NINTEDANIB TEVA 150 MG LÁGY KAPSZULA

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX09

Hatásmechanizmus

A nintedanib egy kis molekulájú triozin-kináz-inhibitor, amely gátolja többek között a thrombocytaeredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptor (FGFR) 1‑3-as típusát és a VEGFR 1‑3-as típusát.

Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocyta-specifikus tirozin-protein-kináz), a Lyn (tirozin-protein-kináz lyn), az Src (protoonkogén tirozin-protein-kináz src) és a CSF1R (kolóniastimuláló faktor-1 receptor) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP-kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy interstitialis tüdőbetegség esetén részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében.

Farmakodinámiás hatások

Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib olyan folyamatokat gátol, amelyek feltételezhetően hozzájárulnak a fibrotikus patogenezis megindításához, a profibrotikus mediátorok felszabadulásához a perifériás vér monocytáiból, valamint az alternatív módon makrofág-aktivációhoz vezető makrofág-polarizációhoz. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrózisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, az SSc/SSc-ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA-) ILD és egyéb szervek fibrózisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vascularis aktivitása is igazolt.

A nintedanib csökkentette a bőrben lévő microvascularis endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vascularis átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)

A nintedanib klinikai hatásosságát IPF-ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos vizsgálati elrendezésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS-1 [1199.32] és INPULSIS-2 [1199.34]) keretében. Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatokból, akiknél a forszírozott vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) kiindulási értéke az előre jelzett érték 50%‑a alatt volt, vagy a (hemoglobinszintre korrigált) szén-monoxid diffúziós kapacitás (Diffusing Capacity of the Lungs for Carbon Monoxide, DLCO) kiindulási értéke az előre jelzett érték 30%-a alatt volt. A betegeket 3:2 arányban randomizálták a 150mg nintedanib vagy a placebo napi kétszeri adagolásával 52héten át végzett kezelésre.

Az elsődleges végpont a forszírozott vitálkapacitás csökkenésének éves mértéke volt. A fő másodlagos végpontok a City St George's, University of London légzőszervi tüneteket felmérő kérdőíve, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában – a kiindulási értékhez képest az 52.hétre – bekövetkező változás, valamint az első akut IPF exacerbatióig eltelt idő voltak.

Az FVC-csökkenés éves mértéke

Az FVC csökkenésének éves mértéke (ml-ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.

4.táblázat: Az FVC-csökkenés éves mértéke (ml) az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

¹ Véletlen együtthatós regressziós modell alapján becsülve.

Egy szenzitivitási elemzésben – melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése azonos mértékű az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel – a csökkenés éves mértékének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9ml/év (95%-os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS-1 és 83,3ml/év (95%-os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS-2 vizsgálatban.

Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összevont elemzése alapján.

1.ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján

FVC-reszponder-elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint: akiknél az FVC előre jelzett %-os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb, mint 5% (IPF-ban a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) – aránya mindkét INPULSIS vizsgálatban szignifikánsan nagyob volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív, 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben is. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd az 5. táblázatot.

5.táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban, valamint a vizsgálatok összesített adatai – kezelt betegek

¹ Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC előre jelzett %-os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb, mint 5%, vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően – az FVC értékelését az 52. héten elvégezve.

² Logisztikus regresszió alapján.

A progresszióig eltelt idő (≥10%-os abszolút csökkenés az FVC előre jelzett %-os értékében vagy elhalálozás)

A progresszió kockázata mindkét INPULSIS vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összevont elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60 volt, ami a progresszió kockázatának 40%-os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél a placebóhoz képest.

6.táblázat: Az 52 hét során az FVC előre jelzett %-os értékében a legalább 10%-os abszolút csökkenést mutató vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint a a progresszióig eltelt idő az INPULSIS-1 és INPULSIS‑2 vizsgálatban, illetve ezek összesített adatai alapján– kezelt betegek

¹ 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

² Log-rank próbán alapul.

³ Cox-féle regressziós modellen alapul.

Az SGRQ összpontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás

Az INPULSIS vizsgálatok összevont elemzésében a kiindulási SGRQ-pontszám 39,51 volt a nintedanib-csoportban, és 39,58 volt a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib-csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96): a két kezelési csoport közötti különbség -1,43 volt (95%-os CI: -3,09; 0,23; p=0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ-összpontszám alapján mérve összességében közepes: a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.

