ZILBRYSQ 16,6 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ZILBRYSQ 16,6 MG
A Zilbrysq a generalizált myasthenia gravis (gMG) kezelésére szolgáló standard terápia kiegészítéseként javallott olyan felnőtt betegek számára, akik anti-acetilkolin-receptor- (AChR) antitest-pozitívak.
A Zilbrysq neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakemberek irányítása és felügyelete mellett történő alkalmazásra szolgál.
A kezelés megkezdése előtt a betegeket Neisseria meningitidis elleni védőoltásban kell részesíteni. Ha a kezelésnek kevesebb mint 2 héttel a védőoltás után kell elkezdődnie, a betegnek megfelelő profilaktikus antibiotikumkezelést kell kapnia az első védőoltást követő 2 hétig (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Adagolás
Az ajánlott dózist naponta egyszer, minden nap nagyjából azonos időben, szubkután injekcióban kell beadni.
-
táblázat: Teljes napi adag testtömegtartomány szerint
Testtömeg Dózis* Előretöltött fecskendőkszáma a dugattyúrúd színe alapján <56 kg 16,6 mg 1 (rubinvörös) ≥56 – <77 kg 23 mg 1 (narancsszínű) ≥77 kg 32,4 mg 1 (sötétkék) *A készítmény ajánlott adagja körülbelül 0,3 mg/ttkg-nak felel meg,
A zilukoplánt nem vizsgálták a Myasthenia Gravis Foundation America (MGFA) besorolása szerint
V. stádiumú gMG-ben szenvedő betegeknél.
Kihagyott dózis
Ha kimaradt egy adag, akkor azt még ugyanazon a napon kell beadni; majd a következő napon folytatni kell a szokásos adagolást. Naponta legfeljebb egy adagot szabad beadni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Időseknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A zilukoplánnal kapcsolatos, idős betegekre vonatkozó, klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalatok korlátozottak.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin clearance ≥15 ml/perc) esetén dózismódosításra nincs szükség. Dialízist igénylő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-pontszám 9 vagy alacsonyabb) szenvedő betegeknél.
A Zilbrysq hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Zilbrysq biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Ezt a gyógyszert szubkután injekcióban adják be.
Az injekció beadására alkalmas területek a comb elülső része, a has, valamint a felkar hátsó része.
Az injekció beadási helyét váltogatni kell, és az injekciót nem szabad olyan területeken beadni, ahol a bőr érzékeny, erythemás, véraláfutásos, megkeményedett, vagy ahol hegek vagy striák vannak.
A Zilbrysq beadását a beteg önállóan és/vagy a szubkután injekciók beadására megfelelően képzett személy végezheti, követve a betegtájékoztató végén található használati utasításban megadott részletes utasításokat.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Olyan betegek, akik jelenleg nem rendelkeznek Neisseria meningitidis elleni védettséggel (lásd 4.4 pont).
Olyan betegek, akiknél a Neisseria meningitidis fertőzés nem rendeződött.
Neisseria-fertőzések
Meningococcus-fertőzés
Hatásmechanizmusa miatt a zilukoplán alkalmazása növelheti a beteg Neisseria meningitidis-fertőzésekkel szembeni fogékonyságát. Óvintézkedésként minden beteget be kell oltani meningococcus-fertőzés ellen legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt.
Ha a kezelésnek kevesebb mint 2 héttel a meningococcus-fertőzés elleni védőoltás után kell elkezdődnie, a betegnek megfelelő profilaktikus antibiotikumkezelést kell kapnia az első védőoltást követő 2 hétig. A meningococcus-vakcinák csökkentik, de nem szüntetik meg teljesen a meningococcus-fertőzések kockázatát.
Az A, C, Y, W szerocsoport, és ahol rendelkezésre áll, a B szerocsoport elleni oltások javasoltak a gyakran patogén meningococcus-szerocsoportok elleni megelőzésre. A védőoltást és a profilaktikus antibiotikumkezelést a legfrissebb vonatkozó irányelveknek megfelelően kell végezni.
