-ának volt stabil agyi metasztázisa a kiinduláskor, a randomizáció időpontjában.
A betegek 60,2%-a részesült korábbi (neo)adjuváns endokrin terápiában, 88,5%-a részesült korábbi endokrin terápiában a nem reszekálható vagy metasztatizáló betegsége miatt, és minden beteg részesült korábbi kemoterápiás kezelésben a nem reszekálható vagy metasztatizáló betegsége miatt. Összesen a betegek 80,7%-a kapott korábban taxánt, illetve 63,8%-a antraciklint. A betegek 62%-a részesült egy, 37,7%-a pedig két kemoterápiás kezelési protokollban a nem reszekálható vagy metasztatizáló betegsége miatt. A betegek 82,5%-a részesült korábbi CDK4/6-inhibitor-kezelésben.
A hatásossági eredmények az 5. táblázatban és a 3. és a 4. ábrán szerepelnek.
-
-
táblázat: A TROPION-Breast01 vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági paraméter | Datroway (n = 365) | Kemoterápia (n = 367) |
| Progressziómentes túlélés a BICR értékelése szerinta | ||
| Események száma (%) | 212 (58,1) | 235 (64,0) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | 6,9 (5,7; 7,4) | 4,9 (4,2; 5,5) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,63 (0,52; 0,76) | |
| p-értékb | <0,0001 | |
| Teljes túlélésc, d | ||
| Események száma (%) | 223 (61,1) | 213 (58,0) |
| Medián, hónap (95%-os CI) | 18,6 (17,3; 20,1) | 18,3 (17,3; 20,5) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 1,01 (0,83; 1,22) | |
| p-értéke | 0,9445 | |
| Objektív terápiásválasz-arány a BICR értékelése szerinta, f | ||
| n (%) | 133 (36,4) | 84 (22,9) |
| 95%-os CI | 31,4; 41,3 | 18,6; 27,2 |
| A terápiás válasz időtartama a BICR értékelése szerinta, f | ||
| Medián, hónap (95%-os CI) | 6,7 (5,6; 9,8) | 5,7 (4,9; 6,8) |
a Az adatzárás időpontja 2023. július 17. volt.
b A p-érték előre meghatározott küszöbértéke 0,01 volt.
c Az adatzárás időpontja 2024. július 24. volt.
d A kezelés abbahagyása után a datopotamab deruxtekán karon a betegek 12,3%-a, az ICC-karon a betegek 24,0%-a kapott további trasztuzumab deruxtekán és/vagy szacituzumab-govitekán-kezelést.
e A p-érték előre meghatározott küszöbértéke 0,0403 volt.
f A végpontokat leíró jelleggel elemezték.
-
ábra: A BICR értékelése szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje a TROPION-Breast01 vizsgálatban (adatzárás: 2023. július 17.)
A BICR alapján meghatározott PFS javulása egyöntetű volt az előre meghatározott – földrajzi régió szerinti, CDK4/6-inhibitor-kezelés szerinti, illetve korábbi kezelés szerinti – alcsoportokban.
-
ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje a TROPION-Breast01 vizsgálatban (adatzárás: 2024. július 24.)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Datroway vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A Datroway ajánlott adagolása mellett a datopotamab deruxtekán és a DXd Cmax-értékének mértani átlaga (variációs koefficiens [CV]%) 154 µg/ml (20,3%), illetve 2,82 ng/ml (58,1%) volt. A datopotamab deruxtekán és a DXd AUC (plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület) értéke
671 µg × nap/ml (31,4%), illetve 18,5 ng × nap/ml (42,6%) volt az első ciklus első dózisa után.
Eloszlás
A datopotamab deruxtekán dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata 3,52 l. In vitro, 10 és 100 ng/ml közötti koncentrációtartományban a DXd átlagos humánplazmafehérje-kötődése 96,8 és 98,0% között volt, a DXd vér/plazma koncentrációjának aránya pedig 0,59-0,62 volt.
