GHRYVELIN 60 MG GRANULÁTUM BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ TASAKBAN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - GHRYVELIN 60 MG
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.
A GHRYVELIN a növekedésihormon-hiány (GHD) diagnosztizálására javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).
A GHRYVELIN alkalmazását a növekedésihormon-hiány diagnosztizálásában tapasztalt orvosnak vagy egészségügyi szakembernek kell felügyelnie.
Adagolás
Az adagot a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Az elkészített szuszpenzió ajánlott egyszeri adagja 500 mikrogramm macimorelin testtömeg-kilogrammonként.
A növekedési hormon felszabadulását a gyógyszer alkalmazását követő 45., 60. és 90. percben levett három vérmintával kell értékelni.
A növekedési hormonnal (GH) vagy az agyalapi mirigy szomatotropin szekrécióját közvetlenül befolyásoló gyógyszerrel végzett kezelés megszakítása
A növekedési hormonnal végzett hormonpótló kezelés (GH, szomatotropin) alatt álló, illetve a szomatotropin agyalapi szekrécióját közvetlenül befolyásoló gyógyszeres kezelésben
(pl.: szomatosztatin analógok, klonidin, levadopa és dopamin-agonisták) részesülő betegeket tájékoztatni kell, hogy az ilyen típusú kezelést legalább 1 hónappal a macimorelin bevétele előtt fel kell függeszteniük. Ezek az anyagok megbízhatatlan GH-stimulációs eredményekhez vezethetnek (lásd még 4.4 és 4.5 pont).
Vese- és/vagy májkárosodás
A macimorelin biztonságosságát és hatásosságát vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták (lásd még 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Amennyiben a macimorelint vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, a macimorelin plazmakoncentráció emelkedésének lehetősége nem zárható ki. Nem ismert, hogy ez hatást gyakorol-e a QTc-re. Ennek következtében a macimorelin alkalmazása előtt, valamint a macimorelin alkalmazása után 1, 2, 4, illetve 6 órával EKG-vizsgálatok végzése lehet javallott (lásd még 4.4 pont). Az aktuális ismeretek alapján ez a lehetőség valószínűleg nem csökkenti a vizsgálat specifitását.
Idősek
A növekedési hormon szekréciója általában az életkorral csökken. A macimorelin hatásosságát
65 évesnél idősebb betegeknél nem igazolták. A legfeljebb 60 éves betegeknél a macimorelin teszt (MAC) és az inzulin tolerancia teszt (ITT) diagnosztikai teljesítményei hasonlóak voltak. A 60-65 éves korcsoportban a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat nem jelzi egy külön határérték szükségességét.
Gyermekek és serdülők
A macimorelin biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd még 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás.
A GHRYVELIN granulátumot vízben kell feloldani, és az elkészítést követő 30 percen belül fel kell használni. Az elkészített szuszpenziót szájon át kell beadni olyan betegeknek, akik legalább 8 órája nem ettek, és akik a vizsgálat előtti 24 órában nem végeztek megerőltető testmozgást, mivel mindkét tevékenység befolyásolhatja a növekedésihormon-szintet.
A szükséges vizsgálati tasakok száma a testtömegtől függ. A legfeljebb 120 kg testtömegű betegek számára egy tasak, a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára pedig két tasak szükséges. Egy tasak teljes tartalmát 120 ml-ben, két tasak tartalmát pedig értelemszerűen 240 ml-ben kell feloldani.
A javasolt 0,5 mg/ttkg macimorelin adaghoz szükséges szuszpenzió ml-ben megadott mennyisége megegyezik a beteg kg-ban megadott testtömegével. Például egy 70 kg-os betegnek 70 ml macimorelin szuszpenzióra lesz szüksége.
Az éhgyomri állapot és az előzetes megerőltető testmozgás hiányának értékelése
A GHRYVELIN alkalmazása előtt fontos annak biztosítása, hogy a beteg legalább 8 órán keresztül nem evett, és a tesztet megelőző 24 órában nem végzett megerőltető testmozgást, mivel mindkét tevékenység befolyásolhatja a növekedésihormon-szintet. Ha ezeknek a feltételeknek bármelyike nem teljesül, egy új vizsgálati napra kell beütemezni a növekedésihormon-stimulációs vizsgálatot.
