APRETUDE 30 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - APRETUDE 30 MG
Az Apretude rövid távú preexpozíciós profilaxisra (PrEP) javallott – a biztonságos szexuális együttlét szabályainak betartásával együtt – a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére, nagy kockázatnak kitett, legalább 35 kg testtömegű felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Apretude tabletta alkalmazható:
-
oralis bevezető kezelésként az Apretude tolerálhatóságának megállapítása céljából, a hosszú hatású kabotegravir-injekció alkalmazása előtt.
-
oralis PrEP-kezelésként azon egyének esetében, akiknél kimarad a kabotegravir-injekció az ütemezett időpontban.
Az Apretude-ot a preexpozíciós HIV-profilaxisban járatos orvosnak kell rendelnie.
A kezelendő személyeknél a kabotegravir alkalmazásának megkezdése előtt HIV-1 tesztet kell végezni (lásd 4.3 pont). Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni.
Az Apretude-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak körültekintően kell kiválasztania azokat a kezelendő személyeket, akik beleegyeznek a szükséges adagolási rend betartásába, és fel kell
világosítania a kezelendő személyeket az előírt gyógyszeradagolási vizitek pontos betartásának fontosságáról, a HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése érdekében.
Az egészségügyi szakember és a kezelendő személy az Apretude injekció alkalmazásának megkezdése előtt oralis bevezető kezelésként kabotegravir-tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 1. táblázat), vagy közvetlenül az Apretude injekcióval is megkezdhetik a kezelést (lásd az Apretude injekció alkalmazási előírását).
Adagolás
Oralis bevezető kezelés
Ha oralis bevezető kezelésként alkalmazzák, a kabotegravir-tablettát hozzávetőleg egy hónapig (legalább 28 napon át) kell szedni, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 4.4 pont). Naponta egyszer egy Apretude 30 mg filmtablettát kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.
-
táblázat: Javasolt adagolási rend
Oralis bevezető kezelés Gyógyszer Az 1. hónapban Apretude 30 mg naponta egyszer Oralis adagolás kimaradt kabotegravir-injekciók esetén
Ha a tervezett beadási időponttól számított 7 napot meghaladó késés nem kerülhető el, naponta egyszer egy Apretude 30 mg filmtablettát lehet alkalmazni egy tervezett injekcióbeadási vizit kiváltására. Az oralis kabotegravir (vagy más megfelelő oralis PrEP terápia) első dózisát az utolsó kabotegravir-injekció után két hónappal (+/- 7 nap) kell bevenni. Két hónapot meghaladó oralis PrEP esetén az oralis kabotegravir helyett más megfelelő PrEP adagolási rend javasolt.
Az injekció adását az oralis kabotegravir kezelés utolsó napján kell folytatni, vagy azt követően legfeljebb 3 napon belül (lásd az Apretude injekció alkalmazási előírását).
Kimaradt dózisok
Ha a kezelt személy kihagyja az Apretude tabletta egy dózisát, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell vennie, feltéve, hogy a következő dózis még nem esedékes 12 órán belül. Ha a következő dózis 12 órán belül már esedékes, a kezelt személynek nem szabad bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytatnia kell a gyógyszerszedést a szokásos időpontban.
Hányás
Ha a kezelt személy az Apretude tabletta bevétele után 4 órán belül hányt, egy másik Apretude tablettát kell bevenni. Ha a kezelt személy az Apretude tabletta bevétele után több mint 4 órával hányt, nem kell bevennie másik tablettát a következő ütemezett dózisig.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb személyeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]).
Ha súlyos májkárosodásban szenvedő személynek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatinin- clearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc [lásd 5.2 pont]) szenvedő betegek esetében. A kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő személyek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis várhatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő személynek adják, a kabotegravirt körültekintően kell alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
A kabotegravir biztonságosságát és hatásosságát 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú egyének (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó átfogó stratégia
Előfordulhat, hogy az Apretude nem minden esetben hatásos a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 5.1 pont). A szignifikáns vírusellenes aktivitáshoz (a fehérjével korrigált gátló koncentráció [PA IC- 90] több mint 4-szerese, lásd 5.2 pont) szükséges kabotegravir-koncentráció az oralis bevezető kezelés megkezdésétől számítva órákon belül kialakul és fennmarad. Nem ismert, hogy az Apretude-kezelés HIV-1 PrEP céljából történő megkezdése után pontosan mennyi idővel érhető el a HIV-1-fertőzés elleni maximális védelem.