A kezelés során a betegeket monitorozni kell a meningococcus-fertőzés jeleivel és tüneteivel kapcsolatban, és fertőzés gyanúja esetén azonnal ki kell vizsgálni őket. Meningococcus-fertőzés gyanúja esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni, például antibiotikumos kezelést kezdeni, vagy a kezelést megszakítani, amíg a meningococcus-fertőzést ki nem zárják. A betegeket utasítani kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a meningococcus-fertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek.
Az orvosoknak ismerniük kell a meningococcus-fertőzések kezelésére szolgáló oktatási anyagokat, és a zilukoplánnal kezelt betegek részére biztosítaniuk kell a betegkártyát, valamint a betegek/gondozók számára készült útmutatót.
Egyéb Neisseria-fertőzések
A zilukoplánnal kezelt betegek a Neisseria meningitidis mellett más Neisseria-fajok, például gonococcus által okozott fertőzésre is fogékonyak lehetnek. A betegeket tájékoztatni kell a gonorrhea megelőzésének és kezelésének fontosságáról.
Immunizálás
A zilukoplán-kezelés megkezdése előtt ajánlott, hogy a betegek az aktuális immunizációs irányelveknek megfelelően kezdjék meg az immunizálást.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a zilukoplán nem gátolja vagy indukálja klinikailag releváns módon a gyógyszer-metabolizáló enzimeket (CYP-k és UGT-k) és a gyakori transzportereket.
A zilukoplánnak a rituximab komplementfüggő citotoxicitására gyakorolt potenciális gátló hatása alapján a zilukoplán csökkentheti a rituximab várható farmakodinámiás hatásait.
Terhesség
A zilukoplán terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.
Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
Terhes nők Zilbrysq-kel történő kezelése csak akkor mérlegelhető, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a zilukoplán kiválasztódik-e az anyatejbe, vagy szoptatás során szisztémásan felszívódik-e, miután az újszülött/csecsemő lenyeli. Az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázatot nem lehet kizárni.
El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a zilukoplán-kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nem vizsgálták a zilukoplán humán termékenységre esetlegesen kifejtett hatását. Néhány, nem humán főemlősön végzett termékenységi, valamint ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban bizonytalan klinikai jelentőségű eredményeket figyeltek meg a hím és nőstény reproduktív szervekkel kapcsolatban (lásd 5.3 pont).
A Zilbrysq nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók [véraláfutás az injekció helyén (13,9%) és az injekció beadási helyén fellépő fájdalom (7,0%)] és a felső légúti fertőzések [nasopharyngitis (5,2%), felső légúti fertőzés (3,5%) és sinusitis (3,5%)] voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázat a gMG-ben szenvedő, zilukoplánnal kezelt betegeknél végzett összevont placebokontrollos (n=115) és nyílt, kiterjesztett (n=213) vizsgálatokban észlelt mellékhatásokat mutatja be a gyakoriság osztályozásával együtt, ami a következő egyezményes megállapodás szerint kerül bemutatásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –
< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság sorrendjében szerepelnek.
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések* Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Gyakori Hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori Morphea*a Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók Nagyon gyakori Az injekció helyén fellépő reakciók* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett lipázszint* Gyakori Emelkedett amilázszint* Nem gyakori Emelkedett eozinofilszám a vérben* *Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című részt
aMorpheáról csak hosszú távú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban számoltak be. A zilukoplán-expozíció maximális időtartama a hosszú távú klinikai vizsgálatok során több mint 4 év volt.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A leggyakoribb reakciók az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutás, fájdalom, csomó, viszketés és haematoma voltak. Minden eset enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és a reakciók kevesebb mint 3%-a vezetett a kezelés leállításához.
Felső légúti fertőzések
A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Súlyosságát tekintve az összes esemény több mint 95%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nem vezetett a kezelés megszakításához. Összevont placebokontrollos vizsgálatokban felső légúti fertőzéseket a zilukoplánnal kezelt betegek 13,0%-ánál, a placebóval kezelt betegek 7,8%-ánál jelentettek.
