EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ZENTIVA 600 MG/200 MG/245 MG FILMTABLETTA

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir- dizoproxil fix dózisú kombinációja, ami az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, a jelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV-1 RNS-szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért, 18 éves és idősebb felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben, és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, amelyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat 48 hetes adatai alapján volt kimutatható, amiben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széles körűen kezelt betegekkel kapcsolatban efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.

A terápiát a HIV által okozott fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőttek

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva javasolt dózisa napi egy tabletta, szájon át szedve.

Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózist, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg

elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózist, és több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem elérkezett a következő dózis bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges egy másik dózist bevennie.

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mintha a tenofovir- dizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt vennék be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszupprimált betegeknél ezen csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont).

Abban az esetben, ha a terápiát az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy ha dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában is elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található.

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét. Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valamint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezelésére vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait.

Dózismódosítás

Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance (CrCl) < 50 ml/min) betegek számára nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir- dizoproxil adagolási időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child–Pugh-Turcotte (CPT), A stádium) az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva tablettát vízzel, egészben kell lenyelni, naponta egyszer.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont).

Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy ergot alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Elbaszvirrel/grazoprevirrel való együttes alkalmazás az elbaszvir és a grazoprevir plazmakoncentrációjának várható jelentős csökkenése miatt. Ez a hatás a CYP3A4 vagy P-gp efavirenz általi indukciójának tulajdonítható, és az elbaszvir/grazoprevir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti (lásd 4.5 pont).

Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható. (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont).

Alkalmazás a következő betegek esetében:

• hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása a családi anamnézisben, illetve olyan klinikai állapotok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot.

• tünetekkel járó szívritmuszavar az anamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia illetve

  csökkent balkamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

• súlyos elektrolit egyensúlyzavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.

  Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (proarrhythmiát). Ezek közé a gyógyszerek közé tartoznak:

• IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok,

• neuroleptikumok, antidepresszánsok,

• bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert:

  makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek,

• bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),

• ciszaprid,

• flekainid,

• bizonyos maláriaellenes gyógyszerek,

• metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása más gyógyszerekkel

Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd

Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva efavirenzet, emtricitabint és tenofovir- dizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fix dózisú kombináció ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz együtes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimek induktora is, csökkentheti az efavirenznek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javallott (lásd 4.4 pont).

In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emcitritabint és a tenofovir-dizoproxilt más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély.

A kannabinoid-teszttel való kölcsönhatás

Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid-receptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIV- fertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Elbaszvir/grazoprevir

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása elbaszvirrel/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd: 4.3 pont és 1. táblázat).

Vorikonazol

Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).

QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetleg Torsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont).

Az együttes alkalmazás nem javasolt

Atazanavir/ritonavir

Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Didanozin

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva didanozinnal történő együttes alkalmazása

nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő

gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Prazikvantel

A prazikvantel efavirenzzel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, fennáll a kezelés sikertelenségének kockázata az efavirenz fokozott májmetabolizmusa miatt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása.

Egyéb interakciók

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri dózist „b.i.d.”, a napi egyszeri dózist „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri dózist „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes

   összetevői és egyéb gyógyszerek között

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
   Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
   Proteáz-inhibitorok
   Atazanavir/ritonavir/ tenofovir-dizoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)	Az atazanavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása nem javasolt
   	A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való együttes alkalmazása megnövekedett tenofovir- expozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események,többek között vesebetegségek kialakulását.
   Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)	Atazanavir (pm):AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27)Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51)
   Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)	Atazanavir (pm):AUC: ↔*/** (↓ 10% – ↑ 26%) Cmax: ↔*/** (↓ 5% – ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 – ↑ 49) (CYP3A4 indukció).*Az esti atazanavir300 mg/ritonavir 100 mg q.d.- vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.**korábbi összehasonlításon alapul.Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt.
   Atazanavir/ritonavir/ emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)*az ajánlott dózisoknál kevesebb; hasonló eredmények várhatók azajánlott dózisoknál	Darunavir:AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: ↓ 15%(CYP3A4 indukció)	Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva800/100 mg darunavirral/ritonavirral kombinálva naponta egyszer szuboptimális darunavir Cmin-hez vezethet. Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kombináltan alkalmazható darunavirral/ritonavirral, a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri adagolást kell alkalmazni. A darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val kombinálva. Lásd a ritonavir sort alábbA vesefunkció monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikusszereket szedő betegek esetén.
   	Efavirenz:AUC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ 15%(CYP3A4 gátlás)
   Darunavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 mg q.d.)*az ajánlott dózisnál kevesebb	Darunavir: AUC: ↔Cmin: ↔
   	Tenofovir:AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
   Darunavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő eliminációs utak alapján nem várható interakció.
   Fozamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a fozamprenavir/ritonavir együttesen adható dózismódosítás nélkül. Lásd fozamprenavir/ritonavir/ sort alább.
   Fozamprenavir/ritonavir/ emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fozamprenavir/ritonavir/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Indinavir/efavirenz(800 mg q8h/200 mg q.d.)	Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)Cmin: ↓ 40%Az indinavir-expozíció hasonló csökkenése volt megfigyelhető az indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz 600 mg q.d. együttes adása esetén. (CYP3A4 indukció) Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti,ritonavirról szóló pontban.	Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxillal kombinációban alkalmazott indinavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához.A csökkent indinavir-expozíció klinikai jelentősége nem ismert, azonban efavirenzt, az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjét, és indinavirt tartalmazó adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Indinavir/emtricitabin (800 mg q8h/200 mg q.d.)	Indinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔
   Indinavir/tenofovir-dizoproxil 800 mg q8h/245 mg q.d.)	Indinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔
   Lopinavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)A magasabb tenofovir- expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek köztvesebetegségek kialakulását.	Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxillal kombinációban alkalmazott lopinavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához.A lopinavir/ritonavir Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-valtörténő együttes adása nem javasolt.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Lopinavir/ritonavir lágy kapszulák vagy belsőleges oldat/efavirenzLopinavir/ritonavir tabletták/efavirenz(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)	A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése, ami szükségessé teszi a lopinavir/ritonavir dózisának módosítását.Efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat).Lopinavir koncentráció: ↓ 30- 40%Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a naponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lopinavir/ritonavir 400/100 mg esetében. A lopinavir/ritonavir dózis módosítása szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén.Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval kombinációban történőegyüttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
   Lopinavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ritonavir/efavirenz(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Ritonavir:AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑33)AUC este: ↔Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑38)Cmax este: ↔Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86)Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)Efavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)(a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása)Amikor 500 mg-os vagy600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő).Nincs elegendő adat az efavirenz kis dózisú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történőalkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan.	A 600 mg-os dózisban alkalmazott ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttadása nem javallt. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentivaalacsony dózisú ritonavirral történő alkalmazása esetén, figyelembe kell venni annak a lehetőségét, hogy az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események incidenciája növekedhet a lehetséges farmakodinámiás interakció miatt.
   Ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták
   Ritonavir/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták
   Szakvinavir/ritonavir/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval kombinációban történő együttadását lásd a fenti,ritonavirról szóló pontban.	Efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil kombinációval együtt adott szakvinavir/ritonavir adagolásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A szakvinavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együtt adása nem javasolt. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szakvinavirral, mint egyedüli proteáz inhibitorral történő együttesalkalmazása nem javasolt.
   Szakvinavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil	Nem jelentkezett klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció a tenofovir- dizoproxil és a ritonavirral erősített szakvinavir együttesadásakor.
   Szakvinavir/ritonavir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   CCR5 antagonista
   Maravirok/efavirenz(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Maravirok:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)Az efavirenz koncentrációját nem mérték, hatás nemvárható.	Lásd a maravirokot tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazási előírását.
   Maravirok/tenofovir-dizoproxil (300 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Maravirok: AUC12h: ↔Cmax: ↔A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nemvárható.
   Maravirok/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Integráz strand transzfer inhibitor
   Raltegravir/efavirenz (400 mg egyszeri dózis/–)	Raltegravir:AUC: ↓ 36%C12h: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(UGT1A1 indukció)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a raltegravir együttesen alkalmazható dózismódosítás nélkül.
   Raltegravir/tenofovir-dizoproxil (400 mg b.i.d./–)	Raltegravir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64%(az interakció mechanizmusa ismeretlen)Tenofovir:AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%
   Raltegravir/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   NRTI-k és NNRTI-k
   NRTI-k/efavirenz	Az efavirenz és más NRTI-k közötti specifikus kölcsönhatásokat – a lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil kivételével – nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatásokat nem találtak, és ilyenek nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakció utakértversengenének, mint az efavirenz.	A lamivudin és az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva egyikösszetevője, az emtricitabin, közötti hasonlóság miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható egyidejűleg a lamivudinnal(lásd 4.4 pont).
   NNRTI-k/efavirenz	Az interakciót nem tanulmányozták.	Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és egyéb NNRTI együttadása nemjavasolt.
   Didanozin/tenofovir-dizoproxil	Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása 40-60%-os szisztémás didanozin-expozíciófokozódásához vezet.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a didanozin együttes alkalmazása nem javasoltA szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal
   Didanozin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Didanozin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszámjelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir- dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságrólszámoltak be.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
   Elbaszvir/grazoprevir + efavirenz	Elbaszvir:AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 45%(CYP3A4 vagy P gp indukció – elbaszvirre gyakorolt hatás)Grazoprevir:AUC: ↓ 83%Cmax: ↓ 87%(CYP3A4 vagy P gp indukció – grazoprevirre gyakorolt hatás)Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔	Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása ellenjavallt, mert az az elbaszvirre/grazoprevirre adott virológiai válaszMegszűnéséhez vezethet. Ez a hatás az elbaszvir/grazoprevir plazmakoncentráció jelentős csökken tulajdonítható, amit a CYP3A4- vagy a P-gpindukció okoz. További információkat lásd az elbaszvir/grazoprevir alkalmazási előírásában.
   Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efaviren z	Várható: Glecaprevir: ↓ Pibrentaszvir: ↓	A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz, az Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Az Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva glecaprevirrel/pibrentaszvirrel való együttes adása nem ajánlott. További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszviralkalmazási előírását.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Ledipaszvir/szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +efavirenz/emtricitabin/ tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)	Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 - ↑ 67)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 - ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 - ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 - ↓ 48)	Az efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a velpataszvir- és voxilaprevir - plazmakoncentrációt. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva szofoszbuvirral/velpatazvirralegyüttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
   	Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
   	Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
   	Tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 - ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 - ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 - ↑ 143)
   Szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Az interakciókat csak szofoszbuvirral/velpataszvirrel vizsgálták.Várható:Voxilaprevir: ↓

