AVTOZMA 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - AVTOZMA 20 MG/ML
Rheumatoid arthritis (RA)
Az Avtozma metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott:
-
a súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére olyan felnőtteknél, akiket
korábban nem kezeltek metotrexáttal;
-
közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik vagy nem reagáltak megfelelő módon, vagy intoleranciát mutattak más, előzőleg alkalmazott, egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (DMARD) vagy tumornekrózis-faktor- (TNF) antagonista kezelésre.
Ezeknél a betegeknél az Avtozma monoterápiaként is adható metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a
metotrexáttal történő tartós kezelés nem alkalmazható.
Az Avtozma metotrexáttal kombinációban adva a röntgennel történő mérések alapján az ízületi
károsodás progressziója arányának csökkenését és a fizikai funkciók javulását mutatta.
Koronavírus-betegség 2019 (COVID-19)
Az Avtozma a koronavírus-betegség 2019 (COVID-19) kezelésére javasolt olyan felnőtteknél, akik szisztémás kortikoszteroidokat kapnak és kiegészítő oxigénterápiára vagy gépi lélegeztetésre szorulnak.
Szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (sJIA)
Az Avtozma olyan 2 éves vagy annál idősebb, aktív szisztémás juvenilis idiopathiás arthritisben (sJIA) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátlókkal és szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelésre. Az Avtozma monoterápiaként (ha metotrexát intolerancia áll fenn vagy a metotrexát-kezelés nem alkalmazható), vagy metotrexáttal kombinálva adható.
Poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA)
Az Avtozma metotrexáttal (MTX) kombinálva olyan 2 éves vagy annál idősebb, poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA, reuma faktor pozitív vagy negatív és kiterjedt oligoarthritis) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott MTX-kezelésre. Az Avtozma monoterápiaként adható, ha metotrexát intolerancia áll fenn, vagy a tartós metotrexát-kezelés nem alkalmazható.
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
Az Avtozma olyan felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott, akik kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt-indukálta súlyos vagy életet veszélyeztető citokinfelszabadulási szindrómában (CRS) szenvednek.
A kezelést csak az RA, a COVID-19, az sJIA, a pJIA vagy a CRS diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti.
Polivinil-kloridból (PVC) készült infúziós tasakok esetén di(2-etilhexil)-ftalátmentes (DEHP-mentes) infúziós tasakokat kell használni.
Minden betegnek, aki Avtozma-kezelésben részesül, Betegfigyelmeztető kártyát kell kapnia.
Adagolás RA-betegek
A javasolt dózis 8 mg/ttkg (testtömegkilogramm) négyhetente egyszer adva.
100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknek 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti dózis nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
A klinikai vizsgálatokban 1,2 g-nál nagyobb dózisokat nem vizsgáltak (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi eltérések esetén szükséges dózismódosítások (lásd 4.4 pont).
-
Májenzimeltérések
Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1–3-szorosát meghaladja Az együtt adott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén az Avtozma dózisát vagy csökkenteni kell 4 mg/ttkg-ra vagy az Avtozma-kezelést meg kell szakítani a glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/ASAT) normalizálódásáig. Újrakezdés 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg dózissal, ahogy klinikailag indokolt. A normálérték felső határának 3–5-szörösét meghaladja(ismételt teszttel igazolva, lásd 4.4 pont) Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1–3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni.A normálérték felső határának háromszorosát folyamatosan meghaladóérték esetén az Avtozma-kezelést fel kell függeszteni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni. -
Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC)
A tocilizumabbal korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van.
Laborérték (sejtszám × 109/l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5–1 Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg dózissal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt. ANC <0,5 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni. -
Alacsony thrombocytaszám
Laborérték (sejtszám × 103/ μl) Intézkedés 50–100 Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg dózissal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt. <50 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni. COVID-19-ben szenvedő betegek
A COVID-19 kezelésére ajánlott dózis 8 mg/ttkg egyszeri 60 perces intravénás infúzióban adva olyan betegeknél, akik szisztémás kortikoszteroidokat kapnak és kiegészítő oxigénterápiára vagy gépi lélegeztetésre szorulnak, lásd 5.1 pont. Amennyiben az első dózis után a klinikai jelek vagy tünetek rosszabbodnak vagy nem javulnak, egy további 8 mg/ttkg Avtozma dózis adható be infúzióban. A két infúzió beadása között legalább 8 órának kell eltelnie.
A 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében az infúziókénti 800 mg-ot meghaladó dózisok nem ajánlottak (lásd 5.2 pont).
Az Avtozma alkalmazása nem javasolt azoknak a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, akiknél a következő laboreltérések bármelyike fennáll:
Laboratóriumi vizsgálat típusa Laborérték Intézkedés Májenzim A normálérték felső határának 10-szeresét meghaladja Az Avtozma kezelés nem ajánlott Abszolút neutrofilszám < 1 × 109/l Thrombocytaszám < 50 × 103/μl Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) (felnőttek és gyermekek)
A CRS kezelésére ajánlott adagolás a 30 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegeknél 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében 60 perces intravénás infúzióban adva. Az Avtozmát lehet önállóan vagy kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazni.
Amennyiben az első dózis után a CRS klinikai jelei és tünetei terén nem mutatkozik javulás, legfeljebb további 3 Avtozma dózis alkalmazható. Az egymást követő dózisok között legalább 8 órának kell eltelnie. Az infúziókénti 800 mg-ot meghaladó dózisok a CRS-ben szenvedő betegeknél nem ajánlottak.
A súlyos vagy életet veszélyeztető CRS-ben szenvedő betegeknél gyakran tapasztalhatók cytopeniák vagy emelkedett GPT- vagy GOT-szintek a malignus alapbetegség, a korábbi lymphodepletiós kemoterápia vagy a CRS következményeként.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek:
sJIA-s betegek
A javasolt adagolás 2 évesnél idősebb betegeknél kéthetente egyszer 8 mg/ttkg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, illetve kéthetente egyszer 12 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. A dózist minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. A dózist csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege idővel következetes változást mutat.
Az intravénásan alkalmazott Avtozma biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
A következő laboratóriumi eltérések esetén sJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek dózisát módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, melyek befolyásolhatják a laboratóriumi értékeket sJIA-ban, így a tocilizumab-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.
-
Májenzimeltérések
Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1–3-szorosát meghaladja Az együttadott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén az Avtozma-kezelést meg kell szakítani a glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/ASAT) normalizálódásáig. A normálérték felső határának 3–5-szörösét meghaladja Az együttadott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. -
Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC)
Laborérték (sejtszám × 109/ l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5–1 Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni. ANC <0,5 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történőmegszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. -
Alacsony thrombocytaszám
Laborérték (sejtszám × 103/ μl) Intézkedés 50–100 Az együttadott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni. <50 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történőmegszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat annak értékeléséhez, hogy milyen hatású a tocilizumab
dózisának csökkentése olyan sJIA-s betegeknél, akiknél eltérést találtak a laboratóriumi értékekben.
A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a tocilizumab-kezelés kezdetétől számított 6 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást.
pJIA-s betegek
A javasolt adagolás 2 évnél idősebb betegeknél négyhetente egyszer 8 mg/ttkg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, illetve négyhetente egyszer 10 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. A dózist minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. A dózist csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege az idő előrehaladtával következetes változást mutat.
Az intravénásan alkalmazott Avtozma biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
A következő laboratóriumi eltérések esetén pJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek dózisát módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, amely befolyásolhatja a laboratóriumi értékeket pJIA-ban, így a tocilizumab-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni.
-
Májenzimeltérések
Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1–3-szorosát meghaladja Az együttadott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges.Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén az Avtozma-kezelést meg kell szakítani a glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/ASAT) normalizálódásáig. A normálérték felső határának 3–5-szörösét meghaladja Az együtt adott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges.Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1–3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. -
Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC)
Laborérték (sejtszám × 109/ l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5–1 Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha az ANC 1 × 109/ l érték fölé emelkedik, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni. ANC <0,5 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. -
Alacsony thrombocytaszám
Laborérték (sejtszám × 103/ μl) Intézkedés 50–100 Az együttadott MTX dózisát módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Az Avtozma alkalmazását meg kell szakítani.Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ μl, az Avtozma alkalmazását újra kell kezdeni. <50 Az Avtozma-kezelést abba kell hagyni.Az Avtozma-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történőmegszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Laboratóriumi eltérések következtében történő tocilizumab dózis csökkentést nem vizsgáltak pJIA-s betegeknél.
A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a tocilizumab-kezelés kezdetétől számított 12 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást.
Idősek
65 éves vagy annál idősebb betegek esetén dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Az Avtozmát nem vizsgálták közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció fokozott ellenőrzése szükséges.
Májkárosodás
Az Avtozmát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Ezért dózisajánlás nem
adható.
Az alkalmazás módja
Az Avtozmát RA-s, sJIA-s, pJIA-s, CRS-es és COVID-19-ben szenvedő betegeknél hígítás után 1 órás
intravénás infúzióban kell alkalmazni.
30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű RA-s, sJIA-s, pJIA-s, CRS-es és COVID-19-ben szenvedő
betegek
Az Avtozmát steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml (0,45%) nátrium-klorid injekciós oldattal 100 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között.
A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
30 kg-nál kisebb testtömegű sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegek
Az Avtozmát steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4.5 mg/ml-es (0,45%) nátrium-klorid injekciós oldattal 50 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között.
A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Amennyiben infúzióval kapcsolatos reakció jelei és tünetei jelentkeznek, lassítsa le vagy állítsa le az
infúziót, és azonnal alkalmazzon megfelelő gyógyszerelést/szupportív ellátást, lásd 4.4 pont.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Aktív, súlyos fertőzések a COVID-19 kivételével (lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegek
Fertőzések
Súlyos és olykor halálos kimenetelű fertőzéseket jelentettek immunszuppresszív szerekkel, beleértve tocilizumabbal kezelt betegeknél is (lásd 4.8 pont, nemkívánatos hatások, mellékhatások). Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél az Avtozma-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Ha a betegnél súlyos fertőzés lép fel, akkor az tocilizumab-kezelést mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzés nincs megfékezve (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie az Avtozma alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel a kórtörténetben vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre (pl. diverticulitis, diabetes és intersticialis tüdőbetegség).
A biológiai terápiában részesülő betegeknél ajánlott fokozott figyelmet fordítani a súlyos fertőzések időben történő azonosítására, mivel az akut fázis reakciók szuppressziója miatt az akut gyulladás okozta panaszok és tünetek enyhébbek lehetnek. A betegnél a fertőzés lehetőségének mérlegelésekor számításba kell venni a tocilizumab hatását a C-reaktív protein szintre (CRP), a neutofilszámra, valamint a fertőzés okozta panaszokra és tünetekre. A betegeket (beleértve az sJIA-ban vagy pJIA-ban szenvedő fiatalabb gyermekeket is, akik kevésbé tudják tüneteiket kommunikálni) illetve az sJIA-s vagy pJIA-s betegek szüleit/gondozóit, ezért figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, amint fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, hogy mielőbb kivizsgálják és megfelelő kezelésben részesíthessék őket.
Tuberkulózis
Az RA-ban, sJIA-ban és pJIA-ban alkalmazott egyéb biológiai terápiákhoz hasonlóan, az Avtozma-kezelés megkezdése előtt is szűrni kell a betegeket a látens tuberkulózis fertőzés esetleges előfordulása miatt. A látens tuberkulózisban szenvedő beteget standard antimikobakteriális terápiában kell részesíteni az Avtozma-kezelés megkezdése előtt. A gyógyszert felíró orvosoknak figyelembe kell venniük a tuberkulin bőrteszt és az interferon-gamma TB vérteszt fals negatív eredményének kockázatát, különösen a súlyosan beteg vagy legyengült immunrendszerű betegek esetében.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Avtozma-kezelés során illetve azt követően fellépő tuberkulózis fertőzésre utaló jelek, tünetek (pl. elhúzódó köhögés, elgyengülés/ testsúlyvesztés, hőemelkedés) esetén forduljanak orvoshoz.
Vírusreaktiváció
Vírusreaktivációt (pl. hepatitis B-vírus) jelentettek az RA kezelése során alkalmazott biológiai terápiáknál. A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis szűrése pozitív volt.
A diverticulitis szövődményei
A diverticulitis szövődményeként fellépő diverticulum perforáció eseteket RA-s betegek tocilizumab-kezelése során nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Az Avtozmát óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő. Ha a beteg tünetei egy esetleges szövődményes diverticulitisre utalnak, pl. hasi fájdalom, vérzés és/vagy a szokásos bélműködés ok nélküli változása lázzal kísérve, azokat a diverticulitis korai felismerése érdekében azonnal ki kell vizsgálni, mert ez gastrointestinalis perforációval járhat együtt.