Biotranszformáció
A datopotamab deruxtekánt intracellulárisan lizoszomális enzimek hasítják, felszabadítva a DXd-t. A humanizált TROP2 IgG1 monoklonális antitest várhatóan az endogén IgG-vel megegyező módon kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlik le a katabolikus anyagcsereutakon. Humán májmikroszómával végzett in vitro anyagcserevizsgálatok azt mutatták, hogy a DXd elsősorban a CYP3A4-en keresztül, oxidatív úton metabolizálódik, és az UGT, illetve más CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben.
Elimináció
A datopotamab deruxtekán intravénás alkalmazása után a datopotamab deruxtekán clearance-ét
0,57 l/nap-ra becsülték. A datopotamab deruxtekán medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 4,82 nap, a DXd látszólagos medián t1/2 értéke pedig körülbelül 5,50 nap volt. A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, a MATE2-K, az MRP1 és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett. A DXd kiválasztódását embernél nem vizsgálták.
In vitro interakciók
A Datroway hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vitro vizsgálatok alapján a DXd nem gátolja és nem indukálja a főbb CYP450 enzimeket, például a CYP1A2-t, 2B6-t, 2C8-t, 2C9-t, 2C19-t, 2D6-t és 3A-t. In vitro vizsgálatok alapján a DXd nem gátolja az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRP-
vagy BSEP-transzportereket.
Más gyógyszerek hatása a Datroway farmakokinetikájára
A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, az MATE2-K, az MRP1 és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett.
Nem várható klinikailag számottevő gyógyszerkölcsönhatás olyan gyógyszerekkel, amelyek a MATE2-K-, az MRP1-, a P-gp-, az OATP1B1- vagy a BCRP-transzporterek inhibitorai (lásd 4.5 pont).
Linearitás/nonlinearitás
Az intravénásan alkalmazott datopotamab deruxtekán és a felszabadult DXd expozíciója a 4–10 mg/ttkg-os dózistartományban (az ajánlott dózis körülbelül 0,7–1,7-szerese) dózisarányosan
növekedett. Az 1. és a 3. ciklus között nem figyelték meg a datopotamab deruxtekán akkumulációját a 6 mg/ttkg dózis mellett.
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (26 és 86 év között), a nem, a rassz és a régió nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a datopotamab deruxtekán, illetve a DXd expozícióját. A datopotamab deruxtekán és a DXd átlagos eloszlási térfogata és clearance-e a testtömeg növekedésével (35,6–156 kg) nő. Ez klinikailag relevánsnak tekinthető. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr ≥30 és <90 ml/perc; a Cockcroft–Gault-képlet alapján megbecsülve) szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a datopotamab deruxtekán és a DXd farmakokinetikáját – a normál veseműködéshez (CLcr ≥90 ml/perc) képest – nem befolyásolta az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás. A súlyos vesekárosodás
(CLcr <30 ml/perc) hatása a datopotamab deruxtekánra vagy a DXd farmakokinetikájára nem ismert (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A májkárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a datopotamab deruxtekán, illetve a DXd farmakokinetikája enyhe fokú májkárosodás esetén (összbilirubin ≤ULN és bármilyen GOT >ULN vagy összbilirubin > 1–1,5× ULN tekintet nélkül a GOT értékre) nem változik a normál májműködés esetén tapasztalhatóhoz képest. Közepesen súlyos májkárosodásban (összbilirubin > 1,5–3× ULN tekintet nélkül a GOT értékre) szenvedő betegeknél a DXd átlagos AUC-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban 2,5-szer magasabb volt a normál májműködésű betegekénél. Súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 3× ULN tekintet nélkül a GOT értékre)
nincs elegendő adat, ezért a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket szorosan
Gyógyszerészeti jellemzők - DATROWAY 100 MG
L-hisztidin
L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát szacharóz
poliszorbát 80 (E 433)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Nátrium-klorid oldatos infúziót tilos használni a feloldáshoz és a hígításhoz, mivel csapadékképződést idézhet elő.