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Szofoszbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a szofoszbuvir dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Antibiotikumok
   Klaritromicin/efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.)	Klaritromicin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35)Klaritromicin 14- hidroximetabolit:AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)(CYP3A4 indukció)Az efavirenz és a klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánálalakult ki bőrkiütés	A klaritromicin plazmaszintjeiben bekövetkezett jelen változások klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását (pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Egyéb makrolid antibiotikumok, például eritromicin efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációvaltörténő együttadását nem vizsgálták.
   Klaritromicin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Klaritromicin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Mycobaktérium-ellenes készítmények
   Rifabutin/efavirenz(300 mg q.d./600 mg q.d.)	Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)(CYP3A4 indukció)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes adás esetén a rifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell, illetve azokban az esetekben, amikor az adagolási séma szerint a rifabutint heti 2-3 alkalommal adják Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val kombinációban, a rifabutin dózisát meg lehet kétszerezni. Ezendózismódosítás klinikai hatását nemvizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást ésvirológiai választ (lásd 5. 2 pont).
   Rifabutin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták
   Rifabutin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták
   Rifampicin/efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.)	Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)(CYP3A4 és CYP2B6indukció)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a rifampicin legalább 50 kg testsúlyú betegeknél történő együttes szedése esetén további 200 mg/napi (összesen 800 mg) efavirenz biztosíthatja a rifampicin nélkül szedett napi 600 mg efavirenz- dózishoz hasonló expozíciót. Ennek a dózismódosításnak a klinikai hatását nem határozták meg megfelelően.Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni toleranciát és a virológiai választ (lásd 5.2 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes adáskor a rifampicin dózisának korrekciójátnem javasolják.
   Rifampicin/tenofovir-dizoproxil (600 mg q.d./245 mg q.d.)	Rifampicin: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔
   Rifampicin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Gombaellenes készítmények
   Itrakonazol/efavirenz(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) (az itrakonazol-expozíció csökkenése:CYP3A4 indukció)Hidroxi-itrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val kombinációban alkalmazott itrakonazol esetében nem adható meg javasolt dózis, megfontolandó az egyéb gombaellenes kezelés alkalmazása.
   Itrakonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Itrakonazol/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pozakonazol/efavirenz (-/400 mg q.d.)	Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(UDP-G indukció)	A pozakonazol és az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a beteg számára várhatóelőny meghaladja a kockázatot.
   Pozakonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pozakonazol/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Vorikonazol/efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.)	Vorikonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%(az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazásaellenjavallt (lásd 4.3 pont).	Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazol és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttesen nem alkalmazható.
   Vorikonazol/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Vorikonazol/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Artemeter/lumefantrin/efavirenz (20/120 mg tabletta, egyenként 4 tablettából álló 6 dózis 3 napon keresztül /600 mg q.d.)	Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21%Dihidro-artemizinin (aktív metabolit):AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38%Lumefantrin:AUC: ↓ 21%Cmax: ↔Efavirenz:AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(CYP3A4 indukció)	Mivel az artemeter, dihidro- artemizinin vagy lumefantrin csökkent koncentrációja a malária elleni hatékonyság csökkenését eredményezheti, óvatosan kell eljárni az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és az artemeter/lumefantrin tabletták együttes alkalmazásakor.
   Artemeter/lumefantrin/ emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Artemeter/lumefantrin/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Atovakon és proguanil hidroklorid/efavirenz (250/100 mg egyszeri dózis/600 mg q.d.)	Atovakon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)Cmax: ↔	Atovakon/proguanil Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő egyidejű alkalmazása kerülendő.
   Atovakon és proguanil hidroklorid/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Atovakon és proguanil hidroklorid/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
   Karbamazepin/efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.)	Karbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) (a karbamazepin-expozíció csökkenése: CYP3A4 indukció; az efavirenz- expozíció csökkenése:CYP3A4 és CYP2B6 indukció)Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobbdózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva karbamazepinnel történő együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlást nem lehet megállapítani.Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív kezelés alkalmazását. A karbamazepin plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.
   Karbamazepin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Karbamazepin/ tenofovir- dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP izozimek szubsztrátjai	Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir- dizoproxillal nem vizsgálták. Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmények, melyek a CYP izozimek szubsztrátjai esetében fennáll a plazmakoncentrációcsökkenésének vagy növekedésének lehetősége.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva olyan antikonvulzív készítménnyel történő együttadásakor, mely a CYP izozim szubsztrátja, az antikonvulzív készítmény rendszeres monitorozása szükséges.
   Valproinsav/efavirenz(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)	Nincs klinikailag jelentős hatás az efavirenz farmakokinetikájára. A korlátozott mennyiségű adat alapján nincs klinikailag jelentős hatás a valproinsavfarmakokinetikájára.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a valproinsav együttesen alkalmazható dózismódosítás nélkül. A betegeket a rohamok korlátozása érdekében monitorozni kell.
   Valproinsav/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Valproinsav/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Vigabatrin/efavirenz Gabapentin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint azefavirenz.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a vigabatrin vagy gabapentin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Vigabatrin/emtricitabin Gabapentin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Vigabatrin/ tenofovir-dizoproxil Gabapentin/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Warfarin/efavirenz Acenokumarol/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A warfarin vagy acenokumarol plazmakoncentrációját és hatásait az efavirenz potenciálisan növelheti vagycsökkentheti.	Szükséges lehet a warfarin vagy acenokumarol dózis módosítása az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazás esetén.
   ANTIDEPRESSZÁNSOK
   Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k)
   Szertralin/efavirenz(50 mg q.d./600 mg q.d.)	Szertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)Cmin: ↔(CYP3A4 indukció)	Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttadáskor a szertralin dózisát a klinikai hatás függvényében kell emelni.