Az első akut IPF exacerbatióig eltelt idő

Az INPULSIS vizsgálatok összevont elemzésében az első akut exacerbatio numerikusan kisebb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 7. táblázatot.

7.táblázat: Az 52 hét során akut IPF-exacerbatiót mutató betegek gyakorisága és az első exacerbatióig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített adatai alapján – kezelt betegek

¹ 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

² Log-rank próbán alapul.

³ Cox-féle regressziós modellen alapul.

Egy előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52héten belül legalább 1 bizonyított exacerbatióval rendelkező betegek gyakorisága kisebb volt a nintedanib-csoportban (a betegek 1,9%‑a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%-a). A bizonyított, exacerbatió típusú eseményig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32-os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%-os CI: 0,16; 0,65; p=0,0010).

Túlélési elemzés

Az INPULSIS vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összevont elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70-os HR-t eredményezett (95%-os CI: 0,43; 1,12; p=0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetesen numerikus különbséget mutatott a nintedanib javára.

8.táblázat: Az 52 hét alatti, bármely okból bekövetkezett halálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban, valamint a vizsgálatok összesített adatai alapján – kezelt betegek

¹ 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

² Log-rank próbán alapul.

³ Cox-féle regressziós modellen alapul.

A nintedanib hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)

A nintedanib nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatában 734, IPF-ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben nintedanib-kezelésben részesültek az INPULSIS-ON kiterjesztett vizsgálat során. A nintedanibbal kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS-ON vizsgálatban 44,7hónap volt (tartomány: 11,9–68,3). A feltáró hatásossági végpontok magukban foglalták az FVC 192hét alatt végbement csökkenésének éves mértékét, amely -135,1(5,8)ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III.fázisú INPULSIS vizsgálatokban nintedanibbal kezelt betegek FVC-csökkenésének éves mértékével (-113,6ml/év). Az INPULSIS-ON vizsgálat során a nintedanibhoz köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.

Előrehaladott tüdőfunkció-károsodást mutató IPF-es betegek (INSTAGE)

Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció-károsodású (a DLCO legfeljebb az előre jelzett érték ≤35%-a) IPF-es betegekkel végzett, 24héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136beteget kezeltek nintedanib-monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának -0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a kiinduláshoz képest a korrigált átlagos változás alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy e betegeknél az FVC csökkenése megfelelt azon betegek FVC-csökkenésének, akik a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedtek és nintedanibot kaptak.

A nintedanib biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció-károsodásban szenvedő IPF-es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.

A napi kétszer 150mg nintedanib és hozzáadott pirfenidon alkalmazásával végzett, IV.fázisú INJOURNEY vizsgálatból származó további adatok

A nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy feltáró, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben 105beteg részvételével 12héten át napi kétszer 150mg nintedanib és (napi háromszor 801mg-ig emelt) pirfenidon kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi kétszer 150mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes hatóanyagok korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombináció esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.

Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt átlagos abszolút változása (standard hiba) ‑13,3(17,4)ml volt a nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n=48), míg ‑40,9(31,4)ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n=44).

Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)

A nintedanib klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD-k esetében egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibrotizáló ILD‑vel diagnosztizált betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT-) vizsgálat segítségével észlelt fibrózis jelentős mértékű volt (a fibroticus képletek meghaladták a 10%-ot), és akiknél a progresszió klinikai jelei mutatkoztak (definíció szerint: ≥10% FVC-csökkenés, ≥5% – <10% FVC‑csökkenés romló tünetekkel vagy romló képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC-értéke az előre jelzett érték legalább 45%-a legyen, illetve a DLCO értéke az előre jelzett érték ≥30%-a és <80%-a közé essen. Szintén feltétel volt a betegség progressziója a beteg releváns ILD-jének – a klinikai gyakorlat alapján megfelelőnek ítélt – kezelése ellenére.

Összesen 663beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52hétig naponta kétszer 150mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportba. A medián nintedanib-expozíció a teljes vizsgálat során 17,4hónap, az átlagos nintedanib-expozíció a teljes vizsgálat során 15,6hónap volt. A randomizáció rétegzése a HRCT-vizsgálaton megfigyelt fibroticus mintázat alapján történt, központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (usual interstitial pneumonia, UIP) jellemző fibroticus mintázattal rendelkező 412beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázattal rendelkező 251beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP-re jellemző fibroticus mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt.

