ZIIHERA 300 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZIIHERA 300 MG
A Ziihera monoterápiaként olyan irresecabilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló HER2-pozitív (IHC3+) epeúti daganatos betegségben (BTC) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik előzőleg legalább egy, szisztémás kezelési vonalban részesültek (a biomarker alapú betegkiválasztást lásd a 4.2 pontban).
A Ziihera-kezelést epeúti daganatos betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. A gyógyszert megfelelő szakképzettséggel rendelkező egészségügyi szakembernek kell beadnia, amikor a megfelelő újraélesztési felszerelés elérhetősége biztosított.
A betegek kiválasztása
A BTC-re Ziihera-kezelést kapó betegeknél dokumentált HER2-pozitív tumorstátusznak kell fennállnia, vagyis a CE-jelöléssel rendelkező, megfelelő rendeltetésű in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett immunhisztokémiai (IHC) vizsgálat eredményének „3+”-nak kell lennie. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel rendelkező IVD-eszköz, más validált tesztet kell használni.
Adagolás
A Ziihera ajánlott dózisa 20 mg/ttkg, 2 hetente (14 naponta) intravénás infúzióban beadva a betegség progressziójáig, illetve az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Az infúzió időtartamát lásd a
4. táblázatban.
Premedikáció
A potenciális, infúzióval összefüggő reakciók megelőzése érdekében 30-60 perccel az egyes infúziók előtt premedikációt kell alkalmazni. A premedikáció részeként kortikoszteroidot, antihisztamint és antipiretikumot javasolt adni (lásd 4.4 pont).
A dózis módosítása bal kamrai működészavar esetén
A kiinduláskor, valamint a kezelés során rendszeres időközönként vizsgálni kell a bal kamra funkcióját. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenésekor végzendő dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat lásd az 1. táblázatban.
-
táblázat. A dózis módosítása bal kamrai működészavar esetén
Bal kamrai működészavar (lásd 4.4 pont) Súlyosság A kezelés módosítása Az LVEF abszolút csökkenése≥16 százalékpontos a kezeléselőtti, kiindulási értékhez képest ≤15 százalékpontos a kiinduláshoz képest, 4–8 héten belül folytatni kell a kezelést. Az LVEF 50% alatti, és az abszolút csökkenés≥10 százalékpontos a kezelés előtti, kiindulási értékhez képest -
A kezelést legalább 4 hétig szüneteltetni kell.
-
4 héten belül meg kell ismételni az LVEF meghatározását.
-
Ha az LVEF visszatér a normális tartományba, és az abszolút csökkenés
-
Ha az LVEF nem javult a kiinduláshoz képest 15 százalékponton belülre, a kezelést végleg le kell állítani.
A dózis módosítása infúzióval összefüggő reakciók esetén
Az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) kezelése az infúziós sebesség csökkentését, az infúzió beadásának felfüggesztését, illetve a kezelés leállítását teheti szükségessé, a 2. táblázat szerint.
-
-
táblázat. A dózis és az infúziós időtartam módosítása infúzióval összefüggő reakciók esetén
Infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.4 és4.8 pont) Súlyosság A kezelés módosítása Enyhe (1. fokozatú) Közepesen súlyos (2. fokozatú) Súlyos (3. fokozatú) -
Az infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell.
-
A további infúziókat ezzel a csökkentett sebességgel kell kezdeni.
-
A későbbi infúziók sebessége a toleranciától függően fokozatosan növelhető a tünetek előtti sebességre.
-
Azonnal fel kell függeszteni az infúziót.
-
Megfelelő kezelést kell nyújtani.
-
A tünetek megszűnése után a korábbi infúziós sebesség 50%-ával kell folytatni az infúziót.
-
A későbbi infúziók sebessége a toleranciától függően fokozatosan növelhető a tünetek előtti sebességre.
-
Azonnal fel kell függeszteni az infúziót.
-
Azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
-
A tünetek megszűnése után, a következő tervezett dózis időpontjában a korábbi infúziós sebesség 50%-ával kell folytatni az infúziót.
