ABIRATERONE SANDOZ 1000 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ABIRATERONE 1000 MG
Az Abiraterone Sandoz prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban
-
újonnan diagnosztizált, metasztatizáló hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) kezelésére javallott felnőtt férfiaknál, androgéndeprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy, ADT) kombinálva (lásd 5.1pont);
-
újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú, nem metasztatizáló hormonszenzitív prosztatarák (nmHSPC) kezelésére javallott felnőtt férfiaknál, ADT-vel és sugárkezeléssel kombinálva (lásd 5.1pont);
-
olyan metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgéndeprivációs kezelést követően tünetmentesek, vagy enyhe tüneteket mutatnak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott (lásd 5.1pont);
-
olyan, mCRPC‑ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxel alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált.
Ezt a gyógyszert megfelelő szakképzettséggel rendelkező, nyilvántartott, gyakorló egészségügyi szakembernek kell rendelnie.
Adagolás
Az ajánlott dózis napi egyszer 1000mg (egy tabletta), melyet tilos étkezéskor bevenni (lásd lent, „Az alkalmazás módja” című részt). A tabletta étkezés közbeni bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2pont).
A prednizon vagy prednizolon adagolása
Metasztatizáló és nagy kockázatú, nem metasztatizáló HSPC esetén az Abiraterone Sandozt napi 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.
Metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarák esetén az Abiraterone Sandozt napi 10mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák.
A kezelés időtartama
A kezelés alatt az olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, az LHRH- (luteinizálóhormon-felszabadító hormon) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell.
-
Újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú, nem metasztatizáló HSPC kezelésére felnőtt férfiaknál ADT-vel és sugárkezeléssel kombinálva: a kezelés a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegségprogressziót nem mutató betegeknél legfeljebb két évig javasolt; valamint
-
egyéb indikációk esetén: a kezelés a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig javasolt.
Javasolt monitorozás
A szérumtranszamináz‑szintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell mérni. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Az olyan betegeket azonban, akiknél a pangásos szívelégtelenség kockázata jelentős, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni (lásd 4.4pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy az abirateron‑kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki, fontolóra kell venni, hogy a beteg szérumkáliumszintjét legalább 4mmol/l értéken tartsuk.
Az abirateron-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ≥3‑as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertensiót, oedemát és más, nem mineralokortikoid okozta toxicitást. Az abirateron‑kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1‑es súlyossági fokúra nem enyhülnek, vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak.
Az Abiraterone Sandoz, a prednizon vagy a prednizolon napi dózisának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi dózissal kell folytatni.
Hepatotoxicitás
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát‑piruvát‑transzamináz [GPT] vagy a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz [GOT] szintje a normálérték felső határának 5‑szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4pont). A kezelés azután folytatható csökkentett, napi egyszeri 500mg‑os dózissal (fél tabletta), miután a beteg májfunkciós vizsgálati eredményei visszatértek a kiindulási értékre. A kezelést újrakezdő betegek szérumtranszamináz‑szintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben a csökkentett, napi 500mg‑os dózis mellett a hepatotoxicitás ismételten kialakul, a kezelést abba kell hagyni.
Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPT vagy a GOT értéke a normálérték felső határának 20‑szorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra.
Májkárosodás
A dózis módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child–Pugh Astádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A közepes fokú májkárosodás (Child–Pugh Bstádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron szisztémás expozícióját 1000mg abirateron‑acetát egyszeri peros alkalmazását követően (lásd 5.2pont). A közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B vagy Cstádium) betegeknél ismétlődő adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A dózis módosítása előre nem határozható meg. Az abirateron alkalmazását a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). Abirateront nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges (lásd 5.2pont). Azonban nincs klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Az abirateronnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtabletta szájon át alkalmazandó.
A filmtablettát egy adagban kell bevenni naponta egyszer, üres gyomorra. A filmtablettát étkezés után legalább kétórával kell bevenni, és tilos ételt fogyasztani legalább egyórán keresztül az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtabletta bevétele után. Az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtablettát vízzel kell lenyelni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
-
terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6pont);
-
súlyos májkárosodás (Child–Pugh Cstádium [lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont]);
-
az abirateron prednizonnal vagy prednizolonnal együttadva, Ra‑223‑mal kombinációban ellenjavallt.
Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertensio, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség
Az abirateron a CYP17‑gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid‑szintek (lásd 5.1pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8pont). Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások incidenciáját és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (ilyenek pl. a szívglikoziddal kezelt betegek) vagy a folyadékretenció (ilyenek pl. a szívelégtelenségben, a súlyos vagy instabil angina pectorisban, a közelmúltban myocardialis infarktuson átesett vagy kamrai arrythmiában, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek).
Az abirateron fokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinek anamnézisében cardiovascularis betegség szerepel. Az abirateronnal végzett III.fázisú vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA(New York Heart Association) III., ill. IV.stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy II–IV.stádiumú szívelégtelenség (3011‑es és 302‑es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció állt fenn. A 3011‑es és 302‑es vizsgálatból kizárták a pitvarfibrillációban vagy más, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavarban szenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták <50%‑os balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) vagy NYHAIII–IV.stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy NYHAII–IV.stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1pont).
Az abirateron‑kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl. echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség jelentős kockázata áll fenn (pl. szívelégtelenség az anamnézisben, nem kontrollált hypertonia, szíveredetű események, mint az ischaemiás szívbetegség). Az abirateron‑kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni, a szívműködést optimalizálni kell. A hypertensiót, a hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni kell, és be kell állítani a megfelelő értékeket. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testtömeg-növekedés, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló egyéb jeleket és tüneteket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell monitorozni, valamint korrigálni kell az eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél az abirateron‑kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A klinikai állapotnak megfelelő kardiológiai kivizsgálást kell végezni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók klinikailag jelentős mértékben csökkennek, meg kell fontolni e kezelés megszakítását (lásd 4.2pont).
Hepatotoxicitás és májkárosodás
A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy a májenzimek szintje olyan jelentős mértékben emelkedett, ami a kezelés megszakításához vagy a dózis módosításához vezetett (lásd 4.8pont). A szérumtranszamináz‑szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni.
Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérum-transzaminázok szintjét azonnal meg kell mérni. Amennyiben a GPT‑ vagy GOT‑érték bármikor meghaladja a normálérték felső határának 5‑szörösét, a kezelést azonnal meg kell szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire – és akkor is csak csökkentett dózissal (lásd 4.2pont).
Amennyiben a betegnél a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy GOT értéke a normálérték felső határának 20‑szorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra.
A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitisben szenvedő betegeket, ezért az abirateron ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.
Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B vagy Cstádium) betegeknél az ismétlődő abirateron‑acetát-adagolás klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az abirateron alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2pont). Az abirateront nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).
A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, közülük néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8pont).
Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése
A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és a beteget a mellékvesekéreg‑elégtelenség mielőbbi felismerése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben az abirateron‑kezelést a kortikoszteroid‑megvonást követően is folytatják, a beteget folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a mineralokortikoid‑túlsúlyra jellemző tünetek (lásd a fenti információkat).
Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid‑dózisra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően.
Csontsűrűség
Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. Az abirateron glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást.
Korábban alkalmazott ketokonazol
Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt korábban ketokonazollal kezeltek.
Hyperglykaemia
A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni.
Hypoglykaemia
Hypoglykaemia eseteit jelentették abirateron és prednizon/prednizolon együttadása kapcsán olyan, a kezelést megelőzően is fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitorozni kell.
Kemoterápiával történő együttes alkalmazás
Az abirateron citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1pont).
Segédanyagokkal szembeni intolerancia
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz.
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer 21,24mg nátriumot tartalmaz (kevesebb mint 1mmolt) egy 1000mg-os tablettában, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Lehetséges kockázatok
Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve az abirateron‑kezelésben részesülőket is.
A vázizomzatra gyakorolt hatások
Az abirateronnal kezelt betegeknél myopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6hónapban alakult ki, és az abirateron‑kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten myopathiát/rhabdomyolisist okoznak.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az abirateron‑expozíció csökkenésének kockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását – kivéve, ha nincs más kezelési lehetőség (lásd 4.5pont).
Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra‑223‑mal
Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázata és az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron–prednizon/prednizolon kezelés kombinációja Ra‑223‑mal ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Az abirateron és prednizon/prednizolon kombináció utolsó dózisa után legalább 5napig nem javasolt megkezdeni a következő, Ra‑223‑mal történő kezelést.
Az étel hatása az abirateron‑acetátra
Az étkezés közbeni bevétel jelentősen megnöveli az abirateron‑acetát felszívódását. Hatásosságát és biztonságosságát étkezés közbeni bevétel esetén nem igazolták, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezés közben bevenni (lásd 4.2 és 5.2pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
Egyéb gyógyszerek abirateron‑expozícióra kifejtett hatásai
Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseket erős CYP3A4‑induktor rifampicinnel 6napon át, naponta 600mg dózissal kezeltek előzetesen, majd ezt követően egyszeri dózisként 1000mg abirateron‑acetátot alkalmaztak náluk. Az abirateron átlagos plazma‑AUC∞‑értéke 55%‑kal csökkent.
Az erős CYP3A4‑induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő – kivéve, ha nincs más kezelési lehetőség.
Egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a ketokonazol – egy erős CYP3A4‑gátló – egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára.
Egyéb gyógyszerek expozíciójára kifejtett hatás
Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszer-metabolizáló enzimeit. Az abirateron‑acetátnak (és prednizonnak) az egyszeri dózisban adott – CYP2D6‑szubsztrát – dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására végzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg a 2,9‑szeresére emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%‑kal emelkedett.
Körültekintéssel kell eljárni, amikor az abirateront a CYP2D6 enzimrendszer által aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel a szűk terápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó, szűk terápiás indexű gyógyszerek dózisának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszer például a metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 közreműködésével alakul ki az analgetikus hatással rendelkező aktív metabolit).
Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett, CYP2C8 gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban, melynek során a pioglitazont 1000mg abirateron‑acetát egyszeri dózisával adták együtt a pioglitazon AUC‑értéke 46%‑kal emelkedett, az aktív pioglitazon‑metabolitok, az M‑III és az M‑IV AUC‑értékei pedig 10–10%‑kal csökkentek.
Amennyiben szűk terápiás indexű CYP2C8‑szubsztrát egyidejű alkalmazására kerül sor, a betegeket az ilyen gyógyszerekkel összefüggésbe hozható toxicitás jeleinek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4pont).
A főbb metabolit abirateron‑szulfát és N‑oxid-abirateron‑szulfát hepaticus OATP1B1‑transzporter-gátló hatását invitro kimutatták, melynek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációja emelkedhet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról.
Alkalmazása a QT‑távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel
Mivel az androgéndeprivációs kezelés megnyújthatja a QT‑távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az abirateront olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten megnyújtják a QT‑távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes‑t indukálni, mint például az IA osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb.
Alkalmazása spironolaktonnal
A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztataspecifikus antigén (PSA) szintjét. Abirateronnal együtt történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1pont).
Fogamzóképes nők
Az abirateron terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Ez a gyógyszer nem alkalmazható fogamzóképes nőknél.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Nem ismert, hogy az abirateron vagy metabolitjai megjelennek‑e a spermában. Amennyiben a beteg terhes nővel létesít szexuális kapcsolatot, kondomot kell használnia. Amennyiben a beteg fogamzóképes nővel létesít szexuális kapcsolatot, kondom és egy másik hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Terhesség
Az abirateron nők kezelésére nem alkalmazható és a terhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás
Az abirateron nők kezelésére nem alkalmazható.
Termékenység
Az abirateron hatással volt a hím és nőstény patkányok fertilitására, azonban ezek a hatások teljes mértékben reverzibilisek voltak (lásd 5.3pont).
Az abirateron nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az abirateron összetett végpontú, III.fázisú vizsgálatai során tapasztalt mellékhatások egyik analízisében a következő mellékhatásokat a betegek ≥10%‑ánál figyelték meg: perifériás oedema, hypokalaemia, hypertensio, húgyúti fertőzés, és emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz-szint és/vagy emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz-szint.
További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, a hepatotoxicitás, a csonttörés és az allergiás alveolitis.