A vizsgálat során a betegnek a vérvétel befejezéséig semmit sem szabad ennie. 100 ml-nél nem több szénsavmentes víz folyadékbevitele megengedett mind a dózis beadása előtti 1 órán belül, mind a dózis beadását követő 1 órán belül (lásd 4.4 pont).
Hosszú távú alkalmazás
A macimorelin egyszeri dózisú diagnosztikus vizsgálatként javallott. Hosszú távú alkalmazás esetén nem áll rendelkezésre információ a macimorelin biztonságosságáról és hatásairól.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A macimorelinnel végzett teszt eredményeinek kiértékelése
A klinikai vizsgálatokban megállapították, hogy a macimorelin alkalmazását követően (a 45., 60. és a 90. perc időpontokban) mért 2,8 ng/ml alatti maximálisan stimulált GH-szint megerősíti a felnőttkori növekedésihormon-hiány diagnózisát. Mint minden GH-stimulációs vizsgálat, a macimorelinnel végzett vizsgálat eredményeit is a betegnél végzett összes diagnosztikai vizsgálat eredményei alapján kell kiértékelni.
A macimorelin biztonságosságát és diagnosztikai teljesítményét nem határozták meg 40 kg/m2-nél magasabb testtömeg-idexű (BMI) betegeknél. A macimorelin indukálta növekedésihormon- felszabadulás alacsonyabb volt a magasabb testtömeg-indexű betegeknél. A legfeljebb 40 kg/m2 testtömeg-indexű betegeknél a MAC és az ITT diagnosztikai teljesítményei hasonlóak voltak.
A macimorelin határértékét nem állapították meg a késő pubertás korból a teljes érett felnőttkorba való átmenet időszakában. A 18 és 25 év közötti betegeknél a MAC és az ITT diagnosztikai teljesítménye hasonló volt.
QTc-megnyúlás
A klinikai fejlesztés során két átmeneti EKG rendellenességet észleltek egy vizsgálati alanynál, és azokat súlyos lehetséges mellékhatásként jelentették. Ezek az EKG rendellenességek T-hullám eltérésekből és QT-megnyúlásból álltak.
A macimorelin ismeretlen mechanizmus révén (lásd még 5.1 pont) a korrigált QT (QTc) intervallum egy 11 ms körüli növekedését okozza. A QT-megnyúlás torsades de pointes típusú ventricularis tachycardiához vezethet, melynek kockázata a megnyúlás mértékének növekedésével együtt nő.
Kerülendő az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyekről ismert, hogy torsades de pointes-ot indukálnak (lásd még 4.5 pont). A macimorelin óvatosan alkalmazandó proarrhytmiás állapotú betegeknél (pl.: akiknek anamnézisében myocardialis infarctus, szívelégtelenség vagy a
QTc > 500 ms-ként definiált, megnyúlt EKG QTc-intervallum szerepel). Ilyen betegeknél a macimorelin alkalmazása előtt, valamint a macimorelin alkalmazása után 1, 2, 4, illetve 6 órával javallott lehet EKG-vizsgálatok végzése. Olyan betegeknél, akiknél ismert a veleszületett vagy szerzett megnyúlt QT-szindróma, illetve olyan betegeknél, akiknek anamnézisében torsades de pointes szerepel, a macimorelin alkalmazása csak kardiovaszkuláris klinikai részlegen vehető fontolóra.
A növekedési hormonnal (GH) vagy az agyalapi mirigy szomatotropin szekrécióját közvetlenül befolyásoló gyógyszerrel végzett kezelés megszakítása
A növekedési hormonnal végzett hormonpótló kezelés (GH, szomatotropin) alatt álló, illetve a szomatotropin agyalapi szekrécióját közvetlenül befolyásoló gyógyszeres kezelésben
(pl.: szomatosztatin analógok, klonidin, levodopa és dopamin agonisták) részesülő betegeket tájékoztatni kell, hogy az ilyen típusú kezelést fel kell függeszteniük legalább 1 hónappal a macimorelin tesztadagjának bevétele előtt. Exogén GH vagy az agyalapi mirigyet közvetlenül befolyásoló gyógyszer befolyásolhatja az agyalapi mirigy szomatotrop funkcióját, és megbízhatatlan GH-stimulációs eredményekhez vezethet (lásd még 4.2 és 4.5 pont).