Az Apretude preexpozíciós profilaxisra alkalmazandó a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia részeként, amelybe beletartoznak a HIV-1-fertőzés megelőzésének egyéb módszerei is (például a HIV-1-státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata, óvszerhasználat).
Az Apretude csak bizonyítottan HIV-negatív személyeknél alkalmazható a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére (lásd 4.3 pont). Gyakori időközönként meg kell erősíteni, hogy a kezelt személy HIV-negatív. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni az Apretude-kezelés teljes ideje alatt.
Amennyiben akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek jelentkeznek, és friss (1 hónapon belüli) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a HIV-1-státuszt ismét meg kell határozni.
A rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata
Ha a kezelt személy a kezelés előtt vagy alatt, illetve a kezelés leállítása után fertőződik meg a HIV-1- vírussal fennáll a kabotegravirral szembeni rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata. Ezen
kockázat minimalizálása érdekében elengedhetetlenül fontos a kezelt személy HIV-1-negatív státuszának gyakori időközönként történő megerősítése. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni.
A HIV-1-fertőzéssel diagnosztizált személyeknél azonnal meg kell kezdeni az antiretrovirális terápiát (ART).
Az Apretude önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a HIV-1 rezisztens mutációi jelentek meg néhány olyan személynél, akiknek fel nem ismert HIV-1-fertőzésük volt, és akik csak Apretude-ot kaptak.
A kabotegravir-kezelés abbahagyását követően a HIV-fertőzés kockázatának továbbra is kitett egyének esetében megfontolandók a PrEP más megfelelő formái, és azt az utolsó kabotegravir- injekció beadásától számított 2 hónapon belül el kell kezdeni.
Az adherencia fontossága
A kezelt személyeket rendszeresen tanácsadásban kell részesíteni, arra vonatkozóan, hogy a HIV-1- fertőzés kockázatának és a rezisztencia esetleges kialakulásának csökkentése érdekében pontosan tartsák be az ajánlott oralis bevezetési adagolási rendet.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be.
A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni.
Túlérzékenységi reakciók
Integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást – formájában jelentkeztek. Az Apretude, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arc-oedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot – beleértve a máj-transzaminázszinteket is – monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, már meglévő májbetegségben szenvedő vagy májbetegségben nem szenvedő, kabotegravirt kapó személyeknél (lásd 4.8 pont). Azon személyek azonosításának elősegítésére, akiknél fennáll a hepatotoxicitás kockázata, a klinikai vizsgálatok során oralis bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak.
Klinikai és laboratóriumi monitorozás javasolt, és amennyiben a hepatotoxicitás beigazolódott, az Apretude-kezelést abba kell hagyni, és a személyeket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni.
Gyermekek és serdülők
A kabotegravir alkalmazása során öngyilkossági gondolatokról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be, főleg azoknál, akik már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedtek (lásd 4.8 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban a pszichiátriai betegségek incidenciája gyermekeknél és serdülőknél nem volt nagyobb, mint felnőtteknél, a gyermek- és serdülőkorú populáció vulnerabilitása miatt az Apretude rendelése előtt és a kezelés ideje alatt a gyermekeket és serdülőket rendszeres tanácsadásban kell részesíteni, és a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni.
Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel
Körültekintően kell eljárni, ha az Apretude tablettát olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont).
A polivalens kationt tartalmazó savlekötőket legalább 2 órával az Apretude tabletta bevétele előtt, illetve 4 órával azt követően ajánlott bevenni (lásd 4.5 pont).
Segédanyagok
Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára
A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Az UGT1A1 vagy UGT1A9 erős induktorai várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont, valamint az alábbi 2. táblázat). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében akár 1,5-szeresére is emelkedhet (lásd 5.2 pont). UGT1A1-gátlók mellett nem szükséges az Apretude adagolásának módosítása.