Emelkedett hasnyálmirigyenzim-szintek
Lipázemelkedés (5,2%) és/vagy amilázemelkedés (6,1%) eseteit figyelték meg. Ezek az emelkedések átmenetiek voltak, és ritkán vezettek a kezelés megszakításához. Többségük a zilukoplán-kezelés megkezdésétől számított 2 hónapon belül jelentkezett, és 2 hónapon belül normalizálódott.
Emelkedett eozinofilszám a vérben
Emelkedett eozinofilszintet figyeltek meg a vérben. Ezek az esetek átmenetiek voltak, és nem vezettek a kezelés megszakításához. Többségük a zilukoplán-kezelés megkezdésétől számított 2 hónapon belül jelentkezett, és 1 hónapon belül normalizálódott.
Morphea
A nyílt, kiterjesztett vizsgálatban kapott hosszú távú kezelést követően morphea eseteit figyelték meg. Az esetek többségében a kezelés megkezdése után egy évnél hosszabb idő telt el a betegség kialakulásáig, a betegség enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és nem vezetett a kezelés megszakításához.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, amelyben 32 résztvevő kapott a javasolt dózis kétszeresének megfelelő (körülbelül 0,6 mg/ttkg, 1. táblázat) dózist, legfeljebb 7 napig, szubkután alkalmazva, a biztonságossági adatok összhangban voltak az ajánlott dózis biztonságossági profiljával.
Túladagolás esetén ajánlott a betegeket szorosan monitorozni a mellékhatások szempontjából, és azonnal megfelelő támogató intézkedéseket kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - ZILBRYSQ 16,6 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, komplementgátlók, ATC kód: L04AJ06 Hatásmechanizmus
A zilukoplán egy 15 aminosavból álló szintetikus makrociklusos peptid, amely kettős hatásmechanizmussal gátolja a C5 komplementfehérje hatásait. Specifikusan a C5-höz kötődik, ezáltal gátolja annak a C5-konvertáz által C5a-vá és C5b-vé történő hasítását, ami a membránkárosító komplex (MAC) kialakulásának és citolitikus aktivitásának gátlását eredményezi. Továbbá a C5 hasítási termékéhez, a C5b-hez való kötődéssel a zilukoplán térbelileg gátolja a C5b C6-hoz való kötődését, ami megakadályozza a MAC későbbiekben történő kialakulását és aktivitását, amennyiben bármennyi C5b kialakulna.
Farmakodinámiás hatások
A zilukoplán farmakodinámiás hatását a juh vörösvérsejtek (sRBC) komplement-indukált lízisének
ex vivo gátlási képességén keresztül vizsgálták.
A II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokból származó adatok gyors, teljes (> 95%) és tartós komplementgátlást mutatnak az 1. táblázatnak megfelelően adagolt zilukoplán alkalmazásával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A zilukoplán biztonságosságát és hatásosságát egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, MG0010 (RAISE) elnevezésű vizsgálatban és az MG0011 (RAISE-XT) nyílt, kiterjesztett vizsgálatban értékelték.
MG0010-es vizsgálat (RAISE)
Összesen 174 beteget vontak be, akik legalább 18 évesek voltak, acetilkolin-receptor-antitest-pozitív generalizált myasthenia gravis betegségük volt, a „Myasthenia gravis mindennapi tevékenységek” (Myasthenia Gravis-Activities of Daily living, MG-ADL) pontszámuk ≥ 6 és a „Kvantitatív myasthenia gravis” (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) pontszámuk ≥ 12 volt (lásd a
-
táblázatot).
A betegeket naponta egyszer (az 1. táblázatnak megfelelően adagolt) zilukoplánnal vagy placebóval kezelték, és 86, illetve 88 beteget randomizáltak az egyes kezelési csoportokba. Stabil standard terápia (SOC) megengedett volt. A betegek többsége a kiinduláskor kapott gMG-re kezelést, amely paraszimpatomimetikumokat (84,5%), szisztémás kortikoszteroidokat (63,2%) és nem-szteroid immunszuppresszánsokat (51,1%) tartalmazott.
Az elsődleges végpont a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás volt az MG-ADL-összpontszámban a 12. hétig.