Az abirateronnak, hatásmechanizmusából fakadóan, a következő farmakodinámiás hatásai lehetnek: hypertensio, hypokalaemia és folyadékretenció. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban a mineralokortikoidok előre látható mellékhatásait az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél gyakrabban figyelték meg, mint a placebóval kezelteknél: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. A mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, 4.0 verzió) szerint, az abirateron‑acetáttal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegekkel: 3. és 4.fokozatú hypokalaemiát a betegek 6% vs. 1%-ánál, CTCAE (4.0 verzió) szerinti 3. és 4.fokozatú hypertensiót a betegek 7% vs. 5%‑ánál, míg 3. és 4.fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) a betegek 1–1%‑ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid-reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások incidenciáját és súlyossági fokát (lásd 4.4pont).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH‑analóggal vagy orchidectomiával kezelt betegek klinikai vizsgálataiban az abirateront naponta 1000mg‑os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10mg, az indikációtól függően).
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) ritka (≥1/10000– <1/1000); nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
-
táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatás és gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | nagyon gyakori: húgyúti fertőzés |
| gyakori: szepszis | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | nem ismert: anaphylaxiás reakció |
| Endokrin betegségek és tünetek | nem gyakori: mellékvesekéreg‑elégtelenség |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | nagyon gyakori: hypokalaemia |
| gyakori: hypertriglyceridaemia | |
| Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek | gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris, pitvarfibrilláció, tachycardia |
| nem gyakori: egyéb arrhythmiák | |
| nem ismert: myocardialis infarctus, QT‑megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5pont) | |
| Érbetegségek és tünetek | nagyon gyakori: hypertensio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ritka: allergiás alveolitisa |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | nagyon gyakori: diarrhoea |
| gyakori: dyspepsia | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | nagyon gyakori: emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz‑ és/vagy emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz-szintb |
| ritka: fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | gyakori: bőrkiütés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | gyakori: haematuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | nagyon gyakori: perifériás oedema |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | gyakori: csonttörések** |
* A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra‑elégtelenség, valamint csökkent ejekciós frakció.
** A csonttörésekhez tartozik az osteoporosis és a patológiás töréseken kívül minden más törés.
a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések.
b Az emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz-szinthez és/vagy emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz-szinthez tartozik az emelkedett GPT‑szint, az emelkedett GOT‑szint és a kóros májfunkció is.
Az abirateron‑acetáttal kezelt betegeknél a következő CTCAE (4. verzió) szerinti 3‑as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés 2%, emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz‑ és/vagy emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz-szint 4%, hypertensio 6%, csonttörés 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció egyaránt 1%. A CTCAE (4. verzió) szerinti 3‑as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek <1%‑ánál alakult ki. A CTCAE (4. verzió) szerinti 4‑es súlyossági fokú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát‑piruvát‑transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát‑oxálacetát‑transzamináz-szint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és csonttörés a betegek <1%‑ánál fordult elő.
A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertensio és a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011‑es vizsgálat). Hypertensiót a hormonszenzitív betegcsoport (3011‑es vizsgálat) betegeinek 36,7%‑ánál jelentettek, szemben a 301‑es vizsgálat betegeinek 11,8%‑ával és a 302-es vizsgálat 20,2%‑ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport (3011‑es vizsgálat) betegeinek 20,4%‑ánál figyeltek meg, szemben a 301‑es vizsgálat betegeinek 19,2%‑ával és a 302-es vizsgálat 14,9%‑ával.
A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azon betegek alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 2-esfokozatú volt (ECOG2), valamint az időseknél (≥75év).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Cardiovascularis reakciók
A három III.fázisú vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertonia, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus, a megelőző 6hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHAIII–IV.stádiumú szívelégtelenség (301‑es vizsgálat) vagy NYHAII–IV.stádiumú szívelégtelenség (3011‑es és 302‑es vizsgálat), illetve 50% alá csökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív karon lévő és a placebóval kezelt betegek egyaránt) egyidejűleg androgéndeprivációs kezelést, többségében LHRH‑analóggal végzett kezelést is kapott, amit összefüggésbe hoztak a diabetes, myocardialis infarctus, cerebrovascularis történés és hirtelen szívhalál kialakulásával. A III.fázisú vizsgálatokban a cardiovascularis mellékhatások incidenciája az abirateron‑acetáttal kezelt csoportban, illetve a placebóval kezelt csoportban a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%.
Hepatotoxicitás
A GPT‑, GOT‑ és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateron‑acetát kezelést kapó betegeknél. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron‑acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%‑ánál jelentettek 3. és 4.fokozatú hepatotoxicitást (pl. a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó GPT‑ vagy GOT‑értéket, vagy a normálérték felső határának 1,5‑szeresét meghaladó bilirubinszintet), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3hónapban. A 3011‑es vizsgálatban 3. vagy 4.fokozatú hepatotoxicitást az abirateronnal kezelt betegek 8,4%‑ánál figyeltek meg. Tíz, abirateront kapó betegnél állították le a kezelést hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2.fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3.fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4.fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011‑es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT‑ és GOT‑értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, mint azoknál, akiknél a kiinduláskor normális értékeket mértek. Azokban az esetekben, amikor a GPT‑ vagy GOT‑értékek meghaladták a normálérték felső határának 5‑szörösét, illetve a bilirubin értékek a normálérték felső határának 3‑szorosát, az abirateron‑acetát‑kezelést átmenetileg megszakították vagy végleg abbahagyták. Két esetben a májfunkciós értékek jelentősen megemelkedtek (lásd 4.4pont). Ennek a két betegnek, akiknél a kiinduláskor normális májfunkciós értékeket mértek, a GPT‑, illetve GOT‑szintje a normálérték felső határának 15–40‑szeresére, bilirubinszintje a normálérték felső határának 2–6‑szorosára emelkedett. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik betegnél a kezelés folytatása után, másodszor már nem következett be emelkedés. A 302‑es vizsgálatban a 3‑as vagy 4‑es súlyossági fokú GPT‑ vagy GOT‑szint-emelkedést 35(6,5%) abirateron‑acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszintek emelkedése minden esetben rendeződött, kivéve 3beteget (2betegnél többszörös, új májmetasztázis, 1betegnél pedig GOT‑szint-emelkedés volt megfigyelhető 3héttel az abirateron‑acetát utolsó dózisát követően). A III.fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron‑acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették a kezelés megszakítását GPT‑, illetve GOT‑szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt, míg hepatotoxicitás miatti haláleset nem történt.