A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőcarcinoma-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt sem P-gp-, sem BCRP-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem várható a felszívódás módosulása.
A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-t, illetve a CYP3A4-t.
In vitro a kabotegravir gátolta az OAT1 (IC50=0,81 µM) és OAT3 (IC50=0,41 µM) szervesanion- transzportereket. A kabotegravir akár 80%-kal is növelheti az OAT1/3-szubsztrátok AUC-értékét, ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű alkalmazás esetén.
Az in vitro és a klinikai gyógyszerkölcsönhatási profil alapján a kabotegravir várhatóan nem változtatja meg más antiretrovirális gyógyszerek – köztük a proteázgátlók, nukleozid
reverztranszkriptáz-gátlók, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, integrázgátlók, bejutásgátlók és az ibalizumab – koncentrációját.
A 2. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az oralis kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció–idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).
-
táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások
Gyógyszerekterápiás területek szerinti felsorolásban KölcsönhatásA változás mértani átlaga (%) Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások HIV-1 antivirális gyógyszerek Nem nukleozid Kabotegravir ↔ Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a reverztranszkriptáz- AUC ↑ 1% kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség gátló: Etravirin Cmax ↑ 4%Cτ ↔ 0% az Apretude tabletta dózisának módosítására. Nem nukleozid reverztranszkriptáz- gátló:Rilpivirin Kabotegravir ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 14% A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját, és a kabotegravir sem a rilpivirinét. Együttes alkalmazáskor sem az Apretude, sem a rilpivirin dózisának módosítására nincs szükség. Rilpivirin ↔AUC ↓1%Cmax ↓ 4%Cτ ↓ 8% Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir ↓ Metabolikus induktorok jelentős mértékben Oxkarbazepin csökkenthetik a kabotegravir Fenitoin plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás Fenobarbitál ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Savlekötők Savlekötők (pl. Kabotegravir ↓ Savlekötők egyidejű alkalmazása csökkentheti a magnézium-, kabotegravir oralis felszívódását, és ezt alumínium- vagy nem vizsgálták. kalciumionokat A polivalens kationokat tartalmazó savlekötőket tartalmazó savlekötők) legalább 2 órával az Apretude tabletta bevétele előtt, illetve 4 órával azt követően ajánlott bevenni (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir ↓AUC ↓ 59%Cmax ↓ 6% A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a kabotegravir plazmakoncentrációját, ami valószínűleg a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Nem határoztak meg ajánlást az Apretude adagolására vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, és az Apretude rifampicinnel történő együttes alkalmazásaellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir ↓ A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti akabotegravir plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir ↓AUC ↓ 21%Cmax ↓ 17%Cτ ↓ 26% A rifabutin nem módosította jelentős mértékben a kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség dózismódosításra. Oralis fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és levonorgesztrel (LNG) EE ↔AUC ↑ 2%Cmax ↓ 8%Cτ ↔ 0%LNG ↔AUC ↑ 12%Cmax ↑ 5%Cτ ↑ 7% A kabotegravir nem módosította klinikailag jelentős mértékben az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók dózisának módosítása az Apretude tablettával történő egyidejű alkalmazás esetén. Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
Ha egy nő gyermekvállalást tervez, meg kell beszélni vele az Apretude-dal végzett PrEP megkezdésének/folytatásának előnyeit és kockázatait.
Terhesség
A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A kabotegravir emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert.
A kabotegravir vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem volt teratogén, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitást igazoltak állatoknál (lásd
5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert.
Az Apretude tabletta alkalmazása nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokat.
Szoptatás
Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az emberi anyatejbe, bár embereknél ezt nem igazolták.
Javasolt, hogy az anya csak akkor szoptasson, a kezelés várható előnyei az anya szempontjából meghaladják a csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatokat.
Termékenység
A kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).
A kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy az Apretude tablettával végzett kezelések során szédülést, aluszékonyságot és fáradtságot jelentettek. A kezelt személyek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni az egyén klinikai állapotát és az Apretude tabletta mellékhatásprofilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
A HPTN 083 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17%) és hasmenés (14%).
