VIJOICE 50 MG FILMTABLETTA

alpelisib
2

Foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3K) gátlók PROTEIN KINÁZ GÁTLÓK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

VIJOICE 50 MG FILMTABLETTA

Összetétel

Nincs adat.

Gyógyszerészeti forma

filmtabletta

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Novartis Europharm Limited

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 08. 26.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - VIJOICE 50 MG

Javallatok

A Vijoice a PIK3CA gén mutációjával összefüggő túlnövekedési spektrum (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) súlyos vagy életet veszélyeztető megjelenési formáiban szenvedő, szisztémás kezelést igénylő felnőttek, 2 éves és idősebb gyermekek, valamint serdülők kezelésére javallott.

Adagolás

A Vijoice-kezelést a PROS ellátásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie. Adagolás

Felnőttek

A felnőtt betegek számára javasolt dózis 250 mg, naponta egyszer alkalmazva. A kezelést abba kell hagyni, ha progrediál a betegség, súlyosbodnak a PROS tünetei, illetve ha a kezelőorvos értékelése alapján elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik.

Gyermekek és serdülők (2 éves kortól 18 éves kor betöltéséig)

A gyermek- és serdülőkorú betegek számára javasolt kezdő dózis 50 mg, naponta egyszer alkalmazva. A kezelést abba kell hagyni, ha progrediál a betegség, súlyosbodnak a PROS tünetei, illetve ha a kezelőorvos értékelése alapján elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik.

A 6. életévüket betöltött gyermekek és serdülők esetében megfontolandó a dózis naponta egyszer 125 mg-ra emelése a (klinikai/radiológiai) válaszreakció optimalizálásához, a gyógyszer naponta egyszer 50 mg-os adagjának 24 hétig tartó alkalmazását követően. Amikor egy serdülőkorú beteg betölti a 18 éves kort, megfontolandó a dózis fokozatos emelése 250 mg-ig. A korcsoportok szerint javasolt dózisnövelést az 1. táblázat ismerteti.

táblázat Javasolt adagolási szintek gyermekek és serdülők populációjában (2 éves kortól 18 éves kor betöltéséig)

Beteg életkora (év) Kezdődózis Dózisnövelés

2 – < 6 50 mg naponta egyszer Nem értelmezhető

6 – < 18 50 mg naponta egyszer 125 mg naponta egyszer

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor az a szokásos bevételi időpontot követő 9 órán belül bevehető, közvetlenül étkezés után. Ha több mint 9 óra eltelt, az aznapi dózist ki kell hagyni. A következő napon a dózist a szokásos időpontban kell bevenni.

Hányás

Ha a betegnél hányás jelentkezik a dózis bevétele után, aznap nem szabad újabb adag tablettát bevennie, és másnap a szokásos időpontban, az adagolási rend szerint kell a gyógyszer bevételét folytatnia.

Dózismódosítások

A gyógyszer okozta súlyos, nem tolerálható mellékhatások kezelése érdekében a Vijoice adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére és/vagy az adagolás abbahagyására lehet szükség.

A Vijoice gyógyszer okozta mellékhatások jelentkezésekor javasolt dózisának csökkentését felnőttek, valamint gyermekek és serdülők esetében a 2. táblázat ismerteti.

táblázat A Vijoice mellékhatások jelentkezésekor javasolt dózisának csökkentése felnőtt,

valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Intézkedés	A Vijoice adagja adóziscsökkentés előtt	A Vijoice csökkentett adagja
Felnőtt betegek
Első dóziscsökkentés	250 mg naponta egyszer	125 mg naponta egyszer
Második dóziscsökkentés	125 mg naponta egyszer	50 mg naponta egyszer
Gyermekek és serdülők
Dóziscsökkentés	125 mg naponta egyszer	50 mg naponta egyszer
Dóziscsökkentés	50 mg naponta egyszer	Nem értelmezhető

A Vijoice alkalmazását abba kell hagyni azoknál a felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél,

akik nem tolerálják a napi 50 mg-os adagot.

A 3–6. táblázat bizonyos gyógyszer okozta mellékhatásokra vonatkozóan foglalja össze a Vijoice adagolásának átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés végleges abbahagyására tett ajánlásokat. A kezelési tervet minden egyes beteg esetében a kezelőorvos klinikai megítélése alapján, a szükséges a laboratóriumi értékek figyelembevételével, az egyéni előny/kockázat megítélése alapján határozzák meg.

Hyperglykaemia

A hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultációt minden esetben mérlegelni kell és javasolni kell azon betegeknek, akik prediabétesz állapotában vannak, vagy akiknél az éhomi glükózszint (fasting glucose, FG) > 250 mg/dl vagy 13,9 mmol/l, a testtömegindexük (body mass index, BMI) ≥ 30 vagy az életkoruk ≥ 75 év.

Cukorbetegségben szenvedő betegeknél mindig konzultálni kell diabetológussal vagy a

hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel.

táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hyperglykaemia esetén

Éhomi vércukorszint (FG) értékek1	Javaslat felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknek
A dózis és az adagolási rend változtatását és egyéb intézkedéseket kizárólag az éhomi plazma-vagy vércukorszint-értékek alapján szabad megtenni.
	Nem szükséges a Vijoice dózisának a módosítása.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása².
	Nem szükséges a Vijoice dózisának a módosítása.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása².Felnőtt betegek:mellett 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy8,9 mmol/l-re^2,3, a Vijoice dózisát 1 dózisszinttel csökkenteni kell, és követni kell a különböző éhomi glükózszint-értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat.Gyermek- és serdülőkorú betegek:mellett 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy8,9 mmol/l-re^2,3, meg kell szakítani a Vijoice alkalmazását addig, amíg≤ 1. fokozatra nem javul, majd 50 mg adagban újra kell kezdeni aVijoice alkalmazását és követni kell a különböző éhomi glükózszint-értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat.

fokozat
- ULN* - 160 mg/dl vagy
- ULN - 8,9 mmol/l

fokozat
- 160–250 mg/dl vagy
- 8,9–13,9 mmol/l

Ha az éhomi glükózszint a megfelelő oralis antidiabetikus kezelés
Ha az éhomi glükózszint a megfelelő oralis antidiabetikus kezelés

	A Vijoice felfüggesztése.Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása², és további antidiabetikus gyógyszerek, például inzulin³ 1–2 napig történő adása mérlegelendő, a hyperglykaemia megszűnéséig, a klinikai javaslatnak megfelelően.Intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő (például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció). Felnőtt betegek:3-5 napon belül ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re csökken, a Vijoiceadása a következő dózisszinten ismét elkezdhető.Gyermek- és serdülőkorú betegek:3-5 napon belül ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re csökken, a Vijoice adása az 50 mg-os dózisszinten ismét elkezdhető.3-5 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re, akkor a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel javasolt konzultálni annak megállapítására, hogy a Vijoice-kezelés folytatható-e vagy végleg abba kell-e hagyni.
	A Vijoice felfüggesztése.A megfelelő antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása^2,3 (intravénás folyadékpótlás és megfelelő kezelés mérlegelendő [például elektrolitzavar / ketoacidosis / hyperosmolaris zavarok miatti intervenció]), 24 órán belüli ismételt éhomi glükózszint-ellenőrzés, a klinikai javaslatnak megfelelően.
*ULN: a normáltartomány felső határértéke1 Az éhomi glükózszint a CTCAE 4.03-as verzió szerinti hyperglykaemia fokozat-besorolásának megfelelő (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai).2 Megfelelő antidiabetikum, például ≥ 10 éves betegeknél metformin, vagy felnőtt betegeknél SGLT2-gátlók vagy inzulinérzékenyítő szerek (például a tiazolidin-dionok vagy dipeptidil peptidáz-4-gátlók) adását kell elkezdeni, és azok alkalmazási előírásában át kell tekinteni az adagolásra és a dózistitrálásra vonatkozó ajánlásokat, valamint a diabetes kezelésére vonatkozó helyi irányelveket is figyelembe kell venni.3 Az engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási program ajánlása szerint 1–2 napig, a hyperglykaemia megszűnéséig inzulin alkalmazható. Ugyanakkor, tekintettel az alpelizib rövid felezési idejére, valamint arra, hogy a glükózszint a Vijoice-kezelés felfüggesztése után várhatóan normalizálódik, azalpelizib-indukálta hyperglykaemiás esetek többségében ez valószínűleg nem szükséges.

fokozat
- 250–500 mg/dl vagy
- 13,9–27,8 mmol/l

Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett

Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett 3-5 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re, akkor hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel javasolt konzultálni.
Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelést követően 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re^2,3, akkor a Vijoice-kezelést végleg abba kell hagyni.
Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett

Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelés mellett

Ha az éhomi glükózszint a megfelelő antidiabetikus kezelést követően 21 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re vagy 8,9 mmol/l-re^2,3, akkor a Vijoice-kezelést végleg abba kell hagyni.
Ha a hyperglykaemia kiújul ≥ 3. fokozaton, meg kell fontolni a Vijoice végleges abbahagyását.

fokozat
- 500 mg/dl vagy
- 27,8 mmol/l

Ha az éhomi glükózszint ≤ 500 mg/dl-re vagy ≤ 27,8 mmol/l-re csökken, akkor a 3. fokozatú értékekre vonatkozó specifikus ajánlásokat kell követni.
Ha az éhomi glükózszint igazoltan > 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l, akkor a Vijoice-kezelést végleg abba kell hagyni.