Bontatlan injekciós üveg
4 év
Elkészített oldat
Az elkészített oldat 2 ºC–8 ºC-on tárolva 48 órán keresztül őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős. Ez a tárolási idő 2 ºC–
8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hígított oldat
A hígított oldatot ajánlott azonnal felhasználni. Ha nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 4 órán át vagy hűtőszekrényben, 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható (beleértve az elkészítést és az infúzió beadását), fénytől védve.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A Datroway 10 ml-es, 1-es típusú, borostyánszínű boroszilikát üvegből készült, fluorgyanta bevonattal ellátott butilgumi dugóval és polipropilén/kék, lepattintható rolnizott alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba.
1 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként.
A Datroway citotoxikus összetevőt tartalmaz, és kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adható be. A daganatellenes és citotoxikus gyógyszerek megfelelő előkészítésére, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó előírásokat be kell tartani.
Az alábbi feloldási és hígítási eljáráshoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni.
Feloldás
-
A feloldást közvetlenül a hígítás előtt kell végezni.
-
A teljes dózis biztosításához több injekciós üveg felbontására is szükség lehet. Számítsa ki a dózist (mg), az elkészített Datroway oldatból szükséges össztérfogatot, valamint a felbontandó Datroway injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont).
-
Oldja fel mindegyik, 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg tartalmát steril fecskendő segítségével oly módon, hogy lassan 5 ml injekcióhoz való vizet fecskendez mindegyik injekciós üvegbe, hogy a végkoncentráció 20 mg/ml legyen.
-
Óvatosan forgassa az injekciós üvegeket, amíg a tartalmuk teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
-
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2–8 ºC-on tárolva 48 órán át
igazolt. A feloldott Datroway-t tartalmazó injekciós üvegek hűtőszekrényben, 2–8 °C-on
tárolhatók, fénytől védve. Nem fagyasztható!
-
A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
Hígítás
-
Egy steril fecskendő segítségével szívja fel az injekciós üveg(ek)ből a kiszámított mennyiséget. Szabad szemmel vizsgálja meg az elkészített oldatot, és ellenőrizze, hogy nem láthatók-e benne makroszkópos részecskék vagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel, ha szabad szemmel észlelhető részecskék figyelhetők meg, illetve ha az oldat zavaros vagy elszíneződött.
-
Hígítsa a feloldott Datroway kiszámított térfogatát 100 ml 5%-os glükózoldatot tartalmazó infúziós zsákban. Ne használjon nátrium-klorid oldatot (lásd 6.2 pont). Poli(vinil-klorid) (PVC) vagy poliolefin (polipropilén [PP] vagy etilén és propilén kopolimer) infúziós zsák használata javasolt.
-
Óvatosan forgassa át az infúziós zsákot, hogy az oldat alaposan összekeveredjen. Ne rázza!
-
A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot.
-
Ha az oldatot nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 4 órán át (az
elkészítést és az infúzió beadását is beleértve) vagy hűtőszekrényben 2–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve. Nem fagyasztható!
-
Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni.
Beadás
-
Ha az elkészített oldatos infúziót hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolták, beadás előtt javasolt megvárni, amíg az oldatos infúzió szobahőmérsékletűre melegszik, ez alatt fénytől védve tárolandó.
-
A Datroway-t intravénás infúzióként, csak PVC-ből, polibutadiénből (PBD-ből) vagy kis sűrűségű polietilénből (LDPE-ből) készült infúziós szereléken keresztül szabad beadni.
-
A Datroway infúziót 0,2 mikronos beépített politetrafluor-etilén (PTFE), poliéterszulfon (PES) nejlon 66-ból készült szűrővel kell beadni.
-
Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában beadni (lásd 4.2 pont).
-
A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot.
-
A Datroway más gyógyszerekkel nem keverhető, és nem adható be más gyógyszer a Datroway
infúziós szerelékén keresztül.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.