A HPTN 084 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23%) és emelkedett transzaminázszint (19%).
A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kabotegravir mellékhatásait a III. fázisú klinikai vizsgálatok (HPTN 083 és HPTN 084) során, valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján azonosították. A HPTN 083 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 65 hét és 2 nap volt (tartomány: 1 nap – 156 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 3231 személyév volt. A HPTN 084 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 64 hét és 1 nap volt (tartomány: 1 nap – 153 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 2009 személyév volt.
A kabotegravir felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél megfigyelt mellékhatásait a 3. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szervrendszeri kategória (SOC) Gyakorisági kategória Mellékhatások Immunrendszeri betegségekés tünetek Nem gyakori túlérzékenység* Pszichiátriai kórképek Gyakori kóros álmok álmatlanság depressziószorongás Nem gyakori öngyilkossági kísérlet; Öngyilkossági gondolatok (különösen már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedőknél) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Gyakori szédülés Nem gyakori aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés Gyakori hányinger hasi fájdalom1flatulencia hányás Máj- és epebetegségek,illetve tünetek Nem gyakori hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés2 Nem gyakori csalánkiütés* angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori myalgia Nagyon gyakori láz3 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori testtömeg-növekedésmegemelkedett vérbilirubinszint 1A „hasi fájdalom” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: gyomortáji fájdalom, hasi fájdalom.
2A „bőrkiütés” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés.
3A „láz” magába foglalja a következő MedDRA szerinti preferált megnevezéseket: láz, melegségérzés.
* Lásd 4.4 pont.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Testtömeg-növekedés
A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 1,2 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: -1,0; 3,5; n = 1623) volt a 41. heti, illetve 2,1 kg (IQR: -0,9; 5,9; n = 601) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 0,0 kg (IQR: -2,1; 2,4; n = 1611), illetve 1,0 kg (IQR: -1,9; 4,0; n = 598) volt.
A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 2,0 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: 0,0; 5,0; n = 1151) volt a 41. heti, illetve 4,0 kg (IQR: 0,0; 8,0; n = 216) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 1,0 kg (IQR: -1,0; 4,0; n = 1131), illetve 3,0 kg (IQR: -1,0; 6,0; n = 218) volt.
Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben
A HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatokban a kabotegravir- és a TDF/FTC-csoportban hasonló arányban figyeltek meg emelkedett májtranszamináz-szinteket (GPT/GOT), és a kiindulási érték utáni maximális emelkedés többnyire 1. és 2. súlyossági fokozatú volt. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 40 (2%), illetve 44 (2%)
volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GOT-szintet mértek, 68 (3%), illetve 79 (3%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú
GPT-szintet mértek, 12 (<1%), illetve 18 (1%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. fokozatú
GOT-szintet mértek, 15 (<1%), illetve 14 (<1%) volt.
Néhány résztvevőnél mind a kabotegravir-, mind a TDF/FTC-csoportban a GOT- vagy a GPT-szint olyan mértékű emelkedése fordult elő, ami a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyásához vezetett. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt hagyták abba a kezelést, 29 (1%), illetve 31 (1%) volt; azoké, akik a GOT-szint emelkedése miatt, 7 (< 1%), illetve 8 (< 1%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt abbahagyták a kezelést, a következő volt: 12 (<1%), illetve 15 (<1%); és a GOT-szint emelkedése miatt egy résztvevő sem hagyta abba a kezelést.
Gyermekek és serdülők
Két nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (HPTN 083-01 és HPTN 084-01) adatai alapján, amelyekben 64, HIV-vírussal nem fertőzött, kockázatnak kitett gyermeket és serdülőt (a beválasztáskor ≥ 35 kg testtömegű) kezeltek kabotegravirral, nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatban HIV-1 PrEP céljából kabotegravirral kezelt felnőtteknél megállapított biztonságossági profilhoz képest.