Bőrkiütés

Profilaktikusan oralis antihisztamin adása mérlegelendő a Vijoice-kezelés megkezdésekor. Ezenkívül

a bőrkiütéssel járó tünetek kezelésére antihisztaminok javasoltak.

A bőrkiütés első tüneteinek megjelenésekor lokális kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni, és a közepesen súlyos vagy súlyos bőrkiütések esetén meg kell fontolni szisztémás kortikoszteroidok adását. A bőrkiütés súlyossága alapján a Vijoice adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 4. táblázat is mutatja. Ha bőrt érintő súlyos mellékhatás (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) diagnózisát állapítják meg, akkor a Vijoice alkalmazását végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések bőrkiütés esetén

Fokozat1	Javaslat felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorúbetegeknek2
Minden fokozat	Bőrgyógyásszal történő konzultációt minden esetbenmérlegelni kell.
1. fokozat(A testfelszín < 10% át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	Nem szükséges a Vijoice dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid-kezelés elkezdése javasolt.A tünetek kezelése érdekében oralisantihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés mérlegelendő. Amennyiben az aktív bőrkiütés 28 napon belül a megfelelőkezelés ellenére sem javul, kis dózisú szisztémás kortikoszteroiddal kell kiegészíteni a kezelést.
2. fokozat(A testfelszín 10–30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	Nem szükséges a Vijoice dózisának a módosítása. Lokális kortikoszteroid- és oralis antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása javasolt.Kis dózisú szisztémás kortikoszteroid-kezelésmérlegelendő.Amennyiben a bőrkiütés 10 napon belül ≤ 1. fokozatúvá javul, a szisztémás kortikoszteroid elhagyható.
3. fokozat (pl. gyógyszeres kezelésrenem reagáló, súlyos bőrkiütés)(A testfelszín > 30%-át érinti, aktív cutan toxicitás mellett)	A Vijoice felfüggesztése, majd lokális/szisztémás kortikoszteroid- és oralis antihisztamin-kezelés elkezdése vagy intenzifikálása javasolt.Felnőtt betegek:Gyermek- és serdülőkorú betegek:antihisztaminokat, amelyek dózisa nem emelhető
4. fokozat (például súlyos bullosus, hólyagokkal járó vagy hámló bőrbetegségek)(a testfelszín bármilyen %-át érinti, extensiv felülfertőzéssel jár, aminek kezelésére intravénás antibiotikum javallott; életveszélyeskövetkezményei vannak)	A Vijoice adását végleg abba kell hagyni.
1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás.2 A bőrkiütés fellépése előtt adott antihisztaminok mérsékelhetik a bőrkiütés incidenciáját és súlyosságát.

Amint a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá javult, a Vijoice adását újra kell kezdeni eggyel alacsonyabb dózisszinten.
Amint a bőrkiütés ≤ 1. fokozatúvá javult, a Vijoice adását vagy újra kell kezdeni 50 mg-mal az oralis antihisztamin-kezelés folytatása mellett, vagy pedig végleg abba kell hagyni a Vijoice-ot.
Véglegesen abba kell hagyni a Vijoice alkalmazását, ha:
- A kiütés kialakulásakor már alkalmaztak
- ≥ 3. fokozatú bőrkiütés újul ki

Hasmenés vagy colitis

Gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfontolandó a gastrointestinalis betegségek kezelésében jártas szakorvossal folytatott konzultáció.

táblázat Dózismódosítás és egyéb intézkedések hasmenés vagy colitis esetén

Fokozat1	Javaslat felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknek
1. fokozat	Nem szükséges a Vijoice dózisának módosítása. Megfelelő gyógyszereskezelést kell kezdeni, és a klinikai javaslatnak megfelelően monitorozni a beteg állapotát.
2. fokozat	Fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg a toxicitás ≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Vijoice adását ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni.Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és a klinikaijavaslatnak megfelelően monitorozni a beteg állapotát.Felnőtt betegek2:Gyermek- és serdülőkorú betegek2:adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Vijoice adását50 mg-mal kell ismét elkezdeni.
3. fokozat	Fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és a klinikai javaslatnak megfelelően monitorozni a beteg állapotát.Felnőtt betegek2,3:alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni.Gyermek- és serdülőkorú betegek2,3:
4. fokozat	A Vijoice adását végleg abba kell hagyni³.
1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás.2 2. és 3. fokozatú colitis esetén meg kell fontolni kiegészítő kezelés, például szteroidok alkalmazását.3 3. és 4. fokozatú hasmenés esetén a betegeket a helyi kezelési standard szerint kell kezelni, beleértve az elektrolitok szintjének monitorozását, hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek adását, és/vagyfolyadék- és elektrolitpótlást, ahogy az klinikailag javallott.

Kiújuló, ≥2. fokozatú toxicitás esetén fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Vijoice adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni.
Kiújuló, ≥2. fokozatú toxicitás esetén fel kell függeszteni a Vijoice

Ha a toxicitás ≤ 1. fokozatúra javult, ezt követően a Vijoice adását eggyel
Ha a toxicitás ≤ 1. fokozatúra javult, a Vijoice adását vagy újra kell kezdeni 50 mg-mal, vagy pedig végleg abba kell hagyni a Vijoice-ot.
Kiújuló, ≥3. fokozatú toxicitás esetén meg kell fontolni a Vijoice végleges abbahagyását.

Egyéb toxicitások

táblázat Dózismódosítás és más intézkedések egyéb toxicitások esetén (kivéve a

hyperglykaemiát, a bőrkiütést, a hasmenést vagy colitist)

Fokozat1	Javaslat felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknek
	Nem szükséges a Vijoice dózisának a módosítása. Megfelelő gyógyszereskezelést kell kezdeni, és a klinikai javaslatnak megfelelően monitorozni a betegállapotát^2,3,4,5.
3. fokozat	Fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul.Felnőtt betegek2,3:Gyermek- és serdülőkorú betegek4,5:
4. fokozat	A Vijoice adását végleg abba kell hagyni.
1 A CTCAE 5.0 verziója szerinti osztályozás.2 Felnőtt betegek 2. fokozatú összbilirubinszint-emelkedése esetén fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul. Ha legfeljebb 14 napon belül javulás lép fel, az adagolást ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni. Ha 14 napon túl lép fel javulás, akkor eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni a Vijoice adagolását.3 Felnőtt betegeknél 2. és 3. fokozatú pancreatitis esetén a Vijoice adagolásának felfüggesztése, amíg a pancreatitis ≤ 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Vijoice adását a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni. Csak egy dóziscsökkentés engedélyezett. Ha a toxicitás visszatér, akkor a Vijoice adását végleg abba kell hagyni.4 Gyermek- és serdülőkorú betegek 2. fokozatú összbilirubinszint-emelkedése esetén fel kell függeszteni a Vijoice adagolását, amíg ≤ 1. fokozatúra nem javul. Ha legfeljebb 14 napon belül javulás lép fel, az adagolást ugyanazon a dózisszinten kell ismét elkezdeni. Ha 14 napon túl lép fel javulás, a Vijoice adását 50 mg-mal kell ismét elkezdeni (125 mg-os vagy 50 mg-os adagokat kapó betegeknél).5 Gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2. és 3. fokozatú pancreatitis esetén a Vijoice adagolásánakfelfüggesztése, amíg a pancreatitis < 1. fokozatúra nem javul, ezt követően a Vijoice adását 50 mg-mal kell ismét elkezdeni. Ha a toxicitás visszatér, akkor a Vijoice adását végleg abba kell hagyni.

vagy
fokozatú

Ha a toxicitás ≤ 1. fokozatúra javult, a Vijoice adását eggyel alacsonyabb dózisszinten kell ismét elkezdeni.
Ha a toxicitás ≤ 1. fokozatúra javult, a Vijoice adását vagy újra kell kezdeni 50 mg-mal, vagy pedig végleg abba kell hagyni a Vijoice-ot.
Ha a nemkívánatos gyógyszerhatás kiújul ≥ 3. fokozaton, meg kell fontolni a Vijoice végleges abbahagyását.
Meg kell fontolni az adott nemkívánatos gyógyszerhatást illetően tapasztalattal rendelkező szakorvossal folytatott konzultációt.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Nem szükséges az adag módosítása 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Ebben a

populációban elővigyázatosság szükséges, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Májkárosodás

Egy, a májkárosodás hatásait normális vagy károsodott májműködésű felnőtteknél megfigyelő vizsgálat alapján az enyhe, közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (sorrendben Child-Pugh A, B vagy C stádium) a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A rosszindulatú daganatos betegek és a PROS-ban szenvedő felnőttek, valamint gyermek- és

serdülőkorú betegek egy populációs farmakokinetikai elemzése alapján enyhe (eGFR 60 – < 90 ml/perc/1,73 m²) / (CLcr 60 – < 90 ml/perc) vagy közepes fokú (eGFR

30 – < 60 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges

(lásd 5.2 pont). A súlyos fokú (eGFR ≤ 30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel alpelizibbel nincs tapasztalat ebben a populációban.

