EMCITATE 350 MIKROGRAMM DISZPERGÁLÓDÓ TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - EMCITATE 350 MIKROGRAMM
Az Emcitate a perifériás tierotoxikózis kezelésére javallott olyan betegeknél, akik születésüktől kezdve monokarboxilát-transzporter 8 (MCT8) hiányban (Allan–Herndon–Dudley-szindrómában) szenvednek.
A kezelést a ritka genetikai rendellenességekben, mint amilyen a MCT8-hiányban szenvedő betegek
kezelésében jártas szakorvosoknak kell megkezdeniük és monitorozniuk. Adagolás
Az Emcitate adagolását a beteg pajzsmirigyhormonszintje alapján, egyedileg kell beállítani.
A beállító időszakban a dózist a fenntartó dózis eléréséig lépésenként, körülbelül kéthetente kell növelni. Általában addig ajánlott a dózisbeállítást végezni, amíg a T3 szérumkoncentrációja az életkornak megfelelő normál tartomány középértéke alá nem csökken. A dózis tovább módosítható a beteg kezelésre adott válasza alapján az MCT8-hiány klinikai jellemzőinek megfelelően. A dózis további beállításának szükségességét a klinikai gyakorlatnak megfelelően rendszeresen újra kell értékelni (lásd 4.4 pont).
A TSH és az (F)T4 szintek további információt nyújthatnak az egyéni adagolás megállapításához.
Felnőttek, serdülők, gyermekek és 10 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű csecsemők
Dózisbeállítás és -módosítás
Az ajánlott kezdő adag 10 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek esetében napi 350 mikrogramm.
A dózisbeállítás javasolt menetét az 1. táblázat mutatja be. A napi dózist fokozatosan, kéthetente
350 mikrogrammal kell emelni a fenntartó dózis eléréséig. Általában addig ajánlott a dózisbeállítást végezni, amíg a T3 szérumkoncentrációja az életkornak megfelelő normál tartomány középértéke alá nem csökken. Egyes esetekben a dózis kisebb lépésekben (fél tabletta) növelhető, ha a beteg megközelíti a T3 megcélzott szérumkoncentrációját. További dózisbeállítás végezhető attól függően, hogy a beteg az MCT8-hiány klinikai jellemzői alapján hogyan reagál a kezelésre. A teljes napi dózist 1–3 adagban kell bevenni a nap folyamán elosztva (pl. reggel, délben, este).
-
táblázat A dózisbeállítás javasolt menete 10 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegeknél
Beállítás Teljes napi dózis (mikrogramm) Tabletták száma/nap Kezdő dózis 350 1 2. hét 700 2 4. hét 1050 3 6. hét 1400 4 8. hét 1750 5 10. hét 2100 6 A dózisbeállítást 350 mikrogrammos lépésekben kell folytatni a fenntartó dózis eléréséig. Nem ajánlott túllépni a napi 80 mikrogramm/ttkg dózist a 10 és 40 kg testtömeg közötti betegeknél; a 60 mikrogramm/ttkg dózist a 40 és 60 kg testtömeg közötti betegeknél; valamint az50 mikrogramm/ttkg dózist a 60 kg testtömeg feletti betegeknél. 10 kg testtömeg alatti gyermekek és csecsemők
Dózisbeállítás és -módosítás
10 kg testtömeg alatti betegeknél az ajánlott kezdő dózis 175 mikrogramm (fél tabletta) naponta.
A dózisbeállítás javasolt menetét az 2. táblázat mutatja be. A napi dózist fokozatosan, kéthetente
175 mikrogrammal kell emelni a fenntartó dózis eléréséig. Általában addig ajánlott a dózisbeállítást végezni, amíg a T3 szérumkoncentrációja az életkornak megfelelő normál tartomány középértéke alá nem csökken. További dózismódosítás végezhető attól függően, hogy a beteg az MCT8-hiány klinikai jellemzői alapján hogyan reagál a kezelésre. A teljes napi dózist 1–3 adagban kell bevenni, a nap folyamán elosztva (pl. reggel, délben, este).