A HIV-fertőzött (legalább 12 éves és ≥ 35 kg testtömegű) kombinált antiretrovirális háttérterápiában részesülő gyermekek és serdülők bevonásával végzett MOCHA vizsgálat 16. heti elemzésének adatai alapján a gyermekeknél és serdülőknél az oralis kabotegravir és azt követően kabotegravir-injekció (n=29) adása során nem merültek fel új biztonsági aggályok a kabotegravirrel kezelt felnőtteknél megállapított biztonsági profilhoz képest (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az Apretude túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, az az érintett személyt megfelelő monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni.
Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható lenne a gyógyszer a szervezetből.
Farmakológiai tulajdonságok - APRETUDE 30 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, integrázgátlók, ATC kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus
A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovirális dezoxiribonukleinsav (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban.
Farmakodinámiás hatások
Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában
A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos kabotegravir-koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM volt a
293T-sejtekben és 0,57 nM volt az MT-4-sejtekben. A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott sejtkultúrában egy 24 HIV-1-izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir EC50-értékei három HIV-2 klinikai izolátummal szemben a 0,10– 0,14 nM tartományban voltak.
Vírusellenes aktivitás más antivirális gyógyszerekkel kombinációban
Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinálva végeztek).
In vitro rezisztencia
Vad típusú HIV-1 izolációja és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél a kabotegravir EC50-értéke több mint
10-szeresére emelkedett. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változás), S153Y (2,8–8,4-szeres változás) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a
T124A észlelése egy már meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során.
A többszörös mutánsok között a legnagyobb mértékű változást a Q148K-t vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szoros csökkenését okozta, azonban az E138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12-szeres és az E138K/Q148K annak 81-szeres csökkenését okozta. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését okozta. Míg az N155H nem változtatta meg a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését okozta. Egyéb többszörös mutánsok, amelyek 5–
10-szeres változást okoztak, a következők: T66K/L74M (6,3-szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás).
In vivo rezisztencia HPTN 083
A HPTN 083 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 13, míg a tenofovir-dizoproxil-
fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) karon pedig 39 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravir- karon 5 incidentális fertőzés PrEP-ra alkalmazott kabotegravir-injekció alkalmazása alatt fordult elő, és akik közül 4 személy időben kapta meg az injekciókat, 1 személy pedig nem az előírt időpontban kapott meg egy injekciót. Öt incidentális fertőzés ≥ 6 hónappal a kabotegravir PrEP utolsó dózisa után lépett fel. Három incidentális fertőzés az oralis bevezetési időszak alatt lépett fel.
A HIV-genotipizálást és -fenotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, amikor a
HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket. A kabotegravir-karon történt 13 incidentális fertőzött közül 4 személynél voltak INSTI- (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfer- gátló) rezisztens mutációk. A TDF/FTC-karon a 4 NRTI-rezisztens fertőzésben szenvedő személy (köztük 3 olyan, akinél több gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia volt jelen) közül 3 személynél M184V/I, egynél pedig K65R mutáció alakult ki.
Azon 5 személy közül, akik a kabotegravir-kezelés hosszabb megszakítása után fertőződtek meg, egyiknél sem fordult elő INSTI-rezisztens mutáció. Az 5 személy közül az egyiknél, akinél mindössze HIV-1 RNS mennyisége csupán 770 kópia/ml volt, sem a genotípust, sem a fenotípust nem sikerült meghatározni. A fennmaradó 4 résztvevő közül egynél nem sikerült meghatározni az integráz- fenotípust. A fennmaradó 3 résztvevőnél a vírus valamennyi INSTI-vel szemben érzékeny maradt.
Három résztvevő a kabotegravir-injekciók alkalmazása előtt, az oralis bevezető szakaszban fertőződött meg. Az egyik résztvevőnél, akinek a plazmájában a kabotegravir nem volt jelen kimutatható koncentrációban, nem voltak INSTI-rezisztens mutációk, és a vírus valamennyi INSTI-re érzékeny volt. Két résztvevőnél, akik plazmájában a kabotegravir kimutatható koncentrációban volt jelen, INSTI-rezisztens mutációk voltak jelen. Az első résztvevőnél INSTI-rezisztens E138E/K, G140G/S, Q148R és E157Q mutációkat találták. Az integráz-fenotípust nem sikerült meghatározni. A második résztvevőnél INSTI-rezisztens E138A és Q148R mutációkat találták. Ez a vírus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (5,92-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (1,69-szoros változás).
