POSACONAZOLE ACCORD 100 MG GYOMORNEDV-ELLENÁLLÓ TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - POSACONAZOLE 100 MG
A Posaconazole Accord a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):
-
Invazív aspergillosis
A Posaconazole Accord gyomornedv-ellenálló tabletta a következő gombafertőzések kezelésére javallott 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):
-
Invazív aspergillosis olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszerkészítményeket nem tolerálják;
-
Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re rezisztens, illetve akik az amfotericin B-t nem tolerálják;
-
Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;
-
Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amfotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;
Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos
antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.
A Posaconazole Accord javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére 40 kg-nál nagyobb testtömegű, legalább 2 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) a következő esetekben:
-
Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;
-
Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.
Kérjük, tanulmányozza át a Posaconazole AHCL belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását az oropharyngealis candidiasisra vonatkozó alkalmazással kapcsolatban.
A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombafertőzések kezelésében, illetve azon
nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában, akiknek a pozakonazol profilaktikus célból javallt.
A Posaconazole Accord tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió nem helyettesíthető egymással
A tabletta nem helyettesíthető a belsőleges szuszpenzióval, mert a két gyógyszerforma adásának gyakorisága, étkezésektől függő bevétele és elért plazmakoncentrációja különbözik. Ezért mindegyik gyógyszerformánál a specifikus adagolási javaslatot kell követni.
Adagolás
A pozakonazol 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió és 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz formájában is hozzáférhető. A pozakonazol tabletta általában magasabb gyógyszerexpozíciót biztosít a plazmában, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió mind teltgyomri, mind pedig éhomi állapotban. Emiatt a plazmakoncentrációk optimalizálásához a tabletta a választandó gyógyszerforma.
A legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek számára
javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Javasolt dózis a legalább 2 éves és 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők
esetében, valamint felnőttek esetében indikációk szerint
Javallat Dózis és kezelési időtartam(lásd 5.2 pont). Invazív aspergillosis kezelése(csak felnőttek esetében) A telítő adag 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három darab 100 mg-os tabletta vagy 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz) naponta egyszer.A tabletta minden adagja bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés javasolt teljes időtartama 6 – 12 hét.Lehet váltani az intravénás és az orális alkalmazás között,amennyiben ez klinikailag indokolt. Rezisztens invazív gombafertőzés (IGF)/az első vonalbeli kezelésre intoleráns IGF-es betegek A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama az alapbetegség súlyosságától, az immunszuppresszióból való felépüléstől és a klinikai választól függ. Invazív gombafertőzés megelőzése A telítő adag 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer az első napon, ezt követően 300 mg (három db 100 mg-os tabletta) naponta egyszer. Minden adag bevehető étkezéstől függetlenül. A kezelés időtartama a neutropeniából, illetve az immunszuppresszióból való felépüléstől függ. Akut myeloid leukaemiás vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek esetében a Posaconazole Accord profilaktikus alkalmazását több nappal a neutropenia feltételezett kialakulását megelőzően meg kell kezdeni, és a neutrofilszám mm3-enként 500 sejt fölé való emelkedését követő további 7 napig folytatni. Különleges betegcsoportok
Károsodott veseműködés
A károsodott veseműködés a pozakonazol farmakokinetikáját várhatóan nem befolyásolja, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Károsodott májműködés
A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Posaconazole Accord étellel vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy széttörni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).
Együttadás a CYP3A4-szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás e gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd a
4.5 pont).
Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Túlérzékenység
A pozakonazol és az egyéb azoltípusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.
Májtoxicitás
Májreakciókról (pl. enyhe vagy közepes fokú emelkedés az ALAT, ASAT, alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.
A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A májfunkció monitorozása
A májfunkciós eredményeket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és annak ideje alatt ki kell értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek,
rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét). Meg kell fontolni a pozakonazol leállítását, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.
QTc-megnyúlás
Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazolt tilos együtt adni olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel alkalmazható a következő proaritmiás állapotok esetén:
-
Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
-
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén
-
Sinus bradycardia
-
Fennálló szimptómás ritmuszavarok
-
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).
Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a
pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.
Gyógyszerkölcsönhatások
A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd a 4.5 pont).
Midazolám és egyéb benzodiazepinek
Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).
Vinkrisztin-toxicitás
Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidokat – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).
Venetoklax toxicitás
Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4 szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.
Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok
(fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz
Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).
Fényérzékenységi reakció
A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel
kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.
Plazmaexpozíció
A pozakonazol tabletta alkalmazását követő plazmakoncentrációk általában magasabbak, mint a belsőleges szuszpenziókkal elért koncentrációk. A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egyes betegeknél egy idő után emelkedhetnek (lásd 5.2 pont).
Emésztőrendszeri működészavar
Farmakokinetikai adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre a súlyos emésztőrendszeri működészavarban (mint pl. súlyos hasmenés) szenvedő betegek esetében. A súlyos hasmenéstől, illetve hányástól szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra
A pozakonazol UDP-glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló
(pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.
Flukloxacillin
A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).
Rifabutin
A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.
Efavirenz
Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve50%-kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
Foszamprenavir
Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg
10 napon át) a pozakonazol (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán naponta kétszer 400 mg 8 napon át) Cmax- és AUC-értékét sorrendben 21%-kal, illetve 23%-kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax és AUC-értékét 41%-kal, illetve 50%-kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot.
H2-receptor-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok
A pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor nem észleltek klinikailag releváns hatásokat. A pozakonazol tabletta dózismódosítására nincs szükség a pozakonazol tabletta antacidumokkal, H2-receptor-antagonistákkal, illetve protonpumpa gátlókkal történő együttadásakor.
A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre
A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, amit a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatása szemléltet az alábbiakban. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell. Számos interakciós vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, akikben magasabb a pozakonazol expozíciója, szemben a hasonló adaggal kezelt betegekénél. A pozakonazolnak a
CYP3A4-szubsztrátra kifejtett hatása betegek esetében valamivel alacsonyabb lehet annál, mint amit egészséges önkénteseken figyeltek meg, és ez a hatás a betegek közötti eltérő pozakonazol-expozíciónak köszönhetően várhatóan eltérő lesz a betegek között. Egy betegen belül is eltérő lehet a pozakonazollal való együttes alkalmazásnak a CYP3A4-szubsztrát plazmaszintjére gyakorolt hatása.
Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)
A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmakoncentrációit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).
Ergot alkaloidok
A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmakoncentrációit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
CYP3A4 által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)
A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktáz-inhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).
Vinka alkaloidok
A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.
Rifabutin
A pozakonazol a rifabutin Cmax és AUC-értékét 31%-kal, illetve 72%-kal emelte. A pozakonazol és
rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a
kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.
Szirolimusz
Az ismételt dózisú pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer, 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egy dózisban) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 6,7, illetve 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegekben nem ismert, de a pozakonazol expozíciójának variabilitása miatt a betegekben változékonyság várható. Nem ajánlott a pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. Meg kell határozni a szirolimusz koncentrációját a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jeleket és tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.
Ciklosporin
Stabil ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.
Takrolimusz
A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egyszeri dózisban) Cmax és AUC-értékét 121%-kal, illetve 358%-kal emelte. A klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat észleltek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.
HIV-proteázin-hibitorok
Mivel a HIV-proteázinhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknél történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax és AUC-értéke sorrendben átlagosan 2,6-szeresével, illetve 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer), valamint ritonavir (100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax és AUC-értéke sorrendben átlagosan 1,5-szeresével, illetve 2,5-szeresével (tartomány: 0,9-szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavir-terápiához vagy atazanavir- és ritonavir-terápiához történő hozzáadása a plazma bilirubinszintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai – mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.
Midazolám és egyéb CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az
intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC) egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban. Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egyszeri dózisban) Cmax és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetőleg 4,6-szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax és AUC-értékét sorrendben 1,6-szeresével, illetőleg 6,2-szeresével (tartomány:1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax és AUC-értékét sorrendben 2,2-szeresével, illetőleg 4,5-szeresével emelte. Ezen kívül egyidejű adagolás idején a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) körülbelül 3-4 óráról mintegy 8-10 órára nyújtotta meg a midazolám átlagos terminális felezési idejét.
Amikor pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt, a szedáció megnyúlásának kockázata miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése.
CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.
Digoxin
Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés elkezdésekor és leállításakor monitorozni kell.
Szulfonilureák
A glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél, ha a glipizidet együtt adták
pozakonazollal. Diabeteses betegeknél glükózkoncentráció monitorozása javasolt.