-
Visszatérő 3. fokozatú tünetek esetén végleg le kell állítani a kezelést.
Életveszélyes (4. fokozatú) -
Azonnal fel kell függeszteni az infúziót.
-
Azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
-
Végleg le kell állítani a kezelést.
Dózismódosítás pneumonitis esetén
A pneumonitis kezelése szükségessé teheti a kezelés abbahagyását a 3. táblázatban leírtak szerint.
-
-
táblázat. Dózismódosítás pneumonitis esetén
Pneumonitis (lásd 4.4 pont) Súlyosság A kezelés módosítása Megerősített ≥2. fokozat -
Végleges abbahagyás.
Kimaradt dózis
Ha a beteg kihagyja a Ziihera egyik dózisát, minél hamarabb be kell adni a tervezett dózist. Az adagolási rendet úgy kell módosítani, hogy megmaradjon a 2 hetes időköz a dózisok között.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a CKD-EPI képlet használatával becsült eGFR 30–89 ml/perc) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. A zanidatamabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált vagy nem dializált betegeknél. Mivel azonban a vesefolyamatok csupán csekély mértékben vesznek részt a zanidatamab eliminációjában, nem javasolt a dózis módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél, tekintve, hogy nem várható különbség az expozícióban (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (összbilirubinszint ≤ normálérték felső határa [ULN] és glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT] szint > ULN, illetve összbilirubinszint 1–1,5× ULN és bármekkora GOT-szint) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. A zanidatamabot nem vizsgálták közepesen súlyos (összbilirubinszint >1,5× ULN és ≤3× ULN és bármekkora GOT-szint), illetve súlyos (összbilirubinszint >3× ULN és bármekkora GOT-szint) májkárosodás esetén. Mivel azonban a májfolyamatok csupán csekély mértékben vesznek részt a zanidatamab eliminációjában, nem javasolt a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél, tekintve, hogy nem várható különbség az expozícióban (lásd 5.2 pont).
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra 65 éves és idősebb betegek esetén (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatokba nem választottak be 18 évesnél fiatalabb gyermekeket és serdülőket. Így a zanidatamab biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem igazolták.
Az alkalmazás módja
A Ziihera-t intravénás infúzióként kell beadni. Tilos intravénás lökés, illetve gyors egyszeri bolus injekció formájában beadni.
A hígított oldatos infúzió végkoncentrációjának 0,4–6 mg/ml zanidatamabnak kell lennie.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
-
-
táblázat. Az infúzió javasolt időtartama
| Dózis | Az infúzió időtartama |
| Első és második | 120–150 perc |
| Harmadik és negyedik | 90 perc, ha az előző infúziókat a beteg jól tolerálta |
| Továbbiak | 60 perc, ha az előző infúziókat a beteg jól tolerálta |
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Embryofoetalis toxicitás, terhesség és fogamzásgátlás
Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhes nőknél alkalmazva magzatkárosodást okozhat. Más, HER2-t célzó antitestek terhesség alatti alkalmazása, forgalomba hozatal utáni jelentések alapján, pulmonalis hypoplasia formájában manifesztálódó oligohydramniont, vázrendszeri rendellenességeket, valamint újszülöttkori halált okozott (lásd 4.6 pont).
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Ziihera-kezelés alatt kerüljék el a terherbe esést. A kezelés elkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni a terhesség kizárására.
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Ziihera-kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még 4 hónapon át (lásd 4.6 pont).
Bal kamrai működészavar
A HER2 aktivitását gátló gyógyszerek, köztük a zanidatamab alkalmazása mellett az LVEF csökkenéséről számoltak be. A Ziihera-kezelés elindítása előtt, valamint a kezelés során rendszeres időközönként echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott (MUGA) képalkotó vizsgálattal ellenőrizni kell, hogy az LVEF a normális tartományban van-e. Ha az LVEF csökkent, és a következő vizsgálatra nem javult vagy tovább csökkent, a Ziihera-kezelést az 1. táblázatban leírtak szerint le kell állítani (lásd 4.2 pont).
