FULVESTRANT MYLAN 250 MG/5 ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
- fulvestrant
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - FULVESTRANT 250 MG/5 ML
A fulvesztrant a következő állapotokban javallt:
-
monoterápiában ösztrogénreceptor pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákkezelésére olyan, posztmenopauzában lévő nőknél:
-
akik korábban még nem részesültek endokrin terápiában, vagy
-
akiknél az adjuváns antiösztrogén terápia alatt, vagy azt követően relapszus következett be, vagy az antiösztrogén terápia mellett a betegség progrediál.
-
-
palbociklibbel kombinációban a hormonreceptor (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).
Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a palbociklibbel történő kombinációs kezelést luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistával kell kombinálni.
Adagolás
Felnőtt korú nők (beleértve az időskorúakat is)
Az ajánlott adag 500 mg havonta egyszer, valamint egy további 500 mg-os adag két héttel a kezdő dózis után.
A fulvesztrant-nak palbociklibbel kombinációban való alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.
A fulvestrant plusz palbociklib kombinációs kezelés megkezdése előtt, és a kezelés alatt a pre-/ perimenopauzában lévő nőket LHRH agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.
Speciális populációk
Vesekárosodás
Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance
≥ 30 ml/perc). A biztonságosságot és a hatékonyságot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance < 30 ml/perc), ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Adagmódosítás nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Mivel ezek a betegek fokozottabb fulvesztrant hatásnak lehetnek kitéve, ezért a fulvesztrantot esetükben óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
A Fulvestrant Mylan két egymást követő 5 ml-es injekcióban adandó lassú (1-2 perc/injekció) intramuscularis injekció formájában az egyik, illetve a másik farizomba (glutealis területre).
A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant Mylan-t a dorsoglutealis oldalon injekciózzák.
Az adagolásra vonatkozó részletes útmutatásokat lásd a 6.6 pontban.
A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3, 5.2 pont).
A fulvesztrant elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance kisebb, mint 30 ml/perc).
Az intramuscularis alkalmazási mód miatt a fulvesztrant óvatosan alkalmazandó vérzékenységre hajlamos betegeknél, thrombocytopeniában, vagy antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél.
Előrehaladott emlőrákos nőknél gyakran észleltek thromboemboliás eseményeket, és ezt a fulvesztranttal folytatott klinikai vizsgálatokban is megfigyelték (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni ilyen kockázatnak kitett betegek fulvesztrant kezelésének előírásakor.
Az injekció beadása helyén jelentkező isiászról, neuralgiáról, neuropathiás fájdalomról és perifériás neuropathiáról számoltak be a fulvesztrant injekcióval kapcsolatban. A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a fulvesztrantot a dorsoglutealis oldalon injekciózzák (lásd 4.2 és 4.8 pont).
A fulvesztrant kezelés hosszú távú, csontra gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A fulvesztrant hatásmechanizmusa miattfennáll az osteoporosis lehetséges kockázata.
A fulvesztrant hatásosságát és biztonságosságát (sem monoterápiában, sem palbociklibbel való kombinációs alkalmazásban) nem vizsgálták nagyon súlyos viscerális megbetegedésben szenvedő betegeknél.
A fulvestrant-nak palbociklibbel kombinációban való alkalmazása esetén kérjük, olvassa el a palbociklib alkalmazási előírását is.
Interferencia az ösztradiol antitestek vizsgálataival
A fulvesztrant és az ösztradiol szerkezeti hasonlósága miatt, a fulvesztrant zavarhatja az antitest alapú ösztradiol vizsgálatokat és tévesen, emelkedett ösztradiol szinteket mutathat.
Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták (lásd 5.1 pont).
A Fulvestrant Mylan 10% m/v alkoholt (etanol) tartalmaz
Ez a gyógyszer segédanyagként 10 m/v alkoholt (etanol) tartalmaz, azaz mintegy 500 mg-ot 5 ml-ként. Egy kezelés adagja (azaz két injekció) kevesebb, mint 25 ml sörnek vagy 10 ml bornak felel meg. A gyógyszer kismennyiségű alkoholtartalma nem gyakorol észrevehető hatást.
A Fulvestrant Mylan benzil-alkoholt tartalmaz
Ez a gyógyszer 5 ml-enként 500 mg benzil-alkoholt tartalmaz, amely 100 mg/ml-nek (10 m/v) felel meg. A benzil-alkohol allergiás reakciókat válthat ki.
A Fulvestrant Mylan benzil-benzoátot tartalmaz
Ez a gyógyszer 5 ml-enként 750 mg benzil-benzoátot tartalmaz, amely 150 mg/ml-nek (15 m/v) felel meg.
Egy midazolámmal (a CYP3A4 szubsztrátja) végzett klinikai interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP3A4 működését. Rifampicinnel (CYP3A4-induktor), valamint ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) végzett klinikai interakciós vizsgálatban a fulvesztrant-clearance klinikailag releváns mértékben nem változott. Ezért dózismódosítás nem szükséges azon betegekben, akik fulvesztranttal egyidejűleg valamely CYP3A4-et gátló vagy indukáló gyógyszert kapnak.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes betegeknek azt kell tanácsolni, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a Fulvestrant Mylan-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még 2 évig.
Terhesség
A fulvesztrant ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). A fulvesztrantról kimutatták, hogy patkányokban és nyulakban egyszeri intramuscularis adagok keresztüljutnak a placentán.