All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin
Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor - fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin adagjának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.
Venetoklax
Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a 300 mg pozakonazol - amely egy erős CYP3A inhibitor - 50 mg és 100 mg venetoklaxszal történő együttes alkalmazása 7 napon át,
12 betegnél a venetoklax Cmax-értékét 50 mg venetoklax esetén 1,6-szorosára, és 100 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, az AUC-értékét pedig 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 2,4-szeresére növelte (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Lásd a venetoklax alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A pozakonazol terhes nőkön történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Emberben a potenciális kockázat nem ismert.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható a terhesség alatt, hacsak az anyai előny nem múlja felül egyértelműen a lehetséges magzati kockázatot.
Szoptatás
A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol emberi anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés kezdetekor abba kell hagyni.
Termékenység
A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg-ig (mely 300 mg-os tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi (steady state) plazmakoncentráció 3,4-szeresének felel meg) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg-ig (mely 300 mg-os tabletta adagolása mellett, a betegeknél mért dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 2,6-szeresének felel meg) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.
Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor jelentettek olyan mellékhatásokat (pl. szédülés, aluszékonyság, stb.), melyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak. A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint
2400 beteg és egészséges önkéntes esetében, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.
Pozakonazol tabletta
A pozakonazol tabletta biztonságosságát 104 egészséges önkéntes és 230 beteg bevonásával értékelték egy, gomba elleni profilaxist célzó klinikai vizsgálatban.
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol tabletta biztonságosságát 288 beteg bevonásával értékelték egy aspergillosist célzó klinikai vizsgálatban, amelyben 161 beteg kapta a koncentrátum oldatos infúzióhoz és 127 beteg kapta a tabletta gyógyszerformát.
A tabletta gyógyszerformát csak AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél vizsgálták, valamint HSCT után már kialakult graft versus host betegség (GVHD), illetve kialakulásának kockázata esetén. A tabletta gyógyszerforma esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges oldat esetén. A tabletta gyógyszerforma hatására kialakult plazmaexpozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél.
A pozakonazol tabletta biztonságosságát 230, kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatba bevont betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol tablettát kapó betegeket vontak be a tabletta összehasonlítás nélküli farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába. A legyengült immunrendszerű betegek a következő alapbetegségekben szenvedtek: malignus haematológiai betegség, kemoterápiát követő neutropenia, GVHD, HSCT utáni állapot. A pozakonazol-kezelés adásának átlagos időtartama 28 nap volt. Húsz beteg kapott 200 mg-os napi adagot és 210 beteg kapott 300 mg-os napi adagot (minden egyes kohorszban, az első napon történt napi kétszeri adagolást követően).
A pozakonazol tabletta és koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát egy, az invazív
aspergillosis kezelését célzó kontrollos vizsgálatban is tanulmányozták. Az invazív aspergillosis-kezelés maximális időtartama a belsőleges szuszpenziónál vizsgáltéhoz hasonló volt mentő („salvage”) kezelés esetében, és hosszabb volt a tabletta vagy a koncentrátum oldatos infúzióhoz profilaktikus alkalmazása esetében vizsgáltnál.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva (nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –
< 1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint, amelyeket a klinikai vizsgálatok során
és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: neutropenia Nem gyakori: thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathia, lépinfarktus Ritka: haemolyticus uraemiás szindróma, thromboticus thrombocytopeniás purpura, pancytopenia, véralvadási zavar, haemorrhagia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: allergiás reakció Ritka: túlérzékenységi reakció Endokrin betegségek és tünetek Ritka: mellékvese-elégtelenség, csökkent szérumgonadotropin, pseudoaldosteronismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: elektrolitegyensúly-zavar, anorexia étvágytalanság, hypokalaemia, hypomagnesaemia Nem gyakori: hyperglykaemia, hypoglykaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szokatlan álmok, zavartság, alvászavar Ritka: pszichés zavarok, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: paraesthesia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás, dysgeusia Nem gyakori: konvulziók, neuropathia, hypaesthesia, tremor, aphasia, insomnia Ritka: cerebrovascularis történés, encephalopathia, perifériás neuropathia, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: homályos látás, photophobia, csökkent látásélesség Ritka: diplopia, scotoma A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: halláskárosodás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: hosszú QT szindróma§, kóros elektrokardiogram§, palpitatio, bradycardia, supraventricularis extrasystolék, tachycardia Ritka: torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, keringés- és légzésleállás, szívelégtelenség, myocardialis infarctus Érbetegségek és tünetek Gyakori: hypertonia Nem gyakori: hypotensio, vasculitis Ritka: tüdőembólia, mélyvénás trombózis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés, epistaxis, csuklás, orrdugulás, mellhártyafájdalom, tachypnoe Ritka: pulmonalis hypertonia, interstitialis pneumonia, pneumonitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hányás, hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság, flatulencia, székrekedés, anorectalis