Gyermekek és serdülők

A Vijoice biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Vijoice oralis alkalmazásra való. A gyógyszert rögtön étkezés után kell bevenni, minden nap

körülbelül ugyanabban az időben (lásd 5.2 pont).

A tablettát egészben kell lenyelni (a lenyelés előtt nem szabad a tablettát összerágni, összetörni vagy kettévágni), vagy pedig belsőleges szuszpenzió formájában kell beadni abban az esetben, ha a beteg nem tudja lenyelni a tablettát (lásd 6.6 pont).

A buborékcsomagolás felbontásakor eltört, megrepedt vagy más módon sérült Vijoice tablettákat nem szabad felhasználni.

Lehetőség van arra, hogy a Vijoice-ot táplálószondán keresztül adják be azoknak a betegeknek, akik nem tudnak tablettákat lenyelni. A filmtablettából szuszpenziót kell készíteni, majd azt 5–12 Fr átmérőjű szilikon vagy poliuretán orr-gyomorszondán, illetve 12–24 Fr átmérőjű szilikon gyomorszondán keresztül kell beadni (lásd 6.6 pont).

Alternatív gyógyszerforma

A Vijoice 50 mg granulátum tasakban formájában is elérhető. A Vijoice granulátum kizárólag az 50 mg-os dózis beadásához használható; nem szabad több tasak granulátumot alkalmazni, illetve szintén nem szabad egy tasak tartalmát csak részben felhasználni.

Kérjük, olvassa el a Vijoice 50 mg granulátum tasakban készítmény alkalmazási előírást.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is)

Vijoice-szal kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót, az anaphylaxiás shockot és az angiooedemát is) fordultak elő, amik többek között a következő tünetekben jelentkeztek: dyspnoe, rohamokban jelentkező kipirulás, bőrkiütés, láz vagy tachycardia (lásd

4.8 pont). A Vijoice adását fel kell függeszteni és végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik súlyos túlérzékenységi reakciókat tapasztaltak. A megfelelő kezelést azonnal el kell elkezdeni.

A bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)

A bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens–Johnson-szindróma (SJS), erythema multiforme (EM), toxikus epidermalis necrolysis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) fordultak elő onkológia alkalmazás keretében alpelizibbel kezelt felnőtt betegeknél. Ezek a mellékhatások

Vijoice-szal kezelt betegeknél is bekövetkezhetnek.

A kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében a bőrt érintő súlyos

mellékhatás (SCAR) szerepel.

A betegeket tájékoztatni kell a bőrt érintő súlyos mellékhatások okozta jelekről és tünetekről (például a lázas prodromáról, az influenzaszerű tünetekről, a nyálkahártya-léziókról vagy a progresszív bőrkiütésről). Ha a bőrt érintő súlyos mellékhatások okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Vijoice adását meg kell szakítani, amíg a reakciók etiológiáját meghatározzák. Bőrgyógyásszal történő konzultáció javasolt.

Ha a bőrt érintő súlyos mellékhatás megerősítésre kerül, akkor a Vijoice alkalmazását végleg abba kell hagyni. A Vijoice adását nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az előbb felsorolt, bőrt érintő súlyos mellékhatásokat észlelték. Ha a bőrt érintő súlyos mellékhatás nem kerül megerősítésre, a Vijoice dózisának csökkentésére, topikális vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazására, vagy oralis antihisztamin-kezelés adására lehet szükség, amint azt a 4. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

Hyperglykaemia

Vijoice-szal kezelt betegeknél súlyos, néhány esetben hyperglykaemiás hyperosmolaris nem ketotikus szindrómával (HHNKS) társult hyperglykaemia fordult elő (lásd 4.8 pont). Onkológiai ellátás keretében alpelizibbel kezelt betegeknél ketoacidosis végzetes kimenetelű esetei fordultak elő.

Onkológiai ellátásban a kiinduláskor fennálló cukorbetegség és prediabétesz, a kiinduláskor fennálló

≥ 30-as BMI és a kiinduláskor ≥ 75 éves életkor a hyperglykaemia kockázati tényezőjének bizonyult

alpelizibbel kezelt betegeknél.

Mivel a hyperglykaemia a kezelés elkezdése után gyorsan jelentkezhet, ezért az első 4 héten gyakori önellenőrzés javasolt, különösen a kezelés első 2 hetében, a klinikailag javallott módon. A 7. táblázat az éhomi vércukorszint ellenőrzésére egy konkrét monitorozási tervjavaslatot tartalmaz.

Minden beteget oktatni kell azokra az életmódváltoztatásokra, amelyek csökkenthetik a hyperglykaemiát (például a diétás megszorításokra és a testmozgásra).

táblázat Az éhomi vércukorszint monitorozási terve

	Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve minden, Vijoice-szal kezelt beteg esetében	Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint monitorozásának javasolt terve a Vijoice-szal kezelt diabéteszes, prediabéteszes, ≥ 30-as BMI értékkel rendelkező vagy≥ 75 éves betegeknél
A Vijoice-kezeléselkezdése előtt, a szűrésalkalmával	ellenőrizze az éhomi plazmaglükóz (FG) - és HbA1c-szintet, és optimalizálja a beteg vércukorszintjét (lásd 3. táblázat).
A Vijoice-kezelés elkezdése után	a beteg rendszeresen ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét legalább hetenként egyszer az első 2 héten, utána pedig legalább 4 hetenként és klinikailag indokolt esetben, egy egészségügyi szakember utasításai szerint¹.	a beteg gyakrabban ellenőriztesse/ellenőrizze az éhomi vércukorszintjét legalább két hétig. Utána – egy egészségügyi szakember utasításai szerint¹ – folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását a hyperglykaemia megfelelő kezeléséhez szükségesgyakorisággal.
	a HbA1c-szintet 3 havonta kell ellenőrizni a klinikai javallatnak megfelelően.
Ha a Vijoice-kezelés elkezdése után hyperglykaemia alakul ki	rendszeresen monitorozza az éhomi vércukorszintet, a helyi kezelésistandardnak megfelelően, és legalább addig, amíg az éhomivércukorszint a normális szintre nem csökken.
	Az antidiabetikus gyógyszerrel történő kezelés alatt folytassa az éhomi vércukorszint monitorozását 8 hétig hetente legalább egyszer, majd ezt követően kéthetente egyszer, valamint monitorozza az éhomivércukorszintet egy, a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakember utasításai szerint.
1 A vércukorszint ellenőrzéseket az orvos javaslata szerint kell elvégezni, a klinikailag javallott módon.

A betegeket tájékoztatni kell a hyperglykaemia okozta jelekről és tünetekről (ilyen például a fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a megszokottnál nagyobb mennyiségű vizelet és a fogyás melletti megnövekedett étvágy).

A Vijoice biztonságosságát 1-es típusú és kezeletlen 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták. Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált diabetes elleni kezelésre lehet szükségük, és szorosan monitorozni kell őket.

A hyperglykaemia súlyossága alapján a Vijoice adagolásának felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

Pneumonitis

Onkológiai ellátás keretében alpelizibbel kezelt felnőtt betegeknél pneumonitis, többek között annak súlyos esetei/akut interstitialis tüdőbetegség fordult elő. Ez a Vijoice-szal kezelt betegeknél is előfordulhat. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről. Azoknál a betegeknél, akiknél újonnan kialakuló vagy súlyosbodó légzési tünetek jelentkeznek, vagy feltételezhetően pneumonitis alakult ki, a Vijoice-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a beteget pneumonitis gyanújával ki kell vizsgálni. A diagnózis felállításakor nem fertőzéses eredetű pneumonitisre kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi jelek és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, köhögés, dyspnoe, vagy akiknél a radiológiai vizsgálaton interstitialis infiltrátumok észlelhetők, és akiknél a fertőzést, a neoplasticus elváltozást, mint kiváltó okot, valamint egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A Vijoice alkalmazását végleg abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél pneumonitist igazoltak.