A zanidatamabot nem vizsgálták a következő esetekben: 50% alatti LVEF-érték a kezelés előtt; myocardialis infarctus vagy instabil angina a megelőző 6 hónap anamnézisében; myocardialis infarctusnak megfelelő troponinszint vagy klinikailag szignifikáns szívbetegség, például kezelést igénylő kamrai szívritmuszavar, nem kontrollált hypertonia, illetve tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (CHF) az anamnézisben.
Infúzióval összefüggő reakciók
A Ziihera infúzióval összefüggő reakciókat (IRR) okozhat (lásd 4.8 pont). Az egyes dózisok előtt premedikációt kell alkalmazni az IRR-ek kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.2 pont).
A beadás alatt, valamint ha az klinikailag indokolt, az infúzió befejezését követően is, a betegeknél figyelni kell az IRR-ek jeleit és tüneteit. Azonnali felhasználásra készenlétben kell tartani az IRR-ek kezelésére szolgáló megfelelő sürgősségi gyógyszereket és felszerelést, és az IRR-eket a 2. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).
Pneumonitis
HER2-aktivitást gátló gyógyszerek, köztük a Ziihera alkalmazása során pneumonitisről számoltak be. Klinikai vizsgálatokban intravénásan, önmagában adott 20 mg/ttkg Ziiherával kezelt 233 beteg
0,4%-ánál jelentettek pneumonitist. A betegeket a pneumonitis jeleinek és tüneteinek észlelése
érdekében figyelemmel kell kísérni. Megerősített, ≥2. fokozatú pneumonitis esetén a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Poliszorbát 20
Ez a készítmény 0,63 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,105 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Nem végeztek a zanidatamab gyógyszerkölcsönhatási potenciálját értékelő klinikai vizsgálatot. A zanidatamab a citokróm P450 enzimeket várhatóan nem befolyásoló antitest. A zanidatamabról továbbá nem ismert, hogy proinflammatorikus citokinekkel kapcsolatos mechanizmusokat célozna, vagy olyan proinflammatorikus citokinekkel kapcsolatos mechanizmust célozna, amely befolyásolhatná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nők esetében
Fogamzóképes nők esetén a Ziihera alkalmazásának megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni a terhesség kizárására.
Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhesség során alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat. A nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Ziihera-kezelés alatt, valamint az utolsó dózist követően még 4 hónapon át.
Terhesség
Hatásmechanizmusa alapján a zanidatamab terhes nőknél alkalmazva magzatkárosodást okozhat. Nem állnak rendelkezésre emberi vagy állatkísérletes adatok a zanidatamab terhesség alatti alkalmazásáról. Más, HER2-t célzó antitestek terhesség alatti alkalmazása, forgalomba hozatal utáni jelentések alapján, pulmonalis hypoplasia formájában manifesztálódó oligohydramniont, vázrendszeri rendellenességeket, valamint újszülöttkori halált okozott. A Ziihera alkalmazása nem javasolt terhesség során, illetve fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.
Azokat a nőket, akik a terhesség alatt, illetve a fogamzás előtti 4 hónapban kaptak Ziihera-t, monitorozni kell az oligohydramnion észlelése érdekében. Oligohydramnion esetén a terhességi kornak és a helyi standard ellátásnak megfelelő magzati vizsgálatokat kell végezni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a zanidatamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve hogy milyen hatást fejt ki a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre.
A Ziihera alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. A mérlegeléskor figyelembe kell venni a 4 hónap kimosási periódust (lásd 5.2 pont).
Termékenység
A zanidatamabbal kapcsolatban termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
A zanidatamab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ziihera alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért a betegeket óvatosságra kell inteni a gépjárművezetéssel, illetve gépek kezelésével kapcsolatban.
A biztonságossági profil összefoglalása
A Ziihera összesített biztonságossági populációja 233 olyan betegből áll, aki 20 mg/ttkg Ziihera-t kapott intravénásan, önmagában, két egykarú vizsgálat keretében. A Ziihera-val kezelt 233 beteg 39%-ánál 6 hónapig vagy tovább, 17%-ánál pedig egy évnél is tovább tartott a kezelés.