Túlérzékenységi reakciók
A tocilizumab infúzióval összefüggő súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók súlyosabbak és potenciálisan halálos kimenetelűek lehetnek olyan betegeknél, akiknél korábbi infúziók során túlérzékenységi reakció lépett fel, még abban az esetben is, ha szteroidot és antihisztamint tartalmazó premedikációt kaptak. Azonnali beavatkozásra alkalmas megfelelő kezelésnek kell rendelkezésre állnia arra az esetre, ha az Avtozma-kezelés során anafilaxiás reakció következne be. Amennyiben anafilaxiás reakció vagy egyéb súlyos túlérzékenységi/súlyos infúziós reakció fellép, az Avtozma adagolását azonnal le kell állítani és az Avtozma-kezelést végérvényesen abba kell hagyni.
Aktív májbetegség és májkárosodás
A tocilizumab-kezelés, különösen MTX-szel együtt adva a máj transzaminázok aktivitásának emelkedésével járhat együtt, ezért óvatosan kell eljárni aktív májbetegségben vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésének mérlegelése során (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Hepatotoxicitás
A máj transzamináz enzimek átmeneti vagy intermittáló, enyhe vagy közepes emelkedését gyakran jelentették a tocilizumab alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Akkor figyeltek meg nagyobb gyakorisággal emelkedéseket, ha a tocilizumabot potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) kombinálva alkalmazták. Amennyiben klinikailag indokolt, további májfunkciós vizsgálatok, köztük a bilirubinszint mérése is megfontolandó.
Súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodást, beleértve akut májelégtelenséget, hepatitist és sárgaságot figyeltek meg a tocilizumab alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A súlyos májkárosodás a tocilizumab-kezelés kezdetétől számított 2 héttől több mint 5 évig tartó periódusban is jelentkezett. Májátültetést igénylő májelégtelenség eseteit is jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a májkárosodás jeleit és tüneteit tapasztalják.
Óvatosan kell eljárni az Avtozma-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/ASAT) a normálérték felső határának másfélszeresénél nagyobb. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kiinduláskor a normálérték felső határánál ötször nagyobb GPT- (ALAT) vagy GOT-(ASAT) szint esetén a betegek kezelése nem javasolt.
RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kezelés első 6 hónapjában a GPT- és GOT- (ALAT és ASAT) szintet minden 4. – 8. héten, majd ezt követően minden 12. héten monitorozni kell. A kezelés transzamináz-szintek alapján javasolt módosításait, beleértve az Avtozma-kezelés leállítását, lásd a 4.2 pontban. A normálérték felső határának 3–5-szörösénél nagyobb, ismételt vizsgálattal igazolt GPT-vagy GOT- (ALAT vagy ASAT) emelkedés esetén az Avtozma-kezelést meg kell szakítani.
Hematológiai eltérések
8 mg/ttkg tocilizumab és MTX kombinációs kezelést követően neutrofil- és thrombocyta-szám csökkenés fordult elő (lásd 4.8 pont). A korábban TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a neutropenia fokozott kockázata állhat fenn.
A tocilizumabbal korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van. Óvatosan kell eljárni a tocilizumab-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma alacsony (pl. vérlemezkeszám 100 × 103/μl alatt van). RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél, akiknek abszolút neutrofilszáma 0,5 × 109/l alá csökken, vagy thrombocytaszáma 50 × 103/μl alá csökken, a kezelés folytatása nem javasolt.
A súlyos neutropenia a súlyos fertőzések nagyobb kockázatával társulhat, bár a tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban eddig nem volt egyértelmű összefüggés a neutrofilszám csökkenése és a súlyos fertőzések előfordulása között.
RA-s betegeknél a neutrofil- és thrombocytaszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig, majd a továbbiakban a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az ANC és a thrombocytaszám alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. sJIA-s és pJIA-s betegeknél a neutrophil- és thrombocytaszámot a második infúzió időpontjában ellenőrizni kell, majd azt követően a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően kell eljárni, lásd 4.2 pont.
Lipidparaméterek
Tocilizumabbal kezelt betegeknél a lipidparaméterek, így az összkoleszterin, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin-szint és a trigliceridszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek többségénél az atherogen index nem növekedett, és az összkoleszterinszint a lipidcsökkentő szerekkel történő kezelésre reagált.
RA-s, sJIA-s és pJIA-s betegeknél a lipid paramétereket a tocilizumab-kezelés megkezdése után 4- 8 hétig ellenőrizni kell. A betegeket a hyperlipidaemiára vonatkozó helyi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni.
Neurológiai zavarok
Az orvosoknak oda kell figyelniük olyan tünetek megjelenésére, melyek újonnan kialakuló központi idegrendszeri demyelinizációs betegségekre utalhatnak. A tocilizumab esetleges központi idegrendszeri demyelinizációt kiváltó képessége jelenleg nem ismert.
Rosszindulatú daganat
Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a malignitás kockázata nagyobb. Az immunmodulátor
hatású gyógyszerek növelhetik a rosszindulatú betegségek kockázatát.
Vakcináció
Élő, valamint élő, gyengített vakcinák nem adhatók együtt tocilizumabbal, mert ennek klinikai biztonságossága még nem igazolt. Egy randomizált, nyílt vizsgálatban a tocilizumab és MTX-szel együttesen kezelt felnőtt RA-s betegek hasonlóan hatékony válasszal reagáltak a 23-valens pneumococcus poliszacharid és tetanusz toxoid vakcinák mindegyikére, mint a csak MTX-szel kezelt betegek. Minden betegnél, de különösképpen az sJIA-s és pJIA-s betegeknél javasolt az Avtozma-kezelés elkezdése előtt az érvényes immunizációs útmutatások által előírt összes immunizációt elvégezni. Az élő vakcinák beadása és az Avtozma-kezelés elkezdése közötti intervallumot az érvényes oltási útmutatók immunszuppresszív szerekre vonatkozó része alapján kell meghatározni.
Cardiovascularis kockázat
A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél fokozottabb a cardiovascularis betegségek kockázata, és lehetnek olyan kockázati tényezőik (pl. hypertensio, hyperlipidaemia), melyeket a szokásos standard gondozás keretein belül kezelni kell.
Kombináció TNF-gátlókkal
Az Avtozma TNF-gátlókkal vagy más biológiai terápiákkal RA-ban, sJIA-ban vagy pJIA-ban történő együttes alkalmazásával nincs tapasztalat. Az Avtozma együttadása más biológiai szerekkel nem ajánlott.
COVID-19-ben szenvedő betegek
-
Az Avtozma hatásosságát nem állapították meg olyan COVID-19-betegek kezelésében, akiknek nem emelkedett a CRP-szintje, lásd 5.1 pont.
-
Az Avtozma nem adható olyan COVID-19-betegeknek, akik nem kapnak szisztémás kortikoszteroidokat, mivel ebben az alcsoportban nem zárható ki a mortalitás növekedése, lásd
5.1. pont.
Fertőzések
Az Avtozma nem adható COVID-19-betegeknek, ha egyidejűleg más súlyos, aktív fertőzésben szenvednek. Az egészségügyi szakembereknek elővigyázatosan kell eljárniuk, amikor az Avtozma alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek a kórtörténetében visszatérő vagy krónikus
fertőzések szerepelnek, vagy olyan alapbetegségek (pl. diverticulitis, cukorbetegség és interstitialis tüdőbetegség) állnak fenn, amelyek hajlamosíthatják a betegeket a fertőzésekre.
Hepatotoxicitás
A COVID-19 miatt kórházba került betegeknél emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-(GPT/ALAT) vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT/ASAT) szintek fordulhatnak elő. A májat érintő többszervi elégtelenség a súlyos COVID-19 ismert szövődménye. A tocilizumab adására vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a COVID-19 kezelésének lehetséges előnyeit a tocilizumabbal történő akut kezelés lehetséges kockázataival szemben. Az Avtozma-kezelés alkalmazása nem javasolt azoknál a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, akiknél a GPT- vagy a GOT-szintje meghaladja a normáltartomány felső határértékének 10-szeresét. COVID-19-betegeknél a GPT vagy a GOT értékeit a jelenlegi standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni.
Haematológiai eltérések
A kezelés nem javasolt azon COVID-19-betegeknél, akiknél az ANC <1 × 109/l vagy a thrombocytaszám <50 × 103/μl. A neutrofilszámot és a thrombocytaszámot az aktuális standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni, lásd 4.2 pont.
Gyermekek és serdülők
sJIA-s betegek
A makrofágaktivációs szindróma (MAS) egy súlyos, életveszélyes állapot, amely sJIA-s betegeknél kialakulhat. Klinikai vizsgálatokban a tocilizumabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív MAS állt fenn.
Ismert hatású segédenyagok
Poliszorbát
A 80 mg-os injekciós üveg 2,0 mg poliszorbátot tartalmaz. A 200 mg-os injekciós üveg 5,0 mg poliszorbátot tartalmaz.
A 400 mg-os injekciós üveg 10,0 mg poliszorbátot tartalmaz.
A poliszorbát allergiás rekciókat okozhat. A poliszorbát allergiában szenvedő betegek ne szedjék ezt
a gyógyszert.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A hetente egyszer adott 10-25 mg MTX és az egyszeri, 10 mg/ttkg dózisban adott tocilizumab együttes alkalmazása nem járt klinikailag jelentős hatással az MTX expozíciójára.
A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az MTX-nek, a nem szteroid gyulladásgátlóknak (NSAID) vagy a kortikoszteroidoknak nem volt kimutatható hatása a tocilizumab-clearance-re.
A máj CYP450-enzimeinek expresszióját a citokinek, így pl. a krónikus gyulladást serkentő IL-6 is, gátolják. Ezért a CYP450 expressziója hatékony citokin-gátló terápia, így a tocilizumab-kezelés hatására is ellentétesen változhat.
Tenyésztett humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy az IL-6 csökkentette a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és a CYP3A4-enzimek expresszióját. A tocilizumab normalizálja ezeknek az enzimeknek az expresszióját.
Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a tocilizumab egyszeri dózisát követően egy héttel a szimvasztatin (CYP3A4) szintje 57%-kal lecsökkent, az egészséges egyéneknél megfigyelthez hasonló vagy annál kissé magasabb szintre.
A tocilizumab-terápia kezdésekor vagy leállításakor ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik olyan, egyénileg beállított adagolású gyógyszereket szednek, amelyek a CYP 450 3A4-, 1A2- vagy 2C9-
enzim által metabolizálódnak (pl. metilprednizolon, dexametazon (az orális glükokortikoidok elhagyását követő tünetegyüttes előfordulásának lehetőségével), atorvasztatin, kalcium-csatorna blokkolók, teofillin, warfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin vagy benzodiazepinek), mert a terápiás hatás fenntartásához dózisemelésére lehet szükség. A hosszú eliminációs felezési idő (t1/2) miatt a tocilizumabnak a CYP450-enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés abbahagyása után még akár több hétig is fennmaradhat.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 3 hónapig
azt követően.
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tocilizumab tekintetében. Egy állatkísérlet azt mutatta, hogy nagy dózisok esetén nő a spontán abortusz és a magzati halálozás kockázata (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban potenciális veszély nem ismert.
Az Avtozmát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tocilizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A tocilizumab kiválasztódását az anyatejbe állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy az Avtozma kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, és az Avtozma-kezelés előnyeit az anya számára.
Termékenység
A rendelkezésre álló nem-klinikai adatok nem utalnak a tocilizumab-kezelés termékenységet befolyásoló hatására.
A tocilizumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességeket (lásd 4.8 pont, szédülés).
A mellékhatásprofil összefoglalója
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (melyek RA, sJIA, pJA és CRS kezelésére tocilizumab monoterápiát vagy DMARD-okkal történt kombinációs kezelést kapó betegek ≥5%-ánál jelentkeztek) a felső légúti fertőzések, nasopharyngitis, fejfájás, hypertonia és emelkedett GPT (ALAT) voltak.
A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos fertőzések, a diverticulitis szövődményei és a túlérzékenységi
reakciók voltak.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek COVID-19 kezelésére tocilizumabot kapó betegek
≥5%-ánál jelentkeztek) a máj transzaminázok szintjének emelkedése, székrekedés és húgyúti
fertőzések voltak.