-
táblázat A dózisbeállítás javasolt menete 10 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegeknél
Beállítás Teljes napi dózis (mikrogramm) Tabletták száma/nap Kezdő adag 175 0,5 2. hét 350 1 4. hét 525 1,5 6. hét 700 2 8. hét 875 2,5 10. hét 1050 3 A dózisbeállítást 175 mikrogrammos lépésekben kell folytatni a fenntartó dózis eléréséig. A 10 kgtesttömeg alatti betegeknél nem ajánlott túllépni a napi 100 mikrogramm/ttkg dózist. Fenntartó dózis
Az Emcitate dózisát egyedileg kell beállítani a fenntartó dózis eléréséig. Általában addig ajánlott a dózisbeállítást végezni, amíg a T3 szérumkoncentrációja az életkornak megfelelő normál tartomány középértéke alá nem csökken. További dózismódosítás végezhető attól függően, hogy a beteg az MCT8-hiány klinikai jellemzői alapján hogyan reagál a kezelésre. A dózis további módosításának szükségességét a klinikai gyakorlatnak megfelelően rendszeresen újra kell értékelni (lásd 4.4 pont).
Kimaradt vagy késve bevett adag
Ha egy dózis kimarad, és több mint 4 óra van még hátra a következő tervezett dózisig, akkor azt a lehető leghamarabb be kell venni. Ha egy dózis kimarad, és a következő dózis tervezett időpontja 4 órán belül van, a dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell bevenni.
Laboratóriumi vizsgálatok (T3-mérések)
A T3-szinteket ajánlott egyedileg folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriás (LC/MS/MS) módszerrel mérni. A tiratrikol immunoassy módszerrel vizsgálva keresztreakcióba lép a T3-mal, ami megbízhatatlan vizsgálati eredményeket okozhat. Immunoassy módszerrel történő mérésnél szakértő tanácsát kell kérni a tiratrikol-kezelés indításakor, beállításakor és az adag módosításánál az eredmények értelmezéséhez (lásd 4.4 pont).
Hipermetabolikus jelek és tünetek
Ha hipermetabolikus jelek és tünetek (például hiperhidrózis, ingerlékenység, szorongás, álmatlanság, rémálmok, hipertermia, szapora szívverés, a szisztolés vérnyomás átmeneti emelkedése vagy hasmenés) első alkalommal fordulnak elő vagy rosszabbodnak, és 2 héten belül nem rendeződnek, a dózist a dózisbeállítási séma lépései szerint a jelek és tünetek rendeződéséig csökkenteni kell (lásd 1. vagy 2. táblázat). A hipermetabolikus jelek és tünetek rendeződését követően újrakezdhető a dózisbeállítás, amennyiben klinikailag megfelelő (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Ezeknél a betegeknél körültekintő dózisbeállítás és a T3 szérumkoncentrációinak rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Ezeknél a betegeknél körültekintő dózisbeállítás és a T3 szérumkoncentrációinak rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra vagy gasztroenterális tápszondán keresztül történő alkalmazásra.
Szájon át történő alkalmazás.
Az Emcitate diszpergálódó tablettákat vízben kell diszpergálni a lenyelés előtt.
A diszperziót egy erre a célra szolgáló, kisméretű pohárban kell elkészíteni, a tablettá(ka)t (adagonként legfeljebb 4 tabletta) 30 ml ivóvízben diszpegálva, 1 percig teáskanállal keverve. Semmilyen más folyadékot nem szabad használni. A diszperziónak opálos fehér színűnek kell lennie. Ezután a diszperziót egy 40 ml-es szájfecskendővel kell felszívni a pohárból, és a fecskendővel azonnal be kell adni szájon át a betegnek. Ügyelni kell rá, hogy a dugattyú lassú és óvatos benyomásával a diszperziót óvatosan a beteg orcájának a belső felszínére fecskendezzék.
A pohárba további 10 ml ivóvizet kell önteni, és teáskanállal kell elkeverni körülbelül 5 másodpercig, hogy az esetleg benne maradt készítmény diszpergálódjon. Ezt a diszperziót ugyanazzal a fecskendővel kell felszívni a pohárból, és haladéktalanul be kell adni a betegnek.