Az összesített adatok alapján a betegek 8,2%-ánál figyeltek meg súlyos mellékhatásokat. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (1,7%) és a fáradtság (1,3%) volt.
Az összesített adatokban megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (48,5%), infúzióval kapcsolatos reakció (30,5%), fáradtság (26,2%), anaemia (21,9%) és bőrkiütés
(21,5%).
A Ziihera biztonságosságát a nyílt elrendezésű, többkohorszos, multicentrikus 203-as vizsgálatban határozták meg BTC-ben szenvedő felnőtt betegeknél (N = 87).
A 203-as vizsgálatban (N = 87) súlyos mellékhatás a betegek 16,1%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hasmenés (2,3%), a fáradtság (2,3%) és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) emelkedett szintje (2,3%) volt.
A leggyakoribb mellékhatások a 203-as vizsgálatban (N = 87) a következők voltak: hasmenés (46%), infúzióval összefüggő reakció (33,3%), hasi fájdalom (26,4%), anaemia (25,3%), fáradtság (24,1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Hacsak másképp nem jelezzük, a mellékhatások gyakorisága azon a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, amelyeket 233 – két egykarú vizsgálatban 20 mg/ttkg intravénásan, önmagában alkalmazott Ziihera-val kezelt – betegnél azonosítottak.
A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.
táblázat. Ziihera-monoterápiával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások az összesített biztonságossági populációban (N = 233)
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Nagyon gyakori | Anaemia* |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Csökkent étvágy |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Csökkent ejekciós frakció* |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés* |
| Hasi fájdaloma | ||
| Hányinger | ||
| Hányás | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALAT) emelkedett szintje* |
| Glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) emelkedett szintje* | ||
| A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Bőrkiütésb |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók | Nagyon gyakori | Fáradtságc |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nagyon gyakori | Infúzióval összefüggő reakció* |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | Nem gyakori | Pneumonitis |
a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat és a has felső részét érintő fájdalmat.
b A bőrkiütés magában foglalja az acneiform dermatitist, a bőrkiütést, a maculopapularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és az urticariát.
c A fáradtság magában foglalja az astheniát. a fáradtságot és a rossz közérzetet.
*Lásd alább: „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása az összesített biztonságossági populációban (N = 233)
Hasmenés
Hasmenésről a Ziihera-val kezelt betegek 48,5%-ánál számoltak be. A jelentett 3. fokozatú események incidenciája 5,2% volt a betegeknél, 4. fokozatú és 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 10 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 3 nap volt. A Ziihera dózisát hasmenés miatt a betegek 1,3%-ában csökkentették, és a betegek 2,6%-ában függesztették fel vagy késleltették. A kezelést hasmenés miatt nem állították le.
Infúzióval összefüggő reakciók
Infúzióval összefüggő reakciókról (IRR) a Ziihera-val kezelt betegek 30,5%-ánál számoltak be. A
3. fokozatú események incidenciája 0,4% volt a betegeknél; 4. fokozatú, illetve 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 1 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 1 nap volt. A Ziihera infúziót a betegek 25,3%-ánál megszakították, és a betegek 0,4%-ánál abbahagyták IRR miatt (lásd 4.4. pont).
Anaemia
Anaemiáról a Ziihera-val kezelt betegek 21,9%-ánál számoltak be. A 3. fokozatú események incidenciája 9,9% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,4% volt; 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 42 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 14 nap volt. A Ziihera infúziót a betegek 0,4%-ánál függesztették fel vagy késleltették – más intézkedést nem tettek a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban anaemia miatt.
Emelkedett GPT-szint
A GPT-szint emelkedéséről a Ziihera-val kezelt betegek 12,4%-ánál számoltak be. A jelentett
3. fokozatú események incidenciája 1,7% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,4% volt; 5. fokozatú eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 78 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 16 nap volt. A Ziihera infúziót 7 betegnél (3%) függesztették fel vagy késleltették – a GPT-szint növekedése miatt nem történt más intézkedés a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban.