A klinikai vizsgálatokból és/vagy a forgalomba hozatalt követően tocilizumabbal szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások – spontán esetjelentések, irodalmi esetek és beavatkozással nem járó vizsgálati programokból jelentett esetek alapján – az 1. táblázatban és a 2. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden gyógyszermellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő, egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (>1/10 000
– <1/1000) vagy nagyon ritka ( <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások
csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
RA-s betegek
A tocilizumab biztonságossági profilját 4 placebokontrollos vizsgálatban (II., III., IV. és V. vizsgálat), 1 MTX-kontrollos vizsgálatban (I. vizsgálat) és ezek kiterjesztett fázisaiban tanulmányozták.
A kettős vak, kontrollos periódus négy vizsgálatban (I., III., IV. és V. vizsgálat) 6 hónapig tartott, és egy vizsgálatban (II. vizsgálat) 2 évig. A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban 774 beteg kapott 4 mg/ttkg tocilizumabot MTX-szel kombinálva, 1870 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot MTX-szel vagy más DMARD-dal kombinálva és 288 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot monoterápiában.
A hosszú távon vizsgált populációban minden beteg szerepel, aki legalább egy dózis tocilizumabot kapott a vizsgálatok kettős vak, kontrollos periódusában vagy a nyílt, kiterjesztett fázisban. Ebben a populációban a 4009 betegből 3577 beteg kapott kezelést legalább 6 hónapig, 3296 beteg legalább egy évig, 2806 beteg legalább 2 évig és 1222 beteg 3 évig.
-
táblázat: A tocilizumabbal kezelt rheumatoid arthritises betegeknél jelentkező mellékhatások listája monoterápia vagy MTX-szel, illetve más DMARD-okkal történő kombinált kezelés során a kettős vak, kontrollos fázisban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
MedDRA Szervrendszeri kategória MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségekés parazitafertőzések Felső légúti fertőzések Cellulitis, pneumonia, orális herpes simplex, herpes zoster Diverticulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxia (haláloskimenetelű)1,2,3 Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypercholester ina emia* Hypertriglyceri da emia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Érbetegségek és tünetek Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, száj kifekélyesedése, gastritis Stomatitis, gyomorfekély Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyógyszer által kiváltott májkárosodás, hepatitis, icterus, Nagyon ritka: Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus,urticaria Stevens–Johnson-szindróma3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekövesség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma, túlérzékenységi reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Máj transzaminázok emelkedése, súlynövekedés, összbilirubin emelkedés* *a rutin laboratóriumi monitorozás során gyűjtött emelkedett értékeket foglalja magában (lásd a szöveget lent)
1 Lásd 4.3 pont
2 Lásd 4.4 pont
3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították, de nem észlelték a kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a 95%-os konfidencia-intervallum felső határaként becsülték meg a klinikai vizsgálatokban tocilizumabbal kezelt összes betegszám alapján.
Fertőzések
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációs kezelés során jelentett összes fertőzés aránya 127 esemény/100 betegév, míg a placebo és DMARD kombinációs csoportban ez 112 esemény/100 betegév volt. A hosszú távon vizsgált populációban az tocilizumab-kezelés során a fertőzések összesített aránya 108 esemény/100 expozíciós betegév volt.
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs kezelések esetén 5,3 esemény/100 expozíciós betegév volt, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban ez 3,9 esemény/100 expozíciós betegév volt. A monoterápiás vizsgálatban a súlyos fertőzések aránya 3,6 esemény/100 expozíciós betegév volt a tocilizumabbal kezelt csoportban és 1,5 esemény/100 expozíciós betegév a MTX-szel kezelt csoportban.
A hosszú távon vizsgált populációban a súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és gombás) összesített aránya 4,7 esemény/100 expozíciós betegév volt. A jelentett súlyos fertőzések között, néhány esetben halálos kimenetellel, a következők szerepeltek: aktív tuberculosis, mely intrapulmonális vagy extrapulmonális formában jelentkezhet, invazív pulmonális fertőzések, köztük candidiasis, aspergillosis, coccidioidomycosis és pneumocystis jirovecii, pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis és bakteriális arthritis. Opportunista fertőzéses eseteket is jelentettek.
Intersticialis tüdőbetegség
A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Vannak a forgalomba hozatalt követően intersticialis tüdőbetegségről szóló beszámolók (köztük pneumonitisről és pulmonalis fibrosisról is), melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Gastrointestinalis perforáció
A 6 hónapos kontollos klinikai vizsgálatokban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,26 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A hosszú távon vizsgált populációban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,28 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A gastrointestinalis perforációt elsősorban mint a diverticulitis szövődményeit, így mint diffúz purulens peritonitist, a bélrendszer alsó szakaszának perforációját, fisztulákat és tályogot jelentették a tocilizumab-kezelés során.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekről (szelektált események, melyek az infúzió idején vagy az infúzió befejezése után 24 órán belül fordultak elő) számolt be a betegek 6,9%-a a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs
csoportban, míg a betegek 5,1%-a a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban. Az infúzió idején elsősorban hypertensiós epizódokat jelentettek, az infúzió befejezése után 24 órán belül pedig fejfájásról és bőrreakciókról (bőrkiütés, urticaria) számoltak be. Ezen események a kezelést nem korlátozták.
Az anafilaxiás reakciók aránya (4009 beteg közül összesen 8 betegnél jelentkezett, 0,2%) többszörösen magasabb volt a 4 mg/ttkg-os csoportban a 8 mg/ttkg-os csoporthoz képest. A kontrollos és nyílt klinikai vizsgálatok során a tocilizumabbal kezelt 4009 beteg közül 56 betegnél (1,4%) jelentkeztek a tocilizumabbal összefüggő, klinikailag jelentős túlérzékenységi reakciók, melyek a kezelés megszakítását tették szükségessé. Ezeket a reakciókat általában a második–ötödik tocilizumab infúzió alatt észlelték (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően a tocilizumab-kezelés alatt jelentkező halálos kimenetelű anafilaxiás reakciót jelentettek (lásd 4.4 pont).
Hematológiai eltérések Neutrofilek
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-okkal együttesen kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebóval és DMARD-okkal kezelt betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő, hogy a neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent. Azoknak a betegeknek közel a felénél, akiknél az abszolút neutrofilszám 1 × 109/l érték alá csökkent, ez a csökkenés a kezelés megkezdése utáni 8 héten belül megtörtént. A 0,5 × 109 /l érték alá történő csökkenést a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek. Neutropeniával társult fertőzéseket jelentettek.
A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a neutrofilszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.
Thrombocyták
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenés 100 × 103/ μl alá a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. Ezek a csökkenések vérzéses eseteket nem okoztak.
A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a a thrombocytaszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.
A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán pancytopeniát jelentettek.
Májtranszaminázok emelkedése
A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő átmeneti emelkedése fordult elő a betegek 2,1%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt csoportban, míg a betegek 4,9%-ánál az MTX-szel kezelt csoportban, valamint a betegek 6,5%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD-ok kombinációjával kezelt csoportban, míg a betegek 1,5%-ánál a placebóval és DMARD-okkal kezelt csoportban.
A tocilizumab-monoterápia potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) történő kiegészítése fokozta az ilyen jellegű emelkedések gyakoriságát. A GPT- és GOT- (ALAT és ASAT) értékeknek a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szintre történő emelkedése a tocilizumab monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál, valamint a tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő, akik többségénél véglegesen abba kellett hagyni a tocilizumab kezelést. A kettős vak, kontrollos vizsgálati szakaszban a rutin laboratóriumi értékelés során, a normálérték felső határánál nagyobb indirekt bilirubin előfordulása 6,2% volt a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegeknél. A betegek összesen 5,8%-ánál a normálérték felső határának 1-2-szeresét meghaladó, 0,4%-ánál pedig a normálérték felső határának 2- szeresénél magasabb indirekt bilirubin emelkedést tapasztaltak.
A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.
Lipidparaméterek
A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban gyakran jelentették a lipid paraméterek, így az összkoleszterin, trigliceridek, LDL-koleszterin- és/vagy HDL-koleszterinszint emelkedését. A klinikai vizsgálatokban a rutin laboratóriumi monitorozás során a tocilizumabbal kezelt betegek kb. 24%-ánál tapasztaltak tartós, 6,2 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű összkoleszterinszint növekedést, és 15%-uknál tartós, 4,1 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű LDL-koleszterinszint-növekedést. A lipid paraméterek emelkedése lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel megfelelően kezelhető volt.
A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a lipidparaméterek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel.
Rosszindulatú daganatok
A klinikai adatok nem elégségesek a tocilizumab expozíciót követően kialakuló rosszindulatú folyamatok potenciális incidenciájának megítélésére. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak.
Bőrreakciók
A forgalomba hozatalt követően ritkán Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek.
COVID-19-ben szenvedő betegek
A tocilizumab biztonságosságának értékelése a COVID-19-ben 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálaton alapult (ML42528, WA42380 és WA42511 vizsgálatok). Ezekben a vizsgálatokban összesen 974 beteg részesült tocilizumab-kezelésben. A RECOVERY-ből származó biztonságossági adatok gyűjtése korlátozott volt, és azokat itt nem ismertetjük.
A 2. táblázatban a MedDRA-szervrendszeri kategóriák szerint felsorolt alábbi mellékhatásokat olyan eseményekből ítélték meg, amelyek a tocilizumabbal kezelt betegek legalább 3%-ánál fordultak elő és gyakoribbak voltak, mint a placebót kapó betegeknél az ML42528, WA42380 és WA42511 klinikai vizsgálatok összevont, biztonságosság szempontjából értékelhető populációjában.
-
táblázat: A tocilizumab COVID-19-betegekkel2végzett klinikai vizsgálatainak összesített, a biztonságosság szempontjából értékelhető betegpopulációjában azonosított mellékhatások1listája
MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Pszichiátriai betegségek és tünetek Szorongás, álmatlanság Érbetegségek és tünetek Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek éstünetek Székrekedés, hasmenés, hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Máj transzaminázok emelkedése 1 A betegeket minden kategóriában egyszer számolták, függetlenül a reakciók számától
2 Tartalmazza a WA42511, WA42380 és ML42528 vizsgálatokban bejelentett, elbírált reakciókat
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőző betegségek
Az ML42458, WA42380 és WA42511 vizsgálatok öszesített, biztonságosság szempontjából értékelhető betegpopulációjában a fertőzéses/súlyos fertőzéses események aránya kiegyensúlyozott volt a tocilizumabot kapó COVID-19-betegek (30,3%/18,6%, n=974) és a placebót kapók között. (32,1%/22,8%, n=483).
A szisztémás kortikoszteroid bázisterápiával kezelt csoportban megfigyelt biztonságossági profil összhangban volt a tocilizumab biztonságossági profiljával a 2. táblázatban bemutatott teljes populációban. Ebben az alcsoportban az iv. tocilizumabbal kezelt betegek 27,8%-ánál és 18,1%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 30,5%-ánál és 22,9%-ánál fordultak elő fertőzések és súlyos fertőzések.
Laboratóriumi eltérések
A laboratóriumi eltérések előfordulása néhány kivételtől eltekintve általában hasonló volt az egy vagy két dózis iv. tocilizumab-kezelést kapott COVID-19-betegek, valamint azok között, akik placebót kaptak a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. A thrombocytaszám és a
neutrofilek csökkenése, valamint a GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint emelkedése gyakoribb volt az iv. tocilizumabbal kezelt betegek körében a placebóval szemben (lásd 4.2 és 4.4 pont).
sJIA-s és pJIA-s betegek
A tocilizumab biztonságossági profilja gyermekekben az alábbiakban, a pJIA-ra illetve az sJIA-ra vonatkozó részeknél kerül összegzésre. Általánosságban a pJIA-s és sJIA- s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont.
A tocilizumabbal kezelt pJIA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások a 3. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden mellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10) vagy nem gyakori (≥1/1,000 – <1/100).