diszkomfortérzés Nem gyakori: pancreatitis, hasi distensio, enteritis, gyomortáji diszkomfortérzés, böfögés, gastrooesopagealis refluxbetegség, szájüregi oedema Ritka: gastrointestinalis vérzés, ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: emelkedett májfunkciós értékek (emelkedett ALAT, emelkedett ASAT, emelkedett bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett GGT) Nem gyakori: hepatocellularis károsodás, hepatitis, sárgaság,hepatomegalia, cholestasis, májtoxicitás, abnormális májfunkció Ritka: májelégtelenség, cholestaticus hepatitis, hepatosplenomegalia, májérzékenység, asterixis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés, pruritus Nem gyakori: szájfekély, alopecia, dermatitis, erythema, petechiák Ritka: Stevens–Johnson-szindróma, vesicularisbőrkiütés Nem ismert: Fényérzékenységi reakció§ A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hátfájás, nyakfájás, izom- és csontfájdalom, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint Ritka: renalis tubularis acidosis, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: menstruációs zavar Ritka: emlőfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: láz, asthenia, fáradtság Nem gyakori: ödéma, fájdalom, hidegrázás, rossz közérzet, mellkasi diszkomfort, gyógyszerintolerancia, remegésérzés, nyálkahártya-gyulladás Ritka: nyelvödéma, arcödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: megváltozott gyógyszerszintek, csökkent foszforszint, abnormális mellkas-röntgen * A belsőleges szuszpenziónál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál és az oldatos infúzióhoz való koncentrátumnál megfigyelt mellékhatások alapján.
§ Lásd 4.4 pont.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió forgalomba hozatalát követő felügyelet kapcsán halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A pozakonazol tabletta túladagolására vonatkozóan nincs tapasztalat.
A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb
1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.
A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.
Farmakológiai tulajdonságok - POSACONAZOLE 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, Triazol és tetrazol származékok, ATC kód:
J02AC04.
Hatásmechanizmus
A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14alfa-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.
Mikrobiológia
A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi és Fusarium, Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajokkal szemben; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.
Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n=81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n=21) 1 mg/l.
Rezisztencia
Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet
mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.
Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)
A pozakonazolra vonatkozó ECOFF-értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.
EUCAST ECOFF-értékek:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek
megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.
Határérték koncentrációk Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a(z) pozakonazol vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>.
Kombináció más antifungalis szerekkel
A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.
Klinikai tapasztalat
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta vizsgálatának összefoglalása az invazív
aspergillosis esetében
Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban (69-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával.
A betegek 300 mg dózisban kaptak pozakonazol- (n = 288) kezelést koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta formájában naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A komparátor csoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.
A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy adagját megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, az általános globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és a
84. napon az ITT és a FAS populációban
Pozakonazol Vorikonazol Populáció N n (%) N n (%) Különbség* (95%-os CI) Mortalitás az ITTpopulációban a42. napon 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) –5,3% (–11,6; 1,0) Mortalitás az ITTpopulációban a84. napon 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) –2,5 % (–9,9; 4,9) Mortalitás a FASpopulációban a42. napon 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3% (–8.2; 8,8) Mortalitás a FASpopulációban a84. napon 163 56 (34, 4) 171 53 (31,0) 3,1% (–6,9; 13,1) * A Miettinen- és Nurminen-módszer alapján korrigált kezelési eltérés a randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási séma felhasználásával. -
táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott globális klinikai válasz a FAS populációban
Pozakonazol Vorikonazol Populáció N Siker (%) N Siker (%) Különbség* (95%-os CI) Globális klinikai válasz a FASpopulációban a6. héten 163 73 (44,8) 171 78 (45,6) –0,6% (–11,2; 10,1) Globális klinikai válasz a FASpopulációban a12. héten 163 69 (42,3) 171 79 (46,2) –3,4% (–13,9; 7,1) * A sikeres globális klinikai választ részleges vagy teljes válasszal társult túlélésként határozták meg.A Miettinen- és Nurminen-módszer alapján korrigált kezelési eltérés a randomizációs tényező (mortalitás/gyenge eredmény kockázata) alapján stratifikálva, a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozási sémafelhasználásával. A pozakonazol tabletta áthidaló (bridging) vizsgálatának összefoglalása
Az 5615-ös számú vizsgálat egy, a pozakonazol tabletta farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése céljából végzett, nem összehasonlító, többcentrumos vizsgálat volt. Az 5615-ös számú vizsgálatot, a korábban, a pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai program során vizsgált betegcsoporthoz hasonló betegcsoporton végezték el. Az 5615-ös számú vizsgálatból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatainak felhasználásával áthidalást készítettek a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok meglévő adataihoz (beleértve a hatásossági adatokat is).