A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiinduláskor hepatitist vagy a májfunkciós vizsgálati eredményekben jelentős eltérést találtak. A 3011‑es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT‑ és GOT‑szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 2,5‑szerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 1,5‑szerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301‑es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT‑ és GOT‑értéke a normálérték felső határának 2,5‑szerese vagy annál magasabb volt, és nem volt májmetasztázisuk, illetve azokat, akiknél májmetasztázis jelenlétében ezek az értékek a normálérték felső határának több mint 5‑szörösei voltak. A 302‑es vizsgálatban nem vehetett részt olyan beteg, akinek májmetasztázisa volt, illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT‑ és GOT‑értéke a normálérték felső határának 2,5‑szerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket kifejezetten csak a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a betegeknél a májfunkciós eredmények a kiindulási értékekre visszaálltak (lásd 4.2pont). Olyan betegek kezelését nem kezdték meg újból, akiknél a GPT‑ vagy GOT‑érték a normálérték felső határának 20‑szorosa fölé emelkedett. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos‑e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az abirateron túladagolásáról szerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban.
Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg monitorozását az arrhythmiák, a hypokalaemia, illetve a folyadékretencióra utaló jelek és tünetek mielőbb felismerése érdekében. A májműködést is vizsgálni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - ABIRATERONE 1000 MG
Farmakoterápiás csoport: endokrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC-kód: L02BX03
Hatásmechanizmus
Az abirateron‑acetát invivo abirateronná alakul, ami gátolja az androgének bioszintézisét. Az abirateron kifejezetten a 17α‑hidroxiláz/C17,20‑liáz (CYP17) enzim működését gátolja szelektíven. Ez az enzim a here‑, a mellékvese‑ és a prosztatatumor‑szövetekben expresszálódik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá: DHEA‑vá (17α‑hidroxilációval), illetve androszténdionná (a C17,20kötés hasításával). A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesében fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd 4.4pont).
Az androgénérzékeny prosztatacarcinoma reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgéndeprivációs kezelések, mint például az LHRH‑analógokkal történő kezelés vagy az orchidectomia, csökkentik a here androgéntermelését, de nem befolyásolják a mellékvese és a tumor androgéntermelését. Az abirateronnal történő kezelés a szérum tesztoszteronszintjét a kimutathatósági szint alá csökkenti (kereskedelmi forgalomban lévő teszttel vizsgálva), ha LHRH-analóggal (vagy orchidectomiával) együttesen alkalmazzák.
Farmakodinámiás hatások
Az abirateron nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjét a szérumban, mint az önmagában alkalmazott LHRH‑analóg-kezelés vagy az orchidectomia. Ez az androgén‑bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy III.fázisú klinikai vizsgálatban, – amelyben olyan betegek vettek részt, akiknél a taxánokkal végzett korábbi kemoterápiás kezelés sikertelennek bizonyult – az abirateron‑acetáttal kezelt betegek 38%‑ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%‑ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA‑szintje.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A hatásosságot négy randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III.fázisú klinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es, 301-es és a STAMPEDE vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben, mCRPC-ben és nagy kockázatú, nem metasztatizáló HSPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011‑es vizsgálatba (LATITUDE) olyan, újonnan (a randomizáció előtti 3hónapon belül) diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik nagy kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A nagy kockázatú prognózis azt jelentette, hogy az alábbi 3kockázati tényező közül legalább 2jelen volt a betegnél: (1) ≥8‑as Gleason-pontszám (2); 3 vagy több laesio jelenléte a csontszcintigráfián; (3) mérhető visceralis metasztázis jelenléte (a nyirokcsomó‑betegséget kizárva). Az aktív karon az abirateront 1000mg-os napi dózisban, napi egyszeri 5mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgéndeprivációs kezelés (LHRH‑agonista vagy orchidectomia) kiegészítéseként. A kontrollkaron lévő betegek ADT‑t és – az abirateron és a prednizon helyett is – placebót kaptak. A 302‑es vizsgálatba korábban docetaxel‑kezelésben nem részesült betegeket vontak be, míg a 301‑es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel‑kezelésben részesültek. A betegek LHRH‑analóg-kezelés alatt álltak, vagy előzetesen orchidectomián estek át. Az aktív kezelési karon az abirateront naponta 1000mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisban, naponta kétszer 5mg prednizont vagy prednizolont kaptak.
A STAMPEDE multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálatot lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, hosszú távú ADT-t kezdő betegek bevonásával végezték. A vizsgálati elrendezés alapja egy többcsoportos, többlépcsős platform volt, amely egy folytatólagos II–III. fázisú vizsgálatot foglalt magában. A vizsgálat során a standard ellátáshoz hozzáadott egy vagy többféle szer hatását értékelték. A STAMPEDE vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél újonnan diagnosztizálták a prosztatarákot, amely metasztatizáló, nyirokcsomó-pozitív vagy lokálisan előrehaladott, nagy kockázatú volt.
A szérum‑PSA‑szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik előre a kezelés klinikai előnyét. Emiatt minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg az alábbiakban részletezett, az adott kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek.
A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA‑szintet.
Metasztatizáló hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC)
3011‑es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek, LATITUDE vizsgálat)
A 3011‑es vizsgálatban (n=1199) a bevont betegek medián életkora 67év volt. Az abirateronnal kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) kaukázusi, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afroamerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%‑ánál az ECOG‑teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket, akikről ismert volt, hogy agyi áttétekben, nem kontrollált hypertoniában, jelentős szívbetegségben vagy NYHAII–IV‑esstádiumú szívelégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3hónapig tartó androgéndeprivációs kezelést, illetve az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy sebészi kezelést. A primer hatásossági társvégpont (ko‑primer végpont) a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt. A rövid fájdalomértékelő kérdőívvel (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) meghatározott medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. A kezelésből származó előny értékeléséhez a primer társvégpontok értékei mellett figyelembe vették még a csontrendszert érintő események megjelenéséig eltelt időt, a prosztatarák következő kezelésének megkezdéséig eltelt időt, a kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, a fájdalom progressziójáig eltelt időt és a PSA progressziójáig eltelt időt. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg beleegyezésének visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták.