-
táblázat: Klinikai vizsgálatokban tocilizumabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapó sJIA-s vagy pJIA-s betegeknél előforduló mellékhatások listája
MedDRA-szervrendszeri kategória Preferált megnevezés (PT) Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori gyakori nem gyakori felső légúti fertőzések pJIA, sJIA nasopharyngitis pJIA, sJIA Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás pJIA sJIA Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger pJIA hasmenés pJIA, sJIA Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók infúziós reakciók pJIA1, sJIA2 Laboratóriumi vizsgálatok eredményei máj transzamináz értékek emelkedése pJIA neutrofilszám-csökkenés sJIA pJIA vérlemezkeszám-csökkenés sJIA pJIA koleszterinszint-emelkedés sJIA pJIA -
A pJIA-s betegeknél előforduló infúziós reakciók többek között a fejfájás, hányinger és a hypotensio voltak
-
A sJIA-s betegeknél előforduló infúziós reakciók többek között a bőrkiütés, urticaria, hasmenés, epigastrialis panaszok, arthralgia
és a fejfájás voltak
pJIA-s betegek
Az intravénásan alkalmazott tocilizumab biztonságossági profilját pJIA-ban 188, 2 év és 17 év közötti betegnél vizsgálták. Az össz beteg-expozíció 184,4 betegév volt. A mellékhatások gyakorisága pJIA-s betegeknél a 3. táblázatban található. A pJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont. A felnőtt RA populációhoz képest a pJIA-populációban gyakrabban számoltak be nasopharyngitis, fejfájás, hányinger és neutrolfilszám-csökkenésről. A koleszterinszint emelkedését ritkábban jelentették pJIA-s betegeknél, mint felnőtt RA populációban.
Fertőzések
A fertőzések aránya a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 163,7/100 betegév volt. A leggyakrabban észlelt események a nasopharyngitis és a felső légúti fertőzések voltak. A súlyos fertőzések aránya számszerűen magasabb volt a 30 kg-nál kisebb testtömegű, 10 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegeknél (12,2/100 betegév), mint a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű, 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegeknél (4,0/100 betegév). A kezelés megszakításához vezető fertőzések számszerűen szintén gyakrabban fordultak elő a 30 kg-nál kisebb testtömegű, 10 mg/ttkg tocilizumab-kezelésben részesülő betegek körében (21,4%), mint a 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű, 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelésben részesülő betegeknél (7,6%).
Infúzióval kapcsolatos reakciók
pJIA-s betegeknél infúziós reakciónak minősül minden olyan esemény, amely az infúzió beadása alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül alakul ki. A tocilizumabbal kezelt teljes betegpopulációban 11 betegnél (5,9%) alakult ki infúzióval kapcsolatos reakció az infúzió beadása során, illetve 38 betegnél fordult elő valamilyen esemény (20,2%) az infúzió beadását követő 24 órán belül. A leggyakrabban fellépő események infúzió alatt a fejfájás, a hányinger és a hypotensio, míg az infúziót követő 24 órán belül a szédülés és a hypotensio voltak. Jellegüket tekintve az infúzió alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül észlelt mellékhatások általánosságban hasonlóak voltak, mint az RA-s és sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások, lásd 4.8 pont.
Klinikailag szignifikáns, a kezelés befejezését szükségessé tévő túlérzékenységi reakciókat a
tocilizumabbal összefüggésben nem jelentettek.
Neutrofilszám
A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 1 × 109/l érték alá
csökkenő neutrofilszám a betegek 3,7%-ánál fordult elő.
Thrombocyták
A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban 50 × 103/µl értékre vagy az alá történő thrombocytaszám csökkenés a betegek 1%-ánál fordult elő, amely nem társult vérzéses eseményekkel.
Májtranszamináz-emelkedés
A rutin laboratóriumi ellenőrzések során a tocilizumabbal kezelt teljes populációban a GPT- és GOT-(ALAT és ASAT) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosára vagy annál magasabb szintre történő emelkedése a betegek 3,7%-ánál illetve kevesebb, mint 1% -ánál fordult elő.
Lipidszintek
A rutin laboratóriumi ellenőrzések során az intravénásan alkalmazott tocilizumabbal végzett WA19977 protokollszámú vizsgálatban a betegek 3,4%, illetve 10,4%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL-koleszterinszint-emelkedést 130 mg/dl-es értékre vagy afölé, illetve összkoleszterinszint emelkedést 200 mg/dl-es értékre vagy afölé bármikor a vizsgálat során.
sJIA-s betegek
Az intravénásan alkalmazott tocilizumab biztonságossági profilját sJIA-ban 112, 2 és 17 év közötti betegnél vizsgálták. A 12 hetes, kettős vak, kontrollos fázisban 75 beteg részesült tocilizumab-kezelésben (testtömegtől függően 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg dózisban). 12 hét után vagy a betegség rosszabbodása miatt a tocilizumabra történő váltás időpontjától a betegek a nyílt, kiterjesztéses fázis keretein belül kapták tovább a kezelést.
Általánosságban az sJIA-s betegeknél észlelt mellékhatások hasonló típusúak voltak az RA-s betegeknél észlelt mellékhatásokhoz, lásd 4.8 pont. A mellékhatások gyakorisága sJIA-s betegeknél a
-
táblázatban található. A felnőtt RA populációhoz képest, sJIA-ban szenvedő betegeknél gyakrabban számoltak be nasopharyngitisről, neutrolfilszám-csökkenésről, máj transzaminázok emelkedéséről és hasmenésről. A koleszterinszint emelkedését ritkábban jelentették sJIA-s betegeknél, mint felnőtt RA populációban.
Fertőzések
A 12 hetes, kontrollos fázisban az összes fertőzés aránya az intravénásan alkalmazott tocilizumab-csoportban 344,7/100 betegév, a placebocsoportban pedig 287,0/100 betegév volt. A nyílt, kiterjesztéses fázisban (II. rész) a fertőzések összesített aránya hasonló maradt, 306,6/100 betegév.
A 12 hetes, kontrollos fázisban a súlyos fertőzések aránya az intravénásan alkalmazott
tocilizumab-csoportban 11,5/100 betegév volt. A nyílt, kiterjesztéses fázis első évének végén a súlyos fertőzések összesített aránya stabil maradt, 11,3/100 betegév. A jelentett súlyos fertőzések hasonlóak voltak a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz, kiegészítve a varicellával és az otitis mediával.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Infúziós reakciónak minősül minden olyan esemény, amely az infúzió alatt vagy az infúziót követő 24 órán belül alakul ki. A 12 hetes, kontrollos fázisban a tocilizumab-csoportban levő betegek 4%-ánál fordult elő valamilyen esemény az infúzió alatt. Egy eseményt (angioödéma) súlyosnak és életveszélyesnek minősítettek és a betegnél a vizsgálati kezelést abbahagyták.
A 12 hetes, kontrollos fázisban a tocilizumab-csoportban a betegek 16%-ánál, a placebocsoportban pedig a betegek 5,4%-ánál fordult elő valamilyen esemény az infúziót követő 24 órán belül. A tocilizumab-csoportban előforduló események többek között a bőrkiütés, urticaria, hasmenés, epigastrialis panaszok, arthralgia és a fejfájás voltak. Ezek közül egy eseményt, az urticariát súlyosnak minősítettek.
A kontrollos, valamint a nyílt klinikai vizsgálat alatt a tocilizumabbal összefüggő és a kezelés elhagyásához vezető, klinikailag szignifikáns túlérzékenységi reakciót a tocilizumabbal kezelt 112 beteg közül egynél jelentettek (<1%).
Neutrofilszám
A 12 hetes, kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során 1 × 109/l érték alá csökkenő neutrofilszám a betegek 7%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban, míg a placebocsoportban nem észleltek csökkenést.
A nyílt, kiterjesztéses fázisban 1 × 109/l érték alá csökkenő neutrofilszámot a betegek 15%-ánál észleltek a tocilizumab-csoportban.
Thrombocyták
A 12 hetes kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során 100 × 103/µl értékre vagy az alá történő thrombocytaszám csökkenés a placebo csoportban a betegek 3%-ánál, a tocilizumab csoportban pedig a betegek 1%-ánál fordult elő.
A nyílt, kiterjesztéses fázisban 100 × 103/µl érték alá történő trombocitaszám csökkenés a betegek 3%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban, amely nem társult vérzéses eseményekkel.
Májtranszamináz-emelkedés
A 12 hetes kontrollos fázisban a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a GPT- és GOT- (ALAT és ASAT) értékeknek a normálérték felső határának legalább háromszorosánál magasabb szintre történő emelkedése a tocilizumab-csoportban a betegek 5%, ill. 3%-ánál fordult elő, a placebo csoportban pedig 0%-ban.
A nyílt, kiterjesztéses fázisban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT-, illetve GOT-emelkedés a betegek 12%-ánál, ill. 4%-ánál fordult elő a tocilizumab-csoportban.
Immunoglobulin G
Az IgG szintek csökkennek a kezelés során. A normálérték alsó határára történő csökkenés 15 beteg esetén fordult elő a vizsgálat valamely pontján.
Lipidszintek
A 12 hetes kontrollos fázisban (WA18221 számú vizsgálat) a rutin laboratóriumi ellenőrzések során a betegek 13,4%-ánál, illetve 33,3%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL- koleszterin-szint-emelkedést ≥130 mg/dl-es értékre, illetve összkoleszterinszint emelkedést
≥200 mg/dl-es értékre, bármikor a vizsgálat során.
A nyílt, kiterjesztéses fázisban (WA18221 számú vizsgálat) a betegek 13,2%-ánál, illetve 27,7%-ánál tapasztaltak a vizsgálat kiindulási értékeihez képest LDL-koleszterin-szint-emelkedést ≥130 mg/dl-es értékre, illetve összkoleszterinszint emelkedést ≥200 mg/dl-es értékre bármikor a vizsgálat során.
CRS-ben szenvedő betegek
A tocilizumab biztonságosságát a CRS-ben szenvedő betegeknél olyan klinikai vizsgálatokból származó adatok retrospektív analízise alapján értékelték, amelyekben 51, súlyos vagy életet veszélyeztető, CAR T-sejt-indukált CRS-ben szevedő beteget kezeltek intravénásan 8 mg/ttkg tocilizumabbal (12 mg/ttkg-al a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) nagy dózisú kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül. Az alkalmazott tocilizumab-dózisok medián értéke 1 dózis volt (tartomány 1–4 dózis).
Immunogenitás
A tocilizumab-kezelés során anti-tocilizumab antitestek alakulhatnak ki. Előfordulhat, hogy az antitest-kialakulás és a klinikai válasz vagy a nemkívánatos események között összefüggés figyelhető meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hazai jelentő rendszeren keresztül a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
-
A tocilizumab túladagolásával kapcsolatosan korlátozott adat áll rendelkezésre. Egy esetben jelentettek véletlen túladagolást, amikor egy myeloma multiplexes beteg egyszeri 40 mg/ttkg dózist kapott.
Mellékhatásokat nem figyeltek meg.
Egészséges önkénteseknél, egyszeri, legfeljebb 28 mg/ttkg dózis beadása után nem tapasztaltak súlyos mellékhatásokat, habár dózist limitáló neutropeniát megfigyeltek.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek körében túladagolási esetet nem figyeltek meg.
Farmakológiai tulajdonságok - AVTOZMA 20 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: immunsuppressiv szerek, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC07
Az Avtozma egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
A tocilizumab specifikusan kötődik mind az oldható, mind a membránhoz kötött IL-6 receptorokhoz (sIL-6R és mIL-6R). A tocilizumab gátolja a sIL-6R és a mIL-6R által közvetített szignálokat. Az IL-6
egy pleiotropikus pro-inflammációs citokin, melyet különféle sejttípusok, így a T- és B-sejtek, monocyták és fibroblastok termelnek. Az IL-6 különféle fiziológiai folyamatokban vesz részt, mint pl. T-sejt aktiváció, immunglobulin szekréció indukciója, a máj akut fázisú protein szintézisének indukciója és a vérképzés stimulációja. Az IL-6 szerepet játszik bizonyos betegségek, így a gyulladásos betegségek, osteoporosis és neoplasia patogenezisében.
Farmakodinámiás hatások
A tocilizumabbal kezelt RA-s betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a CRP, vérsejtsüllyedés (We), a szérum amiloid-A (SAA) és a fibrinogén gyors csökkenését figyelték meg. Az akut fázis reaktánsokra gyakorolt hatáshoz hasonlóan, a tocilizumab-kezelés a normál tartományon belüli thrombocytaszám csökkenést váltott ki. A hemoglobin-szint emelkedését figyelték meg, mivel a tocilizumab az IL-6 gátló hatásán keresztül csökkenti a hepcidin termelődést és így növeli a vas kínálatot. A tocilizumabbal kezelt betegeknél a CRP szintek már a 2. héten a normál tartományon belüli értékre csökkentek, és a csökkenés a kezelés időtartama alatt végig fennmaradt.
Egészségeseknél, akik 2-től 28 mg/ttkg-ig terjedő tocilizumab dózist kaptak, az abszolút neutrofilszám a beadást követő 3-5. napon csökkent a legalacsonyabb értékre. Ezután a neutrofilek kiindulási szintre való visszatérése dózistól függően történt. A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél az abszolút neutrofilszám hasonló módon alakult a tocilizumab beadását követően (lásd 4.8 pont).