Az elsődleges végpont a forszírozott vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves mértéke (ml) volt 52hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King’s College Hospital rövid, interstitialis tüdőbetegség kérdőívének (King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52.hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbatiójáig vagy a halálozásig eltelt idő az 52hét alatt, valamint a halálozásig eltelt idő az 52hét alatt.

A betegek átlagos (szórás [SD, min–max]) életkora 65,8év (9,8; 27‑87) volt, az FVC előre jelzett százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6, 42‑137) volt. A klinikai ILD hátterében álló betegség diagnózisa a vizsgálatban részt vevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), az autoimmun ILD (25,6%), az idiopathiás nemspecifikus interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%).

Az INBUILD vizsgálati elrendezési és statisztikai tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD-diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD-k esetében.

Az FVC-csökkenés éves mértéke

Az FVC csökkenésének éves mértéke (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0ml-rel alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (9. táblázat), ami 57,0%-os relatív terápiás hatásnak felel meg.

9.táblázat: Az FVC-csökkenés éves mértéke (ml) 52héten át vizsgálva

¹ Véletlen együtthatós regresszión alapul, az alábbi rögzített kategorikus hatásokkal: kezelés, HRCT-mintázat; az alábbi rögzített folyamatos hatásokkal: idő, kiindulási FVC (ml); valamint magában foglalja a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat.

Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP-szerű fibroticus mintázatot mutató primer populációpárban. A kezelés hatása megegyezett a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató „komplementer” populációban is (interakciós p-érték: 0,2268) (2.ábra).

2.ábra: Az FVC-csökkenés éves mértéke (ml) 52héten át vizsgálva – fasor ábra (forest plot)

bid=naponta kétszer

A nintedanib éves FVC-csökkenését mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatásossági alcsoportokban nem, életkori csoport, rassz, a kiindulási FVC előre jelzett %-os értéke és a klinikai ILD hátterében álló betegség diagnózisa szerint.

A 3.ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.

3.ábra Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid=naponta kétszer

Emellett az 52. héten a nintedanib kedvező hatását figyelték meg a kiinduláshoz viszonyított, korrigált átlagos abszolút változásra az FVC előre jelzett %-os értékében. A kiindulástól az 52. hétig történt, korrigált átlagos abszolút változás az FVC előre jelzett %-os értékében alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (‑2,62%), mint a placebocsoportban (‑5,86%). A korrigált átlagos különbség a kezelési csoportok között 3,24(95%-os CI: 2,09; 4,40, nominális p<0,0001) volt.

FVC-reszponder-elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint, akiknél az FVC előre jelzett %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya nagyobb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben is (10.táblázat).

10.táblázat: Az FVC-reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban

¹ Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC előre jelzett %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően – az FVC értékelését az 52.héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik, „nem reszponder”-eknek tekintendők).

² Logisztikus regressziós modell alapján, a kiindulási FVC előre jelzett %-os értéke folytonos kovariáns, a HRCT-mintázat pedig bináris kovariáns.

Az ILD első akut exacerbatiójáig vagy a halálozásig eltelt idő

A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy eseményt – első akut ILD-exacerbatiót vagy halálozást – regisztráltak, 13,9% volt a nintedanib-csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%-os CI: 0,46; 0,98; nominális p=0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy a halálozás kockázatának 33%-os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).

4. ábra Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálozásig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje a teljes vizsgálat során

bid=naponta kétszer

Túlélési elemzés

A halálozás kockázata alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%-os CI: 0,50; 1,21; nominális p=0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

A progresszióig eltelt idő (az FVC előre jelzett %-os értékében bekövetkező ≥10%-os abszolút csökkenés) vagy halálozás

Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (az FCV előre jelzett %-os értékében bekövetkező ≥10%-os abszolút csökkenés) vagy a halálozás kockázata csökkent a nintedanibbal kezelt betegeknél. Az eseményt tapasztaló betegek aránya 40,4% volt a nintedanib-csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), ami a progresszió (az FCV előre jelzett %-os értékében bekövetkező ≥10%-os abszolút csökkenés) vagy a halálozás kockázatának 34%-os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.

Életminőség

A K-BILD-összpontszám korrigált átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig ‑0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 a nintedanib-csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%-os CI: ‑0,31; 2,98; nominális p=0,1115).