Emelkedett GOT-szint
A GOT-szint emelkedéséről a Ziihera-val kezelt betegek 11,6%-ánál számoltak be. A jelentett
-
fokozatú események incidenciája 1,3% volt a betegeknél; a 4. fokozatúé 0,9% volt; 5. fokozatú
eseményt nem figyeltek meg. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 87 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 15 nap volt. A Ziihera dózisát 6 betegnél (2,6%) függesztették fel vagy késleltették – a GOT-szint növekedése miatt nem történt más intézkedés a Ziihera-kezeléssel kapcsolatban.
Bal kamrai működészavar
A HER2 aktivitását gátló gyógyszerek, köztük a Ziihera alkalmazása mellett az LVEF csökkenéséről számoltak be. Tíz betegnél (4,3%) 12 esetben figyeltek meg csökkent LVEF-et, és ezen események egyike súlyosnak minősült. A jelentett 3. fokozatú események incidenciája 1,3% volt a betegeknél; nem figyeltek meg 4. fokozatú, illetve 5. fokozatú eseményt. Az első jelentkezésig eltelt medián idő 171 nap, a megszűnésig eltelt medián idő pedig 27 nap volt. A Ziihera dózisát 1 betegnél (0,4%) csökkentették, 5 betegnél (2,1%) függesztették fel vagy késleltették, és 2 betegnél (0,9%) állították le.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A zanidatamab még tolerálható maximális dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatok során a vizsgált maximális dózis 30 mg/ttkg volt. Túladagolás esetén a betegeknél szorosan figyelni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell indítani.
Farmakológiai tulajdonságok - ZIIHERA 300 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, HER2- (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) inhibitorok, ATC-kód: L01FD07.
Hatásmechanizmus
A zanidatamab a HER2-t célzó bispecifikus antitest, amely egyidejűleg kötődik két külön HER2-monomer 2-es és 4-es extracelluláris doménjéhez (transz kötés). A zanidatamab és a HER2 közötti kötődés internalizációt eredményez, ami a sejtfelszínen lévő receptorok számának csökkenéséhez vezet. A zanidatamab komplementfüggő citotoxicitást (CDC), antitestfüggő celluláris citotoxicitást (ADCC) és antitestfüggő celluláris fagocitózist (ADCP) vált ki. Ezek a mechanizmusok a tumornövekedés gátlását és a tumorsejtek pusztulását eredményezik.
Immunogenitás
A gyógyszer elleni antitestek (ADA) jelenlétének megfigyelt incidenciája nagymértékben függ az alkalmazott teszt szenzitivitásától és specificitásától. A tesztmódszerek közötti különbségek nem teszik lehetővé az értékelhető összehasonlítást a gyógyszer elleni antitestek alább ismertetett vizsgálatokban és más vizsgálatokban megfigyelt incidenciái között.
ADA-t ritkán mutattak ki. Az immunogenitási kockázati tényezők értékelése és a 203-as vizsgálatban megfigyelt alacsony ADA-incidencia (1,2% [85 értékelhető résztvevőből 1-nél]) alapján a zanidatamab alacsony kockázatú molekulának minősül az immunválasz kiváltása szempontjából. Nem figyeltek meg az ADA-k által a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra kifejtett hatást, azonban egyelőre korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Szív-elektrofiziológia
A 101-es vizsgálatban részt vevő betegektől a zanidatamab-kezelés során kapott adatok alapján értékelték az időben illesztett zanidatamab-szérumkoncentrációk és a ΔQTcF-mérések közötti kapcsolatot. A C-QT-elemzés adatállománya a 101-es vizsgálat 192 résztvevője közül 179 beteg
QTcF-mérését tartalmazta. A zanidatamab nincs hatással a QTc-szakaszra, és nem volt kapcsolat a zanidatamab expozíciója és a QTc-szakasz változása között.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Ziihera hatásosságát a ZWI-ZW25-203 vizsgálat (a 203-as vizsgálat) 1. kohorszában (n = 62) értékelték ki; ez egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat volt, amelybe olyan, lokálisan előrehaladott, irresecabilis vagy metasztatizáló epeúti daganatos betegeket választottak be, akik korábban legalább egy, gemcitabint tartalmazó, előrehaladott betegség esetén alkalmazott szisztémás kemoterápiát kaptak, és a legutóbbi kezelés után betegségprogresszió jelentkezett, illetve a legutóbbi kezeléssel szembeni intolerancia alakult ki náluk, valamint akiknek a daganata HER2-pozitívnak bizonyult (IHC: 3+).