A 8 mg/ttkg intravénás tocilizumab egyszeri dózisával kezelt, COVID-19-betegeknél a CRP-szintek már a 7. napon a normáltartományon belüli értékre csökkentek.
RA-s betegek
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tocilizumab hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek csökkentésében 5 randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Az I-V vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik legalább 18 évesek illetve idősebbek voltak, aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, amit az American College of Rheumatology (ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak, és akiknek legalább nyolc érzékeny és hat duzzadt ízülete volt a kezelés megkezdésekor.
Az I. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan monoterápiában. A II., III., és V. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan MTX-szel kombinálva, a placebo és MTX kombinációhoz hasonlítva. A IV. vizsgálatban a tocilizumabot 4 hetente adták intravénásan más DMARD-okkal kombinálva, placebo és más DMARD-ok kombinációjához hasonlítva. Az elsődleges végpont mind az öt vizsgálatban a 24. hétre ACR 20 választ elérő betegek aránya volt.
Az I. vizsgálatban 673 olyan beteget értékeltek, akik a randomizációt megelőző hat hónapon belül nem kaptak MTX-kezelést és a korábbi MTX-kezelést nem klinikailag jelentős toxikus hatások vagy a válasz elmaradása miatt hagyták abba. A betegek többsége (67%) még nem kapott MTX-kezelést. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumab-dózist kaptak monoterápiában 4 hetente. A kontrollcsoport hetente kapott MTX-ot (a dózis titrálása hetente 7,5 mg-ról maximum 20 mg-ig történt, egy 8 hetes perióduson keresztül).
A II. vizsgálat egy 2 éves vizsgálat volt, melyben a 24., 52. és 104. hétre terveztek értékelést. Ebben a vizsgálatban 1196 olyan beteg vett részt, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek négyhetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 52 héten át, vak módszerrel, stabil MTX-dózissal kombinálva (10 mg-25 mg hetente). Az 52. hét után minden beteg nyílt vizsgálati keretek között kaphatott 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést. A vizsgálatot befejező, placebo és MTX-kezelésre randomizált betegek 86%-a kapott nyílt keretek között 8 mg/ttkg tocilizumab-kezelést a 2. évben. Az elsődleges végpont a 24. héten ACR 20 választ elérő betegek aránya volt. Az 52. és 104. héten elsődleges kompozit végpontként szerepelt az ízületi károsodás megelőzése, és a fizikai funkciók javulása.
A III. vizsgálatban 623 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a MTX-kezelésre. A betegek 4-hetente 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak, stabil MTX-dózissal kombinálva (10 mg-25 mg hetente).
A IV. vizsgálatban 1220 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően a korábban alkalmazott rheumatológiai terápiára, beleértve egy vagy több DMARD-kezelést is. A betegek 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente stabil DMARD-okkal kombinálva.
Az V. vizsgálatban 499 olyan beteget értékeltek, akik nem reagáltak megfelelően, vagy intoleranciát mutattak az egy vagy több TNF-gátlóval végzett terápiára. A TNF-gátló kezelést a randomizáció előtt abbahagyták. A betegek 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg tocilizumabot vagy placebót kaptak 4 hetente, stabil MTX-szel kombinálva (10 mg-25 mg hetente).
Klinikai válasz
Az összes vizsgálatra vonatkozóan, a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb ACR 20, 50, 70 válaszarányt értek el a 6. hónapban a kontrollcsoporthoz hasonlítva (4. táblázat). Az I. vizsgálatban a 8 mg/ttkg tocilizumab jobbnak bizonyult, az aktív kontroll MTX-szel szemben.
A kezelés hatása a rheumatoid faktor statustól, kortól, nemtől, típustól, az előzetes kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül minden betegnél hasonló volt. A hatás kialakulásához szükséges idő rövid volt (már a 2. héten), és a válasz mértéke folyamatosan javult a kezelés időtartama során. A nyílt, kiterjesztett I-V. vizsgálatban 3 éven keresztül folyamatos, tartós válasz volt látható.
A 8 mg/ttkg tocilizumab-dózissal kezelt betegeknél minden vizsgálatban szignifikáns javulás volt észlelhető az ACR-válasz minden egyes összetevőjét, így az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos általános értékelését, a rokkantsági index pontszámokat, a fájdalom értékelést és a CRP-t tekintve, azokhoz a betegekhez képest, akiket placebo és MTX vagy más DMARD kombinációjával kezeltek.
Az I-V. vizsgálatokban a kezelés megkezdésekor a betegek átlagos betegség aktivitási pontszáma (Disease Activity Score, DAS28) 6,5–6,8 volt. A tocilizumabbal kezelt betegeknél szignifikáns, a kiindulási értékhez képest 3,1–3,4 DAS28 csökkenést (átlagos javulást) figyeltek meg a kontrollcsoport betegeihez képest (1,3–2,1). A 24. héten DAS28 klinikai remissziót (DAS28 <2,6) elérő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a tocilizumabbal kezelt betegeknél (28–34%) a kontrollcsoport betegeihez hasonlítva (1–12%). A II. vizsgálatban a betegek 65%-a érte el a DAS28
<2,6 értéket a kezelés 104. hetében; összehasonlítva ezen betegek aránya 48% volt az 52. héten és 33% a 24. héten.
A II., III., és IV. vizsgálat összesített analízisében a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban szignifikánsan magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya akik ACR20, 50 és 70 választ értek el, mint a 4 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-dal kezelt csoportban (59% szemben az 50%-kal, 37% szemben a 27%-kal, 18% szemben a 11%-kal) (p<0,03).
Hasonlóan, a DAS28 remissziót (DAS28<2,6) elérő betegek aránya is szignifikánsan magasabb volt (31% szemben a 16%- kal) a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt csoportban, mint a 4 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációjával kezelt csoportban (p<0,0001).
-
táblázat: ACR-válaszok a placebo / MTX / DMARD kontrollos vizsgálatokban (betegek százaléka)
I. vizsgálat AMBITIO N II. vizsgálat LITHE III. vizsgálat OPTION IV. vizsgálat TO WARD V. vizsgálat RADIATE Hét TC Z8 mg/ttkg MTX TC Z8 mg/ttkg + MTX PBO+ MTX TC Z8 mg/ttkg + MTX PBO + MTX TC Z8 mg/ttkg + DMARD PBO + DMARD TC Z8 mg/ttkg+ MTX PBO + MTX n = 286 n = 284 n = 398 n = 393 n = 205 n = 204 n = 803 n= 413 n= 170 n= 158 ACR 20 24 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 52 56%*** 25% ACR 50 24 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 52 36%*** 10% ACR 70 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 52 20%*** 4% MTX - Metotrexát
TCZ - Tocilizum ab
PBO - Placebo
DMARD - Betegségmódosító antireumatikus gyógyszer
** - p<0,01, tocilizumab szem ben a placebóval + MTX / DMARD
*** - p<0,0001, tocilizumab szem ben a placebóval + MTX / DMARD
Jelentős klinikai válasz
A tocilizumabbal és MTX-kezelés 2 éve után a betegek 14%-a ért el jelentős klinikai választ (ACR70
válasz fennmaradása 24 hétig vagy tovább).
Radiológiai válasz
A II. vizsgálatban a MTX-ra nem megfelelő választ adó betegeknél a strukturális ízületi károsodás gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, a módosított Sharp index, illetve komponensei, az eróziós pontszám és az ízületi rés beszűkülési pontszám változásával fejezték ki. Az ízületek struktúrális károsodásának a gátlását a lényegesen kisebb radiológiai progresszióval mutatták ki a tocilizumabbal kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz hasonlítva (5. táblázat).
A II. vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlása tovább folytatódott a második kezelési évben is a tocilizumabbal és MTX-szel kezelt betegeknél. A kiindulási szinttől számított változás középértéke a teljes Sharp–Genant-indexben kifejezve szignifikánsan alacsonyabb volt a 104. héten a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel (p<0,0001) kezelt betegeknél, szemben azokkal, akiket placebo és MTX-kezelésre randomizáltak.
-
táblázat: Átlagos radiológiai változások 52 hét alatt a II. vizsgálatban
PBO + MTX(+TCZ a 24. héttől)n = 393 TCZ 8 mg/ttkg + MTXn = 398 Teljes Sharp-Genant index 1,13 0,29* Eróziós pontszám 0,71 0,17* JSN pontszám 0,42 0,12** PBO - Placebo
MTX - Metotrexát
TCZ - Tocilizum ab
JSN - Ízületi rés szűkület (Joint space narrowing)
* - p≤0,0001, tocilizum ab szem ben a placebóval + MTX
** - p<0,005, tocilizum ab szem ben a placebóval + MTX
Egy év tocilizumab és MTX-kezelés után a betegek 85%-ánál (n=348) nem tapasztaltak a teljes Sharp index 0 vagy kisebb változásával definiált strukturális ízületi károsodás progressziót, ezzel szemben a placebo és MTX-szel kezelt betegeknél ez 67% volt (n=290) (p≤0,001). Ez így maradt a 2 éves
kezelés után is (83%; n=353). A betegek kilencvenhárom százalékánál (93%; n=271) nem volt progresszió az 52. és 104. hét között.
Az egészséggel és az életminőséggel kapcsolatos eredmények
A tocilizumabbal kezelt betegek javulásról számoltak be minden általuk jelentett, a betegség kimenetelére vonatkozó értékelés tekintetében (Egészségi állapot értékelő kérdőív, mozgáskorlátozottsági index – HAQ-DI, SF-36 rövidített kérdőív és a Krónikus betegség terápiájának funkcionális hatását értékelő kérdőívek). Statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a HAQ-DI pontszámban tocilizumabbal kezelt betegeknél a DMARD-okkal kezelt betegekhez hasonlítva. A II. vizsgálat nyílt fázisában a fizikai funkciók javulása 2 évig fennmaradt. Az 52. héten a HAQ-DI változás középértéke -0,58 volt a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel kezelt csoportban, szemben a placebo és MTX-csoport -0,39 értékével. A HAQ-DI változás középértéke fennmaradt a 104. héten is a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és MTX-szel kezelt csoportban (-0,61).
Hemoglobin-szintek
A 24. héten a tocilizumab alkalmazása során a DMARD-okhoz képest a hemoglobin-szintek statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg (p<0,0001). Az átlagos hemoglobin-szint már a 2. hétre emelkedett, és a 24 hét során végig a normál tartományon belül maradt.
A tocilizumab és az adalimumab összehasonlítása monoterápiában
A VI. (WA19924), számú 24 hetes kettős vak vizsgálatban, melynek során a tocilizumab monoterápiát hasonlították össze az adalimumab monoterápiával, 326 olyan RA-s beteget értékeltek, aki nem tolerálta a MTX-ot vagy akinél a MTX-szel történő tartós kezelést nem tekintették megfelelőnek (ideértve a MTX-ra nem megfelelően reagálókat). A tocilizumab kar betegei 4 hetente kaptak egy intravénás (iv.) tocilizumab infúziót (8 mg/ttkg) és kéthetente egy subcutan (sc.) placebo injekciót. Az adalimumab kar betegei egy adalimumab sc. injekciót (40 mg) kaptak kéthetente valamint egy iv. placebo infúziót 4 hetente. Statisztikailag szignifikánsan jobb hatást figyeltek meg tocilizumab-kezelés esetén adalimumabbal összevetve a kiindulástól a 24. hétig tartó betegség aktivitás kontrollt illetően, az elsődleges végpontként vizsgált DAS28 érték változás és valamennyi másodlagos végpont tekintetében (6. táblázat).
-
táblázat: a VI. (WA19924) vizsgálat hatásossági ereményei
ADA + placebo (iv.) n = 162 TCZ + placebo (sc.) n = 163 p-érték(a) Elsődleges végpont – a kiindulási állapot és a 24. hét közötti átlagos változás DAS28 (korrigált átlagos változás) –1,8 –3,3 Korrigált átlagos változás különbség (95%-os CI) –1,5 (–1,8; –1,1) <0,0001 Másodlagos végpontok – A válaszadók százalékos aránya a 24. héten (b) DAS28 <2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001 DAS28 ≤3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001 ACR20 válasz, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR50 válasz, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR70 válasz, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a a p-érték valamennyi végpont esetében az RA lokalizációjára és fennállásának időtartamára korrigált, valamennyi változó végpont esetében ezen túlmenően a kiindulási érték szerint is korrigált.
b Hiányzó adat esetén nem reagálóként számítva (nonresponder imputáció). Multiplicitás-kontroll Bonferroni-Holm módszer szerint.