Öt résztvevő lett HIV-1-fertőzött, annak ellenére, hogy 4 résztvevő az előírt időpontban, egy résztvevő pedig ettől eltérve kapta meg a kabotegravir-injekciót. Két résztvevő vírusterhelése túl alacsony volt az elemzéshez. A harmadik résztvevőnél az első viraemiás viziten (17. hét) nem találtak
INSTI-rezisztens mutációt, de a 112 és 117 nap után R263K mutáció volt jelen. Míg 112 nappal később a fenotípust nem lehetett meghatározni, a 117. napon a fenotípus azt mutatta, hogy ez a vírus mind a kabotegravirra (2,32-szoros változás), mind a dolutegravirra (2,29-szoros változás) érzékeny. A negyedik résztvevőnél G140A és Q148R INSTI-rezisztens mutációkat találtak. A fenotípus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (13-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (2,09-szoros változás). Az ötödik résztvevőnél nem volt jelen INSTI-rezisztens mutáció.
A 13 incidentális fertőzésen kívül egy további résztvevő HIV-1-fertőzött volt a beválasztáskor, és ekkor még nem volt INSTI-rezisztens mutációja, azonban 60 nappal később kimutatták az E138K és Q148K INSTI-rezisztens mutációkat. A fenotípust nem sikerült meghatározni.
Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV- fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a
13 incidentális fertőzés egyikét, amely a kabotegravir-injekciókat időben megkapó egyik résztvevőnél fordult elő, prevalens fertőzésnek minősítették.
HPTN 084
A HPTN 084 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 4, a TDF/FTC-karon pedig 36 incidentális fertőzés fordult elő.
A kabotegravir-karon 2 incidentális fertőzés fordult elő az injekciók alkalmazása során; ezek közül az egyik résztvevő 3 kabotegravir-injekciót késve kapott meg, és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat.
Két incidentális fertőzés az oralis kabotegravir utolsó dózisa után következett be; és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Az első vizit, amelyen a HIV-pozitivitás ismertté vált, az egyik résztvevő esetében körülbelül 11 héttel a beválasztás után, a másik résztvevő esetében pedig 57 héttel a beválasztás után történt.
A HIV-genotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, ahol a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket (első viraemiás vizit). A kabotegravir-kar 4 fertőzött résztvevője közül 3 esetében állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Nem mutattak ki jelentős
INSTI-rezisztens mutációkat.
A TDF/FTC-kar 36 incidentális fertőzése közül 33 esetben állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Egy résztvevőnek volt egy jelentős NRTI-mutációja (M184V); ennél a résztvevőnél K103N mutációval összefüggő NNRTI-rezisztenciát is kimutattak. Kilenc másik résztvevőnél NNRTI- rezisztencia állt fenn (7-nél K103N, önmagában vagy E138A-val vagy P225H-val együtt; 1-nél K101E önmagában; 1-nél E138K önmagában).
Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1- fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A PrEP céljából alkalmazott kabotegravir hatásosságát két randomizált (1:1), kettős vak, több helyszínen végzett, kétkaros, kontrollos vizsgálatban értékelték. A kabotegravir hatásosságát a naponta szájon át alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) kombináció hatásosságával hasonlították össze.
A kabotegravir-kezelésre randomizált résztvevők az oralis bevezető kezelés megkezdésére naponta egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát és egy placebót kaptak, legfeljebb 5 héten keresztül, ezt követően kabotegravir intramuscularis (im.) injekciót (egyszeri 600 mg-os injekció az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta), valamint napi egy placebo tablettát kaptak. A TDF/FTC-kezelésre randomizált résztvevők 300 mg TDF-et, 200 mg FTC-t és placebót kaptak per os legfeljebb 5 hétig, majd naponta 300 mg TDF-et és 200 mg FTC-t per os, és placebo injekciót intramuscularisan (3 ml, 20%-os parenterális lipidemulzió az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta).
HPTN 083
A HPTN 083 noninferioritási vizsgálatban 4566, férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő cisznemű férfit és transznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 2281), vagy TDF/FTC-t (n = 2285) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig.