Állatkísérletekben a fulvesztrant reproduktív toxicitást mutatott, mely a magzati fejlődési rendellenesség és elhalás incidenciájának megnövekedésében nyilvánult meg (lásd 5.3 pont).
Amennyiben a beteg a fulvesztrant terápia ideje alatt teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális veszélyről, valamint a terhesség megszakadásának lehetséges kockázatáról.
Szoptatás
A fulvesztrant-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A fulvesztrant kiválasztódik a szoptatós patkányok tejébe. Nem ismeretes, hogy a fulvesztrant humán anyatejbe is kiválasztódik-e. Figyelembe véve a fulvesztrant okozta súlyos mellékhatások lehetőségét a szoptatott újszülöttben, alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
A fulvesztrant hatását a humán termékenységre nem vizsgálták.
A fulvesztrant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetői, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a fulvesztrant terápia ideje alatt nagyon gyakran jelentkezik asthenia, ezen mellékhatás észlelése esetén gépjárművezetésnél, vagy gépek kezelésénél elővigyázatosság szükséges.
A biztonságossági profil összefoglalása
Monoterápia
Ez a fejezet a klinikai vizsgálatokból, poszt-marketing vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az összevont adatbázis szerint a fulvesztrant monoterápia mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások: az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók, asthenia, émelygés és a májenzimek (ALAT, ASAT, ALP) szintjének emelkedése Voltak.
Az 1. táblázatban a mellékhatások következő gyakorisági kategóriáit számították ki a fulvesztrant 500 mg-ot kapó kezelési csoportjára kapott adatok alapján, amelyek a fulvesztrant 500 mg-os kezelést a fulvesztrant 250 mg-os kezeléssel összehasonlító vizsgálatok [CONFIRM- (D6997C00002), a FINDER 1- (D6997C00004), a FINDER 2- (D6997C00006) és a NEWEST- (D6997C00003)]
összevont biztonságossági értékeléseiből, illetve külön a FALCON (D699BC00001) vizsgálat értékeléséből származnak. Az utóbbi vizsgálat során a fulvesztrant 500 mg-os adagját hasonlították össze az 1 mg-os anasztrozol kezeléssel. Ahol az összevont biztonságossági értékelés és a FALCON vizsgálat gyakorisági adatai eltérőek, ott a legnagyobb gyakoriság kerül bemutatásra. Az 1.táblázatban található gyakoriságok minden bejelentett eseményt figyelembevettek, tekintet nélkül arra, hogy a vizsgáló hogyan értékelte az ok-okozati összefüggést. Az 500mg-os fulvesztrant-kezelés medián időtartama az összevont adatbázisból számítva (beleértve a fent említett vizsgálatokat, valamint a FALCON vizsgálatot) 6,5 hónap volt.
A mellékhatások táblázatos listája
Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakoriság és szervrendszer szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerültek felsorolásra.
-
táblázat A fulvesztrant monoterápiával kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások
Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Csökkent vérlemezkeszáme Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakcióke Mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint Nem gyakori Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexiaa Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hőhullámoke Gyakori Vénás thromboemboliaa, Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Gyakori Hányás, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett májenzim szintek (ALAT, ASAT, ALP)a Gyakori A bilirubinszint emelkedésea Nem gyakori Májelégtelenségc,f, hepatitisf, a emelkedett gamma-GT-szintf A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon yakori Bőrkiütése A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi- és musculoskeletalis fájdalomd Gyakori Hátfájása A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori Hüvelyi vérzése Nem gyakori Hüvelyi moniliasisf, leukorrhoeaf Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Astheniaa, az injekcióbeadásának helyén jelentkező reakciókb Gyakori Perifériás neuropathiae, isiásze Nem gyakori Vérzés az injekció beadásának helyénf, haematoma az injekcióbeadásának helyénf, neuralgiac,f, a Azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeknél a fulvesztrant közreműködésének pontos mértéke az alapbetegség miatt nem ítélhető meg.
b Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók megnevezése nem foglalja magában az injekció beadásának helyén kialakuló vérzést, haematomát, isiászt, neuralgiát és perifériás neuropathiát.
c Az eseményt a nagyobb klinikai vizsgálatokban (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST) nem észlelték. A gyakoriság számításakor a pontbecsléshez a 95%-os konfidencia intervallum felső határát alkalmazták. Ez 3/560-nak adódott (ahol 560 a jelentős klinikai vizsgálatokba bevont betegek száma), ami megfelel a „nem gyakori” gyakorisági kategóriának.
d Ide tartozik az arthralgia, és kisebb gyakorisággal a musculoskeletalis fájdalom , myalgia és végtagfájdalom.
e A gyakorisági kategóriában eltérés van az összevont biztonságossági adatok és a FALCON vizsgálat között.
f A FALCON vizsgálatban nem figyeltek meg mellékhatást.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Az alább közölt leírások a III. fázisú FALCON vizsgálatból származó biztonságossági értékeléseken alapulnak, ahol 228 beteg kapott legalább egy (1) dózis fulvesztrantot, valamint 232 beteg kapott legalább egy (1) dózis anasztrozolt.