A klinikai nemkívánatos esemény profil összességében hasonló volt a tocilizumabnál és az adalimumabnál. A súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportokban (tocilizumab 11,7% míg az adalimumab 9,9%). A tocilizumab karban a mellékhatások hasonló típusúak voltak a tocilizumab már ismert biztonságossági profiljához, és a mellékhatásokat az 1. táblázathoz hasonló gyakorisággal jelentették. A tocilizumab-karban
fertőzéseket és parazitafertőzéseket nagyobb gyakorisággal (48% szemben a 42%-kal) jelentettek, a súlyos fertőzések gyakoriságában nem volt különbség (3,1%). A biztonságossági laboreredmények tekintetében mindkét vizsgálati kezelés ugyanazt a változási mintát idézte elő (a neutrofilszám és a vérlemezkeszám csökkenése, a (GPT- és GOT- [ALAT, ASAT] és lipidszintek emelkedése), a változás mértéke és bizonyos eltérések gyakorisága azonban az adalimumabhoz képest magasabb volt a tocilizumab esetében. A tocilizumab karban négy (2,5%) betegnél, és az adalimumab karban két (1,2%) betegnél alakult ki CTC (Common Toxicity Criteria) 3-as vagy 4-es fokozatú neutrofilszám csökkenés. A tocilizumab karban tizenegy (6,8%) betegnél, az adalimumab karban öt (3,1%) betegnél emelkedett az ALAT szint CTC szerinti 2-es fokozatra vagy ennél súlyosabb mértékben. A kiindulási értékhez képest az LDL átlagos emelkedése 0,64 mmol/l (25 mg/dl) volt a tocilizumab kar betegeinél és 0,19 mmol/l (7 mg/dl) az adalimumab kar betegeinél. A tocilizumab-karban megfigyelt gyógyszerbiztonságosság megfelelt a tocilizumab ismert biztonságossági profiljának és semmilyen új vagy váratlan gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg. (lásd 1. táblázat).
MTX-szel korábban nem kezelt betegek, korai RA
A VII. (WA19926), 2 éves vizsgálatban, melyben az elsődleges analízist az 52. hétre tervezték, 1162, MTX-szel korábban nem kezelt, felnőtt, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív, korai RA-s beteget értékeltek (a betegség átlagos időtartama ≤6 hónap). A betegek körülbelül 20%-a kapott korábban a MTX-tól eltérő DMARD-kezelést. Ebben a vizsgálatban a MTX-szel kombinált, 4 hetente egyszer adott, 4 vagy 8 mg/ttkg iv. tocilizumabnak, a 8 mg/ttkg iv. tocilizumab monoterápiának és a MTX monoterápiának az ízületi károsodás okozta panaszok és tünetek és a progresszió sebességének csökkentésében mutatott hatásosságát értékelték 104 héten át. Az elsődleges végpont a DAS28 remissziót (DAS28<2,6) elért betegek aránya volt a 24. héten. A betegek szignifikánsan magasabb hányada érte el az elsődleges végpontot a tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX valamint a tocilizumab monoterápiás csoportban az önmagában adott MTX-szel szemben. A tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX csoport a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében szintén statisztikailag szignifikáns eredményeket mutatott. Számszerűleg magasabb választ figyeltek meg a tocilizumab 8 mg/ttkg + MTX csoportban az önmagában adott MTX-szel szemben minden másodlagos végpontban, beleértve a radiológiai végpontokat is. Ebben a vizsgálatban az ACR/EULAR remissziót (Boolean és Index) szintén elemezték előre meghatározott, feltáró jellegű végpontként, és magasabb válaszadási arányt figyeltek meg a tocilizumab csoportokban. A VII. vizsgálat eredményeit a 7. táblázat mutatja be.
-
táblázat: A VII. (WA19926) vizsgálat hatásossági eredményei MTX-szel korábban nem kezelt, korai RA-ban szenvedő betegeknél
TC Z 8 mg/ttkg + MTX n = 290 TC Z 8 mg/ttkg + placebo n = 292 TC Z 4 mg/ttkg + MTX n = 288 Placebo + MTX n = 287 Elsődle ges végpont DAS28 remisszió24. hét n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0) Legfontosabb másodlagos végpontok DAS 28 remisszió 52. hét ACR n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5) 24. hét ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2) ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 138 (47,9) 124 (43,2) ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 100 (34,7) 73 (25,4) 52. hét ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1) ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 151 (52,4) 117 (40,8) ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 107 (37,2) 83 (28,9) HAQ-DI (a kiindulástól számított korrigált átlagos változás) 52. hét –0,81* –0,67 –0,75 –0,64 TC Z 8 mg/ttkg + MTX n = 290 TC Z 8 mg/ttkg + placebo n = 292 TC Z 4 mg/ttkg + MTX n = 288 Placebo + MTX n = 287 Radiológiai végpontok (a kiindulástól számított átlagos változás) 52. hét mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14 Eróziós pontszám 0,05** 0,15 0,25 0,63 JSN 0,03 0,11 0,17 0,51 Radiológiai progressziómentesség n (%) (azmTSS≤0 kiindulástól számított változása ) 226 (83)‡ 226 (82)‡ 211 (79) 194 (73) Feltáró jellegű végpontok 24. hét: ACR/EULAR Boolean Remisszió, n (%) 47 (18,4) ‡ 38 (14,2) 43 (16,7) ‡ 25 (10,0) ACR/EULAR Index Remisszió, n (%) 73 (28,5) ‡ 60 (22,6) 58 (22,6) 41 (16,4) 52. hét: ACR/EULAR Boolean Remisszió, n (%) 59 (25,7) ‡ 43 (18,7) 48 (21,1) 34 (15,5) ACR/EULAR Index Remisszió, n (%) 83 (36,1) ‡ 69 (30,0) 66 (29,3) 49 (22,4) m TSS - módosított teljes Sharp index JSN - Ízületi rés szűkület
Minden hatásossági összehasonlítás vs. placebo + MTX ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡p-érték < 0,05 vs. placebo + MTX, de a végpont feltáró jellegű volt (nem szerepelt a statisztikai vizsgálatok hierarchiájában és ezért
nem volt mult iplicitás szempontjából ellenőrizve)
COVID-19
Klinikai hatásosság
COVID-19-betegséggel diagnosztizált, kórházban ápolt felnőttek körében végzett RECOVERY
(a COVID-19-terápia randomizált értékelése) kollaborációs csoportos vizsgálat
A RECOVERY egy nagyszabású, randomizált, kontrollos, nyílt, multicentrikus platformvizsgálat volt, amelyet az Egyesült Királyságban végeztek a lehetséges kezelések hatásosságának és biztonságosságának értékelésére súlyos COVID-19-betegségben szenvedő, kórházban ápolt felnőtt betegeknél. Minden beválasztható beteg a szokásos ellátásban részesült, és egy kezdeti (fő) randomizáción esett át. A vizsgálatba beválasztható betegek klinikailag gyanított vagy laboratóriumilag igazolt SARS-CoV-2-fertőzöttek voltak, és nem állt fenn orvosi ellenjavallat egyik kezelésre sem. A klinikailag igazolt progresszív COVID-19 betegséggel érintett betegek (meghatározás szerint az oxigéntelítettség <92% standard körülmények között oxigénterápia nélkül vagy oxigénterápia esetén, valamint a CRP ≥75 mg/l) minősültek alkalmasnak egy második randomizációra, hogy intravénás tocilizumabot vagy kizárólag a szokásos kezelést kapják.
A hatásossági elemzéseket a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban végezték el, amely 4116 betegből állt. Ezeket a betegeket az alábbiak szerint randomizálták: 2022 beteg került a tocilizumab + szokásos kezelési karba, 2094 beteg pedig a kizárólag a szokásos kezelést kapó karba.
Az ITT populáció kiindulási demográfiai és betegségkarakterisztikára vonatkozó adatai jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A résztvevők átlagos életkora 63,6 év volt (szórás [SD] 13,6 év). A betegek többsége férfi (67%) és fehérbőrű (76%) volt. A CRP-szint mediánja (tartomány) 143 mg/l (75–982) volt.
Kiinduláskor a betegek 0,2%-a (n=9) nem kapott kiegészítő oxigént, a betegek 45%-a alacsony áramlású oxigént, 41%-a nem invazív lélegeztetést vagy nagy áramlású oxigént, 14%-uk pedig invazív mechanikus lélegeztetést igényelt; 82%-uk szisztémás kortikoszteroidokat kapott (ez alatt azokat a betegeket értették, akik szisztémás kortikoszteroid-kezelést kezdtek a randomizálás előtt vagy a randomizálás időpontjában). A leggyakoribb társbetegségek a cukorbetegség (28,4%), a szívbetegség (22,6%) és a krónikus tüdőbetegség (23,3%) voltak.
Az elsődleges végpont a halál bekövetkeztéig eltelt idő volt a 28. napig. A relatív hazárd a tocilizumab
szokásos kezelési kar és a kizárólag szokásos kezelési kar összehasonlításában 0,85 (95%-os CI: 0,76–0,94) volt, ami statisztikailag szignifikáns eredmény (p=0,0028). A 28. napig bekövetkező halálozás valószínűségét sorrendben 30,7%-ra, illetve 34,9%-ra becsülték a tocilizumabot kapó és a szokásos kezelést kapó karban. A kockázati különbséget –4,1%-ra (95%-os CI: –7,0% és –1,3% között) becsülték, ami összhangban van az elsődleges elemzéssel. A relatív hazárd a kiinduláskor szisztémás kortikoszteroidot kapó betegek előzetesen meghatározott alcsoportjában 0,79 (95%-os CI:
0,70–0,89), a kiinduláskor szisztémás kortikoszteroidot nem kapó, előzetesen meghatározott alcsoportban pedig 1,16 (95%-os CI: 0,91–1,48) volt. A kórházi elbocsátásig eltelt idő medián értéke 19 nap volt a tocilizumab + szokásos kezelési karon és >28 nap a kizárólag szokásos kezelési karon (relatív hazárd [95%-os CI] = 1,22 [1,12–1,33]).
A kiinduláskor invazív gépi lélegeztetést nem igénylő betegek körében a 28. napig gépi lélegeztetést igénylő vagy elhunyt betegek aránya 35% (619/1754) volt a tocilizumab + szokásos kezelés karon és 42% (754/1800) a kizárólag szokásos kezelési karon (kockázati hányados [95%-os CI] = 0,84, [0,77-0,92] p<0,0001).
Gyermekek
sJIA-s betegek
Klinikai hatásosság
A tocilizumab hatásosságát aktív sJIA kezelésében egy 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, paralell, két karból álló vizsgálatban értékelték.A vizsgálatba beválasztott betegeknél a betegség teljes fennállási ideje legalább hat hónap volt és betegségük aktív volt, azonban nem volt olyan akut fellángolásuk ami több, mint 0,5 mg/kg prednizon ekvivalens kortikoszteroid dózis alkalmazását igényelte. A makrofág aktivációs szindróma kezelésében a hatásosságot nem vizsgálták.
A (metotrexáttal kezelt vagy nem kezelt) betegeket a két kezelési csoport egyikébe randomizálták (tocilizumab:placebo = 2:1), 75 beteg kapott kéthetente tocilizumab infúziót, 8 mg/kg dózisban 30 kg-os vagy nagyobb testtömeg, ill. 12 mg/kg dózisban 30 kg-nál kisebb testtömeg esetén és 37 beteg kapott kéthetente placebo infúziót. A kortikoszteroid fokozatos csökkentése a 6. héttől megengedett volt azoknál a betegeknél, akik a JIA ACR70 választ elérték. 12 hét múlva, ill. a betegség rosszabbodása miatti kilépés időpontjától a betegeket nyílt fázisban kezelték tovább a testtömeg alapján számolt dózissal.
Klinikai válasz
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik legalább 30%-os javulást mutattak a JIA ACR alap paramétereiben (JIA ACR30 válasz) a 12. héten és lázmentesek voltak (nem mértek 37,5 °C-ot elérő vagy azt meghaladó hőmérsékletet a megelőző 7 napban). A tocilizumabbal kezelt betegek 85%-a (64/75) és a placebóval kezelt betegek 24,3%-a (9/37) érte el ezt a végpontot. Az arányok közti különbség kifejezetten szignifikáns volt (p<0,0001).
A JIA ACR 30, 50, 70 és 90 választ elérő betegek százalékos arányát a 8. táblázat mutatja.