A vizsgált betegcsoport a következő volt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik mostanában kaptak kemoterápiát és már kialakult, avagy várhatóan ki fog alakulni jelentős neutropenia, vagy 2) HSCT-n átesett betegek, akik a GVDH megelőzése vagy kezelése céljából immunszupresszív kezelést kaptak. Két különböző adagolásban részesülő csoportot értékeltek: 200 mg naponta kétszer az
1. napon, majd ezt követően 200 mg naponta egyszer (1A rész) és 300 mg naponta kétszer az 1. napon,
majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (1B rész és 2. rész).
Minden 1. részhez tartozó betegtől és a 2. részhez tartozó betegek egy alcsoportjától sorozatos farmakokinetikai mintákat gyűjtöttek az 1. napon, majd a 8. napon, a dinamikus egyensúlyi állapotban. Ezen felül, nagyobb vizsgálati betegcsoporttól, több napon keresztül, ritkább gyakorisággal is gyűjtöttek PK mintákat a dinamikus egyensúlyi állapot során, a következő adag alkalmazása előtt (Cmin). Az átlagos Cmin koncentrációk alapján ki lehetett számolni a becsült átlag koncentrációt (Cav) 186, 300 mg-os adagot kapó betegnél. A Cav számoláshoz beválasztott betegek PK analízisénél azt találták, hogy a napi 300 mg-os adaggal kezelt betegek 81%-a érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot 500-2500 ng/ml-es becsült Cav-értékkel. Az egyik betegnél (< 1%) a becsült Cav 500 ng/ml alatt volt, és a betegek 19%-ánál a becsült Cav 2500 ng/ml felett volt. A betegek az átlagos becsült Cav-értéket az 1970 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotnál érték el.
Az 5. táblázatban a pozakonazol tabletta és a pozakonazol belsőleges szuszpenzió terápiás dózisainak betegeken történő alkalmazása utáni expozíciók (Cav) összehasonlítása látható, kvartilis analízisben ábrázolva. A tabletta alkalmazása utáni expozíciók általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazása utáni expozíciók, de átfedéssel.
-
táblázat: Pivotális betegek Cav kvartilis analízisei pozakonazol tablettával és belsőleges
szuszpenzióval végzett vizsgálatokban
Pozakonazol tabletta Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Profilaxis AML és HSCT esetén 5615. számú vizsgálat ProfilaxisGVHD esetén316. számú vizsgálat Profilaxis neutropenia esetén1899. számú vizsgálat Kezelés - Invazív Aspergillosis 0041. számú vizsgálat 300 mg napontaegyszer (1. napon300 mg napontakétszer)* 200 mg napontaháromszor 200 mg napontaháromszor 200 mg naponta négyszer (hospitalizált), aztán 400 mg naponta kétszer Kvartilis pCav-tartomány (ng/ml) Cav-tartomány (ng/ml) Cav-tartomány (ng/ml) Cav-tartomány (ng/ml) Q1 442 – 1223 22 – 557 90 – 322 55 – 277 Q2 1240 – 1710 557 – 915 322 – 490 290 – 544 Q3 1719 – 2291 915 – 1563 490 – 734 550 – 861 Q4 2304 – 9523 1563 – 3650 734 – 2200 877 – 2010 pCav: becsült Cav.Cav = a dinamikus egyensúlyi állapotkor mért koncentráció.*20 beteg kapott 200 mg-ot naponta egyszer (1. napon 200 mg-ot naponta kétszer). A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása
Invazív aspergillosis
A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban (0041. számú vizsgálat). A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.