A fő másodlagos végpontok a QMG-összpontszámban, a „Myasthenia Gravis Composite” (MGC) összpontszámban és az „MG Életminőség” (MG-QoL15r) összpontszámban a 12. hétre bekövetkező, kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások voltak (4. táblázat). A MG-ADL klinikai válaszadói a meghatározás szerint legalább 3 pontos csökkenést mutatnak, és a QMG-válaszadók a meghatározás szerint legalább 5 pontos csökkenést mutatnak mentő (rescue) terápia nélkül.
-
táblázat: Az MG0010 vizsgálatba bevont betegek kiindulási demográfiai és betegségjellemzői
zilukoplán (n=86) placebo (n=88) Életkor, év; átlag (szórás) 52,6 (14,6) 53,3 (15,7) Kor a kialakulásnál, év; átlag (szórás) 43,5 (17,4) 44,0 (18,7) Életkor ≥ 65 22 (25,6) 26 (29,5) Férfiak száma és aránya; n (%) 34 (39,5) 41 (46,6) Kiindulási MG-ADL-pontszám; átlag (szórás) 10,3 (2,5) 10,9 (3,4) Kiindulási QMG-pontszám; átlag (szórás) 18,7 (3,6) 19,4 (4,5) Kiindulási MGC-pontszám; átlag (szórás) 20,1 (6,0) 21,6 (7,2) Kiindulási MG-QoL15r-pontszám; átlag (szórás) 18,6 (6,6) 18,9 (6,8) A betegség időtartama, év; átlag (szórás) 9,3 (9,5) 9,0 (10,4) MGFA-osztály a szűréskor: II. osztály; n (%) 22 (25,6) 27 (30,7) MGFA-osztály a szűréskor: III. osztály; n (%) 60 (69,8) 57 (64,8) MGFA-osztály a szűréskor: IV. osztály; n (%) 4 (4,7) 4 (4,5) A 4. táblázat a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat mutatja a 12. héten az MG-ADL, QMG, MGC és MG-QoL15r összpontszámaiban. Az átlagos kiindulási pontszámok rendre 10,9 és 10,3 voltak az MG-ADL, 19,4 és 18,7 a QMG, 21,6 és 20,1 az MGC és 18,9 és 18,6 az MG-QoL15r esetében – az első érték minden esetben a placebócsoport, míg a második a zilukoplán-csoport pontszáma.
-
táblázat: Kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások a 12. héten az MG-ADL, QMG, MGC és MG-QoL15r összpontszámaiban
Végpontok: kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások az összpontszámban, a12. héten:Legkisebb négyzetek (LS) átlaga (95%-oskonfidenciaintervallum [CI]) zilukoplán (n=86) placebo (n=88) Zilukoplán-változás,az LS átlagának különbsége a placebóhoz képest (95%-os CI) p-érték* MG-ADL -4,39 (-5,28, -3,50) -2,30 (-3,17, -1,43) -2,09 (-3,24, -0,95) < 0,001 QMG -6,19 (-7,29, -5,08) -3,25 (-4,32, -2,17) -2,94 (-4,39, -1,49) < 0,001 MGC -8,62 (-10,22, -7,01) -5,42 (-6,98, -3,86) -3,20 (-5,24, -1,16) 0,0023 MG-QoL15r -5,65 (-7,17, -4,12) -3,16 (-4,65, -1,67) -2,49 (-4,45, -0,54) 0,0128 *Elemzés MMRM ANCOVA modell alapján
A kezelési hatás a zilukoplán-csoportban mind a 4 végpont esetében gyorsan jelentkezett az 1. héten, tovább növekedett a 4. hétre, és a 12. hétig fennmaradt.
A 12. héten klinikailag jelentős és statisztikailag erősen szignifikáns javulást figyeltek meg az
MG-ADL-összpontszámban (1. ábra) és a QMG-összpontszámban a zilukoplán esetében a placebóhoz képest.