A Living with pulmonary fibrosis (L-PF) kérdőív dyspnoéra vonatkozó tünetek részterület-pontszámának korrigált átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52.hétig 4,28 volt a nintedanib-csoportban, a placebocsoport 7,81 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség a nintedanib javára -3,53 volt (95%-os CI: ‑6,14; -0,92; nominális p=0,0081). Az L‑PF tünetek köhögésre vonatkozó részterület-pontszámának korrigált átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig ‑1,84 volt a nintedanib-csoportban a placebocsoport 4,25 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagos különbség a nintedanib javára ‑6,09 volt (95%-os CI: ‑9,65; ‑2,53; nominális p=0,0008).

Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)

A nintedanib klinikai hatásosságát SSc-ILD-ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism (Amerikai Reumatológiai Kollégium / Európai Reumaellenes Liga) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12hónapon belül elvégzett nagy felbontású mellkas-komputertomográfiás (HRCT-) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc-ILD-vel. Összesen 580beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52hétig naponta kétszer 150mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportba – közülük 576beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegzése az antitopoizomeráz-antitest státusz (ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős vak vizsgálati kezelésen (medián nintedanib-expozíció: 15,4hónap; átlagos nintedanib‑expozíció: 14,5hónap).

Az elsődleges végpont a forszírozott vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves mértéke volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan-féle bőrpontszám (modified Rodnan Skin Score, mRSS) értékében – a kiindulási értékhez képest az 52. hétre – bekövetkező abszolút változás és a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában – a kiindulási értékhez képest az 52.hétre – bekövetkező abszolút változás volt.

A teljes betegpopuláció 75,2%-a volt nő. Az átlagéletkor (szórás [SD,min‑max]) 54,0év (12,2; 20‑79) volt. Összességében a betegek 51,9%-ának volt diffúz cutan szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%‑ának volt limitált cutan SSc-je. Egy nem Raynaud-tünet első megjelenésétől eltelt átlagos idő (SD) 3,49(1,7)év volt. A betegek 49,0%-a a kiinduláskor stabil mikofenolát‑kezelésben (46,5% mikofenolát-mofetil, 1,9% nátrium-mikofenolát, 0,5% mikofenolsav) részesült. A kiinduláskor mikofenolát-kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.

Az FVC-csökkenés éves mértéke

Az FVC csökkenésének éves mértéke (ml-ben) 52héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0ml-rel kisebb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (11.táblázat), ami 43,8%-os relatív terápiás hatásnak felel meg.

11.táblázat: Az FVC-csökkenés éves mértéke (ml) 52héten át vizsgálva

¹ Véletlen együtthatós regresszión alapul, az alábbi rögzített kategorikus hatásokkal: kezelés, ATA-státusz, nem; az alábbi rögzített folyamatos hatásokkal: idő, kiindulási FVC (ml), életkor, testmagasság; valamint magában foglalja a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus kiindulási értéket és az időt (mint változókat) véletlen hatásnak tekintették. Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy nem strukturált variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt.

A nintedanib hatása az FVC-csökkenés éves mértékének enyhítésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekben, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát-alkalmazás).

Hasonló hatásokat figyeltek meg továbbá más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml-ben kifejezett abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [12. táblázat, 5. ábra]) és az 52hetes időtartam alatt az FVC-csökkenés előre jelzett %-os értékére (13. táblázat), ami további bizonyítékul szolgál a nintedanib SSc-ILD-progressziót lassító hatásaira. A nintedanib-csoportban kevesebb beteget érintett az FVC-nek az előre jelzett érték 5%-ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% a nintedanib-csoportban versus 28,5% a placebocsoportban; OR=0,65, p=0,0287). Az FVC ml-ben kifejezett, 10%-nál nagyobb relatív csökkenése hasonló volt a csoportok között (16,7% a nintedanib-csoportban versus 18,1% a placebocsoportban; OR=0,91, p-érték=0,6842). Ezen analízisek során az 52.héten hiányzó FVC-értékeket a betegnek a kezelés alatt mért legrosszabb értékével pótolták (imputáció).

A legfeljebb 100hétig (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) gyűjtött adatok feltáró elemzése arra utal, hogy a nintedanibnak a kezelés alatt kifejtett, az SSc-ILD progresszióját csökkentő hatása az 52.hét után is fennállt.

5.ábra: Az FVC változásának (ml) átlaga (SEM) a kiindulástól az 52. hétig

bid=naponta kétszer

12.táblázat: Az FVC abszolút változása (ml) a kiindulástól az 52. hétig

¹ Ismételt méréses kevert modellen (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapul, az alábbi rögzített kategorikus hatásokkal: ATA-státusz, vizsgálat, kezelés–vizit interakció, kiindulás– vizit interakció, életkor, nem és testmagasság. Az ismételt mérés a vizit során történt. Az egyénen belüli hibák modellezése egy nem strukturált variancia–kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nemcsak a kiindulási értékkel és az 52.heti méréssel rendelkező betegek alapján).

