MIKAFUNGIN ACCORD 50 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb antimycoticumok szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: J02AX05

Hatásmechanizmus

A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3-β-D-glukán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3-β-D-glukán nincs jelen az emlős sejtekben.

A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida faj esetében, és kimagasló mértékben gátolja az Aspergillus fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait.

PK/PDösszefüggés

A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a mikafungin expozíció és a MIC érték hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatásosság között. Ezekben a modellekben a C. albicans esetében

~2400-as, míg a C.glabrata esetében ~1300-as arány volt szükséges. A Mikafungin Accord ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candidaspp. vad típusú eloszlása esetében.

Rezisztencia-mechanizmus(ok)

Mint minden antimikrobás szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glukán szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben.

Az érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a Mikafungin Accord vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>.

Klinikaivizsgálatokbólszármazóinformációk

Candidaemia és invazív candidiasis: A mikafungin (100mg/nap vagy 2mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatásos és jobban tolerálható volt, mint a liposzomális amfotericinB (3mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére egy randomizált, kettős vak, multinacionális „non- inferioritás” típusú vizsgálat során. A mikafungin- és a liposzomális amfotericinB-kezelés medián időtartama 15nap volt (4–42nap felnőtteknél, 12–42nap gyermekeknél).

A non-inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatásossági mutatók konzisztensek voltak függetlenül a fertőzést okozó Candida fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropeniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomeruláris filtrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzomális amfotericinB esetén.

A kezelés összesített eredményessége a „per protokoll” elemzés szerint, az invazív candidiasis vizsgálatban

† Mikafungin ráta mínusz a liposzomális amfotericinB ráta, és 2-oldalas 95%-os konfidencia intervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján.

‡ Neutropeniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont.

§ A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non-inferioritás vizsgálatára.

¶ Klinikai hatásosságot figyeltek még meg (<5beteg esetén) a következő Candida fajoknál:

C.guilliermondii, C.famata, C.lusitaniae, C.utilis, C.inconspicua és C.dubliniensis.

Nyelőcső-candidiasis: egy, a nyelőcső-candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős-vak vizsgálatban 518beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150mg mikafungin (N=260) és 200mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0.stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin-csoport 87,7%-ánál (228/260), míg a flukonazol-csoport 88,0%-ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%-os CI: [-5,9%, 5,3%]). A 95%-os CI alsó határértéke az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási határérték felett volt, ami a non-inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a terápiás csoportokban hasonló volt.

Profilaxis: A mikafungin hatásosabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikus őssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban). A kezelés sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropeniás volt a vizsgálat megkezdésekor (<200neutrophil/µl). A neutropénia fennállásának medián időtartama 13nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50mg (1,0mg/kg), a flukonazolé 400mg (8mg/kg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19nap volt a mikafungin és 18nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84).

A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%-kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 7beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida-fertőzést figyeltek meg 4betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 2beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0betegnél). A mellékhatások természete és előfordulási gyakorisága a terápiás csoportokban hasonló volt.

Felszívódás

A farmakokinetika a 12,5mg-tól a 200mg-ig és a 3mg/ttkg-tól 8mg/ttkg-ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és a dinamikus egyensúlyi állapot általában 4-5napon belül kialakul.

Eloszlás

Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben.

A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazma proteinekhez (>99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10–100µg/ml). Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen (Vss) körülbelül 18-19liter volt.

Biotranszformáció

A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M-1- (katekol forma), M-2- (az M-1 metoxi formája) és M-5- (az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Ezen metabolitok expozíciója alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin össz- hatásosságában.

Bár a mikafungin invitro a CYP3A szubsztrátja, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin metabolizmusának nem jelentős útvonala in vivo.

Eliminációésexkréció

Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10–17óra, és egészen a 8mg/ttkg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad. A teljes clearance 0,15–0,3ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független a dózistól.