A növekedési hormonétól (GH) eltérő hormonhiányban szenvedő betegek
A növekedési hormontól eltérő hormon (pl.: mellékvese, pajzsmirigy és/vagy gonadalis insuffitientia, diabetes insipidus) hiányában szenvedő betegeknél a GH stimuláció hiányára irányuló bármely vizsgálat elvégzése előtt megfelelően pótolni kell a többi hiányzó hormont, hogy így ki lehessen zárni a másodlagos GH-hiány miatti stimulációs hibát.
Cushing-kórban szenvedő vagy szuprafiziológiás glükokortikoid terápiában részesülő betegek
A hypercortisolismus jelentős hatást gyakorol a hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyre. Ennek következtében a Cushing-kórban szenvedő vagy szuprafiziológiás glükokortikoid terápiában részesülő betegeknél (pl.: napi 15 mg/m2 adagot meghaladó hidrokortizon (vagy azzal egyenértékű gyógyszer) szisztémás alkalmazása) a vizsgálat diagnosztikai teljesítménye módosulhat, és ez álpozitív vizsgálati eredményekhez vezethet.
A fokozott oralis biohasznosulás és a megnövekedett macimorelin plazmakoncentráció lehetősége erős CYP3A4/P-gp-inhibitororok alkalmazása mellett
CYP3A4-gyel/P-gp-inhibitorokkal nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat.
A fokozott orális biohasznosulás és a megnövekedett macimorelin plazmakoncentráció lehetősége erős CYP3A4/P-gp-inhibitorok alkalmazása mellett nem zárható ki. Nem ismert, hogy az ilyen potenciális kölcsönhatások befolyásolhatják-e a QTc-t is (lásd fent). Az aktuális ismeretek alapján ez a lehetőség valószínűleg nem csökkenti a vizsgálat specificitását.
Hamis pozitív teszteredmények lehetősége erős CYP3A4-induktorok alkalmazása mellett
Az erős CYP3A4 induktorok GHRYVELIN-szal történő egyidejű alkalmazása jelentősen csökkentheti a macimorelin plazmaszintjét, és így álpozitív eredményhez vezethet (lásd még 4.5 pont). Az erős CYP3A4 induktorok alkalmazását fel kell függeszteni, és a felezési idő ötszörösének megfelelő kiürülési időt kell fontolóra venni a teszt alkalmazása előtt.
Hamis negatív teszteredmények lehetősége közelmúltban fellépett hypothalamus megbetegedés esetén
A hypothalamus lesio okozta felnőttkori növekedésihormon- (GH-) hiány nem mutatható ki a betegség korai szakaszában. A macimorelin a hypothalamust követően fejti ki hatását, és az agyalapi mirigy elülső lebenyében tárolt GH macimorelin által stimulált felszabadulása álnegatív eredményt okozhat a hypothalamust érintő elváltozás korai szakaszában. Ebben a helyzetben indokolt lehet az ismételt vizsgálat.
Információk a laktózról és nátriumról
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz- hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető be, hacsak nem a vizsgálat várható előnye egyértelműen meghaladja a tasakonkénti maximum 1 691,8 mg laktóz bevitelével járó lehetséges kockázatokat.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A macimorelint in vitro elsősorban a CYP3A4 metabolizálja.
A CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti a macimorelin plazmakoncentrációját, és ez pedig magasabb plazma GH-szinttel járna. Az aktuális ismeretek alapján ez valószínűleg nem csökkenti a vizsgálat specifitását.