Placebo (n=88) Zilukoplán (n=86)
Kiindulás 1. hét 2. hét
4. hét
8. hét
12. hét
p-érték: <0,001
LSM (95%-os CI-k) kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat az MG-ADL-pontszámban
-
ábra Kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások az MG-ADL-összpontszámban
Elemzés MMRM ANCOVA modell alapján
Klinikailag jelentős változás = az MG-ADL-pontszám 2 pontos változása
A 12. héten a zilukoplán-csoportban lévő betegek 73,1%-a volt MG-ADL klinikai válaszadó mentő (rescue) terápia nélkül, szemben a placebocsoportban tapasztalt 46,1%-kal (p<0,001 mellett). A zilukoplán-csoportban a betegek 58%-a volt QMG klinikai válaszadó mentő terápia nélkül, szemben a placebocsoport 33,0%-ával (p=0,0012).
A 12. héten a mentő terápiát igénylő betegek összesített aránya 5% volt a zilukoplán-csoportban és 11% a placebocsoportban. A mentő (rescue) terápiát intravénás immunglobulin G (IVIG) vagy plazmacsere (PLEX) formájában határozták meg.
MG0011-es vizsgálat (RAISE-XT)
Kétszáz olyan beteg folytatta a részvételt az MG0011 nyílt, kiterjesztett vizsgálatban, akik befejezték a placebokontrollos II. fázisú (MG0009) vagy a III. fázisú (MG0010) vizsgálatot; ebben a vizsgálatban minden beteg naponta (az 1. táblázatnak megfelelően adagolt) zilukoplánt kapott. Az elsődleges célkitűzés a hosszútávú biztonságosság volt. A másodlagos hatásossági végpontok a kettős vak vizsgálatban az MG-ADL-, QMG-, MGC- és MG-QoL15r-pontszámban a kiindulási értékekhez képest bekövetkezett változások voltak a 24. héten. A korábbi MG0010 vizsgálat résztvevőinek eredményei alább kerülnek bemutatásra (5. táblázat).
-
-
táblázat: A kettős vak vizsgálatban (MG0010) a kiindulástól bekövetkezett változás átlaga a
24. hétig (az MG0011 12. hetéig) és a 60. hétig (az MG0011 48. hetéig) az MG-ADL, QMG, MGC és MG-QoL15r összpontszámaiban
Végpontok: Kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások az összpontszámban a 24. és60. héten*: Legkisebb négyzetek átlaga (SE) Zilukoplán (n=82) Placebo / zilukoplán (n=84) MG-ADL 24. hét -5,46 (0,59) -5,20 (0,52) 60. hét -5,16 (0,61) -4,37 (0,54) QMG 24. hét -7,10 (0,80) -7,19 (0,69) 60. hét -6,44 (0,83) -6,15 (0,71) MGC 24. hét -10,37 (1,15) -11,12 (1,00) 60. hét -8,89 (1,20) -9,01 (1,04) MG-QoL15r 24. hét -8,09 (0,96) -7,96 (0,89) 60. hét -7,22 (0,99) -6,09 (0,91) Elemzés MMRM ANCOVA modell alapján, ahol a mentő terápia és a kezelés abbahagyása sikertelen kezelésként került beszámításra; az elhalálozás a lehető legrosszabb pontszámmal került beszámításra (pl. 24 pont az MG-ADL esetén).
SE = Standard hiba
Placebo / zilukoplán (n=84) Zilukoplán / zilukoplán (n=82)
Hetek
Zilukoplán / zilukoplán
Résztvevők száma (n):
Placebo / zilukoplán
-
Az MG-ADL-pontszám átlagának a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változása (+/- SE) értéke
-
ábra: A teljes MG-ADL-pontszám átlagos változása a kettős vak vizsgálat kiindulásától a 60. hétig
Immunogenitás
Az MG0010 és MG0011 (RAISE-XT) vizsgálatban a betegeknél tesztelték a gyógyszerellenes antitest- (ADA) pozitivitást és anti-polietilénglikol- (PEG) antitest-pozitivitást.
Mindkét vizsgálatban az antitesttiterek alacsonyak voltak, és nem volt bizonyíték a farmakokinetikára vagy a farmakodinámiára gyakorolt hatásra, és nem volt klinikailag jelentős hatás a hatásosságra vagy a biztonságosságra.
Az MG0010 és az MG0011 vizsgálatban 2–2 beteg (2,4%) volt pozitív a kezelés során kialakuló ADA és a PEG elleni antitestek tekintetében a zilukoplán/zilukoplán és a placebo/zilukoplán csoportban.