Gasztroenterális tápszondán keresztül
Az Emcitate gasztroenterális tápszondán keresztül is alkalmazható.
A diszperziót a szájon át történő alkalmazásnál fent leírtak szerint kell elkészíteni.
A beadás előtt gondoskodni kell róla, hogy a gasztroenterális tápszonda ne legyen elzáródva, és a kiválasztott gasztroenterális tápszondára vonatkozó utasításokat kell követni az átöblítés, a beadás és az átmosás eljárásait illetően.
A fecskendő tartalmát azonnal be kell adni a gasztroenterális tápszondába (30 ml + 10 ml minden korcsoportnál).
A gasztroenterális tápszondán keresztül történő beadásra és a diszperzió stabilitására vonatkozó
további információkat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hyperthyreosis, ami nem az MCT8-hiánytól alakult ki (pl. Graves-kór). Terhesség (lásd 4.6 pont).
Hipermetabolikus jelek és tünetek
Az Emcitate-kezelés megkezdésekor és/vagy a dózistitrálás során a hipermetabolikus jelek és tünetek új megjelenése vagy súlyosbodása, mint amilyen a hyperhidrosis, ingerlékenység, szorongás, álmatlanság, rémálmok, hyperthermia, szapora szívverés, a szisztolés vérnyomás átmeneti emelkedése vagy hasmenés (lásd 4.8 pont). Ezek a jelek és tünetek általában átmeneti jellegűek, és néhány napon belül spontán rendeződnek. Ha a hipermetabolikus jelek és tünetek 2 héten belül nem rendeződnek, a dózist a dózisbeállítási séma lépéseinek megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A hipermetabolikus jelek és tünetek rendeződését követően klinikailag indokolt esetben újra lehet kezdeni a dózisbeállítást.
Szívbetegség
Szívbetegségben szenvedő betegeknél körültekintően kell eljárni a dózisbeállítás során, mivel esetükben fokozott lehet a hipermetabolikus állapothoz kapcsolódó mellékhatások kockázata (lásd 4.8 pont).
Laboratóriumi vizsgálatokat befolyásoló hatás
A tiratrikol immunoassy módszerrel vizsgálva keresztreakciót ad a T3-mal, ami megbízhatatlan vizsgálati eredményeket okozhat. A T3-szintek méréséhez LC/MS/MS módszer alkalmazása ajánlott. Immunoassy módszer alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni. A tiratrikol dózisának meghatározása vagy módosítása során a T3-vizsgálat eredményeinek értelmezéséhez specifikus iránymutatásokat kell követni (lásd 4.2 pont).
Cukorbetegség
Cukorbetegeknél körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
Az Emcitate biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Ezeknél a betegeknél különös óvatossággal kell eljárni (lásd 4. 2 pont).
Vesekárosodás
Az Emcitate biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Ezeknél a betegeknél különös óvatossággal kell eljárni (lásd 4. 2 pont). Nem rendeltetésszerű alkalmazás a testtömeg csökkentésére
A tiratrikolt nem szabad a testtömeg csökkentésére alkalmazni. Súlyos vagy életveszélyes nemkívánatos hatásokat okozhat, különösen orlisztáttal kombinálva (lásd az „orlisztát” című részt a 4.5. pontban).
Laktóz
Az Emcitate tabletta laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló örökletes galaktozémiában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Más gyógyszerek hatása a tiratrikol farmakokinetikájára
Nem végeztek olyan klinikai interakciós vizsgálatokat, amelyek más gyógyszerek tiratrikolra gyakorolt hatását értékelték. Az alábbiakban leírt lehetséges kölcsönhatások a tiratrikol in vitro jellemzésén, valamint a tireomimetikumok más gyógyszerekkel kialakuló ismert farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásain alapulnak, és nem kifejezetten a tiratrikol kapcsán vizsgálták ezeket.