A betegek 2 hetente 20 mg/ttkg Ziihera-t kaptak intravénásan. A gyógyszert a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A fő hatásossági paraméterek a következők voltak: igazolt objektív terápiás válaszarány (cORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR) – független központi értékelés (ICR) által a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok) 1.1-es verziója szerint megállapítva.
A medián életkor 64 év volt (tartomány: 38–79 év), a betegek 47%-a volt 65 éves vagy idősebb; 55%-uk volt nő; 61%-uk ázsiai, 31%-uk pedig fehér bőrű. Valamennyi beteg ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusza 0 (32%) vagy 1 (68%) volt.
A betegek 53%-ának epehólyagrákja, 27%-ának intrahepaticus cholangiocarcinomája, 19%-ának pedig extrahepaticus cholangiocarcinomája volt. A betegek 40%-a egynél több korábbi terápiás vonalban részesült áttétes vagy lokálisan előrehaladott betegségére. A gemcitabinon kívül a leggyakrabban alkalmazott korábbi kezelések a következők voltak: ciszplatin (76%), oxaliplatin (16%), 5-fluoruracil (39%) és PD-1- vagy PD-L1-gátló (26%). A medián teljes túlélés (OS) az IHC3+ populációban 18,1 hónap volt (95%-os CI: 12,2; 22,9). A vizsgálati utánkövetés medián időtartama az IHC3+ populációban 34,0 hónap volt.
A hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.
táblázat. A 203-as vizsgálat hatásossági eredményei
| Hatásossági paraméter* | n = 62 |
| Igazolt objektív terápiásválasz-arány (cORR) | |
| n% (95%-os CI) | 3251,6 (38,6; 64,5) |
| Teljes terápiás válasz, n (%) | 3 (4,8) |
| Részleges válasz, n (%) | 29 (46,8) |
| A terápiás válasz időtartama (DoR) | n = 32 |
| Medián†, hónap (95%-os CI) | 14,9 (7,4; 24,0) |
*Független központi értékelés által meghatározva.
†Kaplan–Meier-becslés alapján.
Az utolsó beteg utolsó vizsgálata: 2024. július 11.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Ziihera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől epeúti daganatos betegség esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes forgalomba hozatali engedély
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A zanidatamab farmakokinetikája nemlineáris kinetikát mutatott, 5 és 30 mg/ttkg közötti kisebb dózisok esetén gyorsabb clearance-szel (CL). Az első dózist követően a zanidatamab Cmax-értékének mértani átlaga az adagok növelésével dózisarányosan emelkedett, míg a teljes szisztémás expozíció (AUC0-∞) az adagok növelésével meghaladta a dózisarányos emelkedést.
A zanidatamab esetén a Cmélyponti mértani átlagának akkumulációs aránya körülbelül 2,4. A zanidatamab megfigyelt expozíciója és farmakokinetikai paraméterei az első ciklusban történő első beadást követően, valamint dinamikus egyensúlyi állapotban, az elérhető mintavételi terv alapján, a
táblázatban láthatók.
A zanidatamab farmakokinetikáját intravénás infúziót követően, HER2-expresszáló daganatban szenvedő résztvevőknél egy 279 résztvevőt magában foglaló populációs farmakokinetikai modell elemzésével értékelték ki. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az epeúti daganatos résztvevők körében az előre jelzett jellemző értékek az alábbiak voltak: clearance (CL)
0,0110 liter/óra; a centrális kompartment eloszlási térfogata (Vc) 3,22 liter; a perifériás kompartment eloszlási térfogata (Vp) 3,20 liter; a becsült t½ pedig körülbelül 19 nap volt. A becsült t½ alapján körülbelül 3,2 hónapba (vagyis a felezési idő 5-szörösébe) telne a dinamikus egyensúlyi állapot elérése a zanidatamab ismétlődő dózisának beadása után.