Amint a 6. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-ánál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő miden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.
-
táblázat: A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva
Pozakonazol belsőlegesszuszpenzió Külső kontrollcsoport Összesített válasz 45/107 (42%) 22/86 (26%) Sikeresség fajonként Minden eset mikológiailag megerősítveAspergillus spp.2 34/76 (45%) 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%) 2Tartalmazza az egyéb, kevésbé gyakori vagy ismeretlen fajokat is.
Fusarium spp.
Huszonnégy (24), igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.
Chromoblastomycosis/Mycetoma
Tizenegy (11) betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.
Coccidioidomycosis
Tienhat (16) betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.
Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)
Két randomizált, kontrollált, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása
szempontjából nagy kockázatú betegek körében.
A 316-os számú vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host (GVH) reakcióban szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GVH reakció volt a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.
Az 1899-es számú vizsgálat egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, melyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A
leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.
Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb, áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 7. és 8. táblázatban. A pozakonazol-profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla P-érték Az igazolt/valószínű IGF-es betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Rögzített időtartamc 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő
100 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő
111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt
-
táblázat: Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei
Vizsgálat Pozakonazol belsőleges szuszpenzió Kontrolla Az igazolt/valószínű aspergillosisos betegek százaléka (%) Kezelési időtartamb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Rögzített időtartamc 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgált készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a vizsgált készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.
c: Az 1899-es számú vizsgálat esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő
100 napig terjedt; a 316-os számú vizsgálat esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő
111 napig terjedt. d: Összes randomizált e: Összes kezelt
Az 1899-es számú vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (P = 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (P = 0,0209) vette figyelembe.
A 316-os számú vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; P = 0,0413).
Gyermekek és serdülők
A pozakonazol tabletta gyermekgyógyászati alkalmazásával kapcsolatban korlátozott a tapasztalat. Az invazív aspergillosis kezelésének vizsgálatában három, 14 - 17 éves beteg részesült 300 mg/nap
dózisban (az első napon naponta kétszer, majd a továbbiakban naponta egyszer)
pozakonazol-kezelésben koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta gyógyszerformában.
A pozakonazol (Posaconazole gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és Posaconazole oldatos infúzióhoz való koncentrátum) biztonságosságát és hatásosságát kimutatták
2 – < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a
felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelően kontrollált, pozakonazol-vizsgálatok eredményei;
valamint a gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatok farmakokinetikai és biztonságossági adatok támasztják alá (lásd 5.2 pont). A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban a pozakonazol alkalmazásával összefüggésben nem azonosítottak új biztonsági szignálokat a gyermekekre és a serdülőkre vonatkozóan (lásd 4.8 pont).
A biztonságosságot és hatásosságot 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták.
Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Elektrokardiogram-értékelés
Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió
adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal egyidejűleg) 173 egészséges, 18 és 85 év közötti önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.
Farmakokinetikai / farmakodinámiás összefüggések
A MIC-értékkel osztott teljes gyógyszerexpozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).
Felszívódás
A pozakonazol tabletta ~ 4-5 órás tmax középértékkel szívódik fel és dózisarányos farmakokinetikát
mutat egy és több dózis adását követően 300 mg-ig.
Egészséges önkénteseknek, magas zsírtartalmú étel elfogyasztása után 300 mg pozakonazol tabletta egyszeri adását követően az AUC0-72óra és a Cmax magasabb volt, mint éhgyomorra történő alkalmazás esetén (51% az AUC0-72óra és 16% a Cmax). Populációs farmakokinetikai modell alapján az étkezés közben alkalmazott pozakonazol Cav-értéke 20%-kal emelkedett az éhomi állapothoz képest.
A pozakonazol tabletta alkalmazását követő pozakonazol plazmakoncentrációk egy idő után egyes betegek esetében emelkedhetnek. Ennek az időbeli összefüggésnek az oka nem teljesen érthető.
Eloszlás
A pozakonazolnak az átlagos látszólagos eloszlási térfogata 394 liter (42%) a tabletta alkalmazása után,
az egyes vizsgálatokban, egészséges önkénteseknél 294 és 583 liter közötti határértékkel.