Elővigyázatos egyidejű alkalmazás
Gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a tiratrikol felszívódását
Antacidumok, szén, kalcium, kationcserélő gyanták (pl. kolesztiramin), vas, szukralfát és más gasztrointesztinális szerek zavarhatják a tiratrikol gyomor-bélrendszeri felszívódását. Ezeket a kezeléseket a tiratrikol előtt vagy után (lehetőleg több mint 2 óra elteltével vagy később) kell alkalmazni. Kolesztiramin esetében a tiratrikolt 1 órával a gyógyszer dózisa előtt vagy 4 órával utána kell bevenni. A kívánt hatás eléréséhez a tiratrikol adagjának módosítására lehet szükség.
Protonpumpa-gátlók (PPI-k):
A PPI-kkel történő egyidejű alkalmazás a pajzsmirigyhormonok felszívódásának csökkenését okozhatja, mivel a PPI-k, mint amilyen az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a rabeprazol és a lanzoprazol hatására a gyomor pH-ja megemelkedik. A T3 szérumkoncentrációját monitorozni kell, és a PPI-kezelés indításánál, módosításnánál vagy leállításánál mérlegelendő a tiratrikol dózisának módosítása.
Szevelamer
A szevelamer csökkentheti a pajzsmirigyhormonok koncentrációját, és a tiratrikol hatásosságának csökkenését eredményezheti. A szevelamert több mint 2 órával a tiratrikol alkalmazása előtt vagy után kell bevenni.
Enzimindukáló hatású gyógyszerek, ezen belül antiepileptikumok
A máj enzimrendszerét indukálni képes gyógyszerek, mint például a barbiturátok, a fenitoin, a karbamazepin, a rifabutin, a rifampicin vagy az orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó készítmények fokozhajták a tiratrikol májclearance-ét. Antiepileptikumokkal vagy más enzimindukáló szerekkel végzett kezelés indítása, módosítása vagy leállítása esetén a T3 szérumkoncentrációját monitorozni kell, és mérlegelendő a tiratrikol dózisának módosítása.
Malária elleni gyógyszerek
A tiratrikol és a malária kezelésére alkalmazott gyógyszerek (klorokin, proguanil) egyidejű alkalmazása klinikai hypothyreosist okozhat. A malária elleni gyógyszerekkel végzett kezelés alatt és után a T3 szérumkoncentrációjának monitorozására és a tiratrikol adagjának módosítására lehet szükség.
Gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a tiratrikol/T3 plazmakötődését
Az anabolikus szteroidok és a glükokortikoidok köztudottan csökkentik a szérumban a tiroxinkötő globulin (TBG) koncentrációját, és a T3 és a tiratrikol alacsonyabb szérumkoncentrációját eredményezhetik.
A szalicilátok, antikoagulánsok, gyulladáscsökkentő és antikonvulzív gyógyszerek a TBG fehérjekötőhelyről kiszoríthatják a T3-at és potenciálisan a tiratrikolt, és így megváltozhat a pajzsmirigyhormonok szérumszintje, azaz alacsonyabb lesz az összkoncentráció, de a szabad koncentráció változatlan marad.
Nem fogamzásgátló ösztrogének
A nem fogamzásgátló ösztrogén és az ösztrogén tartalmú készítmények (beleértve a hormonpótló kezelést is) növelhetik a tiratrikol-kezelés szükséges dózisát.
Orlisztát
Az orlisztát csökkentheti a tiratrikol felszívódását, ami hypothyreosist eredményezhet (a pajzsmirigyfunkció változásait monitorozni kell).
A tiratrikol hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Elővigyázatos egyidejű alkalmazás
Az in vitro adatok arra engednek következtetni, hogy a tiratrikol a bélben indukálhatja a CYP3A4-et, ezért a CYP3A4-től függő, szűk terápiás indexű gyógyszereket, többek között az alfentanilt, a ciszapridot, a ciklosporint, az ergot-származékokat, a fentanilt, a pimozidot, a kinidint, a szirolimuszt, a takrolimuszt, az atorvasztatint, a lovasztatint és a szimvasztatint körültekintően kell alkalmazni.