7. táblázat. 203-as vizsgálat: a zanidatamab farmakokinetikai paraméterei (mértani átlag [százalékos variációs együttható]) a 2 hetente 20 mg/ttkg dózisban alkalmazott zanidatamab
1. ciklusban történő első beadása után, valamint dinamikus egyensúlyi állapotban, epeúti daganatos betegeknél
| Ciklus | Cmax (µg/ml) | Cmélyponti (µg/ml) | AUC0-tau (nap*µg/ml) |
| 1. ciklusn = 19 | 455 (16,3) | 68,3 (42,9) | 2280 (22,7) |
| 4. vagy későbbi ciklus (dinamikusegyensúlyi állapot) n = 8 | 600 (22,2) | 178 (29,6) | 3980 (22,5) |
Rövidítések: AUC0-tau = görbe alatti terület az adagolási intervallum során; Cmax = maximális koncentráció; Cmélyponti = mélyponti koncentráció.
Megjegyzés: Az 1. ciklusra „első dózisként”, a 4. ciklusra „dinamikus egyensúlyi állapotként” is hivatkoznak; ezek a kifejezések egymással felcserélhetők.
Felszívódás
A Ziihera-t intravénás infúzióként kell beadni.
Eloszlás
Intravénás adagolást követően a zanidatamab eliminációja a keringésből két fázisban történik. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a HER2-amplifikált epeúti daganatos résztvevőknél 3,22 liter jellemző Vc-értéket és 3,20 liter jellemző Vp-értéket jeleztek előre.
Elimináció
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az epeúti daganatos résztvevők körében az előre jelzett jellemző CL 0,0110 liter/óra, a becsült t1/2 pedig körülbelül 19 nap volt a 2 hetente 20 mg/ttkg dózisban alkalmazott zanidatamab dinamikus egyensúlyi állapotában.
Különleges betegcsoportok
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában az életkor (24–88 év), a nem, a rassz (fehér bőrű, fekete bőrű, ázsiai) és a testtömeg (35,4–128 kg) függvényében.
Vesekárosodás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (a CKD-EPI képlet használatával becsült eGFR 30–89 ml/perc) esetén. A zanidatamab farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodializált vagy nem hemodializált betegeknél nem ismert. Mivel azonban az IgG monoklonális antitestek nem elsősorban a vesén keresztül eliminálódnak, a vesefunkció változása várhatóan nem befolyásolja a zanidatamab-expozíciót.
Májkárosodás
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a zanidatamab farmakokinetikájában enyhe májkárosodás (összbilirubinszint
≤ normálérték felső határa [ULN] és GOT-szint > ULN, illetve összbilirubinszint 1–1,5× ULN és bármekkora GOT-szint) esetén. A zanidatamab farmakokinetikája közepesen súlyos (összbilirubinszint >1,5× ULN és ≤3× ULN és bármekkora GOT-szint), illetve súlyos (összbilirubinszint >3× ULN és bármekkora GOT-szint) májkárosodás esetén nem ismert. Mivel azonban az IgG monoklonális antitestek nem elsősorban a májon keresztül eliminálódnak, a májfunkció változása várhatóan nem befolyásolja a zanidatamab-expozíciót.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZIIHERA 300 MG
poliszorbát 20 (E432) dinátrium-szukcinát borostyánkősav (E363) szacharóz
injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg 3 év.
Elkészített oldat
Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (18–24 °C-on) legfeljebb 6 óráig, illetve 2–8 °C-on legfeljebb 24 óráig igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő nem haladhatja meg a 4 órát szobahőmérsékleten (18–24 ℃-on) vagy hűtőszekrényben (2–8 °C-on) történő tároláskor.