Egyszeri ¹⁴C-mikafungin (25mg) dózis egészséges önkénteseknek történő adását követően 28nap alatt a radioaktivitás 11,6%-át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%-át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M-1 és M-2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M-5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%-ot tett ki.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek: Gyermekeknél az AUC-értékek a 0,5–4mg/ttkg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance-t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35-szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4hónapos–5éves) gyermekeknél és 1,14-szor nagyobbak voltak a 6–11éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12–16éves) gyermekeknél az átlagos clearance értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz. A 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testsúlyra korrigált clearance körülbelül 2,6-szer nagyobb, mint az idősebb (12–16éves) gyermekeknél, és 2,3-szor nagyobb, mint felnőtteknél.

A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170µg×óra/l minimális AUC-értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10mg/ttkg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida-fertőzések kezeléséhez szükséges a célexpozíció eléréséhez.

Idősek:

Egyszeri, 1órás, 50mg-os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66–78év) hasonló volt a fiatal (20–24éves) alanyokéhoz. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 7–9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhétől a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 10–12) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin plazmakoncentrációt és magasabb hidroxi-metabolit (M-5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyokon (n=8). Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek egy adagolási javaslat alátámasztásához.

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

A súlyos vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <30ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.

Nem/rassz:

A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására.

laktóz-monohidrát

citromsav (a pH beállításához) (E330)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524)

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy adható egy infúzióban.

Bontatlaninjekciósüveg:

2év.

Elkészítettkoncentrátuminjekciósüvegben

9mg/ml koncentrációjú (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldatos infúzióval elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2–8°C-on, illetve 20–25°C-on 48órán át igazolt.

Hígítottinfúziósoldat

9mg/ml koncentrációjú (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldatos infúzióval felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása, fénytől védve, 2–8°C-on, illetve 20–25°C-on 96órán át igazolt.

A Mikafungin Accord tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból a feloldott és hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

Bontatlaninjekciósüveg:

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

50mg-os injekciós üveg: Átlátszó injekciós üveg (10ml), brómbutil gumidugóval és alumínium lepattintható záróelemmel és kék színű, polipropilén kupakkal.

100mg-os injekciós üveg: Átlátszó injekciós üveg (10ml) brómbutil gumidugóval és alumínium lepattintható záróelemmel és piros színű, polipropilén kupakkal.

1injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A Mikafungin Accord-ot tilos az alább felsorolt gyógyszereken kívül más gyógyszerekkel keverni vagy egyazon infúzióban beadni. A Mikafungin Accord-ot aszeptikus módszerek alkalmazásával, szobahőmérsékleten, az alábbiak szerint kell feloldani és hígítani:

1. Az injekciós üvegről el kell távolítani a műanyag kupakot, és a dugót alkohollal fertőtleníteni kell.

2. Ötmilliliter 9mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúziót (a 100ml-es üvegből vagy zsákból kivéve) kell aszeptikusan és lassan befecskendezni minden egyes injekciós üvegbe, annak belső fala mentén. Bár a koncentrátum fel fog habzani, mindent el kell követni, hogy a képződő hab mennyisége minél kevesebb legyen. A milligrammban megadott, szükséges dózis eléréséhez a megfelelő számú, Mikafungin Accord port tartalmazó injekciós üveg tartalmát kell feloldani (lásd az alábbi táblázatot).

3. Az injekciós üveget óvatosan forgatni kell. FELRÁZNI TILOS! A por teljesen fel fog oldódni. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. Ezért a fel nem használt, elkészített koncentrátumot azonnal meg kell semmisíteni.

4. Minden egyes injekciós üvegből az elkészített koncentrátum teljes mennyiségét ki kell szívni, és vissza kell juttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. A készítmény feloldást és hígítást követő tárolására vonatkozó információkat lásd a 6.3pontban.

5. A hígított oldat elegyítése érdekében az infúziós üveget/zsákot óvatosan meg kell fordítani, de a habzás elkerülése érdekében NEM szabad felrázni. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros vagy csapadékos.

6. A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot a fénytől való védelem érdekében egy lezárható, a fényt nem áteresztő zacskóba kell helyezni.

7. Kizárólag tiszta és részecskéktől mentes oldatot használjon.

Az oldatos infúzió elkészítése

A feloldást és a hígítást követően a tiszta, színtelen oldatot körülbelül 1óra alatt, intravénás infúzió formájában kell beadni.

Megjegyzés:  (két keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).