13.táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (előre jelzett %-os érték) 52 héten keresztül vizsgálva

¹ Véletlen együtthatós regresszión alapul, az alábbi rögzített kategorikus hatásokkal: kezelés, ATA-státusz; az alábbi rögzített folyamatos hatásokkal: idő, kiindulási FVC (előre jelzett %); magában foglalja a kezelés–idő és kiindulás– idő interakciókat. A betegspecifikus kiindulási értéket és az időt (mint változókat) véletlen hatásnak tekintették. A betegen belüli hibák modellezése egy nem strukturált variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt.

A módosított Rodnan-féle bőrpontszám (modified Rodnan Skin Score,mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig

Az mRSS korrigált átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig hasonló volt a nintedanib-csoport (-2,17 [95%-os CI -2,69; -1,65]) és a placebocsoport (-1,96 [95%-os CI -2,48; -1,45]) között. A korrigált átlagos különbség a kezelési csoportok között -0,21 (95%-os CI -0,94; 0,53; p=0,5785) volt.

ASt. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ-) összpontszám változása a kiindulástól az 52. hétig

Az SGRQ-összpontszám korrigált átlagos abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig hasonló volt a nintedanib-csoport (0,81 [95%-os CI -0,92; 2,55]) és a placebocsoport (-0,88 [95%-os CI -2,58; 0,82]) között. A korrigált átlagos különbség a kezelési csoportok között 1,69 (95%-os CI -0,73; 4,12; p=0,1711) volt.

Túlélési elemzés

A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt a nintedanib- (N=10; 3,5%) és a placebocsoportban (N=9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR-t eredményezett (95%-os CI 0,47; 2,84; p=0,7535).

QT-intervallum

Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT-/QTc-méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200mg-os oralis dózisa, valamint a 15napon át, naponta kétszer alkalmazott 200mg-os ismételt orális dózisai nem nyújtják meg a QTcF‑intervalllumot.

Gyermekek és serdülők

Klinikailag jelentős, progresszív, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k), valamint szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) 6éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél (a 18.életév betöltéséig)

Klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében (a 18.életév betöltéséig) a nintedanib klinikai biztonságosságát és hatásosságát egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték.

A betegeket 2:1 arányban randomizálták, melynek során a betegek vagy nintedanibot kaptak naponta kétszer (a dózist a testtömeg alapján állították be, 25mg-os kapszulát is alkalmazva), vagy ennek megfelelően adagolt placebót 24héten át – ezt nintedanibbal végzett változó időtartamú, nyílt elrendezésű kezelés követte. A standard ellátás alkalmazása megengedett volt a kezelőorvos szerint klinikailag indokolt esetben.

Az InPedILD vizsgálat elsődleges célja a nintedanib dózisexpozíciójának és biztonságosságának értékelése volt klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetén. A hatásosság értékelése csak másodlagos cél volt.

Az InPedILD vizsgálatba olyan klinikailag jelentős fibrotizáló ILD-ben szenvedő 6éves és idősebb gyermekek és serdülők (a 18.életév betöltéséig) kerültek bevonásra, akiknél az előre jelzett FVC legalább 25% volt. Fibrotizáló ILD-ben szenvedő betegnek azokat minősítették, akiknél a fibrózist két HRCT‑vizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT-vizsgálatot a beválasztást megelőző 12hónapon belül végezték el), vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12hónapon belül elvégzett HRCT vizsgálattal igazolták.

Klinikailag jelentős volt a betegség, ha a Fan-pontszám legalább 3 volt, illetve, ha a – bármilyen időkeret alatt bekövetkező – klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt: az FVC előre jelzett értékének ≥10%-os relatív csökkenése esetén; az FVC előre jelzett értékének 5-10%-os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén; a fibrózis mértékének a HRCT-felvételen kimutatható fokozódásával; vagy a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható klinikai állapotromlás egyéb mutatói (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ≥3 Fan-pontszámú betegek esetében.