A CYP3A4 induktorok alkalmazása (mint például a karbamazepin, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eszlikarbazepin, foszfenitoin, lumakaftor, modafinil, nevirapin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, pioglitazon, pitolizant, primidon, rifabutin, rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) csökkentheti a macimorelin plazmakoncentrációját, és hatással lehet a vizsgálat diagnosztikus teljesítményére, így ezért ez kerülendő. A vizsgálati anyag beadása előtt a CYP3A4 induktor eliminációs felezési ideje ötszörösének megfelelő elégséges kiürülési idő ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Humán gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek.
A növekedési hormon felszabadulását befolyásoló gyógyszerek
A következő gyógyszerek befolyásolhatják a diagnosztikus vizsgálat pontosságát. Az egyidejű alkalmazás kerülendő a következőkkel (lásd még 4.2 és 4.4 pont):
-
a növekedési hormon agyalapi szekrécióját közvetlenül befolyásoló gyógyszerek (mint például a szomatosztatin, inzulin, glükokortikoidok és ciklooxigenáz-gátlók, például az acetilszalicilsav vagy az indometacin).
-
a növekedési hormon koncentrációját átmenetileg lehetségesen megemelő gyógyszerek (mint például a klonidin, levodopa és az inzulin).
-
a növekedési hormonnak a macimorelinre adott válaszát lehetségesen csökkentő gyógyszerek (mint például a muszkarin antagonisták: atropin, a pajzsmirigy-kezelésre szolgáló gyógyszerek: propiltiouracil, valamint a növekedésihormon-gyógyszerek.
A növekedésihormon-gyógyszerek alkalmazását legalább 1 hónappal a macimorelin adását megelőzően fel kell függeszteni.
Elégséges gyógyszerkiürülési idő (eliminációs felezési idő ötszöröse) ajánlott a macimorelin alkalmazása előtt.
Torsades de pointes indukciós potenciállal rendelkező gyógyszerek
A macimorelin torsades de pointes indukciós potenciállal rendelkező gyógyszerekkel (antipszichotikus gyógyszerek (például klorpromazin, haloperidol), antibiotikumok (például moxifloxacin, eritromicin, klaritromicin), I.a osztályba tartozó (például kinidin), illetve III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, prokainamid, szotalol), illetve bármely egyéb gyógyszer, ami torsades de pointes-ot indukálhat) egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a macimorelin beadásának idejében.
Terhesség
A macimorelin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A macimorelin alkalmazása nem javallott terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a macimorelin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A macimorelin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a vizsgálat előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Az állati (lásd 5.3 pont) és a humán férfi és női termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
A GHRYVELIN kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Egyes, macimorelint kapó betegek szédülésről számoltak be. Amennyiben egy beteg nemkívánatos hatásként szédülésről számol be, a beteget figyelmeztetni kell, hogy nem vezethet gépjárművet, és nem kezelhet gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A 154 beteg részvételével végzett 052. számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a GHRYVELIN alkalmazásához társuló leggyakoribb mellékhatások a dysgeusia (5%), fejfájás, fáradékonyság és nausea (mindegyik 3%), szédülés (2%), valamint a hasi fájdalom, diarrhoea, melegségérzés, hidegérzet, éhség, palpitatio, sinus bradycardia, somnolentia, szomjúság, remegés és vertigo (mindegyik 1%) voltak. Összességében, a jelentett mellékhatások többnyire enyhe intenzitásúak és rövid időtartamúak voltak, nem igényeltek speciális kezelést.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 052. számú vizsgálatban jelentett mellékhatások alábbiakban található felsorolása a MedDRA szervrendszeren és a gyakoriságon alapul: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| MedDRA szervrendszer | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Dysgeusia (keserű/fémes íz) | Somnolentia | |
| Szédülés | Remegés | ||
| Fejfájás | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Palpitatio | Megnyúlt QT- szakasz az EKG-n | |
| Sinus bradycardia | Kóros T-hullám az EKG-n | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nausea | Hasi fájdalom | |
| Diarrhoea | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | Fáradtság Melegérzet | HidegérzetÉhség Szomjúság |
Kiválasztott mellékhatások leírása
A szív elektrofiziológiája
A klinikai fejlesztés során két, átmeneti EKG rendellenességet észleltek egy vizsgálati alanynál, és azokat súlyos lehetséges mellékhatásként jelentették. Ezek az EKG rendellenességek T-hullám eltérésekből és QT-megnyúlásból álltak (lásd még 4.4 pont).