Hasmenés vagy colitis

Onkológiai ellátás keretében alpelizibbel kezelt felnőtt betegeknél súlyos hasmenés és annak klinikai következményei, mint például dehydratio és akut vesekárosodás, valamint colitis fordultak elő. Ez a Vijoice-szal kezelt betegeknél is előfordulhat.

A betegeknél monitorozni kell a hasmenés és a colitis egyéb tüneteit, mint például a hasi fájdalmat és a nyákos vagy véres székletet. A hasmenés vagy a colitis súlyossága alapján a Vijoice-kezelés felfüggesztésére, a dózis csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az

táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).

Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy kezdje meg a hasmenés kezelését, fogyasszon több folyadékot és szóljon a kezelőorvosának, ha a Vijoice alkalmazása közben hasmenés vagy colitisre utaló egyéb tünetei alakulnak ki. Colitis esetén szükségessé válhat kiegészítő kezelés, mint például az enterálisan ható és/vagy szisztémás szteroidok alkalmazása.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők és férfiak esetében

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az alpelizib-kezelés során, és az alpelizib-kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig. Jelenleg nem ismert, hogy az alpelizib csökkentheti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek mechanikus (barrier) típusú fogamzásgátlási módszert is kell használniuk (lásd 4.6 pont).

Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a szexuális partnere terhes, lehetséges, hogy terhes, vagy aki teherbe eshet, óvszer használata javasolt az alpelizib alkalmazása alatt és az alpelizib-kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem ismert, milyen hosszú távú hatásokat fejt ki a Vijoice a 2 – < 18 éves, PROS-ban szenvedő

gyermek- és serdülőkorú betegek növekedésére és fejlődésére.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Gyógyszerek, amelyek növelhetik az alpelizib plazmakoncentrációját

Emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, breast cancer resistance protein)-inhibitorok

Az alpelizib in vitro egy BCRP-szubsztrát. A BCRP érintett az alpelizib hepatobiliaris exportjában és intestinalis szekréciójában, ezért az elimináció alatt a BCRP gátlása a májban és a béltraktusban az alpelizib szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Ezért elővigyázatosság és a toxicitásokra irányuló monitorozás javasolt BCRP-inhibitorok (pl. ciklosporin) egyidejű alkalmazása esetén.

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik az alpelizib plazmakoncentrációját

Savcsökkentő szerek

A H2-receptor-antagonista ranitidin egyidejű alkalmazása az egyszeri, 300 mg-os (onkológia ellátás keretében javallott) oralis dózisban adott alpelizibbel, kis mértékben csökkentette az alpelizib biohasznosulását, és csökkentette az alpelizib teljes expozícióját. Alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel jelenlétében, ranitidin mellett, az AUCinf átlagosan 21%-kal, és a Cmax 36%-kal csökkent. Étel jelenléte nélkül a hatás még kifejezettebb volt, az AUCinf 30%-kal és a Cmax 51%-kal csökkent ranitidin mellett, a ranitidin egyidejű alkalmazása nélküli éhomi állapothoz képest. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a savcsökkentő szerek, köztük a protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor-antagonisták és savlekötők egyidejű alkalmazásának nincs az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt, jelentős hatása. Ennélfogva az alpelizib alkalmazható savcsökkentő szerekkel egyidejűleg, feltéve, hogy az alpelizibet közvetlenül étkezés után veszik be (lásd 4.2 pont).

CYP3A4-induktorok

Naponta egyszer 600 mg rifampicin (erős CYP3A4-induktor) 7 napon át tartó alkalmazása, majd a

napon alpelizib egyszeri 300 mg-os per os dózisával történő egyidejű beadása esetén 38%-kal csökkent az alpelizib Cmax értéke és 57%-kal csökkent annak AUC-je egészséges felnőtteknél

(N = 25). Naponta egyszer 600 mg rifampicin 15 napon át tartó alkalmazása és azzal párhuzamosan naponta egyszer 300 mg alpelizib a 8. naptól a 15. napig tartó alkalmazása esetén az alpelizib dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke 59%-kal, AUC-je pedig 74%-kal csökkent.

Erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása esetén csökken az alpelizib AUC-je, ami mérsékelheti az alpelizib hatásosságát. Az alpelizib és erős CYP3A4-induktorok (például apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazását kerülni kell. Meg kell fontolni egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerként olyan alternatív szer alkalmazását, amely nem vagy minimális mértékben indukálja a CYP3A4-et.

Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az alpelizib

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok

Nem szükséges a dózis módosítása, amikor az alpelizibet egy CYP3A4-szubsztráttal (például everolimusz, midazolám), CYP2C8-szubsztrátokkal (például repaglinid), CYP2C9-szubsztrátokkal (például warfarin) vagy CYP2C19-szubsztrátokkal (például omeprazol) adják egyidejűleg. CYP2B6-szubsztrátoknál (pl. bupropion) nem észlelték az expozíció számottevő változását alpelizibbel kombinációban történő alkalmazásuk esetén, az eredményeket azonban elővigyázatossággal kell értelmezni az adatok korlátozottsága miatt (lásd 5.2 pont).

Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az alpelizib everolimusszal, egy szenzitív CYP3A4-szubsztráttal történő egyidejű alkalmazása megerősítette, hogy az alpelizib és a

CYP3A4-szubsztrátok között nincsenek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások (az AUC 11,2%-kal csökkent). Nem észleltek változást az everolimusz-expozícióban 250–300 mg közé eső alpelizib dózisok mellett.

Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) alpelizibbel történő alkalmazása esetén átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUCinf és a Cmax tekintetében az S-warfarin önmagában történő alkalmazásához viszonyítva; ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9-inhibitor.

Olyan anyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai

In vitro vizsgálatok alapján az alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) képes gátolni az OAT3 gyógyszertranszporterek, valamint az intestinalis BCRP és P-gp működését. Az alpelizibet elővigyázatossággal kell alkalmazni ezen transzporterek szűk terápiás indexű, szenzitív szubsztrátjaival kombinálva, ugyanis az alpelizib megnövelheti ezen szubsztrátok szisztémás expozícióját.

Hormonális fogamzásgátlók

Az alpelizib és a hormonális fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás-potenciált értékelő

klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttkorú egészséges önkénteseknél és rosszindulatú daganatos betegeknél végeztek (lásd 5.2 pont).

Terhesség

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők és férfiak esetében

A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig. Jelenleg nem ismert, hogy az alpelizib csökkentheti-e a szisztémás hatású hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek mechanikus (barrier) típusú fogamzásgátlási módszert is kell használniuk.

Azoknak a férfi betegeknek, akiknek a szexuális partnere terhes, lehetséges, hogy terhes, vagy aki teherbe eshet, óvszer használata javasolt a Vijoice alkalmazása alatt és a kezelés leállítását követően még legalább 1 hétig.

Terhesség

Az alpelizib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az alpelizib hatásmechanizmusa alapján azonban felmerül a veleszületett rendellenességek kockázata. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A Vijoice nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi

az alpelizib alkalmazását.

A Vijoice-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a reprodukciós potenciállal rendelkező nők terhességi

státuszát. Szoptatás

Nem ismert, hogy az alpelizib kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

A szoptatott csecsemőnél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége miatt javasolt, hogy a nők ne

szoptassanak a kezelés alatt és az utolsó Vijoice-dózis bevételét követően még legalább 1 hétig.

Termékenység

Az alpelizib fertilitásra gyakorolt hatásait illetően nincsenek klinikai adatok. Állatokkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási és termékenységi vizsgálatok alapján az alpelizib károsíthatja a reprodukciós potenciállal rendelkező férfiak és nők fertilitását (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Vijoice kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Kimerültség és homályos látás lépett fel onkológiai ellátás keretében alpelizibbel kezelt felnőtt betegeknél, és ez a Vijoice-szal kezelt betegeknél is előfordulhat. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a kezelés ideje alatt fáradtságot vagy homályos látást észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatokban felnőtt betegeknél a következők voltak a leggyakoribb, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások: hyperglykaemia (27,8%), hasmenés (27,8%), fejfájás (22,2%), stomatitis (16,7%), alopecia (16,7%), dermatitis (16,7%), bőrszárazság (16,7%) és hányinger (11,1%) voltak. A 3–4. fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások a következők voltak: csökkent foszfátszint a vérben (11,1%), kiszáradás (5,6%), emelkedett kreatininszint a vérben (5,6%) és emelkedett glükózszint (5,6%). Súlyos nemkívánatos gyógyszerhatások voltak (minden fokozatot beleértve) a kiszáradás (5,6%) és a hyperglykaemia (5,6%). A (bármely fokozatú) alopecia volt dóziscsökkentéshez vezető nemkívánatos gyógyszerhatás (5,6%). Az adagolás felfüggesztéséhez vezető, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások a következők voltak: hányás (5,6%), hányinger (5,6%), a nyálkahártya szárazsága (5,6%) és fejfájás (5,6%).

A retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatokban gyermek- és serdülőkorú betegeknél a következők voltak a leggyakoribb, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások: stomatitis (23,1%), és hasmenés (12,8%). Nem számoltak be 3–4. fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatásokról. Súlyos nemkívánatos gyógyszerhatások voltak (minden fokozatot beleértve) a hányás (2,6%) és a kiszáradás (2,6%). Az adagolás felfüggesztéséhez vezető, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások a következők voltak: hányás (2,6%) és kiszáradás (2,6%).

A beavatkozással járó, II. fázisú klinikai vizsgálatban gyermek- és serdülőkorú betegeknél a következők voltak a leggyakoribb, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások: hasi fájdalom (33,7%), fejfájás (30,3%), hasmenés (28,1%) és hányás (24,7%). A 3–4. fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások a következők voltak: lipázszint emelkedése (3,4%), étvágycsökkenés (1,1%) és hasmenés (1,1%). Súlyos nemkívánatos gyógyszerhatások voltak (minden fokozatot beleértve) a hasmenés (1,1%), a fejfájás (1,1%) és a bőrkiütés (1,1%). Nemkívánatos gyógyszerhatás miatt a betegek 9,0%-ánál kellett felfüggeszteni az adagolást, az ezt szükségessé tevő, leggyakoribb nemkívánatos gyógyszerhatások pedig a következők voltak: hányás (2,2%), bőrkiütés (2,2%) és hasmenés (2,2%). A kezelés abbahagyásához vezető, bármely fokozatú nemkívánatos gyógyszerhatások a következők voltak: apolecia (2,2%) és étvágycsökkenés (1,1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolása 18 felnőtt és 39 gyermek- vagy serdülőkorú beteg retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatainak adatain alapszik. Ezeket a betegeket engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási program keretében kezelték alpelizibbel, a kezdőadag pedig 250 mg volt felnőtt betegek, illetve 50 mg volt gyermek- és serdülőkorú betegek számára. Az expozíció medián időtartama 42 hónap volt (tartomány: 3,4–74,8 hónap). A mellékhatások felsorolása ezen kívül egy

fázisú, beavatkozással járó klinikai vizsgálat adatain is alapszik. Ebben a vizsgálatban 89 gyermek-vagy serdülőkorú beteg vett részt (közülük 82 fő volt 6 – < 18 éves, és 7 fő volt 2 – < 6 éves), akiket 50 mg-os kezdő adagban adott alpelizibbel kezeltek hozzávetőlegesen 30 hónap medián időtartamig. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes nemkívánatos gyógyszerhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

8. táblázat Vijoice-ot kapó betegeknél megfigyelt nemkívánatos gyógyszerhatások

Nemkívánatos gyógyszerhatások	EPIK-P1 és EPIK-P3* retrospektív időszakösszevont adatai		EPIK-P21	Legmagasabb gyakorisági
	Felnőtt betegekN = 18	Gyermekek ésserdülőkN = 39	Gyermek- ésserdülőkorú betegekN = 89	kategória felnőtteknél, valamint gyermek-és serdülőkorúbetegeknél
	Minden fokozatn (%)	Minden fokozatn (%)	Minden fokozatn (%)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység^#	-	-	-	Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hyperglykaemia²	5 (27,8)	3 (7,7)	6 (6,7)	Nagyon gyakori
Étvágycsökkenés	1 (5,6)	0	10 (11,2)	Nagyon gyakori
Kiszáradás	1 (5,6)	1 (2,6)	-	Gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Fejfájás	4 (22,2)	0	27 (30,3)	Nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés	5 (27,8)	5 (12,8)	25 (28,1)	Nagyon gyakori
Hányás	1 (5,6)	1 (2,6)	22 (24,7)	Nagyon gyakori
Stomatitis	3 (16,7)	9 (23,1)	17 (19,1)	Nagyon gyakori
Hányinger	2 (11,1)	1 (2,6)	15 (16,9)	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	1 (5,6)	0	30 (33,7)	Nagyon gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés³	-	-	10 (11,2)	Nagyon gyakori
Dermatitis⁴	3 (16,7)	1 (2,6)	12 (13,5)	Nagyon gyakori
Száraz bőr	3 (16,7)	2 (5,1)	3 (3,4)	Nagyon gyakori
Alopecia	3 (16,7)	0	11 (12,4)	Nagyon gyakori
Akne⁵	1 (5,6)	0	4 (4,5)	Gyakori
Pruritus	0	1 (2,6)	2 (2,2)	Gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-szárazság6	1 (5,6)	1 (2,6)	2 (2,2)	Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei7
Csökkent foszfátszint a vérben	11 (61,1)	27 (69,2)	2 (2,2)	Nagyon gyakori
Csökkent kalciumszint a vérben^8,9	12 (66,7)	25 (64,1)	17 (19,1)	Nagyon gyakori
Emelkedett kreatininszint a vérben	2 (11,1)	19 (48,7)	22 (24,7)	Nagyon gyakori
Emelkedett glikált hemoglobin-szint⁹	12 (66,7)	11 (28,2)	5 (5,6)	Nagyon gyakori
Emelkedett glükózszint	4 (22,3)	8 (20,5)	27 (30,3)	Nagyon gyakori
Emelkedett lipázszint¹⁰	-	-	22 (24,7)	Nagyon gyakori
A CTCAE 4.03 verziója szerinti osztályozás.1 Az EPIK-P2 adatai az alpelizib-kezelés időszakára vonatkoznak, amelybe beletartoznak azoknak a gyermek- és serdülőkorú betegeknek az adatai, akik legalább egy dózis alpelizibet kaptak, beleértve azokat a betegeket is, akik placebóról térték át alpelizibre a 16 hetes placebokontrollos időszakot követően.2 Hyperglykaemia: ide tartozik a hyperglykaemia, az emelkedett glikált hemoglobin-szint és az emelkedett vércukorszint.3 Bőrkiütés: ide tartozik a bőrkiütés, az erythemás kiütés, a maculosus exanthema, a maculo-papulosus kiütés, és a papulosus exanthema. Bőrkiütésről az EPIK-P2 vizsgálatban az alpelizib nem javasolt, 125 mg-os dózisával kezelt felnőtt betegek 13,8%-ánál számoltak be.4 Dermatitis: ide tartozik a dermatitis, a gyógyszerkiütés és az ekcéma.5 Acne: ide tartozik az acne és a dermatitis acneiformis.6 Nyálkahártya-szárazság: ide tartozik a szájszárazság és a vulvovaginalis szárazság.7 A laboratóriumi kifejezések gyakoriságai a kiindulás utáni legrosszabb laborértékeket tapasztaló betegek arányát jelzik.8 Ezt a paramétert a kalcium korrigált értékei alapján határozták meg.9 Nem ismert a CTCAE szerinti fokozatbesorolás.10 Emelkedett lipázszintről az EPIK-P2 vizsgálatban az alpelizib nem javasolt, 125 mg-os dózisával kezelt felnőtt betegek23,8%-ánál számoltak be.* Az EPIK-P3 vizsgálatban negyven beteg folytatta az alpelizib-kezelést a prospektív időszakban. Az EPIK-P3 vizsgálat prospektív időszakának 3 éves elemzéséből származó, kiegészítő gyógyszerbiztonsági adatok – amelyeket további 39,1 hónap (tartomány: 17–42 hónap) medián időtartamú expozícióval nyertek – nem igazoltak további nemkívánatos gyógyszerhatásokat vagy klinikailag releváns laboratóriumi eltéréseket.# Ezeket a nemkívánatos gyógyszerhatásokat az EPIK-P1/EPIK-P2/EPIK-P3 vizsgálatok figyelembe vett biztonságossági populációin kívül jelentették. A gyakorisági kategória becslésésre az EPIK-P2 vizsgálat alapján, az alkalmazási előírásravonatkozó 2009-es irányelv 4.8 pontja (Spontán bejelentésből származó mellékhatások) került sor.

A kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása

Gastrointestinalis mellékhatások

A retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatokba beválasztott betegek közül azoknál, akiknél legalább egy esetben előfordult hasmenés (57-ből 10 főnél), a bármilyen fokozatú hasmenés bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 61,3 hét (tartomány: 3,3–123,1 hét) volt a felnőtt betegeknél, míg 12,4 hét (tartomány: 2,4–133,4 hét) volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél. A gyermek- és serdülőkorú betegek 2,6%-ánál számoltak be 2. fokozatú hasmenésről (ennél súlyosabb nem is fordult elő). A felnőtt betegek 11,1%-a alkalmazott hasmenés elleni gyógyszert a tünetek kezelésére (lásd

4.2 pont).