Ízületi és muscuslosceletalis fájdalom
A FALCON vizsgálatban a fulvesztrant karon 65 beteg (31,2%), az anasztrozol karon 48 beteg (24,1%) jelentett ízületi és musculosceletalis fájdalmat, mint mellékhatást. A fulvesztrant karon lévő 65 betegből 40%-uk (26/65) jelentette az ízületi és muscuslosceletalis fájdalmat a kezelés első hónapjában, és a betegek 66,2%-a (43/65) jelentette a kezelés első három hónapjában. Egyetlen beteg
sem jelentett olyan eseményt, amely a CTCAE alapján ≥ 3 súlyossági fokú volt vagy dóziscsökkentést, az adagolás megszakítását vagy a kezelés abbahagyását tette volna szükségessé a mellékhatások miatt.
Kombinációs terápia palbociklibbel
A fulvesztrant átfogó biztonságossági profilja palbociklibbel történő kombinációs alkalmazás esetén az 517 HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő beteg bevonásával végzett PALOMA3 vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (≥20%), bármilyen súlyosságúnak jelentett mellékhatás, amit a fulvesztrantot palbociklibbel együtt kapó betegeknél jelentettek a neutropenia, leukopenia, fertőzések, kimerültség, émelygés, vérszegénység, stomatitis, hasmenés, thrombocytopenia és hányás voltak. A leggyakoribb (≥2%) 3-as vagy annál súlyosabb fokú mellékhatások a neutropenia, leukopenia, fertőzések, anaemia, ASAT emelkedés, thrombocytopenia, és kimerültség voltak.
A 2. táblázat a PALOMA3-ban jelentett mellékhatásokat mutatja be.
A betegek fulvesztrant expoziciójának medián időtartama 11,2 hónap volt a fulvesztrant palbociklib karon, és 4,8 hónap a fulvesztrant plusz placebo karon. A palbociklib expozició medián időtartama a fulvesztrant palbociklib karon 10,8 hónap volt.
-
táblázat A PALOMA3 vizsgálatban észlelt mellékhatások (n=517)
| Szervrendszerek GyakoriságPreferált szakkifejezéseka | Fulvesztrant + palbociklib (n=345) | Fulvesztrant + placebo (n=172) | ||
| Minden súlyossági fokozatn (%) | Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%) | Minden súlyossági fokozatn (%) | Súlyossági fokozat ≥ 3 n (%) | |
| Fertőzőbetegségek és parazitafertőzések | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Fertőzésekb | 188 (54,5) | 19 (5,5) | 60 (34,9) | 6 (3,5) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Neutropeniac | 290 (84,1) | 240 (69,6) | 6 (3,5) | 0 |
| Leukopeniad | 207 (60,0) | 132 (38,3) | 9 (5,2) | 1 (0,6) |
| Anaemiae | 109 (31,6) | 15 (4,3) | 24 (14,0) | 4 (2,3) |
| Thrombocytopeniaf | 88 (25,5) | 10 (2,9) | 0 | 0 |
| Nem gyakori | ||||
| Lázas neutropenia | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Csökkent étvágy | 60 (17,4) | 4 (1,2) | 18 (10,5) | 1 (0,6) |
| Idegrendszeri tünetek és betegségek | ||||
| Gyakori | ||||
| Ízérzészavar | 27 (7,8) | 0 | 6 (3,5) | 0 |
| Szem betegségei | ||||
| Gyakori | ||||
| Fokozott könnytermelés | 25 (7,2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Homályos látás | 24 (7,0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Száraz szem | 15 (4,3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Respiratorikus, mellkasi és mediastinalis betegségek | ||||
| Gyakori | ||||
| Orrvérzés | 25 (7,2) | 0 | 4 (2,3) | 0 |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Émelygés | 124 (35,9) | 2 (0,6) | 53 (30,8) | 1 (0,6) |
| Stomatitisg | 104 (30,1) | 3 (0,9) | 24 (14,0) | 0 |
| Hasmenés | 94 (27,2) | 0 | 35 (20,3) | 2 (1,2) |
| Hányás | 75 (21,7) | 2 (0,6) | 28 (16,3) | 1 (0,6) |
| Bőr és bőralatti szövet betegségei és tünetei | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Alopecia | 67 (19,4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Kiütésh | 63 (18,3) | 3 (0,9) | 10 (5,8) | 0 |
| Gyakori | ||||
| Száraz bőr | 28 (8,1) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Kimerültség | 152 (44,1) | 9 (2,6) | 54 (31,4) | 2 (1,2) |
| Pyrexia | 47 (13,6) | 1 (0,3) | 10 (5,8) | 0 |
| Gyakori | ||||
| Asthenia | 27 (7,8) | 1 (0,3) | 13 (7,6) | 2 (1,2) |
| Vizsgálatok | ||||
| Nagyon gyakori | ||||
| Emelkedett ASAT szint | 40 (11,6) | 11 (3,2) | 13 (7,6) | 4 (2,3) |
| Gyakori | ||||
| Emelkedett ALAT szint | 30 (8,7) | 7 (2,0) | 10 (5,8) | 1 (0,6) |
ALAT=alanin aminotranszferáz; ASAT= aszpartát-amino-transzferáz; N/n=betegszám; NA=nem alkalmazható
a Preferált kifejezések (PT) a MedDRA 17.1. alapján kerültek listázásra.
b A Fertőző betegségek és parazitafertőzések magában foglal minden preferált szakkifejezést, amely az azonos elnevezésű Szervrendszer-Osztály körbe tartozik.
c Neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia, csökkent neutrofil-sejtszám.
d Leukopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám.
e Anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematocrit.
f Thrombocytopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám.
g Stomatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: aftás stomatitis, cheilitis, nyelvgyulladás, nyelvfájdalom, száj fekélyesedése, nyálkahártya-gyulladás, szájfájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis.
h Kiütés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: kiütés, makulo-papularis kiütés, viszkető kiütés, erythematozus kiütés, papularis kiütés, dermatitis, akneszerű kiütés, exanthema.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Neutropenia
A PALOMA3 vizsgálatban fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegek körében bármely súlyosságú neutropéniát 290 beteg (84,1%) jelentett; 3-as súlyossági fokozatú neutropéniát 200 beteg (58,0%), és 4-es súlyossági fokozatú neutropéniát 40 beteg (11,6%) jelentett. A fulvesztrant plusz placebo karon (n=172) bármely súlyosságú neutropéniát 6 beteg (3,5%) jelentett, 3-as súlyossági fokozatú neutropéniát 1 beteg (0,6%) jelentett. Nem jelentettek 3-as és 4-es súlyossági fokozatú neutropéniát a fulvesztrant plusz placebo karon.
A fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél a bármilyen súlyosságú neutropénia első megjelenéséig eltelt medián időtartam15 nap volt (tartomány: 13-512), és a 3-as súlyossági
fokozatú neutropénia esetében ez 16 nap volt. Lázas neutropeniát 3 (0,9%) a fulvesztrantot palbociklibbel kombinációban kapó betegeknél jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egymástól független jelentések állnak rendelkezésre embernél történt fulvesztrant túladagolással kapcsolatban. Túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés javasolt. Állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a magasabb dózisú fulvesztrant kezeléssel értelemszerűen együttjáró, az antiösztrogén aktivitáshoz közvetlenül vagy közvetve kapcsolódó hatásokon kívül egyéb effektus nem mutatkozik (lásd 5.3 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - FULVESTRANT 250 MG/5 ML
Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia, Antiösztrogének, ATC kód: L02BA03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A fulvesztrant egy kompetitív ösztrogénreceptor (ER)-antagonista, amely az ösztradiolhoz hasonló affinitással bír. A fulvesztrant blokkolja az ösztrogének trófikus hatását anélkül, hogy bármiféle részleges agonista (ösztrogénszerű) aktivitása lenne. A hatásmechanizmus az ösztrogénreceptor protein downregulációjával kapcsolatos. Klinikai vizsgálatokban, posztmenopauzában lévő, primer emlőrákban szenvedő nőkben placebóval összehasonlítva ER (ösztrogénreceptor) pozitív daganatokban a fulvesztrant szignifikánsan downregulálja az ER proteint. A progeszteronreceptor expresszió is szignifikánsan csökkent, s ez összhangban van azzal, hogy nincs intrinsic ösztrogén agonista hatása. Szintén megmutatkozott, hogy posztmenopauzális emlőtumorok neoadjuváns kezelése során az 500 mg fulvesztrant jelentősebb mértékben downregulálja az ER-t és a Ki67 proliferációs markert, mint a 250 mg fulvesztrant.
Klinikai hatásosság és biztonságosság előrehaladott emlőrákban
Monoterápia
Végeztek egy fázis III. vizsgálatot, amelyben 736 olyan, posztmenopauzában lévő, előrehaladott emlőrákban szenvedő nő vett részt, akiknek az adjuváns endokrin terápia alatt vagy után kiújult a betegsége, vagy akiknél az előrehaladott betegség miatt adott endokrin kezelést követően progresszió következett be. A vizsgálatban 423 olyan beteg vett részt, akinek antiösztrogén terápia alatt újult ki vagy progrediált a betegsége (AE alcsoport), és 313 olyan beteg, akinek aromatáz-inhibitor terápia alatt (AI alcsoport). A vizsgálat az 500 mg-os (n=362) és a 250 mg-os (n=374) fulvesztrant-kezelés hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt; a fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR – objective response rate), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR – clinical benefit rate) és a teljes túlélés (OS – overall survival). A CONFIRM-vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.
3 táblázat Az elsődleges hatásossági végpont (PFS) és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a CONFIRM vizsgálatban
Változó A becslés típusa; kezelés
összehasonlításPFS K-M medián hónapokban; relatív hazárd
fulvesztrant 500 mg (N=362) fulvesztrant 250 mg (N=374) A csoportok összehasonlítása (fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)Relatív 95% CI p-érték
| Összes beteg | 6,5 | 5,5 | 0,80 | 0,68, 0,94 | 0,006 |
| -AE alcsoport (n=423) | 8,6 | 5,8 | 0,76 | 0,62, 0,94 | 0,013 |
| -AI alcsoport (n=313) a | 5,4 | 4,1 | 0,85 | 0,67, 1,08 | 0,195 |
| OSb K-M medián | |||||
| hónapokban; | |||||
| relatív hazárdÖsszes beteg | 26,4 | 22,3 | 0,81 | 0,69, 0,96 | 0,016 c |
| -AE alcsoport (n=423) | 30,6 | 23,9 | 0,79 | 0,63, 0,99 | 0,038 c |
| -AI alcsoport (n=313)a | 24,1 | 20,8 | 0,86 | 0,67, 1,11 | 0,241 c |
(fulvesztrant 500 mg/fulvesztrant 250 mg)
kezelés összehasonlításORRd Objektív választ mutató betegek
%-os aránya; abszolút különbség %-ban (N=362) (N=374) Abszolút különbség %- ban 95% CI| Összes beteg | 13,8 | 14,6 | -0,8 | -5,8, 6,3 |
| -AE alcsoport (n=296) | 18,1 | 19,1 | -1,0 | -8,2, 9,3 |
| - AI alcsoport (n=205)a | 7,3 | 8,3 | -1,0 | -5,5, 9,8 |
| CBRe Kedvező | ||||
| klinikai hatást | ||||
| mutató betegek | ||||
| %-os aránya; | ||||
| abszolút | ||||
| különbség | ||||
| %-ban | ||||
| Összes beteg | 45,6 | 39,6 | 6,0 | -1,1, 13,3 |
| -AE alcsoport (n=423) | 52,4 | 45,1 | 7,3 | -2,2, 16,6 |
| -AI alcsoport (n=313)a | 36,2 | 32,3 | 3,9 | -6,1, 15,2 |
a A fulvesztrant olyan betegek esetén javallt, akiknek a betegsége antiösztrogén terápia alatt kiújult vagy progrediált.