Összesen 39beteget randomizáltak (61,5% volt nő). Kiindulási jellemzők:

• 6év és betöltött 12.életév között: 12beteg, 12év és betöltött 18.életév között: 27beteg. Az átlagéletkor (szórás [SD]) 12,6 (3,3) év volt.

• Az átlagos testtömeg (SD) 42,2kg (17,8kg) volt: 6év és betöltött 12.életév között: 26,6kg (10,4kg), 12év és betöltött 18.életév között: 49,1kg (16,0kg).

• A BMI életkorra vonatkozó Z-pontszámának összesített kiindulási átlaga (SD) –0,6 (1,8) volt.

• Az FVC Z-pontszámának összesített átlaga (SD) a kiinduláskor -3,5 (1,9) volt.

Az ILD hátterében álló leggyakoribb önálló alapdiagnózisok a következők voltak:

• „surfactant protein hiány” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%);

• „szisztémás szklerózis” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%);

• „toxikus/irradiációs/gyógyszer indukálta pneumonitis” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%);

• krónikus hiperszenzitív pneumonitist 2 betegnél jelentettek (nintedanib: 7,7%);

• az ILD hátterében 1-1 esetben jelentett betegségek:

• haemopoeticus-őssejt-transzplantáció utáni (post HSCT) fibrózis,

• juvenilis rheumatoid arthritis (RA),

• juvenilis idiopathiás arthritis,

• dermatomyositis (DM),

• desquamativ interstitialis pneumonitis,

• H1N1-influenza,

• tisztázatlan betegség (krónikus diffúz tüdőbetegség),

• Copa-szindróma,

• Copa-génmutáció,

• nem differenciált kötőszöveti betegség,

• posztinfekciós bronchiolitis obliterans,

• nem meghatározott ILD,

• idiopathiás ILD,

• Sting-asszociált vasculopathia.

Az elsődleges végpont eredményei a következők voltak:

• Nintedanib-expozíció:

• A nintedanibnak – a dinamikus egyensúlyi állapotban végzett mintavétel alapján – az AUCτ,ss-értékkel jellemzett expozíciója nagymértékben megegyezett gyermekeknél és serdülőknél, és az értékek hasonlóak voltak a felnőtteknél megfigyelt AUCτ,ss-értékekhez (lásd 5.2pont).

• A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (24.hét):

• A nintedanib-csoportban: 84,6% (6év és betöltött 12. életév között: 75,0%, 12év és betöltött 18. életév között: 88,9%).

• Placebocsoport: a betegek 84,6% a (6év és betöltött 12. életév között: 100%, 12év és betöltött 18. életév között: 77,8%).

A forszírozott vitálkapacitás (FVC) előre jelzett %-os értékének a kiindulási értékhez viszonyított változását vizsgálták másodlagos hatásossági végpontként: Eredmények (6. ábra):

• A 24. héten:

• Nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,31 (95%-os CI: -2,36; 2,98).

• Placebocsoport: korrigált átlagos változás = -0,89 (95%-os CI: -4,61; 2,82).

• Különbség az FVC előre jelzett %-os értékében = 1,21 (95%-os CI: -3,40; 5,81) a nintedanib javára.

• Az 52. héten:

• Randomizált nintedanib-csoport: korrigált átlagos változás = 0,79 (95%-os CI: -2,95; 4,53)

• Randomizált placebocsoport: korrigált átlagos változás = -0,98 (95%-os CI: -6,26; 4,30)

Az FVC előre jelzett %-os értéke mint végpont és számos más feltáró hatásossági végpont esetében a nintedanib-kezelésre adott válasz nagyfokú változatosságát figyelték meg a gyermek és serdülő betegek körében.

6. ábra Az FVC előre jelzett %-os értékének korrigált átlagos (SE) abszolút változása a kiindulási értékhez viszonyítva, 52 hét alatt – kezelt beteghalmaz

* A kezelés 24 hete után minden beteg nintedanib-kezelést kapott a klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszában.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanibot tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF-ben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a fibrotizáló ILD-ben szenvedő gyermekek esetén a 6 éves kor alatti korosztálynál eltekint a nintedanibot tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2‑4óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5–8óra). Egészséges önkénteseknél a 100mg-os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615–6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporterhatások és jelentős first-pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib‑expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50–450mg és a napi kétszeri 150–300mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egyhéten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3–152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhomi állapotban: 2,00óra; étkezés után: 3,98óra).