-
táblázat: JIA ACR válaszarányok a 12. héten (betegek %-a)
Válaszarány Tocilizumab n = 75 Placebo n = 37 JIA ACR 30 90,7%1 24,3% JIA ACR 50 85,3%1 10,8% JIA ACR 70 70,7%1 8,1% JIA ACR 90 37,3%1 5,4% 1p<0,0001, tocilizumab vs. placebo
Szisztémás hatások
A tocilizumabbal kezelt betegek közül a kiinduláskor az sJIA miatt lázas betegek 85%-a lázmentes volt (nem mértek 37,5 °C-ot elérő vagy azt meghaladó hőmérsékletet a megelőző 14 napban) a 12. héten, míg ez az arány a placebocsoportban 21% volt (p<0,0001).
A korrigált átlagos változás a VAS fájdalomban 12 hét tocilizumab-kezelés után 41 pontos csökkenés volt egy 0-tól 100-ig terjedő skálán, míg a placebocsoportban ez a csökkenés 1 pont volt (p<0,0001).
Kortikoszteroid csökkentés
A JIA ACR70 válasz elérő betegek esetében megengedett volt a kortikoszteroid csökkentése. A
tocilizumabbal kezelt betegek közül 17 betegnél (24%), míg a placebocsoportban 1 betegnél (3%)
lehetett csökkenteni a kortikoszteroid dózisát min. 20%-kal anélkül, hogy következményesJIA ACR30 fellángolás lépett volna fel, ill. szisztémás tünetek alakultak volna ki a 12. hétig (p=0,028). A kortikoszteroid csökkentését tovább folytatták és a 44. héten már 44 beteg nem szedett kortikoszteroidot változatlan JIA ACR válasszal.
Egészségi állapottal és életminőséggel kapcsolatos kimenetel
A 12. héten a Gyerekkori egészségi állapot értékelő kérdőív – mozgáskorlátozottsági indexének tekintetében minimálisan klinikailag jelentős javulást (az egyéni összpontszám min. 0,13 ponttal történő csökkenését) mutató tocilizumabbal kezelt betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél: 77% szemben a 19%-kal (p<0,0001).
Laboratóriumi paraméterek
Kiinduláskor a tocilizumabbal kezelt 75 beteg közül 50 betegnek (67%) volt a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobin szintje. Ezen betegek közül 40 betegnek (80%) a normál tartományba emelkedett a hemoglobin szintje a 12. hétre, míg az emelkedés a placebocsoportban a kiinduláskor normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszintet mutató 29 betegből 2-nél (7%) volt észlelhető (p<0,0001).
pJIA-s betegek
Klinikai hatásosság
A tocilizumab hatásosságát egy aktív pJIA-ban szenvedő gyermekek körében végzett, három szakaszból, többek között egy nyílt, kiterjesztéses fázisból álló vizsgálatban (WA19977) értékelték. A vizsgálat első szakasza egy 16 hetes bevezető periódus volt (n=188), melynek során a betegek aktív tocilizumab-kezelést kaptak. Ezt követte a második, 24 hétig tartó randomizált, kettősvak, placebokontrollos megvonásos szakasz (n=163). A vizsgálat harmadik szakasza egy 64 hetes nyílt periódus volt. Az első szakaszban a vizsgálatba beválasztott, 30 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek 4 dózis tocilizumabot kaptak 4 hetenként 8 mg/ttkg intravénás dózisban. A 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeket 1:1 arányban 4 dózis négyhetente adott 8 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg dózisú intravénás tocilizumab-kezelésre sorolták be véletlenszerűen. Az első szakasz befejezését követően a vizsgálat második, vak, megvonásos szakaszába azok a betegek kerülhettek beválasztásra, akiknél a
16. héten a kiinduláshoz képest legalább JIA ACR30 válasz mutatkozott. A második szakaszban a betegeket (az első szakaszban kapottal megegyező dózisú) tocilizumab- vagy placebokezelésre sorolták be véletlenszerűen 1:1 arányban, az egyidejű metotrexát és egyidejű kortikoszteroid-kezelés szerint elosztva. A vizsgálat második szakasza a 40. hétig vagy az alapbetegség JIA ACR30 kritériumok szerinti fellángolásáig tartott (a 16. heti állapothoz viszonyítva), mely esetben a beteg jogosulttá vált tocilizumab mentőterápiára (az első szakaszban alkalmazott dózissal megegyező dózis).
Klinikai válasz
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akiknél a 16. heti állapothoz képest a 40. hétig az alapbetegség JIA ACR30 kritériumok szerinti fellángolását tapasztalták. A tocilizumabbal kezelt betegek 25,6%-ánál (21/82) míg a placebóval kezelt betegek 48,1%-ánál (39/81) lángolt fel a betegség. Az arányok közti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0024).
Az első szakasz befejezésekor a JIA ACR 30, 50, 70 és 90 választ elérő betegek százalékos aránya
sorrendben 89,4%, 83,0%, 62,2%, és 26,1% volt.
A megvonásos szakaszban (második szakasz) a 40. héten JIA ACR 30, 50, 70 választ elérő betegek százalékos arányát a kiindulási értékhez képest a 9. táblázat mutatja. Ebben a statisztikai elemzésben nem-reagálóknak tekintették azokat a betegeket, akik kiléptek vagy akiknél a betegség fellángolt (és tocilizumab mentőterápiát kaptak) a második szakaszban. A JIA ACR válaszok egy kiegészítő elemzésében, ahol a 40. héten megfigyelt adatokat vették figyelembe tekintet nélkül a fellángolás státuszára, azt tapasztalták, hogy a folyamatosan tocilizumabbal kezelt betegek 95,1%-a a 40. hétre JIA ACR 30 vagy magasabb választ ért el.
-
táblázat: Megfigyelt JIA ACR válaszarányok a 40. héten a kiinduláshoz viszonyítva (betegek %-a)
Válaszarány Tocilizumab n = 82 Placebo n = 81 ACR 30 74,4%* 54,3%* ACR 50 73,2%* 51,9%* ACR 70 64,6%* 42,0%* * p<0,01, tocilizumab placebóval szemben
Az aktív ízületek száma a kiindulási állapothoz viszonyítva szignifikáns mértékben csökkent a tocilizumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest (korrigált átlagos változás –14,3 szemben a –11,4-hez, p=0,0435). A betegség aktivitás, melynek mérése egy 0-tól 100 mm-ig terjedő skálán történt, a kezelőorvos szerinti össz megítélésében nagyobb csökkenést mutatott tocilizumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz hasonlítva (korrigált átlagos változás –45,2 mm szemben a –35,2 mm-hez képest, p=0,0031).
Vizuális analóg skálán mérve, egy 0-tól 100 mm-ig terjedő skálán a fájdalom mértékének korrigált átlagos változása 40 hét tocilizumab-kezelés után 32,4 mm csökkenés volt, míg a placebocsoportban ez a csökkenés 22,3 mm volt (statisztikailag kifejezetten szignifikáns, p=0,0076).
Ahogy azt az alábbi 10. táblázat mutatja, az ACR válaszarányok számszerűen kisebbek voltak azoknál a betegeknél, akik előzetesen biológiai kezelésben részesültek.
-
táblázat: Az alapbetegség JIA ACR30 szerinti fellángolását tapasztaló betegek száma és aránya, ill. a JIA ACR30/50/70/90 választ elérő betegek aránya a 40. héten, előzetes biológiai kezelés szerinti bontásban (beválasztás szerinti populáció – vizsgálat második szakasza)
Placebo Össz tocilizumab Biológiai terápia igen (n = 23) nem (n = 58) igen (n = 27) nem(n = 55) JIA ACR30 fellángolás 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4) JIA ACR30 válasz 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6) JIA ACR50 válasz 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6) JIA ACR70 válasz 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7) JIA ACR90 válasz 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2) A placebót kapó betegekhez képest a tocilizumab-kezelésre soroltak közül kevesebb betegnél tapasztalták az alapbetegség ACR30 kritériumok szerinti fellángolását és a tocilizumabbal kezelteknél összességében kedvezőbb ACR választ értek el, attól függetlenül, hogy a beteg előzetesen kapott-e biológiai kezelést vagy sem.
CRS
A tocilizumab CRS-kezelésében mutatott hatásosságát olyan klinikai vizsgálatokból származó adatok retrospektív analízise alapján értékelték, amelyben rosszindulatú hematológiai betegségekben CAR T-sejt-terápiákat (tizagenlekleucelt és axikabtagen ciloleucelt) alkalmaztak. Az értékelhető betegek a súlyos vagy életet veszélyeztető CRS-re 8 mg/ttkg tocilizumab (12 mg/ttkg a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) kezelést kaptak nagy dózisú kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül, és csak az első CRS epizódot foglalták bele az analízisbe. A tizagenlekleucel kohorsz hatékonysági betegcsopotjába 28 férfi és 23 nő beteg (összesen 51 beteg) tartozott és a medián életkor 17 év volt (tartomány 3-68 év). A CRS kezdetétől a tocilizumab első dózisáig eltelt medián idő 3 nap volt (tartomány 0-18 nap). A CRS-t akkor tekintették megszűntnek, ha legalább 24 órán keresztül nem jelentkezett láz és nem alkalmaztak vazopresszorokat. Akkor tekintették úgy, hogy a betegek reagáltak a kezelésre, ha a CRS megszűnt az első tocilizumab-dózis után 14 napon belül, ha nem több mint 2 dózis tocilizumabra volt szükség és a kezelésre a tocilizumabon és a kortikoszteroidokon kívül más
gyógyszert nem alkalmaztak. Harminckilenc beteg (76,5%; 95%-os CI: 62,5%–87,2%) reagált a kezelésre. Egy független, axikabtagen ciloleucel-indukálta CRS-ben szenvedő 15 beteg kohorszában (tartomány 9-75 év) a betegek 53%-a reagált a kezelésre.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tocilizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a kiméra antigén-receptor(CAR) T-sejt-kezelés indukálta citokinfelszabadulási szindrómában.
COVID-19
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tocilizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COVID-19 betegség kezelése során.
Intravénás alkalmazás
RA-s betegek
A tocilizumab farmakokinetikáját populáció farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg egy olyan adatbázis alapján, melyet 3552, rheumatoid arthritisben szenvedő, olyan beteg adataiból állítottak össze, akiket 4 mg/ttkg-os vagy 8 mg/ttkg-os, egy órás tocilizumab infúzióval kezeltek 24 héten át 4 hetente, vagy 162 mg, subcutan tocilizumabot kaptak hetente vagy kéthetente 24 héten át.
A következő paraméterek (becsült átlag ±SD) a 4 hetente adott 8 mg/ttkg tocilizumabra vonatkoznak: egyensúlyi AUC = 38 000 ± 13 000 h μg/ml, legalacsonyabb koncentráció (Cmin) = 15,9 ± 13,1 μg/ml és legmagasabb koncentráció (Cmax) = 182 ± 50,4 μg/ml, az AUC-re és a Cmax-ra vonatkozó akkumulációs arány kicsi, 1,32, illetve 1,09 volt. A Cmin-ra vonatkozó akkumulációs arány magasabb volt (2,49), ami a kisebb koncentrációknál tapasztalható nem-lineáris clearance részesedés alapján várható volt. Az egyensúlyi állapot a Cmax tekintetében az első dózis után, míg az AUC-, illetve Cmin-értékekre vonatkozóan sorrendben 8 hét után, illetve 20 hét után alakult ki. A tocilizumabra vonatkozó AUC, Cmin és Cmax érték a testtömeg növekedésével emelkedett. 100 kg, vagy nagyobb testtömegnél a tocilizumab becsült átlag (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC, Cmin és Cmax értéke
50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, és 226 ± 50,3 μg/ml volt, ami magasabb, mint a betegpopulációban mért, a fentiek szerint jelentett átlagos expozíció értékek (minden testtömegre vonatkozóan). A tocilizumab dózis-válasz görbéje magasabb expozíciónál ellaposodik, ami minden egyes újabb tocilizumab koncentráció növelésnél kisebb hatékonyságot eredményez, így a 800 mg-nál nagyobb tocilizumab dózissal kezelt betegeknél nem mutatkozott klinikailag jelentős hatékonyság fokozódás. Ezért 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti tocilizumab dózis nem javasolt (lásd 4.2 pont).