Az AI alcsoportban kapott eredmények nem döntőek.
b A teljes túlélés a végső túlélési elemzések során a vizsgálati adatok 75%-os feldolgozottsága mellett került bemutatásra.
c Nominális, nem korrigált p-értéket képeztek a kiindulási (50%-os adatfeldolgozás melletti) és a frissített (75%-os adatfeldolgozás melletti) túlélési elemzések között.
d Az objektív válaszarányt azoknál a betegeknél értékelték, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a kezelésre adott válasz értékelhető volt (azaz akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető volt a betegsége: 240 beteg a fulvesztrant 500 mg csoportban és 261 beteg a fulvesztrant 250 mg csoportban).
e A legjobb objektív választ mutató betegek a teljes választ, részleges választ vagy legalább 24 hétig stabil betegséget mutató betegek közül.
PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); ORR: objektív válaszarány (objective response rate); OR: objektív válasz (objective response); CBR: kedvező klinikai hatás aránya (clinical benefit rate); CB: kedvező klinikai hatás (clinical benefit); OS: teljes túlélés (overall survival); K-M: Kaplan-Meier; CI: konfidencia-intervallum (confidence interval); AI: aromatáz-inhibitor (aromatase inhibitor); AE: antiösztrogén (anti-estrogen).
Egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kettős placebót alkalmazó, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek a fulvesztrant 500 mg-os dózisának anasztrozol 1 mg-os dózisával történő összehasonlítására, ER-pozitív és/vagy PgR-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, posztmenopauzában lévő olyan nők bevonásával, akik korábban nem részesültek hormonkezelésben. Összesen 462 beteget randomizáltak 1:1 arányban, hogy sorozatban kapjanak 500 mg fulvesztrant- vagy 1 mg anasztrozol-kezelést. A randomizálást az alábbiak szerint rétegezték: a betegség stádiuma (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előrehaladott betegségben alkalmazott korábbi kemoterápia és mérhető kiterjedésű betegség.
A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit a RECIST (a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 változata alapján ítéltek meg. A fő másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR).
A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 63 év (tartomány: 36-90) volt. A betegek többségének (87,0%) metasztatikus betegsége volt a vizsgálat kezdetén. A betegek 55,0%-ának visceralis metasztázisa volt a vizsgálat megkezdésekor. Összesen a betegek 17,1%-a kapott korábban kemoterápiás kezelést az előrehaladott betegségre. A betegek 84,2%-ának volt mérhető kiterjedésű a betegsége.
Egységes eredményeket figyeltek meg a betegek előre meghatározott alcsoportjainak többségénél. A nem visceralis metasztázisos betegségben szenvedő betegek alcsoportjánál (n = 208) a HR = 0,592 (95%-os CI: 0,419-0,837) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva. A visceralis metasztázisban szenvedő betegek alcsoportjánál (n=254) a HR=0,993 (95%-os CI: 0,740-1,331) volt a fulvesztrant karon az anasztrozol karhoz hasonlítva.
A FALCON vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra szemlélteti.