Hasonló óvintézkedéseket kell alkalmazni a CYP3A4-től függő metabolizmusú, más gyógyszereknél is. A P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák-rezisztencia protein (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjai közé tartozó, szűk terápiás indexű gyógyszereket szintén körültekintően kell alkalmazni.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
A pajzsmirigybetegségek kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerek
A tiratrikol más tireomimetikumokkal vagy a pajzsmirigybetegségek kezelésére alkalmazott, más gyógyszerekkel (pl. levotiroxin, propil-tiouracil és karbimazol) való együttes alkalmazása növelheti a hyperthyreosis vagy a hypothyreosis tüneteinek kockázatát.
Pszichostimulánsok
A pszichostimulánsok (pl. koffein, norepinfrine-dopamin-reuptake-inhibitorok [NDRIS] és amfetaminok) nagy dózisú tiratrikollal kombinációban történő alkalmazása a szívritmus és a vérnyomás emelkedéséhez vezethet. A pszichostimulánsok és a tiratrikol egyidejű alkalmazása nem ajánlott.
Elővigyázatos egyidejű alkalmazás
Antidiabetikumok
A tiratrikol csökkentheti a vércukorszintet. Tiratrikollal történő együttes alkalmazás esetén az antidiabetikumok dózisának módosítására lehet szükség. A vércukorszint időszakos monitorozása szükséges (lásd 4. 4 pont).
Orális antikoagulánsok
A tiratrikol-kezelés alatt fokozódhat az antikoaguláns kezelés hatása. Ez növelheti a vérzés kockázatát. Az antikoaguláns kezelés dózisának módosítására lehet szükség, ha azt tiratrikollal egyidejűleg alkalmazzák.
Az MCT8-hiány egy X-kromoszómához kötött betegség, amely szinte kizárólag férfiakat érint. Terhesség
A tiratrikol átjut a placentán. A tiratrikol terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
Az Emcitate alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tiratrikol/metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Az Emcitate alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Egy patkányokkal végzett vizsgálat nem mutatott ki hatást a termékenységre és a párzási képességre (lásd 5.3 pont).
Az Emcitate nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tiratrikol-kezelés alkalmazásával kapcsolatosan leggyakrabban jelentett mellékhatások a hyperhidrosis (7%), a hasmenés (6%), az ingerlékenység (2%), a szorongás (2%) és a rémálmok (2%) voltak. Ezek a reakciók általában a kezelés kezdetén és/vagy a dózis emelésekor jelentkeztek, és általában néhány napon belül rendeződtek.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A tiratrikol biztonságossági értékelése klinikai vizsgálatokból származó adatokon alapul. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva az alábbiak szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka
(≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakorisági kategória Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység Szorongás RémálmokÁlmatlanság Gyakori Gyakori GyakoriNem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek Tachycardia Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Hyperthermia Nem ismert Kiválasztott mellékhatások leírása
Hipermetabolikus jelek és tünetek
Az MCT8-hiányban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásként megfigyelt hiperhidrózis, irritáció, szorongás és rémálmok megjelenése egybeesett a kezelés indításával vagy a dózis módosításával. Ezek a reakciók minden esetben enyhék voltak, és spontán rendeződtek.