A radiológiai progressziómentes túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként definiálták. A radiológiai progresszió magában foglalta a csontszcintigráfiával kimutatott progressziót (a módosított PCWG2 – Prostate Cancer Working Group 2 – szerint) vagy a lágyrészlaesiók CT‑vel vagy MR‑rel kimutatott progresszióját (a RECIST1.1 szerint).
Az rPFS tekintetében a terápiás csoportok között szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2.táblázat és 1.ábra).
| 2. táblázat: Radiológiai progressziómentes túlélés – rétegzett analízis, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011 vizsgálat) | ||
| Abirateron-acetát prednizonnal AA–P | Placebo | |
| Randomizált betegek száma | 597 | 602 |
| Esemény | 239 (40,0%) | 354 (58,8%) |
| Cenzorált | 358 (60,0%) | 248 (41,2%) |
| Az eseményig eltelt idő (hónap) | ||
| Medián érték (95%-os CI) | 33,02 (29,57–NB) | 14,78 (14,69–18,27) |
| Tartomány | (0,0+ – 41,0+) | (0,0+ – 40,6+) |
| p‑értéka | <0,0001 | |
| Relatív hazárd (95%-os CI)b | 0,466 (0,394–0,550) | |
Megjegyzés: + = cenzorált megfigyelés, NB = nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definiálásakor. AA–P = alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak.
a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis laesio (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett log-rank tesztből származik.
b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA–P-nek kedvez.
| 1.ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje,beválasztás szerinti betegcsoport(PCR3011 vizsgálat) |
A teljes túlélés AA–P + ADT‑nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észlelték, a halálozási kockázat 34%‑os csökkenése mellett, a placebo + ADT‑hez viszonyítva (relatív hazárd=0,66; 95%‑os CI: 0,56–0,78; p <0,0001), (lásd 3.táblázat és 2.ábra).
| 3. táblázat: APCR3011 vizsgálatban abirateronnal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése (beválasztás szerinti analízis) | ||
| Teljes túlélés | abirateron prednizonnal(n=597) | placebo(n=602) |
| Halálozás (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| Medián túlélés (hónap) | 53,3 | 36,5 |
| (95%‑os CI) | (48,2–NB) | (33,5–40,0) |
| Relatív hazárd (95%‑os CI)1 | 0,66 (0,56–0,78) | |
NB= nem becsülhető.
1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az 1alatti relatív hazárd az abirateron + prednizon előnyét mutatja.
| 2. ábra:A teljes túlélés Kaplan– Meier-féle görbéje, beválasztás szerintibetegcsoport a PCR3011 vizsgálatanalízisében |
Az alcsoportelemzések következetesen az abirateron‑kezelésnek kedveznek. Az AA–P kezelés hatása az rPFS‑re és az OS-re az előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2‑es ECOG‑pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n=40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását.
A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett az abirateron placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpont esetén igazolták.
STAMPEDE vizsgálat (újonnan diagnosztizált mHSPC-ben szenvedő betegek)
A STAMPEDE vizsgálatban 901, M1stádiumú mHSPC‑s beteget randomizáltak csak ADT‑re vagy ADT és abirateron‑acetát (1000mg naponta), valamint prednizolon/prednizon (naponta 5mg; AAP) kombinációjára, és a betegeket a LATITUDE kockázati kritériumok alapján stratifikálták (Hoyle és mtsai. Eur Urol, 2019).
A LATITUDE kritériumok alapján összesen 428 (48%) betegnél minősítették a betegséget kis kockázatúnak, 473 (52%) betegnél pedig a LATITUDE kritériumok szerinti nagy kockázatúnak. Szinte minden betegnél (95%) újonnan diagnosztizálták a betegséget. A medián követési idő 42hónap volt. Az ADT–AAP kombináció a teljes túlélés vonatkozásában előnyt mutatott az önmagában alkalmazott ADT‑vel szemben, azaz összességében, valamint a LATITUDE kritériumok szerinti kis és nagy kockázatú alcsoportokban egyaránt (4.táblázat).
4.táblázat: Teljes túlélés
| STAMPEDE abirateronLATITUDE kritériumokMinden M1stádiumú beteg | ADT önmagábanEsemények száma / betegek száma | ADT+AAPEsemények száma / betegek száma | HR; 95%‑os CI |
| Összes | 195/452 | 135/449 | 0,61 (0,49–0,79) |
| Kis kockázatú | 53/220 | 41/208 | 0,66 (0,44–0,98) |
| Nagy kockázatú | 142/232 | 94/241 | 0,54 (0,41–0,70) |
Egy 73hónapos követési időt lefedő frissített analízisben (James és mtsai. Int J Cancer, 2022) a teljes túlélésben bekövetkező javulást igazoltak az összes, metasztatizáló prosztatarákos betegnél, függetlenül attól, hogy betegségük kis vagy nagy kockázatú volt (összesített HR=0,60 [95%‑os CI: 0,50–0,71]; kis kockázatra vonatkozó HR=0,54 [95%‑os CI: 0,40‑0,74]; és nagy kockázatra vonatkozó HR=0,54 [95%‑os CI: 0.43–0.69]).