-
táblázat A FALCON vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának (PFS) és fő másodlagos hatásossági végpontjainak (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) összefoglaló eredményei
*(31%-ban feldolgozott adatok) – nem végleges OS-analízis **mérhető kiterjedésű betegségben szenvedő páciensekre vonatkozikFulvestrant 500 mg(N=230) Anasztrozol 1 mg(N=232) Progressziómentes túlélés PFS események száma (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) PFS relatív kockázat (95% CI) és p-érték HR 0,797 (0,637 – 0,999)p = 0,0486 PFS medián [hónap (95% CI)] 16,6 (13,8-21,0) 13,8 (12,0-16,6) OS események száma* 67 (29,1%) 75 (32,3%) OS relatív kockázat (95% CI) és p-érték HR 0,875 (0,629 – 1,217)p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) ORR esélyhányados (95% CI) és p-érték OR 1,074 (0,716 – 1,614)p = 0,7290 A kezelésre adott válasz (DoR) median időtartama (hónap) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) CBR esélyhányados (95% CI) és p-érték OR 1,253 (0,815 – 1,932)p = 0,3045 PFS valószínűsége
-
ábra A progressziómentes túlélés (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) Kaplan-Meier görbéje a FALCON vizsgálatban
Randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Kezelés ——— Fulvesztrant 500 mg (N=230) Anasztrozol 1 mg (N=232)
-
Veszélyeztetett betegek száma
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
Két fázis III. klinikai vizsgálatot végeztek összesen 851 posztmenopauzában lévő előrehaladott emlőrákban szenvedő nő bevonásával, akiknél a betegség kiújult az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy azt követően, illetve az előrehaladott betegség endokrin terápiáját követően a betegség progrediált. A vizsgálatban résztvevő betegek 77%-ának ösztrogénreceptor pozitív emlőrákja volt. Ezekben a vizsgálatokban havi 250 mg fulvesztrant és napi 1 mg anasztrozol (aromatáz-inhibitor) biztonságosságát és hatékonyságát hasonlították össze. Általánosságban, a havi 250 mg fulvesztrant legalább olyan hatékonynak bizonyult, mint az anasztrozol, a progressziómentes túlélés, az objektív válaszreakció, és a halálozásig eltelt idő tekintetében. A két kezelési csoportban ezen végpontokban statisztikailag szignifikáns különbség nem mutatkozott. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A két vizsgálat kombinált analízise szerint a fulvesztrant-kezelésben részesült betegek 83%-a progrediált, míg az anasztrozol csoportban ez az érték 85% volt. A két vizsgálat kombinált analízisében a 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a progressziómentes túlélés tekintetében 0,95 (95% CI: 0,82-1,10) volt. Az objektív válaszreakció a 250 mg fulvesztranttal kezelt csoportban 19,2%, az anasztrozollal kezelt betegcsoportban 16,5% volt. A halálozásig eltelt idő középértéke 27,4 hónap volt a fulvesztranttal kezelteknél, míg 27,6 hónap az anasztrozol csoportban. A 250 mg fulvesztrantnak az anasztrozolra vonatkoztatott relatív kockázat (hazard ratio) értéke a halálozásig eltelt idő tekintetében 1,01 (95 % CI: 0,86-1,19).
Kombinációs terápia palbociklibbel
A fulvestrant 500 mg-os dózisát 125 mg palbociklibbel kombinációban adva értékelték a fulvesztrant 500 mg és placebo kombinációjához képest egy III. fázisú, nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, lokálisan előrehaladott állapotú emlőrákos vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.
Összesen 521 olyan pre-/peri- és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12 hónapon belül progrediált, vagy korábban az
előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően 1 hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a fulvestrant plusz palbociklib vagy fulvestrant plusz placebo csoportba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-/perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-/perimenopauzában lévő nők LHRH agonista goszerelint kaptak. Azok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált - pleuralis, pericardialis, peritonealis - folyadékgyülemük, pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti májérintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.
A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik hamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között átjárás nem volt megengedett.
A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a fulvestrant plusz palbociklib kar és a fulvestrant plusz placebo kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57 év volt (tartomány: 29-88). A kezelési karok mindegyikén a betegek többsége fehér volt, a korábbi hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában lévő. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-/perimenopauzában. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és a legtöbb beteg mindegyik karon korábban kemoterápiás kezelésben részesült az elsődlegesen diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOG PS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelés vonalat kapott az elsődlegesen diagnosztizált betegségre.
A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti, a RECIST 1.1 alapján megítélt PFS (progressziómentes túlélés) volt. Megerősítő PFS elemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válasz (OR), a kedvező klinikai hatás aránya (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalom-végpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration - TTD).
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A nagyobb mértékben feldolgozott, frissített hatásossági adatokat az 5. táblázat tartalmazza.
Egy 45 hónapos átlagos utánkövetési idő után 310 esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján elvégezték a végső OS elemzést. A palbociklib plusz fulvesztrant karon 6,9 hónap különbséget tapasztaltak az átlagos túlélésben a placebo plusz fulvesztrant karhoz képest; ez az eredmény nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott 0,0235-ös (egyoldalú) szignifikanciaszint szerint. A placebo plusz fulvesztrant karon a randomizált betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK-inhibitort a progressziót követő kezelésként.
A vizsgáló értékelése szerinti PFS és végső OS adatokat a PALOMA3 vizsgálatból az 5. táblázat foglalja össze. A vonatkozó Kaplan-Meier görbéket a 2. illetve a 3. ábra mutatja be.
-
táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció)
Frissített elemzés (Adatlezárás: 2015. október 23.) Fulvestrant plus+ palbociklib(n=347) Fulvestrant plus+ placebo(n=174) Progressziómentes túlélés Medián [hónap (95%-os CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6) Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték 0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 Másodlagos végpontok * OR [% (95%-os CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8) OR (mérhető betegség) [% (95%-os CI)] 33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8) CBR [% (95%-os CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) Végső teljes túlélés (OS) (2018. április 13-i adatlezárás) Események száma (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [hónap (95%-os CI)] 34,9 (28,8, 40,0) 28,0 (23,6, 34,6) Relatív kockázat (95%-os CI) és p-érték† 0,814 (0,644, 1,029) p=0,0429†* CBR=kedvező klinikai hatás aránya; CI= konfidencia intervallum; N= betegszám; OR= objektív válasz A másodlagos végpont eredmények a RECIST 1.1 szerint igazolt és nem igazolt válaszokon alapulnak.