A tiratrikol-kezelés megkezdésekor és/vagy a dózisbeállítás során új keletű vagy súlyosbodó hipermetabolikus jelek és tünetek, például hyperhidrosis, ingerlékenység, szorongás, álmatlanság, rémálmok, hyperthermia, szapora szívverés, a szisztolés vérnyomás átmeneti emelkedése vagy hasmenés fordulhatnak elő (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A biztonságossági adatokat összesen 63, 0 és 17 év közötti betegnél értékelték a Triac I és Triac II vizsgálatban. A kezelés megkezdésekor harminc (30) beteg 2 év alatti, 25 beteg 2 és 11 év közötti, 8 beteg pedig 12 és 17 év közötti volt. A klinikai vizsgálati adatok alapján nincs arra utaló jel, hogy a biztonságossági profil a gyermekpopuláció bármely alcsoportjában eltérne a felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profiltól.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - EMCITATE 350 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: pajzsmirigyhormonok, ATC-kód: H03AA04
Hatásmechanizmus
A tiratrikol (3,3’,5-trijód-tiroecetsav) az aktív pajzsmirigyhormon (T3) fiziológiásan keringő metabolitja, amely szerkezetileg nagymértékben hasonló, és degradációja ugyanazt az útvonalat követi (dejodináció és konjugáció), eliminációja pedig szintén az epe és a vizelet útján történik. A tiratrikol
biológiailag aktív, nagy affinitással kötődik a TRα és TRβ pajzsmirigyhormon-receptorokhoz, és a T3- hoz hasonló biológiai hatásokat fejt ki, bár szövetspecifikussága eltér. A tiratrikol bizonyítottan képes bejutni az MCT8-függő sejtekbe működőképes MCT8-transzporter nélkül, ellentétben a T3-mal és a T4-gyel. A tiratrikol így helyettesítheti a T3-at az MCT8-függő szövetekben, és helyreállíthatja a normál pajzsmirigyhormon-aktivitást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tiratrikol hatását az MCT8-hiányban szenvedő betegek kezelésében egy egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (Triac I vizsgálat) értékelték 46 betegnél, akiket legfeljebb 12 hónapig kezeltek a tiratrikol szérum T3-szint alapján, egyedileg beállított dózisával (céltartomány: 1,4–2,5 nmol/l). A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 7,1 év volt, 10 hónaptól 66,8 évig terjedő tartományban. Negyven (40) beteget kezeltek legalább 12 hónapig. A medián napi fenntartó dózis
700 mikrogramm (38,9 mikrogramm/ttkg) volt, 350 mikrogrammtól 2100 mikrogrammig terjedő tartományban. A tiratrikol-kezelés a kiindulási 4,97 nmol/l-ről 1,82 nmol/l-re csökkentette a T3 átlagos szérumkoncentrációját a 12. hónapban (céltartomány: 1, 4–2,5 nmol/l). A 12. hónapban vagy az utolsó rendelkezésre álló értékelés időpontjában mind a 45, kiindulás utáni T3-értékekkel rendelkező betegnél csökkenést észleltek a kiinduláshoz képest. A 12. hónapban vagy az utolsó rendelkezésre álló értékelés időpontjában a 45 beteg közül 25 (56%) ért el a céltartományba eső T3 szérumszintet, a 45 beteg közül 13-nál (29%) a T3-szint a céltartomány alatt volt, a 45 betegből 7-nél (16%) pedig a céltartomány felett volt a T3 szintje. Az elsődleges végpontra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra ismerteti.
-
táblázat A T3 szérumszintjének átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. hónapban a Triac I vizsgálatban (kezelési szándék szerinti (ITT) populáció)
Változó N Kiindulás átlag (SD) 12. hónapátlag (SD) KülönbségÁtlag [95%-os CI] p-érték Szérum T3(nmol/l) 45 4,97 (1,55) 1,82 (0,69) -3,15 [-3,62; -2,68] <0,0001 Adott betegnél észlelt változások a 12. hónapban vagy az utolsó rendelkezésre álló értékeléskor
Céltartomány (1,4–2,5 nmol/l)
Kiindulási T3
T3 a céltartomány felső határa felett T3 a céltartományon belül