A macimorelin EKG paraméterekre gyakorolt hatását egy, a macimorelin terápiás szintet meghaladó adagjának (2 mg/kg) egy erre irányuló átfogó QT-vizsgálatában, valamint egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban tanulmányozták, mely a macimorelin három dózisszintjére
(0,5 mg/kg, 1 mg/kg és 2 mg/kg) terjedt ki. A korrigált QT (QTc) intervallum a macimorelinnek köszönhetően 11 ms körül növekszik (lásd 5.1 pont). A megfigyelt QTcF-megnyúlás mechanizmusa ismeretlen.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolást követően nem adhatók konkrét ajánlások. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetén a további lehetséges nemkívánatos hatások közé tartozhat a fejfájás, nausea, hányás és a diarrhoea. Azoknál a betegeknél, akinél a QTc > 500 ms, monitorozni kell az EKG-t (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - GHRYVELIN 60 MG
Farmakoterápiás csoport: Diagnosztikus szerek, Hypophysis funkció vizsgálatai, ATC kód: V04CD06 Hatásmechanizmus
A macimorelin egy, a ghrelinéhez hasonló növekedési hormon (GH) szekretagóg aktivitással rendelkező, szájon át alkalmazható peptidomimetikum. A macimorelin az agyalapi mirigyben és a hypothalamusban jelen lévő növekedési hormon szekretagóg receptorok (GHSR) aktiválása révén serkenti a GH felszabadulását.
Farmakodinámiás hatások
GH-stimuláció
Egészséges alanyokkal végzett dóziskereső vizsgálatokban a GH-szekréció maximális stimulációját 0,5 mg/kg macimorelin egyszeri adagjának alkalmazását követően érték el. A maximális GH-szinteket a macimorelin beadását követő, megközelítőleg 45-60. percben figyelték meg.
Egy, a macimorelint az inzulin tolerancia teszttel (ITT) összehasonlító diagnosztikai vizsgálatban a macimorelin alkalmazása utáni stimulált GH-koncentrációk átlagosan 1,4-szer magasabbak voltak, mint az ITT esetén.
A szív elektrofiziológiája
A macimorelin EKG paraméterekre gyakorolt hatását egy erre irányuló Átfogó QT-vizsgálatban tanulmányozták, amely a macimorelin terápiás szint feletti adagjának (2 mg/kg, azaz az ajánlott adag 4-szerese) hatásait 3 utas, keresztezett elrendezésben vizsgálta 60 egészséges vizsgálati alanynál, összehasonlítva azt a placebóval és a moxifloxacinnal. A vizsgálat egy átlagos kiindulási érték változást és egy placebóval korrigált változást mutatott ki (felső egyoldalas 95%-os konfidencia intervallum) 9,6 ms-os QTcF esetén (11,4 ms) a dózis beadása után 4 órával (lásd még 4.4 pont), mely a macimorelin átlagos maximális plazmakoncentrációját (0,5 óra) követően jelentkezett. Hasonló QTcF-intervallum növekedést egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban is megfigyeltek, mely három dózisszintet (0,5 mg/kg, 1 mg/kg és 2 mg/kg (sorrendben az ajánlott adag kétszerese és négyszerese)) foglalt magába. Mind a három tanulmányozott dózisszint hasonló nagyságrendű QTcF-megnyúlást mutatott az Átfogó QT-vizsgálatban, ami a dózisfüggő változások hiányára utal. A megfigyelt QTcF-megnyúlás mechanizmusa ismeretlen.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A GHRYVELIN diagnosztikai hatásosságát egy randomizált, nyílt, egyszeri adagolású, keresztezett elrendezésű vizsgálatban (AEZS-130-052) állapították meg, összehasonlítva a macimorelin teszt (MAC) eredményei és az inzulin tolerancia teszt (ITT) eredményei közötti egyezés szintjét. Az egyének négy csoportját értékelték ki: három, a vizsgálat előtt egymástól eltérő valószínűséggel növekedésihormon-hiányban szenvedő felnőtt betegekből álló csoportot (A csoport [nagy valószínűség], B csoport [közepes valószínűség], C csoport [alacsony valószínűség], valamint egészséges kontroll alanyokat [D csoport]).