Karonként tizenhárom beteg (16%) volt a kezelés során kialakuló, PEG elleni antitestre pozitív, míg ADA-negatív. Karonként két beteg (2,4%) volt anti-PEG-negatív, míg a kezelés során kialakuló ADA-pozitív.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a zilukoplán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a myasthenia gravis kezelésére vonatkozóan. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
Felszívódás
A zilukoplán javasolt adagjának (1. táblázat) napi egyszeri vagy többszöri, szubkután beadását követően a zilukoplán a plazma-csúcskoncentrációját általában 3–6 órával a dózis alkalmazása után érte el.
A gMG-ben szenvedő betegeknél végzett MG0010-es vizsgálatban, a zilukoplán javasolt adagjának (1. táblázat) napi ismételt szubkután beadása után a zilukoplán plazmakoncentrációja állandó volt, a
-
hétig elért és a 12. hétig fennmaradt, dinamikus egyensúlyi állapotbéli maradékkoncentráció (Ctrough) mellett.
A hasba, combba vagy felkarba adott egyszeri zilukoplán-dózisok szubkután beadása utáni expozíció hasonló volt.
Eloszlás
A zilukoplán, valamint az aktív (RA103488) és a fő inaktív (RA102758) keringő metabolitok erősen kötődnek a plazmafehérjékhez (>99%). A zilukoplán átlagos eloszlási térfogata (Vc/F) populációs farmakokinetikai elemzéssel számolva 3,51 l. A zilukoplán nem szubsztrátja a gyakori gyógyszertranszportereknek.
Biotranszformáció
A zilukoplán nem szubsztrátja a fő CYP enzimeknek. A plazmában 2 metabolitot, az aktív (RA103488) és a fő inaktív metabolitot (RA102758) mutatták ki. Az RA103488 kialakulása elsősorban a citokróm CYP4F2-nek köszönhető. Az RA103488 farmakológiai hatása hasonló a zilukoplánéhoz, de sokkal alacsonyabb koncentrációban van jelen, mint a zilukoplán. Az
RA103488-nak alacsony a hozzájárulása a farmakológiai hatáshoz. Ezen felül, peptidként a zilukoplán várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül.
A zilukoplán terápiás koncentrációkban in vitro gátolja az MRP3-at; ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert.
Elimináció
Peptid lévén a zilukoplán várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül. Az átlagos terminális eliminációs felezési idő a plazmában körülbelül 172 óra (7–8 nap) volt. A felezési idő az aktív metabolit (RA103488) esetében 220 óra, míg a fő inaktív metabolit (RA102758) esetében 96 óra volt. A zilukoplán és metabolitjainak (RA103488 és RA102758) vizeletben és székletben egyaránt mért kiválasztása elhanyagolható volt. A zilukoplán pegilált része várhatóan főként a vesén keresztül választódik ki, és a zsírsav fő lebomlása során,
β-oxidáció révén acetil-CoA keletkezik. Linearitás/nonlinearitás
A populációs farmakokinetikai elemzés során (0,05-0,6 mg/ttkg-nak megfelelő dózisok esetén) a zilukoplán farmakokinetikáját célfüggő gyógyszerdiszpozíció jellemzi, az expozíció dózisarányosnál kisebb növekedésével – mind növekvő dózisok esetén, mind pedig az egyszeri dózishoz képest többszöri dózisok adását követően.
Antitestek
A gMG-ben szenvedő betegeknél végzett III. fázisú vizsgálatban az ADA és az anti-PEG antitestek előfordulása hasonló volt a zilukoplán kezelési csoport és a placebo kezelési csoport között (lásd 5.1 pont).
A zilukoplánnal kezelt betegek ADA- és anti-PEG-antitest-státusza nem befolyásolta a zilukoplán koncentrációját.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg
A gMG-ben végzett vizsgálatok során gyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzése kimutatta, hogy a testtömeg jelentősen befolyásolja a zilukoplán farmakokinetikáját. A zilukoplán adagolása testtömeg-kategóriákon alapul (lásd 4.2 pont), további dózismódosításra nincs szükség.