Nagy kockázatú, nem metasztatizáló HSPC
STAMPEDE (újonnan diagnosztizált, nagy kockázatú, nem metasztatizáló HSPC-ben szenvedő betegek)
A STAMPEDE vizsgálatban (Attard és mtsai. Lancet, 2022) 914, nagy kockázatú, nem metasztatizáló prosztatarákban szenvedő beteget randomizáltak csak ADT-re vagy ADT és abirateron‑acetát (naponta 1000mg), valamint prednizolon/prednizon (naponta 5mg; AAP) kombinációjával végzett kezelésre. A betegek vagy nyirokcsomó‑pozitív (N1) vagy nyirokcsomó‑negatív (N0), nagy kockázatú, lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek (és a következő kockázati tényezők közül legalább kettő jelen volt: T3 vagy T4tumorstádium, Gleason‑pontszám ≥8 és PSA‑szint ≥40ng/ml). A (helyi irányelvek szerinti) lokális sugárterápiát az N0stádiumú betegségben előírták, az N1stádiumú betegség esetén pedig javasolták. Az ADT‑t három évig, az AAP‑kezelést két év leteltéig vagy a progresszióig alkalmazták, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Szinte minden betegnél (96%) újonnan diagnosztizálták a betegséget. A kombinációs terápiát kapó csoportban a betegség a betegek 55%‑ánál volt N0stádiumban, 39%‑nál pedig N1stádiumban, míg a kontrollcsoportban az N0stádium részaránya 56%, az N1stádiumé 41% volt. A kombinációs terápiát kapó csoportban a betegek 82%‑ánál, a kontrollcsoportban pedig a betegek 81%‑ánál terveztek lokális sugárkezelést. A medián követési idő 72hónap volt. Az ADT és AAP kombinációja (sugárterápia mellett) a metasztázismentes és a teljes túlélés tekintetében előnyt mutatott az önmagában (a sugárterápia mellett) alkalmazott ADT‑hez képest (5. táblázat).
5. táblázat: Metasztázismentes és teljes túlélés
| Standard ellátásEsemények száma / betegek száma | ADT + AAP kombinációEsemények száma / betegek száma | HR; 95%‑os CI | |
| Metasztázismentes túlélés | 183/455 | 111/459 | 0,54 (0,43–0,68) |
| Teljes túlélés | 142/455 | 95/459 | 0,63 (0,48–0,82) |
Metasztatizáló kasztrációrezisztens prosztatarák
302‑es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesültbetegek)
Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesült betegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak, vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikai kép alapján a kemoterápia még nem volt javallott számukra. A rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI‑SF) szerint, az elmúlt 24órában észlelt legerősebb fájdalom alapján a 0–1pontra értékelt betegeket tünetmentesnek tekintették, a 2–3pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak.
A 302‑es vizsgálatba bevont betegek (n=1088) medián életkora az abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 71év, illetve a placebóval és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 70év volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: kaukázusi: 520 (95,4%), fekete bőrű: 15 (2,8%), ázsiai: 4 (0,7%) és egyéb: 6 (1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%‑ának volt 0pontos és 24%‑ának volt 1pontos. A betegek 50%‑ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%‑ának volt csont‑ és lágyrész‑ vagy nyirokcsomó‑metasztázisa, és a betegek 19%‑ának volt kizárólag lágyrész‑ vagy nyirokcsomó‑metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. A primer hatásossági társvégpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt. A kezelésből származó előny értékeléséhez a primer társvégpontok értékei mellett figyelembe vették még a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazásig eltelt időt, a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA‑szint emelkedéséig eltelt időt. A vizsgálat szerinti kezelést az egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a vizsgáló döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha a progressziót radiológiailag igazolták.
A radiológiai progressziómentes túlélést (rPFS) szekvenciálisan végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 (csontelváltozásokra vonatkozó) feltételrendszere szerint és a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) módosított kritériumrendszer szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták.
Az rPFS tervezett értékeléséig 401esemény következett be. Az abirateronnal kezelt betegek közül 150 (28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül 251 (46%) esetben következett be radiológiailag igazolt progresszió vagy halál. Az rPFS tekintetében szignifikáns különbséget találtak a kezelési csoportok között (lásd 6.táblázat és 3.ábra).
| 6. táblázat:302-es vizsgálat – A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél | ||
| Abirateron(n=546) | Placebo(n=542) | |
| Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) | ||
| Progresszió vagy halál | 150 (28%) | 251 (46%) |
| Medián rPFS (hónap) | nem elért | 8,3 |
| (95%-os CI) | (11,66 –NB) | (8,12–8,54) |
| p‑érték* | <0,0001 | |
| Relatív hazárd** (95%‑os CI) | 0,425 (0,347–0,522) | |
NB=Nem becsült
* A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátuszpontszáma (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg.
** Az 1alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.
| 3. ábra:Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi |
A A = abirateron
A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második köztes értékelést követően is. Az rPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését – mint követő érzékenységi elemzést – a 7.táblázat és a 4.ábra mutatja.
Hatszázhét (607) betegnél következett be radiológiai progresszió vagy halál: 271 (50%) az abirateron‑acetát‑csoportban és 366 (62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentette a placebóhoz képest (relatív hazárd=0,530; 95%‑os CI: [0,451–0,623], p <0,0001). Az rPFS mediánja 16,5hónap volt az abirateron-acetát-csoportban és 8,3hónap a placebocsoportban.
| 7. táblázat:302-es vizsgálat – A radiológiai progressziómentes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél (az OS második köztes értékelésekor – vizsgálói áttekintés) | ||
| Abirateron(n=546) | Placebo(n=542) | |
| Radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) | ||
| Progresszió vagy halál | 271 (50%) | 336 (62%) |
| Medián rPFS (hónap) | 16,5 | 8,3 |
| (95%-os CI) | (13,80–16,79) | (8,05–9,43) |
| p‑érték* | <0,0001 | |
| Relatív hazárd** (95%‑os CI) | 0,530 (0,451–0,623) | |
* A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszáma (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg.
** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.
| 4. ábra:Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációmellettLHRH-analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progressziómentestúlélés Kaplan–Meier-görbéi (az OS második köztesértékelésekor – vizsgálói áttekintés) |
AA = abirateron
Az OS szempontjából tervezett köztes értékelést (interim analízis; IA) 333haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot – az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján – nyílt elrendezésűvé tették, és a placebokezelést kapó betegek részére felajánlották az abirateron‑kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt az abirateronnal kezelt, mint a placebóval kezelt betegeknél, 25%‑kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd=0,752; 95%‑os CI: [0,606–0,934], p=0,0097), azonban az OS értéke éretlen volt, és az időközi eredmények sem érték el a leállításhoz előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 8.táblázat). A túlélés követése folytatódott a köztes értékelés után is.