Mind az ITT, mind a MAC teszt esetében a GH szérumkoncentrációját megmérték az alkalmazást követő 30., 45., 60. és 90. percben. A tesztet akkor ítélték pozitívnak (azaz diagnosztizálták a növekedésihormon-hiányt (GHD)), ha a stimulációt követően megfigyelt maximális szérum GH-szint alacsonyabb volt az előre meghatározott 2,8 ng/ml határértéknél a MAC teszt esetében, illetve az 5,1 ng/ml határértéknél az ITT esetében.
A GH-szinteket központilag az IDS-iSYS eljárással (Immunodiagnostic Systems Ltd., UK) határozták meg.
Az ITT és a MAC teszt eredményei közötti negatív és pozitív egyezés szintjét a MAC teszt teljesítményének kiértékelésére használták fel. A negatív egyezés azoknak a negatív ITT-vel rendelkező vizsgálati alanyoknak (vagyis azok, akiknek az ITT szerint nincs GHD-uk) aránya, akiknek a MAC tesztje is negatív. A negatív egyezés magas szintje mellett a MAC teszt nem fog félrediagnosztizálni egy olyan egyént, akinek az ITT szerint nincs növekedésihormon-hiánya (GHD) mint GHD-ben szenvedőt. A pozitív egyezés azon pozitív ITT-vel rendelkező alanyok (azaz azok, akik az ITT szerint növekedésihormon-hiánya van) aránya, akiknek a macimorelin tesztje is pozitív. A pozitív egyezés magas szintje mellett a MAC teszt nem fog félrediagnosztizálni egy olyan egyént, akinek az ITT szerint növekedésihormon-hiánya van mint GHD-ben nem szenvedőt.
Mindkét növekedésihormon-stimulációs tesztre (GHST) vonatkozóan megbecsülték az érzékenységet és specificitást, feltételezve azt, hogy az A csoport minden, nagy valószínűséggel felnőttkori növekedésihormon-hiányos (AGHD-s) alanya „valódi“ AGHD alany, és a D csoport minden megfelelő egészséges alanya „valódi“ AGHD negatív alany.
Eredmények
Százötvenhét (157) vizsgálati alanynál végezték el az ebben a vizsgálatban szereplő két teszt legalább egyikét. 59%-uk férfi volt, 41%-uk nő és 86%-uk fehér bőrű. A medián életkor 41 év volt (tartomány: 18- 66 év), a testtömeg-index pedig 27,5 kg/m2 (tartomány: 16 – 40 kg/m2). Mindkét teszt
adatai 140 alany esetében álltak rendelkezésre; 38 (27%) az A csoportban, 37 (26%) a B csoportban,
40 (29%) a C csoportban és 25 (18%) a D csoportban. Az elvégzett 154 MAC teszt közül 1 (0,6%) volt sikertelen egy technikai hiba miatt, az elvégzett 157 ITT közül pedig 27 (17,2%) volt sikertelen, mert azt a súlyos hypoglykaemia indukciója (azaz az inger) miatt nem lehetett megvalósítani.
A MAC és az ITT közötti negatív és pozitív egyezésre vonatkozó becslés a teljes vizsgálati populációra vonatkozóan 94%, illetve 74% volt, ahol a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa sorrendben 85%, illetve 63% volt. A MAC és az ITT közötti negatív és pozitív egyezés a közepes, illetve alacsony kockázattal rendelkező alanyoknál (B és C csoport) 93%, illetve 61% volt, ahol a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa 80%, illetőleg 43% volt. Az eredmények a csúcs GH- értékeken alapulnak (maximális GH-koncentrációk az összes mérési időpontban).