A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.
Biotranszformáció
A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja, és a koncentrációit valószínűleg nem változtatják meg a CYP450 enzim inhibitorai. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a radioizotóppal jelölt dózis mintegy 17%-át teszik ki.
Elimináció
A pozakonazol a tabletták adása után lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 29 óra (26 és 31 óra között), és az átlagos látszólagos clearance határértékei 7,5-től 11 l/óra között vannak. A 14C-gyel jelölt pozakonazol adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelölt dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelölt dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelölt dózis 14%-a
ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelölt dózis < 0,2%-a az anyavegyület). A dinamikus egyensúlyi állapot
plazmakoncentrációja 300 mg adag mellett (naponta egyszer adva, az első napon naponta kétszer történő kezdő adag alkalmazása után) a 6. napra érhető el.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
A dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációkat egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére – az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer – részesültek 300 mg dózisban pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában.
-
táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer (az első napon naponta kétszer) pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában
| Kezelési rend | Populáció | Cav (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaxis | 1550 | 1330 | |
| (874; 2690) | (667; 2400) | ||
| Tabletta (éhomi) | Invazív | ||
| aspergillosis | 1780 | 1490 | |
| kezelése | (879; 3540) | (663; 3230) | |
| Profilaxis | 1890 | 1500 | |
| Koncentrátum | (1100; 3150) | (745; 2660) | |
| oldatos | Invazív | ||
| infúzióhoz | aspergillosis | 2240 | 1780 |
| kezelése | (1230; 4160) | (874; 3620) |
A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek, a vesekárosodásnak és a betegség jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők (< 18 év)
A pozakonazol tabletta gyermekgyógyászati alkalmazásával kapcsolatban korlátozott (n = 3) a
tapasztalat.
Pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikáját vizsgálták gyermekgyógyászati betegek
esetében.
Napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzió több részletben történő, invazív gombafertőzés kezelésére történő adását követően az átlagos minimum plazmakoncentráció 12, 8 és 17 év közötti betegnél (776 ng/ml) hasonló volt a 194, 18 és 64 év közötti betegnél észlelthez (817 ng/ml) képest. Nem állnak rendelkezésre 8 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Úgyszintén, a profilaktikus vizsgálatokban a pozakonazol egyensúlyi, átlagos koncentrációja (Cav) hasonló volt a tíz serdülőnél (13–17 éves) a felnőttekben (≥ 18 éves) tapasztaltakéhoz.
Nem
A pozakonazol tabletta farmakokinetikája hasonló férfiakban és nőkben.
Idősek
Általánosságban semmiféle gyógyszerbiztonsággal kapcsolatos különbséget nem észleltek a fiatal és az
idős betegek esetében.
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol Cav-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a Cav-érték 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események tekintetében.
A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.
Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így
dózismódosításra nincs szükség.
Rassz
Nem áll rendelkezésre elegendő adat a pozakonazol tablettával kapcsolatosan a különböző rasszokra
vonatkozólag.
A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC- és Cmax-értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a kaukázusiakhoz viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és kaukázusi alanyok között hasonló volt.
Testtömeg
A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cav-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cav-érték 19%-kal emelkedett. Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél az áttöréses gombafertőzések észlelése érdekében szoros monitorozás javasolt.
Vesekárosodás
Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás (n=18, Clcr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos mértékben károsodott veseműködésű alanyoknál (n=6, Clcr
< 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb fokú vesekárosodásban szenvedő csoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyos vesekárosodás várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel.
A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májelégtelenségben szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szer magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint az össz-AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyosig terjedő májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.
A pozakonazol tablettára hasonló ajánlások vonatkoznak, a pozakonazol tablettával specifikus vizsgálatot azonban nem végeztek.
Gyógyszerészeti jellemzők - POSACONAZOLE 100 MG
Tablettamag
metakrilsav – etil-akrilát-kopolimer (1:1)
trietil-citrát (E1505) xilit (E967)
hidroxipropilcellulóz (E463) propil-gallát (E310) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium
nátrium-sztearil-fumarát
Tabletta bevonat
polivinil-alkohol – részben hidrolizált titán-dioxid (E171)
makrogol
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172)
24 db vagy 96 db tabletta, triplex (PVC/PE/PVdC) fehér, átlátszatlan alumínium nem perforált
buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.