Az OS tervezett végső értékelését 741haláleset bekövetkezése után végezték (a követés medián időtartama: 49hónap). Az abirateron‑kezelést kapó betegek 65%-a (546beteg közül 354), míg a placebót kapó betegek 71%-a (542 beteg közül 387) halt meg. Az abirateron‑kezelést kapó csoport javára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd=0,806; 95%-os CI: [0,697–0,931], p=0,0033) és a medián OS 4,4hónapos javulásával (abirateron 34,7hónap, placebo 30,3hónap) (lásd 8. táblázat és 5. ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%‑a későbbi kezelésként kapott abirateront.
| 8. táblázat | 302-es vizsgálat – A teljes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél | |||
| Abirateron(n=546) | Placebo(n=542) | |||
| A túlélés köztes értékelése | ||||
| Halál (%) | 147 (27%) | 186 (34%) | ||
| Medián túlélés (hónap) | nem elért | 27,2 | ||
| (95%‑os CI) | (NB–NB) | (25,95–NB) | ||
| p-érték* | 0,0097 | |||
| Relatív hazárd** (95%‑os CI) | 0,752 (0.606–0,934) | |||
| A túlélés végső értékelése | ||||
| Halál | 354 (65%) | 387 (71%) | ||
| Medián túlélés hónapokban (95%‑os CI) | 34,7 (32,7–36,8) | 30,3 (28,7–33,3) | ||
| p‑érték* | 0,0033 | |||
| Relatív hazád** (95%‑os CI) | 0,806 (0,697–0,931) | |||
NB: Nem becsült
* A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátuszpontszáma (0 vagy 1) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg.
** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.
| 5. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegek Kaplan–Meier-féle túlélési görbéi, végsőértékelés |
AA=abirateron
A teljes túlélésben és az rPFS‑ben megfigyelt javuláson túl az abirateron a placebóhoz képest előnyt mutatott minden további, az alábbiakban felsorolt másodlagos végpontban:
PSA‑progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltételrendszer szerint: A PSA-progresszióig eltelt idő 11,1hónap volt az abirateron‑kezelésben részesülő és 5,6hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd=0,488; 95%‑os CI: [0,420–0,568], p <0,0001). Az abirateron‑kezelés alkalmazásával megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd=0,488). Az igazolt PSA‑választ mutató betegek aránya magasabb volt az abirateron‑csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p<0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és a részleges tumorválaszt mutatók száma szignifikánsan emelkedett az abirateron‑kezelés révén.
A daganatos fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő: A végső értékeléskor a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő medián értéke 33,4hónap volt az abirateronnal kezelteknél, míg 23,4hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,721; 95%‑os CI: [0,614–0,846], p <0,0001).
A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő medián értéke 25,2hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 16,8hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,580; 95%‑os CI: [0,487–0,691], p <0,0001).
Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1ponttal történő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ≥1ponttal történő romlásáig eltelt idő medián értéke 12,3hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 10,9hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd=0,821; 95%‑os CI: [0,714–0,943], p = 0,0053).
A következő vizsgálati végpontok statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak az abirateron-acetát-kezelés javára:
Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ mérhető betegség esetén határozták meg a teljes vagy részleges választ elérők arányaként, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomó méreténeklegalább 2cm-esnek kellett lennie ahhoz, hogy céllaesiónak tekintsék). A kiinduláskor mérhető betegségben szenvedők esetén az objektív terápiás választ adók aránya 36% volt az abirateron‑csoportban és 16% a placebocsoportban (p <0,0001).
Fájdalom: Az abirateron‑kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját szignifikánsan, 18%‑kal (p=0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7hónap volt az abirateron‑csoportban és 18,4hónap a placebocsoportban.
A FACT‑P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: Az abirateron‑kezelés 22%‑kal (p=0,0028) csökkentette a FACT‑P (összpontszám) romlásának kockázatát a placebóhoz képest. A FACT‑P (összpontszám) romlásáig eltelt idő medián értéke 12,7hónap volt az abirateron‑csoportban, és 8,3hónap a placebocsoportban.
301-es vizsgálat (olyan betegek bevonásával, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek)
A 301‑es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előzetesen docetaxel‑kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel‑kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhatta volna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől / nadírtól számított, igazolt 25%‑os emelkedés) – amely a protokollban meghatározott radiológiai progresszióval együtt jelentkezett –, illetve a tünetek súlyosbodásáig vagy a klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt.
A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69év (tartomány: 39–95) volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása a következő volt: kaukázusi: 737 (93,2%), fekete bőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%). A vizsgálatba bevont betegek 11%‑ának 2pont volt az ECOG‑teljesítménystátusz pontszáma; 70%‑nál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSA‑emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két citotoxikus kemoterápiás kezelésben. Az abirateronnal kezelt betegek 11%‑ánál volt jelen májmetasztázis.
Az 552haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett elemzés során azt figyelték meg, hogy az abirateronnal kezelt betegek 42%-a halt meg (333/797) szemben a placebóval kezelt betegek 55%-os halálozási arányával (219/398). Az abirateronnal kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 9.táblázat).
| 9. táblázat | Teljes túlélés az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal kezelt vagy korábban orchidectomián átesett betegeknél | ||
| Abirateron (n=797) | Placebo(n=398) | ||
| Elsődleges túléléselemzés | |||
| Halálozás (%) | 333 (42%) | 219 (55%) | |
| Medián túlélés (hónap) | 14,8 (14,1–15,4) | 10,9 (10,2–12,0) | |
| (95%-os CI) | |||
| p-értéka | <0,0001 | ||
| Relatív hazárd (95%‑os CI)b | 0,646 (0,543–0,768) | ||
| Frissített túlélési elemzés | |||
| Halálozás (%) | 501 (63%) | 274 (69%) | |
| Medián túlélés (hónap) | 15,8 (14,8–17,0) | 11,2 (10,4–13,1) | |
| (95%-os CI) | |||
| Relatív hazárd (95%‑os CI)b | 0,740 (0,638–0,859) | ||
-
A p‑értéket az ECOG‑teljesítménystátusz pontszáma (0‑1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA vs. radiológiai) szerint rétegezett log-rank teszt alapján határozták meg.
-
A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti.