Egy in vitro vizsgálatban, a nintedanib kapszulát legfeljebb 15percre kis mennyiségű almaszószba vagy csokoládépudingba keverték, ami nem befolyásolta a gyógyszerminőséget. Hosszabb ideig pépes ételben hagyva a kapszula megduzzadását, illetve deformálódását figyelték meg a zselatin kapszulahéj vízfelvétele miatt. Ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben azonnal beveszik.

A nintedanib egészséges felnőtt férfi alanyok körében végzett, egyszeri adagolású, relatív biohasznosulási vizsgálata során vagy egy 100mg-os lágy zselatin kapszulát, vagy négy 25mg-os lágy zselatin kapszulát alkalmaztak, és a biohasznosulás mindkét kezelés esetében azonos volt.

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után nagy eloszlási térfogatot (Vss: 1050l, 45,0% gCV) figyeltek meg.

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérumalbumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér/plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF1202-t ezt követően az uridin 5'-difoszfo-glükuronozil-transzferáz enzimek (UGT-enzimek) – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF1202-glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kismértékben felelősek a CYP-enzimek: elsősorban a CYP3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában a humán ADME-vizsgálatban. In vitro a CYP-függő metabolizmus 5%-ot tett ki, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF1202 és a BIBF1202-glükuronid nem gátolta, illetve nem is indukálta a CYP enzimeket. A nintedanib és a CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, illetve CYP-induktorok között ezért nem várható gyógyszerkölcsönhatás.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma clearance magas volt (CL: 1390ml/perc; 28,8% gCV). Orális alkalmazást követően a dózis kb. 0,05%‑a (31,5% gCV) ürült változatlan hatóanyag formájában a vizelettel 48órán belül, míg intravénás beadást követően az adag kb. 1,4%-a (24,2% gCV); a renalis clearance 20ml/perc (32,6% gCV) volt. ¹⁴C-izotóppal jelölt nintedanib oralis alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (az adag 93,4%-a; 2,61% gCV). A renalis excretio kismértékben (az adag 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A teljes visszanyerési folyamat az adag beadásától számított 4napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15óra között volt (gCV % kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismétlődő adagokra vonatkozó adatokra extrapolálhatóak). Ismétlődő alkalmazáskor az akkumuláció a Cmax esetében 1,04-szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38-szoros volt. A nintedanib mélyponti koncentrációja több mint egy éven át állandó maradt.

Transzport

A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja és nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT-1-re, a BCRP-re és a P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1 szubsztrátként való viselkedésére is.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF-ben, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD-ben, SSc-ILD-ben szenvedő betegeknél és daganatos betegeknél. Egy IPF-ben, illetve nem kissejtes tüdőkarcinómában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N=1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib-expozíciót nem befolyásolta az alábbiak egyike sem: a beteg neme (testtömegre korrigálva), enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), alkoholfogyasztás és P-gp genotípus.

Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű, egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4pont).

Életkor

A nintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45éves betegek esetében 16%‑kal csökkent, míg 76éves betegek esetében 13%-kal nőtt a 62éves életkorú (mediánérték) betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85évig terjedt; a populációnak körülbelül 5%-a volt 75évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75 éves és idősebb betegeknél a nintedanib-expozíció körülbelül 20‑25%-os növekedését figyelték meg a 65 év alatti betegekhez képest.

Gyermekek és serdülők

Az InPedILD (1199.337) vizsgálat farmakokinetikai adatainak értékelése alapján a nintedanib testtömeg szerinti adagolási algoritmus alapján történő orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az AUCτ,ss érték mértani átlaga (mértani variációs együttható) alapján megfigyelt expozíció 175ng/ml×óra (85,1%) volt 10 fő 6. és betöltött 12.életév közötti betegnél és 167ng/ml×óra (83,6%) volt 23fő 12év és betöltött 18.életév közötti betegnél.

Az InPedILD vizsgálat adatainak expozíció–válasz elemzései az expozíció és az FVC előre jelzett %‑os értéke, illetve az FVC Z-értéke közötti Emax-szerű kapcsolatot mutattak, hasonlóan a felnőttektől származó adatokhoz. Az FVC előre jelzett %-os értékére vonatkozóan az EC50 4,4ng/ml (relatív standard hiba: 28,6%) volt, míg az FVC Z-értékére vonatkozóan az EC50 5,0ng/ml (relatív standard hiba: 75,3%) volt.

A nintedanibot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében.

Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatja, hogy a javasolt dóziscsökkentés (lásd 4.2pont) olyan expozíciót eredményezne, amely megfelel a nintedanib enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A stádium) felnőttek esetében javasolt csökkentett dózishoz tartozó expozíciónak.

Testtömeg

A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50kg‑os betegek (5. percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100kg-os betegek esetében (95.percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5kg-os testtömegű (mediánérték) betegekhez képest.

Etnikai csoportok

A nintedanib-expozíció átlagos értéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 33‑50%-kal, japán betegek esetén 16%-kal magasabb volt, míg koreaiaknál 16‑22%-kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegeké.

Májkárosodás

Egy egyszeri adaggal végzett I. fázisú célzott vizsgálatban – egészséges önkéntesekkel összehasonlítva – a nintedanib Cmax és AUC-értéken alapuló expozíciója is 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child–Pugh A stádium; 90%-os konfidenciaintervallum 1,3–3,7 a Cmax esetén, míg 1,2–3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepeses súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax-értéken alapuló expozíció 7,6-szor (90%-os konfidenciaintervallum 4,4–13,2), míg az AUC-értéken alapuló expozíció 8,7-szer (90%-os konfidencia-intervallum 5,7–13,1 az AUC esetén) nagyobb volt. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Együttes kezelés pirfenidonnal

Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF-es betegek körében. Az 1. csoportban egy egyszeri 150mg-os nintedanib-dózist kaptak a betegek a pirfenidon dózisának napi háromszor 801mg-ra, dinamikus egyensúlyi állapotra történő emelése előtt és a dinamikus egyensúly beállta után (N=20 kezelt beteg). A 2. csoport dinamikus egyensúlyi állapotban kapott napi háromszor 801mg pirfenidon-kezelést, és farmakokinetikai elemzésen esett át a legalább 7napon át alkalmazott napi kétszeri 150mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés előtt és után (N=17kezelt beteg).

Az 1. csoportban a korrigált mértaniátlag-arány (90%-os konfidenciaintervallum [CI]) a nintedanib Cmax-értéke esetében 93% (57–151%), a nintedanib AUC0-tz értéke esetében pedig 96% (70%–131%) volt (n=12 intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a korrigált mértaniátlag-arány (90%‑os CI) a pirfenidon Cmax,ss-értéke esetében 97% (86%–110%), a pirfenidon AUCτ,ss-értéke esetében pedig 95% (86%–106%) volt (n=12 az intraindividuális összehasonlításban).

Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4pont).

Együttes alkalmazás bozentánnal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálaban egészséges önkénteseknél vizsgálták a nintedanib bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek a nintedanib egyszeri, 150mg-os adagját kapták a bozentán napi kétszeri 125mg-os dózis többszöri alkalmazását megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A korrigált mértaniátlag-arány a nintedanib Cmax-értéke esetében (90%-os konfidenciaintervallum [CI]) 103% (86–124%) volt, a nintedanib AUC0-tz-értéke esetében pedig 99% (91–107%) (n=13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában.

Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30mikrogramm etinilösztradiol és 150mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszer 150mg nintedanib legalább 10napig tartó adagolása előtt és után. A korrigált mértaniátlag-arány a Cmax-érték esetében (90%-os konfidenciaintervallum [CI]) az etinilösztradiolt tekintve 117% (108–127%), a levonorgesztrelt tekintve pedig 101% (90–113%) volt, illetve az AUC0–tz esetében az etinilösztradiolt tekintve 96% (91–102%), a levonorgesztrelt tekintve pedig 101% (93–111%) volt (n=15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

Expozíció–válasz összefüggés

Az IPF-ben, illetve egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD-ben szenvedő betegeknél végzett expozíció–válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, illetve az emelkedett GTP- és/vagy GOT-szint között. A tényleges beadott dózis azonban pontosabban jelezheti előre a bármilyen súlyossági fokú hasmenés kialakulási kockázatát, még akkor is, ha a plazmaexpozíció mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4pont).

A gyermekek és serdülők körében végzett expozíció–válasz elemzéseket lásd a Gyermekek és serdülők című pontban.

Kapszulatartalom:

közepes szénláncú trigliceridek

lauroil-makrogol-gliceridek

szójalecitin (E322)

Kapszulahéj:

zselatin

glicerin (E422)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

szójalecitin (E322)

Nem értelmezhető.

2év

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

30×1db, 60×1db vagy 120×1db lágy kapszulát tartalmazó PVC/PCTFE/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A kapszula tartalmával történő érintkezés esetén, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).