A MAC-ra vonatkozó érzékenységi pontbecslések a 0,87-0,90 tartományban mozogtak, az ITT-re vonatkozóak pedig 0,97-1,00 között, attól függően, hogy az A csoport vizsgálati alanyainak nem megfelelő vizsgálati alanyok adatait is értékelték (első érték) vagy pedig kizárták (második érték). Mindkét GHST-re vonatkozóan a becsült specifikusság 0,96 volt, függetlenül az A vizsgálati alanyainak nem megfelelő vizsgálati alanyok adatainak befoglalásától/kizárásától.
A megismételhetőséget egy 34 alanyból álló részhalmazon vizsgálták, akikkel kétszer végezték el a MAC tesztet. Az első és a második teszt eredményei között 31 esetben (91,2%) figyeltek meg egyezést.
ITT-re vonatkozó post-hoc analízis 3,0 ng/ml-es határértékkel
A 3,0 ng/ml határértékű ITT-n alapuló MAC teljesítményéről feltáró jellegű elemzést végeztek. A becsült negatív és pozitív egyezés 95%, illetve 86% volt, ahol a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa sorrendben 87%, illetőleg 75% volt. A megismételhetőség 97%-os volt. A szenzitivitásra és specifikusságra vonatkozó pontbecslés sorrendben 87% és 96% volt az A csoport vizsgálati alanyainak nem megfelelő vizsgálati alanyok tekintetében.
A 052. számú vizsgálatban előre meghatározott mindkét elsődleges végpont (a negatív egyezésre vonatkozó 95%-os CI alsó határértéke ≥ 75%, a pozitív egyezésre vonatkozó 95% CI alsó határértéke
≥ 70%) teljesült, amikor a 3,0 ng/ml-es ITT határértéket és a MAC-ra előre meghatározott 2,8 ng/ml- es határértéket alkalmazták.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a növekedésihormon-hiány diagnosztizálásának tekintetében a GHRYVELIN vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Idősek
A macimorelin farmakodinamikáját a 65 év feletti idős populációban nem értékelték ki kellően.
Felszívódás
A macimorelin gyorsan felszívódott, és a maximális macimorelin plazmakoncentrációt (Cmax) a 0,5 mg/ttkg macimorelin legalább 8 órás koplalást követő, szájon át történő alkalmazása után 30–
70 perccel figyelték meg. A folyékony étel a macimorelin Cmax-értékét 0,42-szeresére, az AUC értéket pedig 0,5-szeresére csökkentette.
Az orális biohasznosulást (többek között) a CYP3A4-en keresztüli „first pass“ metabolizmus korlátozhatja (lásd 4.5 pont).
Eloszlás
A macimorelin plazmafehérjékhez gyengén kötődik. A plazmafehérjéhez kötődés a 0,1 µM mellett tapasztalt 78%-ról a 10 µM-ra való koncentrációnövekedés mellett 62%-ra csökken. A klinikailag releváns 0,1 µM-os koncentrációnál (klinikai Cmax = 11,2 ng/ml = kb. 0,02 µM) a macimorelin nem kötődő frakciója a humán plazmában 22%.
Biotranszformáció
A CYP3A4 a macimorelint metabolizáló legfontosabb enzim. A macimorelin metabolitjainak detektálására irányuló vizsgálatok nem azonosítottak semmilyen metabolitot.
Elimináció
Egy humán hepaticus mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a CYP3A4 a macimorelint metabolizáló legfontosabb enzim.
A macimorelin átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 4,1 óra volt.
Farmakokinetikai/Farmakodinamikai összefüggés
A macimorelin az orális adagolást követően dózisfüggő GH-felszabadulást mutatott. Kimutatták, hogy a macimorelin 0,5 mg/ttkg adagja maximális GH felszabadulást indukál. Maximális GH-felszabadulást legalább 7 ng/ml macimorelin plazmakoncentrációnál figyeltek meg.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők, illetve máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek a macimorelin farmakokinetikáját értékelő vizsgálatokat. Idősekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.