   Szertralin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Szertralin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Paroxetin/efavirenz(20 mg q.d./600 mg q.d.)	Paroxetin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a paroxetin dózismódosítás nélkül együtt adható.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Paroxetin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Paroxetin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Fluoxetin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetin esetében sem várhatóinterakció.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a fluoxetin dózismódosítás nélkül együtt adható.
   Fluoxetin/emtricitabin.	Az interakciót nem vizsgálták
   Fluoxetin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták
   Norepinephrine és dopamin reuptake inhibitor
   Bupropion/efavirenz[150 mg egyszeri dózis (fenntartott kibocsátás)/600 mg q.d.]	Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)Hidroxibupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)(CYP2B6 indukálás)	A bupropion dózis növekedését a klinikai reakcióval kell irányítani, de a bupropion maximálisan ajánlott dózisát túllépni tilos.Dózismódosítás nem szükséges az efavirenzhez.
   Bupropion/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Bupropion/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
   Kalciumcsatorna-blokkolók
   Diltiazem/efavirenz(240 mg q.d./600 mg q.d.)	Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75)Dezacetil-diltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)N-monodezmetil-diltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)(CYP3A4 indukció)Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailagjelentősnek.	Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttadáskor a diltiazem dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem alkalmazási előírását).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Diltiazem/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Diltiazem/Tenofovir-dizoproxil.	Az interakciót nem vizsgálták.
   Verapamil, felodipin, nifedipin és nikardipin	Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir- dizoproxillal nem vizsgálták. Amikor az efavirenzt olyan kalciumcsatorna-blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a lehetősége, hogy a kalciumcsatorna- blokkoló plazma-koncentrációja lecsökken.	Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttadáskor akalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a kalciumcsatorna- blokkoló alkalmazási előírását).
   LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   HMG Co-A-reduktázinhibitorok
   Atorvasztatin/efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.)	Atorvasztatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)2-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)4-hidroxi-atorvasztatin:AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)	A koleszterin szintjét rendszeresenellenőrizni kell.Szükséges lehet az atorvasztatin dózis módosítása az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazása esetén (lásd az atorvasztatin alkalmazási előírását).
   Atorvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Atorvasztatin/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pravasztatin/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)	Pravasztatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	A koleszterin szintjét rendszeresenellenőrizni kell.Szükséges lehet a pravasztatin dózis módosítása az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazása esetén (lásd a pravasztatin alkalmazásielőírását).
   Pravasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Pravasztatin/ tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Szimvasztatin/efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.)	Szimvasztatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)Szimvasztatinsav:AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor:AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)(CYP3A4 indukció)Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásoltaaz efavirenz AUC vagy Cmax értékeit.	A koleszterin szintjét rendszeresenellenőrizni kell.Szükséges lehet a szimvasztatin dózis módosítása az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazása esetén (lásd a szimvasztatin alkalmazási előírását).
   Szimvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Szimvasztatin/ tenofovir- dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Roszuvasztatin/efavirenz	Az interakciót nem vizsgálták. A roszuvasztatin főleg a széklettel kerül kiválasztásra változatlan formában, így azefavirenzzel interakció nem várható.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és a roszuvasztatin együttesen alkalmazható dózismódosítás nélkül.
   Roszuvasztatin/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Roszuvasztatin/tenofovir- dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Orális: Etinilösztradiol+norgesztimát/ efavirenz(0,035 mg +0,25 mg q.d./600 mg q.d.)	Etinilösztradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25)Norelgesztromin (aktív metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85)Levonorgesztrel (aktív metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83)Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90)(metabolizmus indukciója)Efavirenz: nincs klinikailagjelentős interakció.Ezen hatások klinikaijelentősége nem ismert.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Etinilösztradiol/tenofovir- dizoproxil (–/245 mg q.d.)	Etinilösztradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔
   Norgesztimát/etinilösztradiol/ emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Injekció:Depo-medroxiprogeszteron-acetát (DMPA)/efavirenz (150 mg im. egyszeri dózis DMPA)	Egy 3 hónapos gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során nem találtak szignifikáns különbséget az MPA farmakokinetikájának paramétereiben az efavirenzt tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesülő és az antiretrovirális kezelésben nem részesülő betegekkörében. Hasonló eredményeket találtak más kutatók is, habár a második vizsgálat során a plazma MPA szintek nagyobb különbségeket mutattak. Mindkét vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t kapó betegek plazma progeszteron szintje alacsony maradt, ami konzisztens azovuláció szuppressziójával.	A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat miatt, a hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   DMPA/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   DMPA/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Implantátum: etonogesztrel/efavirenz	Az etonogesztrel csökkent expozíciója várható (CYP3A4 indukció). A forgalomba hozatalt követően esetenként az etonogesztrellel történő fogamzásgátlás hatástalanságát jelentették efavirenzt szedőbetegek esetén.	A hormonális fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell (lásd 4.6 pont).
   Etonogesztrel/tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.
   Etonogesztrel/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   A CYP3A4 által metabolizált immunszuppresszánsok (például ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz)/efavirenz	Az interakciót nem tanulmányozták.↓ immunszuppresszáns- expozíció várható (CYP3A4 indukció).Ezeknek az immunszuppresszánsoknakvárhatóan nincs hatása az efavirenz expozíciójára.	Szükségessé válhat az immunszuppresszánsok dózismódosítása. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva kezelés megkezdése vagy leállítása után legalább két héten át javasolt gondosan monitorozni az immunszuppresszáns koncentrációját (a stabil koncentráció eléréséig).
   Takrolimusz/emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil(0,1 mg/kg q.d./200 mg/ 245 mg q.d.)	Takrolimusz: AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔Tenofovir-dizoproxil: AUC: ↔Cmax: ↔C24h: ↔
   ÓPIÁTOK
   Metadon/efavirenz(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)	Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59)(CYP3A4 indukció)Egy HIV-fertőzött, iv. drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítéseérdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték.	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazás kerülendő a QTc-intervallum megnyúlása miatt (lásd 4.3 pont).

   Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott dózisok)	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezettAUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll(mechanizmus)	Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,tenofovir-dizoproxil 245 mg)
   Metadon/ tenofovir-dizoproxil (40-110 mg q.d./245 mg q.d.)	Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
   Metadon/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Buprenorfin/naloxon/efavirenz	Buprenorfin:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfin:AUC: ↓ 71%Efavirenz:Nincs klinikailag jelentősfarmakokinetikai interakció.	A buprenorfin-expozíció csökkenésének ellenére egy betegnél sem jelentkeztek megvonási tünetek. A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazás esetén
   Buprenorfin/naloxon/emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
   Buprenorfin/naloxon/tenofovir- dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

   1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

   Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

   Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták.

   Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil és az emtricitabin vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak.

Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont.)

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.

Terhesség

Efavirenz

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont).

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil

Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal történő kezelést.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil humán alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

A biztonsági profil összefoglalása

Az efavirenz, az emtricitabin és a tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 betegen tanulmányozták egyrészt a fix kombinációjú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt, mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%).

Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami néha halálos volt) számoltak be.

Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vese funkciót azoknál a betegeknél, akik efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapnak (lásd 4.4 pont).

HIV-vel HBV-vel is feltőzött betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés abbahagyása a hepatitis akut súlyosbodásával járhat együtt (lásd 4.4 pont).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenz- expozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatják (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval kapcsolatos és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció alkotórészeinek antiretrovirális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. Táblázat szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében szerepelnek.

A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció alkalmazásával összefüggő mellékhatások: Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatások, amelyek lehetséges vagy valószínű összefüggésben álltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-kombinációval, és amelyeket nem hoztak összefüggésbe az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció egyes hatóanyagaival, a következők voltak:

Gyakori: - anorexia Nem gyakori: - szájszárazság

• inkoherens beszéd

• fokozott étvágy

• csökkent libidó

• myalgia

1. táblázat: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval társított

   mellékhatások azon összetevők szerint, melyeknek a mellékhatások tulajdoníthatók

   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori		neutropenia
   Nem gyakori		anaemia1
   Immunrendszeri betegségek és tünetek:
   Gyakori		allergiás reakciók
   Nem gyakori	túlérzékenység
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori			hypophosphataemia2
   Gyakori	hypertriglyceridaemia3	hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
   Nem gyakori	hypercholesterinaemia3		hypokalaemia2
   Ritka			tejsavas acidózis
   Pszichiátriai kórképek:
   Gyakori	depresszió (1,6%-a súlyos)3, szorongás3, szokatlan álmok3,álmatlanság3	szokatlan álmok, álmatlanság
   Nem gyakori	öngyilkossági kísérlet3, öngyilkossági gondolatok3, pszichózis3, mánia3, paranoia3, hallucináció3, eufória3, érzelmi labilitás3, zavarodottság3,agresszió3, katatónia3
   Ritka	befejezett öngyilkosság3,4, téveszmék3,4,neurózis3,4
   Idegrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori		fejfájás	szédülés
   Gyakori	cerebellaris koordinációs és egyensúlyi zavarok3, aluszékonyság (2,0%)3, fejfájás(5,7%)3, figyelemzavar(3,6%)3, szédülés(8,5%) 3	szédülés	fejfájás
   Nem gyakori	konvulzió3, amnézia3, rendellenes gondolkodás3, ataxia3, egyensúlyzavar3,agitáció3, reszketés
   Szembetegségek és szemészeti tünetek:
   Nem gyakori	homályos látásA fül és az egyensúly- érzékelő szerv
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
   Nem gyakori	tinnitus, vertigo

   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Érbetegségek és tünetek:
   Nem gyakori	kipirulás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori		hasmenés, hányinger	hasmenés, hányás, hányinger
   Gyakori	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, hányinger	emelkedett amilázszint, beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia hasifájdalom, dyspepsia	hasi fájdalom, hasi distensio, flatulencia
   Nem gyakori	pancreatitis		pancreatitis
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
   Gyakori	emelkedett glutamát- oxálacetát- transzamináz (GOT/ASAT),glutamát-piruvát- transzamináz (GPT/ALAT),emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (GGT)	emelkedett szérum- GOT- (ASAT) szint és/vagy emelkedett szérum-GPT- (ALAT) szint, hyperbilirubinaemia	emelkedett transzamináz szintek
   Nem gyakori	akut hepatitis
   Ritka	májelégtelenség3,4		steatosis hepatis, hepatitis
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori	bőrkiütés (közepesen súlyos-súlyos, 11,6%;minden fokozat, 18%)3		bőrkiütés
   Gyakori	pruritus	vesiculobullosus bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés(fokozott pigmentáció)1
   Nem gyakori	Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme3, súlyosbőrkiütés (< 1%)	angiooedema4
   Ritka	fotoallergiás dermatitis		angiooedema
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
   Nagyon gyakori		emelkedett kreatinkinázszint
   Gyakori			csontsűrűség-csökkenés
   Nem gyakori			rhabdomyolysis2, izomgyengeség2

   	Efavirenz	Emtricitabin	Tenofovir-dizoproxil
   Ritka			osteomalacia (csontfájdalommal és ritkán csonttöréssel jelentkezhet)2,4,myopathia2
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
   Nem gyakori			emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is)
   Ritka			veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritist is)4, nefrogén diabetesinsipidus
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
   Nem gyakori	gynaecomastia
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
   Nagyon gyakori			fáradtság
   Gyakori	kimerültség	fájdalom, fáradtság

   1Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az

   emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták.

   2 Ez a mellék hatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkor ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir- dizoproxillal.

   3 A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben

   4 Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxilt kapó (n = 7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Bőrkiütés

   Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a bőrkiütések rendszerint enyhe–közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenz-kezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a bőrkiütés az efavirenz-kezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- kombináció alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

   Pszichiátriai tünetek

   Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek.

   Idegrendszeri tünetek

   Idegrendszeri tünetek gyakoriak az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt közepesen súlyos-súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%- a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenz-terápia első 1-2 napjában kezdődtek, és az első 2–4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont).

   Efavirenz által okozott májelégtelenség

   A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált.

   Vesekárosodás

   Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil- kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

   Tejsavas acidózis

   A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. súlyos májkárosodásban (CPT C osztály) (lásd 4.3 pont) szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

   Anyagcsere-paraméterek

   Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

   Immunreaktivációs szindróma

   Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

   Osteonecrosis

   Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

   Gyermekek és serdülők

   Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

   Egyéb különleges betegcsoportok

   Idősek

   Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

   Vesekárosodásban szenvedő betegek

   Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

   HIV/HBV vagy HCV vírussal is fertőzött betegek

   A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV (n = 13), illetve HCV- (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja HIV- és HBV-vírussal, illetve HIV- és HCV-vírussal egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, a GOT/ASAT és a GPT/ALAT növekedése sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében.

   A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően

   HBV vírussal is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és

   laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.