Idősek
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolta a zilukoplán farmakokinetikáját. Dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak a zilukoplán és metabolitjai farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy nyílt,
I. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben a zilukoplánt az (1. táblázatban) javasolt, egyszeri dózisban adták egészséges alanyoknak és súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance: 15 és <30 ml/perc között) szenvedő alanyoknak.
A zilukoplánra és a fő inaktív metabolitjára, az RA102758-ra vonatkozó szisztémás expozíció nem különbözött a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az expozíció az aktív RA103488 metabolit esetében körülbelül 1,5-szer magasabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, mint a normál veseműködésű alanyoknál.
A farmakokinetikai eredmények alapján, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Májkárosodás
A közepesen súlyos májkárosodásnak (amely a meghatározás szerint 7 és 9 közötti Child–Pugh-pontszámnak felel meg) a zilukoplán és metabolitjai farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy nyílt,
I. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben a zilukoplánt az (1. táblázatban) javasolt, egyszeri dózisban adták egészséges alanyoknak és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknak.
A szisztémás zilukoplán-expozíció 24%-kal alacsonyabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál, mint az egészséges alanyoknál, ami összhangban volt a mindkét metabolitra vonatkozó – az egészséges alanyokhoz képesti – magasabb szisztémás és csúcsexpozícióval a májkárosodásban szenvedő alanyoknál. A zilukoplánra vonatkozó csúcsexpozíció és terminális felezési idő mindkét csoportban hasonló volt. A további farmakodinámiás elemzés nem azonosított jelentős különbségeket a komplementszintekben vagy a komplementaktivitás gátlásában a két csoport között. Ezek alapján az eredmények alapján enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
Rasszok és etnikai csoportok
Egy, egészséges fehérbőrű és japán alanyokon végzett, I. fázisú klinikai vizsgálatban a zilukoplán és két metabolitja (RA102758 és RA103488) farmakokinetikai profilját hasonlították össze, egyszeri dózist (1. táblázat) követően, illetve 14 napon át tartó többszöri adagolást követően. Az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a két csoportban. A zilukoplán populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy nincs különbség a különböző rasszok között (feketebőrű / afroamerikai, ázsiai/japán, illetve fehérbőrű). Dózismódosítás nem szükséges.
Nem
A populációs farmakokinetikai elemzés során nem figyeltek meg különbséget a nemek alapján a farmakokinetikában. Dózismódosítás nem szükséges.
Gyógyszerészeti jellemzők - ZILBRYSQ 16,6 MG
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát dinátrium-foszfát (vízmentes)
nátrium-klorid injekcióhoz való víz
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.
A betegek az előretöltött fecskendőt szobahőmérsékleten, az eredeti dobozban tárolhatják legfeljebb 30 °C-on, legfeljebb egyszer 3 hónapig. Ha a Zilbrysq-et szobahőmérsékleten tárolták, akkor az nem tehető vissza a hűtőszekrénybe, és ki kell dobni, ha a 3 hónapos időszakon belül vagy a lejárati idő előtt nem használták fel, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb.
Előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) 29G-s ½”-os vékonyfalú tűvel, szürke fluorpolimer-laminált brómbutil gumidugattyús dugóval lezárva. A tűt merev tűvédő elem védi, amely egy hőre lágyuló elasztomer tűvédőből és egy polipropilén merev tűvédőből áll.
Minden előretöltött fecskendő előre össze van szerelve egy tűbiztonsági eszközzel, egy ujjfogóval és egy színes dugattyúval:
Zilbrysq 16,6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
0,416 ml oldatos injekció rubinvörös dugattyúrúddal ellátott előretöltött fecskendőben.
Zilbrysq 23 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
0,574 ml oldatos injekció narancsszínű dugattyúrúddal ellátott előretöltött fecskendőben.
Zilbrysq 32,4 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
0,810 ml oldatos injekció sötétkék dugattyúrúddal ellátott előretöltött fecskendőben.
7 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés a 16,6 mg-os, 23 mg-os és 32,4 mg-os oldatos injekcióhoz.
28 db (4×7 db) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.