T3 a céltartomány alsó határa alatt
Szérum T3 (nmol/l)
-
ábra A T3 szérumkoncentrációja a kiinduláskor és a 12. hónapban a Triac I vizsgálatban (ITT populáció)
-
-
táblázat: Más pajzsmirigyhormonok – a kiinduláshoz viszonyított átlagos változás elemzése a
12. hónapban a Triac I vizsgálatban (ITT populáció)
| Változó | N | Kiindulási átlag (SD) | A 12. haviátlag (SD) | A különbség átlaga [95%-os CI] | p-érték |
| TSH (mU/l) | 45 | 2,91 (1,68) | 1,02 (1,14) | -1,89 [-2,39; -1,39] | <0,0001 |
| Szabad T4 (pmol/l) | 45 | 9,68 (2,96) | 3,39 (1,60) | -6,28 [-7,15; -5,41] | <0,0001 |
| Össz-T4 (nmol/l) | 45 | 55,96 (12,95) | 24,38 (9,44) | -31,58 [-35,15; -28,01] | <0,0001 |
| rT3 (nmol/l) | 45 | 0,12 (0,10) | 0,04 (0,04) | -0,08 [-0,10; -0,05] | <0,0001 |
A Triac I vizsgálatban az életkornak megfelelő átlagos testtömeg MCT8 Z-pontszáma (a tiratrikollal
kezelt MCT8 betegek és a kezeletlen MCT8 betegek összehasonlítása) a kiinduláskor mért 0,46-ról a
12. hónapban 0,96-ra emelkedett (átlagos változás 0,51; 95%-os CI: 0,25; 0,76), míg az életkornak megfelelő átlagos testtömeg Z-pontszáma (a tiratrikollal kezelt MCT8 betegek és egy egészséges populáció összehasonlítása) kismértékben nőtt, a kiinduláskor észlelt -2,85-ról a 12. hónapban megfigyelt -2,63-ra (átlagos változás 0,22; 95%-os CI: -0,01; 0,45). Az eredmények a kiinduláskor gasztroenterális tápszondával rendelkező és tápszonda nélküli betegek esetében hasonlóak voltak. Összességében a 45 beteg közül 40-nél (89%) nőtt a testtömeg; a 45-ből 28-nál (62%) emelkedett az életkornak megfelelő testtömeg Z-pontszáma, míg a 36-ból 28-nál (78%) nőtt az életkornak megfelelő testtömeg MCT8 Z-pontszáma.
A 2,5 év alatti betegek esetében – néhány beteg alapján – az életkornak megfelelő testtömeg MCT8 Z- pontszámának átlaga a kiindulási -0,10-ról a 12. hónapban 0,41-ra emelkedett (n=3), míg az életkornak megfelelő testtömeg Z-pontszámának átlaga mérsékelten, a kiindulási -1,65-ról a 12. hónapban -1,61-ra nőtt (n=4).
Az átlagos nyugalmi szívfrekvencia a kiinduláskor mért 112,4 ütés/percről a 12. hónapban 103,5 ütés/percre csökkent (átlagos változás -8,9 ütés/perc; 95%-os CI: -15,6, -2,3), míg az életkornak megfelelő szívfrekvencia Z pontszámainak átlaga (a tiratrikol-kezelésben részesülő MCT8-hiányos betegek összehasonlítása egészséges populációval) a kiinduláskor mért 1,72-ról a 12. hónapban 1,38- ra csökkent (átlagos változás -0,33; 95%-os CI: -0,77; 0,10). A kiinduláskor tachycardiás betegeknél az átlagos nyugalmi szívfrekvencia a kiinduláskor mért 131,4 ütés/percről a 12. hónapban 109,6 ütés/percre csökkent (átlagos változás -21,9 ütés/perc; 95%-os CI: -30,0; -13,8), míg az életkornak megfelelő átlagos szívfrekvencia Z-pontszámainak átlaga a kiindulási 2,80-ról a 12. hónapban 1,75-ra csökkent (átlagos változás -1,05; 95%-os CI: -1,55; -0,54). Összesen a 34 beteg közül 23-nál (67%) csökkent a nyugalmi szívfrekvencia. A kiinduláskor tachycardiás betegeknél a 16-ból 15-nél (94%) csökkent a nyugalmi szívfrekvencia.
Az átlagos szisztolés vérnyomás a kiinduláskor mért 107,1 Hgmm-ről a 12. hónapban 103,0 Hgmm-re csökkent (átlagos változás -4,1 Hgmm; 95%-os CI: -8,1; 0,1). Hipertóniás betegeknél az átlagos szisztolés vérnyomás a kiindulási 110,9 Hgmm-ről a 12. hónapban 102,5 Hgmm-re csökkent (átlagos változás – 8,4 Hgmm; 95%-os CI: -11,7; -5,0). A hipertóniás betegek százalékos aránya a kiinduláskor észlelt 40%-ról a 12. hónapban 17%-ra csökkent (p=0,02). Összesen a 35 betegből 24-nél (69%) csökkent a szisztolés vérnyomás. A kiinduláskor hipertóniás betegeknél 12-ből 12-nél (100%) csökkent a szisztolés vérnyomás.