A II. fázisú, beavatkozással járó klinikai vizsgálatba beválasztott gyermek- és serdülőkorú betegek közül azoknál, akiknél legalább egy esetben előfordult hasmenés (89-ből 25 főnél), a bármilyen fokozatú hasmenés bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 14,1 hét (tartomány: 0,1–71,1 hét) volt. 2. és

3. fokozatú hasmenésről a betegek sorrendben 3,4%-ánál, illetve 1,1%-ánál számoltak be. A legsúlyosabb a 3. fokozat volt. A gyermek- és serdülőkorú betegek 13,5%-a alkalmazott hasmenés elleni gyógyszert a tünetek kezelésére (lásd 4.2 pont).

Alopecia

A retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatokba beválasztott felnőtt betegek közül azoknál, akiknél legalább egy esetben előfordult alopecia (18-ból 3 főnél), a bármilyen fokozatú alopecia bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 31,6 hét (tartomány: 13,0–34,0 hét) volt. Alopeciáról a betegek 36,3%-ánál számoltak be az alpelizib nem javasolt, 125 mg-os dózisával kezelt felnőtt betegeknél, akik a beavatkozással járó, II. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt.

A II. fázisú, beavatkozással járó klinikai vizsgálatba beválasztott gyermek- és serdülőkorú betegek közül azoknál, akiknél legalább egy esetben előfordult alopecia (89-ből 11 főnél), a bármilyen fokozatú alopecia bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 40,4 hét (tartomány: 3,6–110,6 hét) volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Tünetek

Az onkológiai ellátás keretében bekövetkezett túladagolással járó mellékhatások összhangban voltak az alpelizib biztonságossági profiljával, és közéjük tartozott a hyperglykaemia, a hányinger, a gyengeség és a bőrkiütés.

Kezelés

Túladagolásnál minden esetben, amikor az szükséges, általános tüneti és szupportív intézkedéseket kell kezdeni. A Vijoice-nak nincs ismert antidotuma.

Farmakológiai tulajdonságok - VIJOICE 50 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, foszfatidil-inozitol-3-kináz-(PI3K) gátlók, ATC kód: L01EM03

Hatásmechanizmus

Az alpelizib egy α-specifikus, I. osztályba tartozó foszfatidil-inozitol-3-kináz (PI3Kα)-inhibitor. A PI3K katalitikus α-alegységét (PIK3CA) kódoló génben bekövetkező funkciónyerő mutációk a PI3Kα aktivációjához és az AKT-szignalizációjához, cellularis transzformációhoz, valamint a tumorok generálódásához vezetnek az in vitro és az in vivo modellekben.

Vizsgálati eredmények alapján a PIK3CA mozaikos genotípust eredményező szomatikus aktiváló mutációi túlnövekedések és malformációk spektrumát idézik elő, amelyek klinikailag felismerhető rendellenességek, ismert nevükön a PROS kiterjedt csoportját alkotják.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

EPIK-P1

A Vijoice-ot egy retrospektív, betegdokumentációt elemző vizsgálatban tanulmányozták, amelyet 57, olyan 2 éves és idősebb, PROS-ban szenvedő betegnél végeztek, akik engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási program keretében kaptak Vijoice-ot. A beválasztható betegeknél a PROS olyan klinikai manifesztációi álltak fenn, amelyeket a kezelőorvos súlyosnak vagy életet veszélyeztetőnek, egyúttal kezelést igénylőnek minősített, továbbá dokumentáltan fennállt náluk a PIK3CA gén mutációja.

Az EPIK-P1 vizsgálatban 18 felnőtt beteg vett részt, akik számára a Vijoice ajánlott dózisa 250 mg volt. A vizsgálatban 39 gyermek- és serdülőkorú (2 és < 18 éves kor közötti) beteg is részt vett, akik közül 35-en a Vijoice ajánlott 50 mg-os kezdő dózisát kapták. A gyermek- és serdülőkorú betegek huszonöt százalékánál (25,6%-nál) volt szükség a Vijoice adagjának legalább egyszeri emelésére a vizsgálat során.

Beválasztáskor a betegek medián életkora 14 év volt (tartomány: 2–50 év). A betegek 19,3%-a volt 2 – < 6 éves, 21,1%-a 6 – < 12 éves, 28,1%-a 12 – < 18 éves közötti életkorú, 31,6%-uk pedig betöltötte a 18. életévét; a nők aránya 57,9% volt. A beválasztott betegek 93,0%-ánál congenitalis túlnövekedés, 7,0%-uknál pedig a gyermekkor korai szakaszában fellépő túlnövekedés állt fenn. A PROS változatos formában manifesztálódott a betegeknél, amelyek között szerepelt a congenitalis lipomatosus túlnövekedéssel, vascularis malformációkkal, epidermalis naevusokkal, valamint

scoliosissal/csontváz-/gerincanomáliákkal járó szindróma (congenital lipomatous overgrowth vascular malformations, epidermal nevi, scoliosis/skeletal/spinal anomalies syndrome, CLOVES; 73,7%), a megalencephalia-kapilláris malformáció polymicrogyria (megalencephaly-capillary malformation polymicrogyria, MCAP; 14,0%), a Klippel–Trenaunay-szindróma (KTS; 8,8%), az infiltráló facialis lipomatosis (facial infiltrating lipomatosis, FIL; 5,3%), a megalencephalia-kapilláris malformáció (megalencephaly-capillary malformation, MCM; 1.8%), valamint egyéb állapotok (3,5%). A betegek hét százalékánál (7,0%) fordult elő CLOVES és MCAP egyidejű manifesztációja.

A Vijoice-expozíció medián időtartama 18,1 hónap (tartomány: 3,4–49,9 hónap) volt az összes beteget

illetően, 19,2 hónap (tartomány: 8–49,9 hónap) felnőtt betegeknél és 18 hónap (tartomány: 3,4–

41,8 hónap) gyermekeknél és serdülőknél. Az összes beteg hetvenkilenc százaléka (78,9%) (a felnőtt

betegek 83,3%-a és a gyermekek és serdülők 76,9%-a) kapott Vijoice-ot 12 hónapnál hosszabb ideig.

A vizsgálat fő hatásossági végpontja azon betegek aránya volt, akiknél a 24. héten radiológiai választ állapítottak meg, független központi laboratóriumi ellenőrzés (independent central radiology review, ICRR) során. Ez alatt a mérhető célelváltozások (1–3 elváltozás) összesített térfogatának a kiinduláshoz képest bekövetkezett ≥ 20%-os csökkenését értették, feltéve, hogy az egyes célelváltozások egyike sem növekedett ≥ 20%-kal a kiinduláshoz képest, továbbá elmaradt a nem célléziók progressziója és újabb elváltozások sem léptek fel.

További hatásossági végpontok voltak: a válasz időtartama (duration of response, DOR), amely alatt az első dokumentált választól az első dokumentált betegségprogresszió, illetve bármely ok miatti halálozás dátumáig eltelt időt értették.

A felnőttekre, gyermekek és serdülőkre, valamint az összes betegre vonatkozó eredményeket a

táblázat ismerteti. Az elsődleges elemzést a hatásossági populáció alcsoportján (n = 37) végezték, amelyben 32 betegnél nem hiányzott a 24. heti válasz (teljes esetelemzés).

9. táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása az EPIK-P1 vizsgálatban

Hatásossági paraméterek	Felnőtt betegek	Gyermekek ésserdülők	Minden beteg
Elsődleges elemzés1,2
Terápiás választ adók a24. héten, % (n/N)	55,6 (5/9)	30,4 (7/23)	37,5 (12/32)
95%-os CI	21,2; 86,3	13,2; 52,9	21,1; 56,3
A terápiás válasz időtartama (DOR)
Medián, hónapokban (tartomány)	NÉ (2,8+; 29,7+)	NÉ (0,03+; 42,9+)	NÉ (0,03+; 42,9+)
% ≥ 6 hónap	40	71	58
% ≥ 12 hónap	20	71	50
NÉ: Nem érték el+: cenzorált megfigyelés1 Kiinduláskor a betegek 81%-ánál 1 céllézió, 16%-uknál 2 céllézió, 3%-uknál 3 céllézió állt fenn.2 ICRR határozta meg.

Kettő gyermekgyógyászati betegnél kellett műtétet végezni a betegség klinikai (radiológiailag nem igazolt) progressziója miatt, a 24. hét után. Egyik betegnél sem alakult ki új elváltozás, miközben Vijoice-ot kapott a vizsgálatban. A vizsgálat végén az összes beteg 91,2%-a (a felnőtt betegek 88,9%-a és a gyermekek és serdülők 92,3%-a) továbbra is kapta a Vijoice-ot.