Hígított oldat
A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (18–24 °C-on) és 2–8 °C-on legfeljebb 24 óráig igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és a tárolási idő nem haladhatja meg a
12 órát szobahőmérsékleten (18–24 ℃-on), illetve a 24 órát hűtőszekrényben (2–8 °C-on) történő tároláskor. Ezt a tárolási időt a feloldás időpontjától kell számítani.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
20 ml-es I-es típusú injekciós üveg klórbutil dugóval és lepattintható kupakkal lezárva. Csomagolásonként 1 vagy 2 injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A Ziihera-t steril injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval kell hígítani.
A Ziihera feloldása és hígítása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás
-
A beteg testtömege alapján számítsa ki a Ziihera javasolt dózisát, hogy megállapíthassa az injekciós üvegek szükséges számát.
-
Vegye ki az injekciós üveg(ek)et a hűtőszekrényből, és hagyja őket szobahőmérsékletűre melegedni.
-
Oldja fel az egyes injekciós üvegek tartalmát 5,7 ml steril injekcióhoz való vízzel, hogy 50 mg/ml-es koncentrációt kapjon 6 ml felszívható térfogatban.
-
Finoman mozgassa körkörösen az injekciós üveget, amíg a készítmény teljesen fel nem oldódik. Ne rázza! A feloldás nem tarthat 10 percnél hosszabb ideig.
-
Hagyja állni az elkészített oldatot az injekciós üvegben, hogy a buborékok távozhassanak belőle.
-
Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy nem észlelhető-e szemcse vagy elszíneződés az elkészített oldatban. A feloldott készítménynek színtelen vagy világossárga, tiszta vagy enyhén opálos oldatnak kell lennie, amely természetszerűleg szemcsementes. Semmisítse meg az elkészített oldatot tartalmazó injekciós üveget, ha bármilyen elszíneződést vagy szemcsét észlel benne.
Hígítás
-
Szívja fel az egyes injekciós üveg(ek)ből a kiszámított dózishoz szükséges térfogatot.
-
Lassan fecskendezze a szükséges térfogatot megfelelő méretű, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os glükóz oldatos infúziótt tartalmazó infúziós zsákba. A hígított oldat végkoncentrációjának 0,4 mg/ml és 6 mg/ml között kell lennie.
-
Az infúziós zsák többszöri, óvatos átfordításával keverje össze a hígított oldatot. Ne rázza!
-
Az infúziós oldatnak tiszta, színtelen, látható szemcséket nem tartalmazó oldatnak kell lennie. Ha szemcsét vagy elszíneződést észlelnek, az oldatot meg kell semmisíteni.
-
A hígított Ziihera oldat és a következő anyagokból készült, intravénás gyógyszeralkalmazáshoz használt eszközök között igazoltak kompatibilitást:
-
Infúziós zsák: poli(vinil-klorid) (PVC), poliolefin (PO), etil-vinil-acetát (EVA), polipropilén (PP) és etilén-propilén kopolimer.
-
Infúziós szerelék: poli(vinil-klorid)/bisz-(2-etilhexil)-ftalát (PVC/DEHP), poliuretán (PUR), polietilénnel bélelt (PE-bélelt) akrilnitril-butadién-sztirol (ABS).
-
In-line filterek: poliéterszulfon (PES) oldatszűrő, polivinilidén-fluorid (PVDF) levegőszűrő.
-
Zárt rendszerű gyógyszerátviteli eszközök (CSTD): akrilnitril-butadién-sztirol (ABS), akril kopolimer, polikarbonát (PC), poliizoprén (PI), poliészter polipropilén (PP), poli(tetrafluoretilén) (PTFE), szilikon és rozsdamentes acél (SS).
Alkalmazás
-
-
A Ziihera-t intravénás infúzióként, 0,2 vagy 0,22 mikrométeres szűrőn keresztül kell beadni.
-
Ne adja be egyidejűleg a Ziihera-t más intravénás gyógyszerekkel ugyanazon az intravénás kanülön keresztül.
Megsemmisítés
A Ziihera injekciós üvegek tartalma kizárólag egy egyszeri dózis beadásához használható fel. A megmaradt, fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.