A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya az abirateronnal kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6.ábra).
| 6. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombináció mellett LHRH-analóggal vagy korábban orchidectomiával kezelt betegek Kaplan–Meier-féle túlélésigörbéi |
AA=abirateron
A túlélési alcsoportelemzés következetesen az abirateronnal kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7.ábra).
| 7. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként (relatív hazárd és 95%-os konfidenciaintervallum) |
AA=abirateron; BPI=rövid fájdalomértékelő skála; CI=konfidenciaintervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető
A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően az összes másodlagos vizsgálati végpontra vonatkozóan is kedvezőbb eredmények születtek az abirateronnal kezelteknél, és ezek többszörös vizsgálathoz korrigálva is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben:
Az abirateron‑kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz‑PSA-válaszarány (amelyet a kiindulási értékhez viszonyított ≥50%‑os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p <0,0001.
A PSA‑progresszióig eltelt idő mediánja 10,2hónap volt az abirateronnal kezelt és 6,6hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd=0,580; 95%‑os CI: [0,462–0,728], p <0,0001).
A radiológiai progressziómentes túlélés medián értéke 5,6hónap volt az abirateronnal kezelt, és 3,6hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd=0,673; 95%‑os CI: [0,585–0,776],
p <0,0001).
Fájdalom
Az abirateronnal kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p=0,0002). A fájdalom enyhítésére reagálónak azt a beteget tekintették, akinél két egymás utáni, négy hét különbséggel elvégzett vizsgálat során a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám az utolsó 24órában legalább 30%‑kal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használati pontszám növekedett volna. A fájdalomcsökkenés szempontjából csak azon betegek adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ≥4volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (N=512).
Az abirateronnnal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6hónap (22% vs. 28%), 12hónap (30% vs. 38%) és 18hónap (35% vs. 46%) után. A fájdalomprogresszió a következőképpen volt definiálva: a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám kiindulási értéktől számított ≥30%‑os emelkedése az előző 24órában – anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használatipontszám csökkent volna – két egymást követő kontrollvizsgálat során; illetve a fájdalomcsillapító-használatipontszám ≥30%‑os emelkedése két egymást követő kontrollvizsgálat során. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25.percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában 7,4hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7hónap volt.
A csontrendszert érintő események
Az abirateronnal kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszert érintő események száma, 6hónap (18% vs. 28%), 12hónap (30% vs. 40%) és 18hónap (35% vs. 40%)után. Az első csontrendszert érintő eseményig eltelt idő 25.percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9hónap vs. 4,9hónap). A csontrendszert érintő eseményt a következőképpen definiálták: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Abiraterone Sandoz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Az abirateron‑acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron és abirateron‑acetát farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, előrehaladott metasztatizáló prosztatarákos betegeknél, illetve daganatos betegségben nem, de máj‑ vagy vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. Az abirateron‑acetát invivo gyorsan átalakult az androgén‑bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1pont).
Felszívódás
Éhomi állapotban, az orálisan alkalmazott abirateron‑acetát megközelítőleg 2óra alatt éri el a maximális (abirateron-) plazmakoncentrációt.
Az abirateron‑acetát étkezés közbeni alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár 10-szeres (AUC), illetve akár 17‑szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Mivel az étkezések tartalma és összetétele általában változó, az abirateron étkezés közbeni bevétele egymástól nagyon eltérő expozíciót eredményezhet. Emiatt az abirateront tilos étkezés közben bevenni. Az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtablettát egyadagban kell bevenni naponta egyszer, üres gyomorra. Legalább kétórával étkezés után kell bevenni az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtablettát, és tilos ételt fogyasztani legalább egyórán keresztül az Abiraterone Sandoz 1000mg filmtabletta bevétele után. A filmtablettát vízzel kell lenyelni (lásd 4.2pont).
Eloszlás
A 14C-abirateron 99,8%‑ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat körülbelül 5630l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentősen eloszlik a perifériás szövetekben.
Biotranszformáció
A 14C-izotóppal jelölt abirateron‑acetát kapszula formájában történő peros alkalmazását követően az abirateron‑acetát abirateronná hidrolizálódik, amely azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15kimutatható metabolitból a 2 fő metabolit, az abirateron‑szulfát és az N-oxid-abirateron‑szulfát a teljes radioaktivitásnak mintegy 43–43%‑át adja.
Elimináció
Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje körülbelül 15óra. Az 1000mg 14C-izotóppal jelölt abirateron‑acetát peros alkalmazása után a radioaktivitás 88%‑a a székletből, körülbelül 5%‑a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron‑acetát és az abirateron voltak (a beadott dózisnak körülbelül 55%-a, illetve 22%‑a).
Májkárosodás
Az abirateron‑acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe (Child–Pugh Astádium) és közepes fokú (Child–Pugh Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri orális, 1000mg-os dózis alkalmazását követően az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a szisztémás abirateron‑expozíció 11%-kal, a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 260%‑kal emelkedett. Az abirateron átlagos plazmafelezési ideje körülbelül 18órára emelkedett az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és körülbelül 19órára az eleve közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Egy másik klinikai vizsgálatban az abirateron farmakokinetikáját meglévő súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegeknél (n=8), valamint 8normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanynál vizsgálták. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az abirateron AUC-értéke megközelítőleg 600%‑kal, a szabad gyógyszerfrakció 80%‑kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest.
Az eleve enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az abirateron-acetát alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4pont). Az abirateron-acetátot nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás, a kezelés felfüggesztése vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4pont).
Vesekárosodás
Az abirateron‑acetát farmakokinetikáját rendszeresen hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedők és normális veseműködésű, megfeleltetett kontroll alanyok között hasonlították össze. Egyszeri orális, 1000mg-os dózis alkalmazását követően a szisztémás abirateron-expozíció nem volt magasabb a dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás (beleértve a súlyos vesekárosodást is) esetén nem szükséges a dózis csökkentése (lásd 4.2pont). Azonban nincsen klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ilyen betegeknél körültekintéssel kell eljárni.
Gyógyszerészeti jellemzők - ABIRATERONE 1000 MG
Tablettamag
kroszkarmellóz‑nátrium (E468)
nátrium‑lauril-szulfát
povidon (E1201)
mikrokristályos cellulóz (E460)
laktóz‑monohidrát
vízmentes kolloid szilícium‑dioxid (E551)
magnézium‑sztearát (E470b)
Bevonat
poli(vinil‑alkohol) (E1203)
titán‑dioxid (E171)
makrogol 3350 (E1521)
talkum (E553b)
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