A Triac I vizsgálatban az összes betegnél (45-ből 45; 100%) az alábbi változók közül legalább egy javult: testtömeg, nyugalmi szívfrekvencia vagy szisztolés vérnyomás, és a 45-ből 31-nél (69%) e három változó közül legalább kettőben volt javulás. Összes a 45 beteg közül 39-nél (87%) javult az alábbi változók közül legalább egy: az életkornak megfelelő testtömeg MCT8 Z-pontszáma, a nyugalmi szívfrekvencia Z-pontszáma vagy a szisztolés vérnyomás Z-pontszáma, és 45-ből 21-nél (47%) e három változó közül legalább kettő javulást mutatott.
A 24 órás EKG-val mért korai pitvari összehúzódások (PAC) átlagos száma a kiinduláskor mért 899, 7
PAC/24 óra értékről 313, 9 PAC/24 óra értékre csökkent a 12. hónapban (átlagos változás: -586; 95%-
os CI: -955; -217).
A kreatin-kináz koncentráció a kiindulási 108 U/l-ről a 12. hónapban 160,7 U/l-re emelkedett (átlagos
változás 52,7; 95%-os CI: 27,3; 78,1; p=0,0001).
Felszívódás
A tiratrikol orális adagolást követő felszívódása gyors, egészséges önkénteseknél éhgyomorra adva a
175 és 1050 mikrogramm közötti adagok beadását követően 0,5 óra volt a medián tmax. Eloszlás
A tiratrikol in vitro plazmafehérjékhez való kötődése magas, a humán plazmában a fehérjékhez való kötődés több mint 99%. A tiratrikol biológiai hasznosulása (F) 67 ± 6%, ami arra utal, hogy a tiratrikol az emésztőtraktusból jól felszívódik.
Biotranszformáció
A tiratrikol az aktív T3 fiziológiás körülmények között keringő metabolitja, amely szerkezetileg nagymértékben hasonló, és ugyanazt a metabolikus útvonalat követi. A tiratrikol fő humán metabolikus útvonala a T3-hoz hasonló lépcsőzetes dejodináció, szulfatáció és glükuronidáció, főként a májban.
Elimináció
A Cmax elérését követően a szérumkoncentrációk általában két fázisban csökkentek, és a dózis beadását követő 3–48 órán át mennyiségileg meghatározhatóak maradtak. A t1/2 mértani átlaga a
350 mikrogramm, illetve az 1050 mikrogramm dózis esetében 13,3–14,0 óra között volt. A tiratrikol
az epével és a vizelettel eliminálódik.
Linearitás
A 175 mikrogramm, 350 mikrogramm és 1050 mikrogramm (körülbelül 2–13,5 mikrogramm/ttkg) dózissal végzett kezelést követően a Cmax a dózissal arányosan nőtt, míg a görbe alatti terület (AUC) a növekvő dózissal arányosnál valamivel nagyobb mértékben nőtt.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A tiratrikol MCT8-hiányos betegeknél kifejtett hatását tanulmányozó klinikai vizsgálatban a dózist a T3-szint alapján egyénileg állították be
Gyógyszerészeti jellemzők - EMCITATE 350 MIKROGRAMM
laktóz-monohidrát kalcium-hidrogén-foszfát kukoricakeményítő magnézium-sztearát
18 hónap
A diszpergálás után:
A 30 ml-es diszperzió 25°C alatt legfeljebb 4 órán keresztül tárolható a pohárban, majd beadás előtt
teáskanállal 1 percig keverve újraszuszpendálható.
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer diszpergálás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
PVC/alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelés: 60 diszpergálódó tabletta.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A készítmény gasztroenterális tápszondán keresztül beadható.
A készítmény perkután endoszkópos gasztrosztómás (PEG) szilikonszonda (lumen 12 French, maximális hossz 34 cm), nazogasztrikus (NG) poliuretán szonda (lumen 6 French és 8 French, maximális hossz 56 cm) alkalmazásával vizsgálták. Ezt a készítményt nem vizsgálták más típusú szondákkal vagy szondaanyagokkal. 3 ml öblítési térfogat (víz) ajánlott.