A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 26 év volt, 12%-uk transznemű nő, 72%-uk nem fehér bőrű, 67%-uk < 30 éves, és < 1%-uk 60 év feletti volt.
Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 66%-kal csökkent az incidentális HIV-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon az egyik fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 69%-kal csökkent az incidentális fertőzés kockázata (lásd 4. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági végpont: Az incidentális HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a HPTN 083 vizsgálat randomizált szakaszában (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Kabotegravir (n = 2278) TDF/FTC (n = 2281) Szuperioritási p-érték Személyév 3211 3193 Incidentális HIV-1-fertőzés (incidenciasűrűség/100 személyév) 121 (0,37) 39 (1,22) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,16; 0,58) p = 0,0003 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravir-karon előfordult 13 incidentális fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62).
Az összes alcsoport-elemzés eredménye összhangban volt az általános védőhatással: a kabotegravir- csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 5. táblázat).
-
táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a HPTN 083 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Alcsoport Kabotegravir incidencia / 100 személyév Kabotegra vir személyév TDF/FTCincidencia / 100 személyév TDF/FTCszemély- év) Relatív hazárd (95%-os CI) Életkor < 30 év 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59) ≥ 30 év 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Nem MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56) Rassz (USA) Fekete bőrű 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Nem fekete bőrű 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) Régió USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60) Latin- Amerika 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Ázsia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82) Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50) MSM = cisznemű férfiak, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot TGW = transznemű nők, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot
HPTN 084
A HPTN 084 szuperioritási vizsgálatban 3224 cisznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 1614), vagy TDF/FTC-t (n = 1610) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig.
A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 25 év volt, > 99%-uk nem fehér bőrű,
> 99%-uk cisznemű nő, 49%-uk < 25 éves volt és a legidősebb résztvevő 45 éves volt.
Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 88%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon 1-fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 90%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata (lásd 6. táblázat).
-
táblázat: Elsődleges hatásossági végpont a HPTN 084 vizsgálatban: Az incidentális
HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a randomizált szakaszban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Kabotegravir (n= 1613) TDF/FTC (n = 1610) Szuperioritási p-érték Személyév 1960 1946 Incidentális HIV-1-fertőzés (incidenciasűrűség/100 személyév) 31 (0,15) 36 (1,85) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd, a kezelés korai leállításával korrigálva (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31).
Az alcsoportok előre tervezett elemzéseinek eredményei összhangban voltak az általános védőhatással: a kabotegravir-csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a HPTN 084 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)
Alcsoport Kabotegravir incidencia / 100 személyév Kabotegra vir személyév TDF/FTCincidencia / 100 személyév TDF/FTCszemély- év) Relatív hazárd (95%-os CI) Életkor < 25 év 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46) ≥ 25 év 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) BMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93) Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az Apretude tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a HIV-1-fertőzés prevenciója tekintetében.
A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött alanyok esetében, és azonos ADME-paramétereket figyeltek meg minden populációban. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes mértékű. Egészséges alanyokkal végzett I. fázisú vizsgálatokban az interindividuális CVb% az AUC, a Cmax és a Ctau esetében 26% és 34% között volt. Az intraindividuális variabilitás (CVw%) alacsonyabb, mint az interindividuális variabilitás.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását követően felnőtteknél
Adagolási szakasz Adagolási rend Mértani közép (5. és 95. percentilis)1 AUC(0-tau 2)(µg × óra/ml) Cmax (µg /ml) Ctau (µg /ml) Oralis 30 mg 145 8,0 4,6 bevezető naponta egyszer (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) kezelés3 1 A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, a III. fázisú vizsgálatokban kezelt személyekre vonatkozóan.
2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében.
3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
Felszívódás
A kabotegravir gyorsan felszívódik per os bevételt követően, a tabletta gyógyszerforma bevétele után a tmax mediánértéke 3 óra. Naponta egyszeri adagolás mellett a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot a 7. napra alakul ki.
A kabotegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. A kabotegravir biohasznosulása független a táplálék összetételétől: magas zsírtartalmú táplálékok a kabotegravir AUC(0-∞) és Cmax értékét 14%-kal emelték meg az éhomi körülményekkel összehasonlítva. Ezek az emelkedések klinikailag nem jelentősek.
A kabotegravir abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Eloszlás
In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Oralis tabletták adását követően a látszólagos oralis eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F érték 5,27 l, míg a Vp/F érték 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir bizonyos mértékű extracelluláris térbe történő eloszlására utalnak.
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 15) megfigyeltek szerint egyszeri 600 mg-os intramuscularis kabotegravir-injekció beadása után a kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. A 3. napon (a legkorábbi szöveti farmakokinetikai mintában) a kabotegravir-koncentráció mediánja 0,49 µg/ml volt a cervicalis szövetben, 0,29 µg/ml a cervicovaginalis folyadékban,
0,37 µg/ml a vaginalis szövetben, 0,32 µg/ml a rectalis szövetben és 0,69 µg/ml a rectalis folyadékban, amik magasabak, mint az in vitro PA-IC90.
In vitro a kabotegravir sem az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptidnek, sem az OCT1 szerveskation-transzporternek nem volt szubsztrátja.
Biotranszformáció
A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbon- mennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél oralis alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis < 1%-a). A teljes oralis dózis 47%-a a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból származik-e, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét kimutatták a duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes oralis dózis 27%-a a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a).
A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP,
epesó-exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrog-rezisztencia fehérje (MRP) 2 és MRP4.
Elimináció
A kabotegravir átlagos terminális felezési ideje 41 óra, illetve a látszólagos clearance (CL/F) értéke 0,21 liter/óra.
Polimorfizmusok
Egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján, a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1-genotípusú alanyoknál a kabotegravir dinamikus egyensúlyi AUC-,
Cmax- és Ctau- értékei átlagosan 1,3–1,5-szeres emelkedést mutattak a normál metabolizmusú UGT1A1- genotípusú résztvevőkhöz viszonyítva. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra olyan alanyoknál, akiknél UGT1A1-polimorfizmus áll fenn.
Különleges betegcsoportok
Nem
Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag releváns hatást a nemnek a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően.
Rassz
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően.
Testtömegindex (BMI)
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően.
Gyermekek és serdülők
Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését HIV-1-fertőzött gyermekek és serdülők, valamint HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében nincs szükség dózismódosításra.
-
táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását követően, 12–betöltött 18. életév közötti életkorú, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél
| Adagolási szakasz | Adagolási rend | Mértani közép (5. és 95. percentilis)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg × óra/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Oralis bevezetőkezelésc | 30 mg napontaegyszer | 203(136; 320) | 11(7,4; 16,6) | 6,4(4,2; 10,5) |
a A farmakokinetikai paraméterek értékei a 35,2–98,5 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött serdülőkorú populáción (n=147), valamint a 39,9–167 kg testtömegű, HIV-vel nem fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáción (n=62) végzett populációs farmakokinetikai modellek egyéni post hoc becsült értékein alapultak.
b A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében.
c Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik.
A kabotegravir farmakokinetikáját és adagolási ajánlásait 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem határozták meg.
Gyermekek
A kabotegravir farmakokinetikáját és javasolt adagolását 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem állapították meg.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak a kabotegravir expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatását. A kabotegravirra vonatkozó farmakokinetikai adatok a 65 évnél idősebb személyek esetében korlátozottak.
Vesekárosodás
Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülők) és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges alanyok között. Nincs szükség dózismódosításra az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (dialíziskezelésben nem részesülő) személyek esetében. A kabotegravirt dialíziskezelésben részesülő személyeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyek és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges személyek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták, hogy a súlyos májkárosodás (Child– Pugh C osztály) milyen hatással van a kabotegravir farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - APRETUDE 30 MG
Tablettamag laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) karboximetilkeményítő-nátrium nagnézium-sztearát
Tablettabevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
Gyermekbiztos polipropilén kupakkal és polietilén bevonatú indukcióshő-forrasztott zárófóliával lezárt fehér színű HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. 30 filmtablettát tartalmaz tartályonként.