COVID-19-betegek
A tocilizumab farmakokinetikáját a WA42380 (COVACTA) és a CA42481 (MARIPOSA) vizsgálatban részt vevő 380 felnőtt COVID-19-betegből álló adatbázis populációs farmakokinetikai elemzésével jellemezték, akiket egyszeri 8 mg/ttkg tocilizumab infúzióval vagy két, legalább 8 óra különbséggel adott infúzióval kezeltek. A következő paramétereket (előrejelzett átlag+SD) becsülték 8 mg/ttkg tocilizumab-dózisra: görbe alatti terület 28 nap alatt (AUC0-28) = 18 312 (5184) óra×µg/ml,
koncentráció a 28. napon (Cday28) = 0,934 (1,93) µg/ml és maximális koncentráció (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. A 8 óra különbséggel adott 8 mg/ttkg tocilizumab két dózisát követően az AUC0-28, Cday28- és Cmax-értékeket is becsülték (becsült átlag +SD): 42 240 (11 520) óra×µg/ml és 8,94 (8,5) µg/ml, illetve
296 (64,7) µg/ml.
Eloszlás
Rheumatoid arthritises betegeknél a centrális megoszlási térfogat 3,72 l, a perifériás megoszlási térfogat pedig 3,35 l volt, ennek következtében a megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban 7,07 l volt.
COVID-19-ben szenvedő felnőtt betegeknél a centrális megoszlási térfogat 4,52 l, a perifériás megoszlási térfogat pedig 4,23 l volt, ennek következtében a megoszlási térfogat 8,75 l volt.
Elimináció
Intravénás adás után a tocilizumab eliminációja a keringésből bifázisosan történik. A tocilizumab össz clearance-e koncentráció-függő volt, a lineáris clearance és a nem-lineáris clearance összegéből tevődik össze. A lineáris clearance-et, a populáció farmakokinetikai analízis során számították ki mint jellemzőt, értéke RA betegeknél 9,5 ml/óra volt. COVID-19-ben szenvedő felnőtt betegeknél a lineáris clearence értéke 17,6 ml/óra volt a kiindulási ordinális skála 3. kategóriájába tartozó betegeknél (OS 3, kiegészítő oxigént igénylő betegek), 22,5 ml/óra a kiindulási OS 4 (nagy áramlású oxigént vagy nem invazív lélegeztetést igénylő betegek), 29 ml/óra a kiindulási OS 5 (mechanikus lélegeztetést igénylő betegek), és 35,4 ml/óra a kiindulási OS 6 (testen kívüli membránoxigenizálást (ECMO) vagy mechanikus lélegeztetést és további szervi támogatást igénylő betegek) betegeknél. A koncentráció-függő nem-lineáris clearance főként kis tocilizumab koncentrációk esetén játszik szerepet. Amikor nagyobb tocilizumab koncentrációknál a nem-lineáris clearance út telítődik, a clearence-t főleg a lineáris clearance határozza meg.
RA-s betegeknél tocilizumab felezési ideje (t1/2) koncentráció-függő volt. Egyensúlyi állapotban 4-hetente adott 8 mg/ttkg dózis után az effektív t1/2 az adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval együtt 18 napról 6 napra csökkent
COVID-19-betegeknél a szérumkoncentrációk átlagosan 35 nap elteltével a kimutathatósági határérték
alatt voltak egy 8 mg/ttkg iv. tocilizumab infúziót követően.
Linearitás
A tocilizumab farmakokinetikai paraméterei az idővel nem változtak. A dózis arányos növekedésnél
nagyobb emelkedést figyeltek meg az AUC és a Cmin tekintetében 4 hetente adott 4 mg/ttkg és
8 mg/ttkg dózis után. A Cmax dózis arányosan növekedett. Egyensúlyi állapotban 8 mg/ttkg dózis után a becsült AUC 3,2-szerese és a Cmin 30-szorosa volt a 4 mg/ttkg adagolásnál mért értéknek.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás: nem végeztek formális vizsgálatot a vesekárosodás tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan. A populáció farmakokinetikai analízisben résztvett betegek többségénél a veseműködés normális, vagy enyhén károsodott volt. Enyhe vesekárosodás (kreatinin clearance Cockroft–Gault szerint <80 ml/min és ≥50 ml/min) nem befolyásolta a tocilizumab farmakokinetikáját.
Májkárosodás: nem végeztek formális vizsgálatot a májkárosodás tocilizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan.
Kor, nem és etnikai hatások: felnőtt rheumatoid arthritises és COVID-19-ben szenvedő betegeken végzett populáció farmakokinetikai vizsgálatok szerint a kor, a nem, és az etnikai hovatartozás nem befolyásolták a tocilizumab farmakokinetikáját.
A COVID-19-betegek populációs PK-elemzésének eredményei megerősítették, hogy a testtömeg és a betegség súlyossága egyaránt olyan kovariánsok, amelyek jelentős hatással vannak a tocilizumab lineáris clearance-ére.
sJIA-s betegek:
A tocilizumab farmakokinetikáját populáció-farmakokinetikai elemzés alapján állapították meg, egy 140 sJIA-ban szenvedő beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján, akiket 8 mg/ttkg intravénásan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek kéthetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg),
12 mg/ttkg intravénásan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek kéthetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott tocilizumabbal kezeltek hetente egyszer (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott Avtozmával kezeltek 10 naponta vagy kéthetente egyszer (30 kg-nál kisebb testtömeg).
-
táblázat: A farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, sJIA-ben intravénás dózis alkalmazása után
Tocilizumab PK parameterei 8 mg/ttkg kéthetente egyszer≥ 30 kg 12 mg/ttkg kéthetente egyszer 30 kg alatt Cmax (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 Cm in (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 Cátlag (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 Akkumulációs Cmax 1,42 1,37 Akkumulációs Cm in 3,20 3,41 Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ* 2,01 1,95 *τ = 2 hetes iv dózis
A 8. hétre mind a 12 mg/ttkg (30 kg-nál kisebb testtömeg), mind a 8 mg/ttkg (30 kg-nál nagyobb testtömeg) kéthetente egyszeri intravénás alkalmazás után elérték a dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át.
Az sJIA-s betegeknél a centrális megoszlási térfogat 1,87 l volt, a perifériás megoszlási térfogat pedig 2,14 l, amely 4,01 l dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogatot eredményezett. A lineáris clearance, amit a populációs farmakokinetikai analízis egyik paramétereként becsültek, 5,7 ml/óra volt. A tocilizumab felezési ideje sJIA-s betegeknél max. 16 nap a 12. héten mindkét testtömeg szerinti csoportban (8 mg/ttkg 30 kg-os vagy nagyobb testtömeg esetén, ill. 12 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömeg esetén).
pJIA-s betegek:
A tocilizumab farmakokinetikáját pJIA-s betegeknél egy olyan populáció farmakokinetikai analízis segítségével határozták meg, melybe 237 beteget vontak be, és 8 mg/ttkg intravénásan alkalmazott Avtozmával kezeltek 4 hetente (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 10 mg/ttkg intravénásan alkalmazott Avtozmával kezeltek 4 hetente (30 kg-nál kisebb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott Avtozmával kezeltek kéthetente (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg), 162 mg subcutan alkalmazott Avtozmával kezeltek 3 hetente (30 kg-nál kisebb testtömeg).
-
táblázat. A farmakokinetikai paraméterek becsült átlaga ± SD, dinamikus egyensúlyi állapotban, pJIA-ban, intravénás dózis alkalmazása után
| Tocilizumab PK parameterei | 8 mg/ttkg kéthetente egyszer≥ 30 kg | 12 mg/ttkg kéthetente egyszer 30 kg alatt |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Cm in (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cátlag (µg/ml) | 42,2± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Akkumulációs Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Akkumulációs Cm in | 2,22 | 1,43 |
| Akkumulációs Cátlag vagy AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 hetes iv dózis, 2 vagy 3 hetes mindkét testtömeg szerinti sc dózisnál
A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 90%-át érték el az intravénás alkalmazás után a 10 mg/ttkg-os dózisnál (30 kg-nál kisebb testtömeg) a 12. hétre, és a 8 mg/kg dózisnál (30 kg-os vagy nagyobb testtömeg) pedig a 16. hétre.
A dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolás esetén a tocilizumab felezési ideje pJIA-s betegeknél legfeljebb 16 nap mindkét testtömeg szerinti csoportban (8 mg/ttkg, 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömeg, illetve 10 mg/ttkg, 30 kg-nál kisebb testtömeg).
Gyógyszerészeti jellemzők - AVTOZMA 20 MG/ML
L-hisztidin
L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát L-treonin
L-metionin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz
Bontatlan injekciós üveg: 3 év
A bontatlan injekciós üveg legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 5 hétig tárolható. Szükség esetén az injekciós üveget az 5 héten belül egyszer vissza lehet tenni a hűtőszekrénybe, és a lejárati időig hűtőszekrényben kell tárolni. Az injekciós üveget fénytől védeni kell, és ha az öthetes időszakon belül nem használják fel, ki kell dobni.
Higított készítmény: 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%) nátrium-klorid injekciós oldatban történt hígítás után az elkészített oldatos infúzió 30 ºC-on 48 órán át fizikailag és kémiailag stabil. 30 ºC-on 24 órán át, hűtőszekrényben 2 ºC és 8 ºC között legfeljebb 1 hónapig tárolható.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelőssége a tárolás időtartamára és körülményeire ügyelni az alkalmazást megelőzően, normális körülmények között ez nem lehet hosszabb mint 24 óra 2 ºC–8 ºC között, kivéve, ha az oldat hígítása kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvege(ke)t tartsa a dobozában. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Az Avtozma 4 ml, 10 ml vagy 20 ml koncentrátumot tartalmazó, dugóval (butil gumi) ellátott injekciós üvegben (I. típusú üveg) kerül forgalomba. Csomagolás: 1 és 4 injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Hígítási utasítások az alkalmazás előtt
A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés. Csak a tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat hígítható. Steril tűt és fecskendőt kell használni az Avtozma elkészítéséhez. Polivinil-kloridból (PVC) készült infúziós tasakok esetén
di(2-etilhexil)-ftalát-mentes (DEHP-mentes) infúziós tasakokat kell használni.
RA-s, CRS-es (30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű) és COVID-19-ben szenvedő betegek Egy 100 ml-es infúziós zsákból szívjon ki – aszeptikus körülmények között – a beteg dózisához
szükséges Avtozma koncentrátum térfogatával megegyező térfogatú, steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml (0,45%) nátrium-klorid oldatot. Az Avtozma koncentrátum szükséges dózisát (0,4 ml/kg) szívja ki az injekciós üvegből, és fecskendezze be a 100 ml-es infúziós zsákba. Az össztérfogatnak 100 ml-nek kell lennie. Az infúziós zsák óvatos mozgatásával úgy keverje össze az oldatot, hogy elkerülje a habzást.
Alkalmazása gyermekpopuláció esetén
30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegek
Egy 100 ml-es infúziós zsákból szívjon ki – aszeptikus körülmények között – a beteg dózisához szükséges Avtozma koncentrátum térfogatával megegyező térfogatú, steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%) nátrium-klorid-oldatot. Az Avtozma koncentrátum szükséges dózisát (0,4 ml/ttkg) szívja ki az injekciós üvegből, és fecskendezze be a 100 ml-es infúziós zsákba. Az össztérfogatnak 100 ml-nek kell lennie. Az infúziós zsák óvatos mozgatásával úgy keverje össze az oldatot, hogy elkerülje a habzást.
30 kg-nál kisebb testtömegű sJIA-s és CRS-es betegek
Egy 50 ml-es infúziós zsákból szívjon ki – aszeptikus körülmények között – a beteg dózisához szükséges Avtozma koncentrátum térfogatával megegyező térfogatú, steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%) nátrium-klorid-oldatot. Az Avtozma koncentrátum szükséges dózisát (0,6 ml/ttkg) szívja ki az injekciós üvegből, és fecskendezze be az 50 ml-es infúziós zsákba.
Az össztérfogatnak 50 ml-nek kell lennie. Az infúziós zsák óvatos mozgatásával úgy keverje össze az oldatot, hogy elkerülje a habzást.
30 kg-nál kisebb testtömegű pJIA-s betegek
Egy 50 ml-es infúziós zsákból szívjon ki – aszeptikus körülmények között – a beteg dózisához szükséges Avtozma koncentrátum térfogatával megegyező térfogatú, steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%) nátrium-klorid-oldatot. Az Avtozma koncentrátum szükséges dózisát (0,5 ml/ttkg) szívja ki az injekciós üvegből, és fecskendezze be az 50 ml-es infúziós zsákba. Az össztérfogatnak 50 ml-nek kell lennie. Az infúziós zsák óvatos mozgatásával úgy keverje össze az oldatot, hogy elkerülje a habzást.
Az Avtozma csak egyszeri használatra alkalmazható.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.