EPIK-P3

EPIK-P3 II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, beavatkozással járó vizsgálat (amely előtt egy retrospektív, beavatkozással nem járó időszakra került sor), amelyet olyan súlyos vagy életet veszélyeztető PROS-szövődményekkel érintett felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegekkel végeztek, akiket Vijoice-szal kezeltek egy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási program keretében, részt vettek az EPIK-P1 vizsgálatban, és még annak befejezése után is folytatták az alpelizib alkalmazását. Ez elsősorban biztonságossági vizsgálat volt, amelyben másodlagos végpontokként szerepeltek egyes hatásossági kimenetelek. A Vijoice-expozíció medián időtartama 6,7 év volt (tartomány: 0,4–9,5).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén, egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vijoice vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően PROS kezelésében, a P/0412/2022 sz. gyermekgyógyászati vizsgálati terv (paediatric investigation plan, PIP) szerint, a jóváhagyott javallat tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Feltételes jóváhagyás

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre

vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új

információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alpelizib filmtabletta farmakokinetikai tulajdonságait 2 éves kort betöltött és idősebb, PROS-ban szenvedő betegeknél vizsgálták, étkezés után, napi 50 mg és 250 mg közötti oralis adagolási protokoll alkalmazásával.

Felszívódás

Az alpelizib szájon át, étkezés közben történő alkalmazását követően a plazmakoncentráció csúcsértékének eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánja 3,0 óra volt. Nagy dózisok alkalmazása esetén az étel befolyásolja az alpelizib felszívódását, és a Vijoice-ot rögtön étkezés után kell bevenni, minden nap körülbelül ugyanabban az időben (lásd 4.2 és 6.6 pont).

Relatív biohasznosulás

Az összetört és vízzel, belsőleges szuszpenzió formájában beadott filmtabletta és az intakt filmtabletta biológiai egyenértékűségét nem igazolták. Azonban a relatív biohasznosulás 300 mg-os, onkológiai ellátás esetén javasolt dózisával végzett összehasonlító vizsgálatában az összetört készítményből ^{előállított szuszpenzió esetén hasonló expozíció jött létre, mint intakt tabletták alkalmazásakor (C}max aránya: 1,00; AUC aránya: 0,96), ami azt jelzi, hogy nincs klinikailag jelentős különbség az expozíció mértékében.

Az alpelizib 50 mg filmtabletta biológiailag egyenértékű az alpelizib 50 mg granulátummal, étkezést követő bevételnél, alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étrend elfogyasztását követően, ami azt jelzi, hogy nincs klinikailag releváns különbség az ebből a két gyógyszerformából származó, étkezés közben bevett alpelizib felszívódásának sebességében és mértékében.

Étel hatása

Az étkezés befolyásolja az alpelizib felszívódását, nagy dózisok alkalmazásakor. Egészséges felnőtt önkénteseknél az alpelizib egyetlen, 300 mg-os (onkológiai ellátásban javallott) per os dózisa után, éhomi állapothoz viszonyítva, a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étel az AUCinf-t 73%-kal, és a Cmax-ot 84%-kal emelte, míg az alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étel az AUCinf-t 77%-kal, és a Cmax-ot 145%-kal növelte. A táplálék hatásának potenciális oka a táplálékbevitelre adott válaszreakcióként, a táplálék zsír- vagy kalóriatartalmára tekintet nélkül kiválasztódó epe, ami növeli a gastrointestinalis oldhatóságot.

Nem észlelték azt, hogy a táplálék klinikailag releváns hatást fejtene ki az alpelizib farmakokinetikájára a granulátum formájú alpelizib egyszeri, 50 mg-os oralis dózisának alacsony zsírtartalmú és alacsony kalóriatartalmú étellel együtt történő alkalmazását követően, az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest (kérjük, olvassa el a Vijoice 50 mg granulátum tasakban készítmény alkalmazási előírását).

Eloszlás

Az alpelizib közepes mértékben kötődik a fehérjéhez, 10,8%-os szabad frakcióval, tekintet nélkül a koncentrációra. Az alpelizib egyenletesen oszlott el a vörösvértestek és a plazma között és az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,03 volt. Mivel az alpelizib a humán efflux-transzporterek szubsztrátja, várhatóan nem jut át a vér-agy gáton. Az alpelizib dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogatát per os alkalmazást követően (Vss/F) populációs farmakokinetikai (PK) modellalkotás alapján körülbelül 136 liternek becsülték egy PROS-ban szenvedő referencia betegnél (nő, normális vesefunkció, 61 kg).

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a fő metabolikus útvonal a hidrolízis útján képződött BZG791 metabolit, ami kémiai és enzimatikus amid hidrolízis útján képződött, amelyet a CYP3A4-mediált hidroxileződés követett. Szisztémásan az alpelizib hidrolízise kémiai bomlással és enzimatikus hidrolízissel is végbemegy, amit a mindenhol expresszálódó, nagy kapacitású enzimek (észterázok, amidázok, kolinészterázok) végeznek, nem csak a májra korlátozódva. A CYP3A4 által mediált metabolitok és a glükuronidok adják a dózis ~15%-át, míg a BZG791 teszi ki a dózis ~40-45%-át. A dózis fennmaradó része, amelyet változatlan alpelizib formájában mutattak ki a vizeletben és a székletben, alpelizibként ürült ki, vagy nem szívódott fel.

Elimináció

Az alpelizib felezési idejét populációs farmakokinetikai modellalkotás alapján 7,7 órának becsülték egy PROS-ban szenvedő referencia betegnél (nő, normális vesefunkció, 61 kg).

Egy humán tömegmérleg-vizsgálatban orális adagolást követően az alpelizibet és metabolitjait elsősorban a székletben mutatták ki (81,0%) alpelizib, vagy BZG791 formájában. A vizeletben történő kiválasztása kisebb mértékű (13,5%), részben változatlan formájú alpelizibbel (2%). A [¹⁴C]-gyel jelzett alpelizib egyetlen per os dózisa után a teljes beadott radioaktív dózis 94,5%-a volt visszanyerhető 8 napon belül.

Linearitás/nonlinearitás

A farmakokinetika lineárisnak bizonyult az adaggal és az idővel kapcsolatban, étkezés utáni adagolás esetén, 30 mg és 450 mg dózis között. Többszöri adagolás után dinamikus egyensúlyi állapotban az alpelizib-expozíció (AUC) csak kismértékben volt magasabb, mint az egyszeri dózist követően, és a naponkénti adagolási rend mellett az átlagos akkumuláció 1,3–1,5 volt.

Metabolikus kölcsönhatás

CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2B6-szubsztrátok

Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban nem igazolódott klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció 300 mg alpelizib ismételt dózisainak a következő szenzitív szubsztrátok egyszeri dózisával gyógyszerkoktélban történő egyidejű alkalmazásakor: CYP3A4 (midazolám), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) és CYP2B6 (bupropion). A CYP2B6-szubsztrátra (bupropion) vonatkozó adatokat elővigyázatossággal kell értékelni, a kis mintaméret miatt.

Egészséges vizsgálati alanyoknál egy CYP2C9-szubsztrát (S-warfarin) egyidejű alkalmazása 300 mg alpelizib ismételt dózisaival, dinamikus egyensúlyi állapotban azt eredményezte, hogy átlagosan 34%-kal, illetve 19%-kal nőtt az S-warfarin expozíciója az AUCinf, illetve a Cmax tekintetében az

S-warfarin önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy az alpelizib enyhe CYP2C9-inhibitor.

Egy, szenzitív CYP3A4- és P-gp-szubsztrát everolimusszal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban előrehaladott szolid tumoros betegeknél az AUC értéke 11,2%-kal csökkent. Nem várható, hogy a CYP3A4-szubsztrátokkal való gyógyszerkölcsönhatás klinikailag jelentős változást eredményezne.

CYP3A4-induktorok

Egy gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az alpelizib és a rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) egyidejű alkalmazása igazolta, hogy klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatás lép fel az alpelizib és az erős CYP3A4-induktorok között (lásd 4.5 pont).

Transzporter-alapú interakció

In vitro adatok alapján az OAT3 renalis szervesanion-transzporter alpelizib (és/vagy metabolitja, a BZG791) általi gátlása nem zárható ki, terápiás dózist kapó betegeknél.

Az alpelizib csak gyenge in vitro gátlást mutatott a mindenhol expresszálódó efflux-transzporterek

(P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), a májkeringés beömlésénél lévő, oldható hordozó transzporterek (solute carrier transporters) (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) és a vesékben lévő, oldható hordozó transzporterek (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K) irányában. Mivel mind a terápiás dózisok, mind a maximálisan tolerált dózisok melletti dinamikus egyensúlyi állapotú, nem kötött szisztémás koncentrációk (vagy a májkeringés beömlésénél lévő koncentrációk) lényegesen alacsonyabbak, mint ^{a kísérleti körülmények között meghatározott, nem kötött inhibíciós konstans vagy az IC}50^{, a gátlás} nem jár klinikai jelentőséggel. A bél lumenében kialakuló magas alpelizib-koncentráció miatt nem lehet teljes mértékben kizárni az intestinalis P-gp-re és a BCRP-re kifejtett hatást.

Különleges betegcsoportok

Az életkor és a nem hatása

A felnőtt, rosszindulatú daganatos betegek, valamint PROS-ban szenvedő felnőtt és gyermek- vagy serdülőkorú betegek adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkor és a nem hatása az alpelizib szisztémás expozíciójára várhatóan nem igényel dózismódosítást.

A testtömeg hatása

A felnőtt, rosszindulatú daganatos betegek, továbbá felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú PROS-betegek adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai elemzések arra mutatnak rá, hogy az alpelizib látszólagos clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeggel nő. Ennek eredményeként a kisebb testtömeghez nagyobb szisztémás expozíció társul, míg nagyobb testtömeg esetén ugyanaz a

dózis kisebb mértékű expozíciót eredményez. A rendelkezésre álló adatok alapján e hatás mértéke nem minősül klinikailag számottevőnek, és nem teszi szükségessé a dózis módosítását PROS-ban szenvedő felnőtt betegeknél.

Gyermekek és serdülők (18 éves életkor alatt)

A PROS-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a testtömeg egyértelmű hatással van az alpelizib expozíciójára. Naponta egyszer 50 mg alpelizibbel kezelt, 6 – < 18 éves gyermek- és ^{serdülőkorú betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban megállapított átlagos AUC}24h ^{a < 30 kg-os} betegeknél mért hozzávetőlegesen 7250 ng·h/ml-ről 2540 ng·h/ml-re csökkent a ≥ 60 kg-os betegeknél ^{(≈ 65%-os csökkenés), a C}max,ss ^{átlaga pedig hozzávetőlegesen 747 ng/ml-ről 300 ng/ml-re csökkent}

(≈ 60%-os csökkenés).

Az alpelizib farmakokinetikai tulajdonságait 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Idősek

A rosszindulatú daganatos betegek és a PROS-ban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai (PK) elemzése alapján, – amelyben 174 olyan rosszindulatú daganatos beteg adatait vették figyelembe, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak (a legidősebb 87 éves volt) – nem várható az, hogy az életkor klinikailag releváns hatást fejtene ki az alpelizib szisztémás expozíciójára. Nincsenek rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok PROS-ban szenvedő idős betegeknél.

Rassz/etnikai hovatartozás

A rosszindulatú daganatos felnőtt betegek, valamint PROS-ban szenvedő felnőtt betegek és gyermek-és serdülőkorú betegek populációs farmakokinetikai elemzésének adatai alapján – amelyben 542 fehér bőrű beteget, 107 ázsiai beteget, 12 fekete vagy afroamerikai beteget, 21 egyéb rasszba tartozó beteget, valamint 15 ismeretlen rasszbeli hovatartozású beteget vettek figyelembe – a rasszbeli hovatartozásnak nincsen az alpelizib szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatása.

105 spanyol-amerikai vagy latin-amerikai etnikumú beteget, 523 nem spanyol-amerikai vagy latin-amerikai etnikumú beteget, valamint 69 ismeretlen etnikai hovatartozású beteget vettek figyelembe – az etnikai hovatartozásnak nincsen az alpelizib szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatása.

Májkárosodás

Egy normál májmúködésű, vagy májkárosodásban szenvedő felnőtt résztvevőknél végzett farmakokinetikai vizsgálat alapján a közepes fokú, valamint a súlyos fokú májkárosodásnak nem volt klinikailag jelentős hatása az alpelizib expozíciójára (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodással érintett résztvevőknél az alpelizib expozíciójának csúcsértéke hasonló volt az egészséges résztvevőknél mért értékhez (a Cmax GMR [geometriai átlagarány]=1,00 és a teljes alpelizib-expozíció hozzávetőlegesen 26%-kal magasabb volt (AUClast GMR=1,26, AUCinf GMR=1,25).

Vesekárosodás

Rosszindulatú daganatos felnőtt és a PROS-ban szenvedő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegek

populációs farmakokinetikai elemzése – amelyben 433, egészséges veseműködésű beteg

(eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/perc), 198, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR 60 – < 90 ml/perc/1,73 m²)/ (CLcr 60 – < 90 ml/perc), valamint 66, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR 30 – < 60 ml/perc/1,73 m²) vett részt – azt mutatja, hogy az enyhe és a közepes fokú vesekárosodásnak nincs az alpelizib expozíciójára gyakorolt olyan hatása, amely dózismódosítást tenne szükségessé. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől (lásd 4.2 pont).

Gyógyszerészeti jellemzők - VIJOICE 50 MG

Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mikrokristályos cellulóz (E460) Mannit (E421) Karboximetilkeményítő-nátrium Hipromellóz (E464) Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Hipromellóz (E464) Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172), csak az 50 mg-os és a 200 mg-os hatáserősségben

Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Talkum (E553b)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE/Al (polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén)/alumínium) buborékcsomagolás, 14 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban.

Vijoice 50 mg filmtabletta

A csomagolás 28 filmtablettát tartalmaz. Vijoice 125 mg filmtabletta

A csomagolás 28 filmtablettát tartalmaz. Vijoice 50 mg és 200 mg filmtabletta

A csomagolás 56 filmtablettát (28 db 50 mg-os és 28 db 200 mg-os) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A Vijoice belsőleges szuszpenzióként történő elkészítése és alkalmazása

A Vijoice-ot belsőleges szuszpenzió formájában is el lehet készíteni, és étkezés közben be lehet adni

azoknak a betegeknek, akik nem tudnak tablettákat lenyelni (lásd 4.2 pont):

Mielőtt összetörné, helyezze a Vijoice tablettá(ka)t 50–150 ml vizet tartalmazó pohárba, majd hagyja állni körülbelül 5 percig. Kizárólag vízzel készítse el a szuszpenziót.
Kanállal zúzza össze a tablettá(ka)t, majd addig kevergesse, amíg szájon át bevehető szuszpenzió nem képződik.
A belsőleges szuszpenziót elkészítés után azonnal meg kell inni.
A belsőleges szuszpenzió bevétele után töltsön körülbelül 20–50 ml vizet a bevételhez használt pohárba. A korábban már használt kanállal keverje meg a vizet, hogy újraszuszpendálja az esetlegesen a pohárban vagy a kanálon maradt szemcséket, majd a beteg igya meg a pohár teljes tartalmát. Ha még mindig maradnak szemcsék a pohárban, meg kell ismételni ezt a lépést.
Ha a belsőleges szuszpenziót nem vette be a beteg az elkészítés után 60 percen belül, ki kell önteni.

A Vijoice elkészítése és alkalmazása táplálószonda alkalmazása esetén

Lehetőség van arra, hogy a Vijoice-ot táplálószondán keresztül adják be azoknak a betegeknek, akik nem tudnak tablettákat lenyelni. A Vijoice filmtablettából szuszpenziót kell készíteni, majd azt

5–12 Fr átmérőjű szilikon vagy poliuretán orr-gyomorszondán (a leghosszabb vizsgált szonda

160 cm-es volt), illetve 12–24 Fr átmérőjű szilikon gyomorszondán (a leghosszabb vizsgált szonda 3,5 cm-es volt) keresztül kell beadni (lásd 4.2 pont).

A Vijoice tablettából a következők szerint kell szuszpenziót készíteni:
Mielőtt összetörné, helyezze a Vijoice tablettá(ka)t körülbelül 40 ml vizet tartalmazó pohárba, majd hagyja állni körülbelül 5 percig. Kizárólag vízzel készítse el a szuszpenziót.
Kanállal zúzza össze a tablettá(ka)t, majd addig kevergesse, amíg szuszpenzió nem képződik.
Közvetlenül az elkészítés után fecskendővel szívja fel a szuszpenziót a pohárból, majd adja be a

táplálószondán keresztül.
A belsőleges szuszpenzió táplálószondás beadása után töltsön körülbelül 40 ml vizet ugyanebbe a pohárba. A korábban már használt kanállal keverje meg a folyadékot, hogy újraszuszpendálja az esetlegesen a pohárban maradt szemcséket. Az előbb használt fecskendővel szívja fel a pohár tartalmát, majd adja be a táplálószondán keresztül. Ha még mindig maradnak szemcsék a pohárban, meg kell ismételni ezt a lépést.
Ha a szuszpenziót nem vette be a beteg az elkészítés után 60 percen belül, ki kell önteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.