*Statisztikailag nem szignifikáns
† A log-rank-teszt egyoldali p-értéke a visceralis metasztazisok jelenléte és korábbi endokrin-terápiával szembeni érzékenység szerinti randomizáció szerint rétegezve.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
palbociklib + fulvesztrant placebo + fulvesztrant0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Randomizáció óta eltelt idő (hónap)Veszélyeztetett betegek száma
PAL+FUL 47 276 245 215 189 168 137
PCB+FUL 174
112
69 38 12 2 1
83 62 51 43 29 15 11 4 1
Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)-
ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier görbéje (a vizsgáló szerinti értékelés, kezelni kívánt populáció) – PALOMA-3 vizsgálat (2015. október 23-i adatlezárás)
3
FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
A fulvesztrant plusz palbociklib karon a betegség progressziójának vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által meghatározott alcsoportban. Ez igazolható volt a pre-/perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46; 95%-os CI: 0,28; 0,75) és posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52; 95%-os CI: 0,40; 0,66), valamint a visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,50; 95%-os CI: 0,38; 0,65) és a nem visceralis elhelyezkedésű metasztázisos betegeknél (HR=0,48; 95%-os CI: 0,33; 0,71). A terápiás haszon is megfigyelhető volt függetlenül a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számától: 0. (HR=0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93), 1. (HR=0,46; 95%-os CI: 0,32; 0,64), 2. (HR=0,48;
95%-os CI: 0,30; 0,76) vagy ≥3. vonalbeli kezelésnél is (HR=0,59; 95%-os CI: 0,28; 1,22).
-
ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje (kezelni kívánt populáció) – PALOMA3 vizsgálat (2018. április 13-i adatlezárás)
24 30
Idő (Hónap)2 9 1 5
86 68
100
90
80
70
60
50
palbociklib+fulvesztrant placebo+fulvesztrant40
30
20
10
0
Teljes túlélés valószínűsége(%)0 6 12 18 36 42 48 54
347
321
286
247
0
6
4
2
PAL+FUL
Veszélyeztetett betegek
1 8 1 6 17
PCB+FUL 174 155 135 115 57 43 7
FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
A további hatásossági eredményeket (objektív válasz és az első tumorválaszig eltelt idő), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 6. táblázat mutatja be.
-
-
táblázat A PALOMA3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis betegségben (kezelni kívánt populáció)
| Visceralis betegség | Nem visceralis betegség | |||
| Fulvestrant plus+ palbociklib (n=206) | Fulvestrant plus+ placebo (n=105) | Fulvestrant plus+ palbociklib (n=141) | Fulvestrant plus+ placebo (n=69) | |
| OR [% (95% CI)] | 28,0 | 6,7 | 11,3 | 11,6 |
| (21,7-34,3) | (2,7-13,3) | (6,6-17,8) | (5,1-21,6) | |
| TTR*, medián | 3,8 | 3,6 | 3,7 | 3,6 |
| [hónap | (3,5-14,0) | (3,5-7,4) | (1,9-5,7) | (3,4-3,7) |
| (tartomány)] | ||||
*A válaszra vonatkozó végpontok igazolt és nem igazolt terápiás válaszokon alapultak.
N=betegszám; CI=konfidencia intervallum; OR=objektív válasz; TTR=az első tumorválaszig eltelt idő.
A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30 jelű életminőség-kérdőíve (QLQ) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) segítségével értékelték. A fulvestrant plusz palbociklib karon összesen 335 beteg, a fulvestrant plusz placebo karon összesen 166 beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor és még legalább egy viziten a vizsgálat megkezdése után.
A rosszabbodásig eltelt időt előre meghatározták, úgy mint a kiindulási érték és a kiindulás értékhez képest az első, ≥ 10 pontos emelkedés előfordulása között eltelt idő a fájdalom tüneteit mérő skálákon. A palbociklib fulvestrant-al együtt történő adása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a fulvestrant plusz+ placebo kombinációhoz képest (medián 8,0 hónap versus 2,8 hónap); HR=0,64; 95%-os CI: 0,49-0,85; p<0,001).
A posztmenopauzális endometriumra kifejtett hatás
A preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a fulvesztrantnak stimuláló hatása van a posztmenopauzális endometriumra (lásd 5.3 pont). Egy kéthetes vizsgálatban, amelyben egészséges, posztmenopauzában lévő önkénteseket kezeltek napi 20 mcg etinilösztradiollal, a 250 mg fulvesztrant előkezelést kapott egyének esetén az endometrium stimulációja (ultrahanggal mért endometrium vastagsággal igazolva) szignifikánsan csökkent a placebóval előkezelt csoporthoz képest.
Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 500 mg, sem a fulvesztrant 250 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást az endometrium vastagságában, az agonista hatás hiányát jelezve. Nincs bizonyíték az endometriumra kifejtett kedvezőtlen hatásra a vizsgált emlőrákos betegek esetén. Szintén nincs adat az endometrium morfológiájára vonatkozóan.
Két rövidtávú (1 és 12 hetes) vizsgálatban, melyben premenopauzás, jóindulatú nőgyógyászati betegségekben szenvedő betegeket vizsgáltak, a fulvesztrant- és placebo-csoport között nem mutatkozott szignifikáns különbség az endometrium vastagságában (ultrahanggal mérve).
A csontra kifejtett hatás
Nem áll rendelkezésre adat a fulvesztrantnak a csontra gyakorolt hosszú távú hatásait illetően. Emlőrákos betegek legfeljebb 16 hétig tartó neoadjuváns kezelése során sem a fulvesztrant 250 mg, sem a fulvesztrant 500 mg nem eredményezett klinikailag jelentős változást a szérum csont-turnover markerekben.
Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant alkalmazása gyermekeknél nem javallt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fulvesztrant tartalmú referenciakészítmény emlőrák esetében végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk)
Egy fázis II., nyílt vizsgálatban tanulmányozták a fulvesztrant biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját 30, 1 és 8 év közötti, McCune-Albright szindrómával (MAS) társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő lánynál. A gyermekek havi 4 mg/ttkg fulvesztrantot kaptak intramuscularisan. Ez a 12 hónapos vizsgálat a MAS-végpontok sorozatát vizsgálta, és csökkenést mutatott ki a hüvelyi vérzések gyakoriságában és a csontéletkor előrehaladásának ütemében. Ebben a vizsgálatban a fulvesztrant dinamikus egyensúlyi állapotú minimális koncentrációi gyermekeknél megegyeztek a felnőtteknél tapasztaltakkal (lásd 5.2 pont). Ebben a kis vizsgálatban új biztonságossági aggály nem merült föl, de az ötéves adatok még nem állnak rendelkezésre.
Felszívódás
A fulvesztrant elhúzódó hatású intramuscularis injekció beadását követően a fulvesztrant lassan szívódik fel, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) körülbelül 5 nap után alakul ki. A fulvesztrant 500 mg-os adag alkalmazása már egy hónapon belül dinamikus egyensúlyi állapotú vagy ahhoz közeli vérszintet biztosít (átlag [CV]: AUC 475 [33,4%] ng•nap/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, sorrendben). A dinamikus egyensúlyi állapotban a fulvesztrant plazmakoncentrációja meglehetősen szűk sávban marad, megközelítőleg 3-szoros különbséggel a maximális és a legalacsonyabb plazmakoncentráció értékek között. Intramuscularis adagolást követően, a gyógyszer-expozíció az 50-500 mg-ig terjedő dózistartományban a dózissal megközelítőleg arányosan változik.
Eloszlás
A fulvesztrant disztribúciója extenzív és gyors. A dinamikus egyensúlyi állapot elérése utáni nagy, megközelítőleg 3-5 liter/kg látszólagos megoszlási térfogat azt jelzi, hogy a disztribúció főleg
extravascularis. A fulvesztrant nagymértékben kötődik a plazmaproteinekhez (99%). A kötődés főbb pontjai a VLDL (very low density lipoprotein), LDL (low density lipoprotein) és a HDL (high density lipoprotein) frakciók. A kompetitív proteinkötődésre vonatkozóan nem történtek interakciós vizsgálatok. A nemihormon-kötő globulin (SHBG) szerepe nem meghatározott.
Biotranszformáció
A fulvesztrant metabolizmusát nem vizsgálták minden részletre kiterjedően, több lehetséges biotranszformációs út kombinációjával valósul meg, az endogén szteroidokhoz hasonlóan. Antiösztrogén vizsgálatokban a beazonosított metabolitok (17-keton, szulfon, 3-szulfát, 3- és 17-glükuronid metabolitok) vagy csökkent, vagy a fulvesztranthoz hasonló aktivitást mutattak. Humán májpreparátumokkal és rekombináns humán enzimekkel folytatott vizsgálat szerint a CYP3A4 az egyetlen P450 izoenzim, amely részt vesz a fulvesztrant oxidációjában; jóllehet in vivo más, nem a P450-en zajló transzformációs út szerepe meghatározóbbnak tűnik. In vitro adatok azt valószínűsítik, hogy a fulvesztrant nem gátolja a CYP450 izoenzimeket.
Elimináció
A fulvesztrant főleg metabolizmus útján eliminálódik a szervezetből. Nagyobb részt a széklettel távozik, és kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel. A fulvesztrant clearance értéke magas,
11±1,7 ml/perc/kg, amely a májban történő nagymértékű kiválasztásra utal. Intramuscularis beadást követően a terminális felezési időt (t1/2) az abszorpció aránya szabja meg, becslések szerint 50 nap.
Speciális betegpopulációk
Fázis III. vizsgálatok adatait felhasználó, a populációk farmakokinetikájára vonatkozó analízis alapján a fulvesztrant farmakokinetikai profilja a kor (33-89 év), a testsúly (40-127 kg), és a népcsoportbeli hovatartozás tekintetében nem mutatott eltérést.
Vesekárosodás
Az enyhe és közepes mértékű vesekárosodás klinikai szempontból jelentősen nem befolyásolta a fulvesztrant farmakokinetikáját.
Májkárosodás
A fulvesztrant farmakokinetikáját egyszeri dózisú klinikai vizsgálatban vizsgálták enyhe és közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő nőnél. Egy rövidebb hatástartamú, intramuscularis injekciós formát alkalmaztak nagy dózisban. Májkárosodásban szenvedő nőknél a görbe alatti terület (AUC) kb. 2,5–szeresére növekedett az egészséges egyénekéhez képest. A fulvesztranttal kezelt betegeknél az ilyen mértékű expozíció-növekedés várhatóan jól tolerálható.
Súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádiumú) nőket nem vizsgáltak.
Gyermekek és serdülők
A fulvesztrant farmakokinetikáját egy 30, McCune-Albright szindrómával társult progresszív pubertas praecoxban szenvedő leány bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A gyermekek 1 és 8 év közöttiek voltak, és havi 4 mg/ttkg fulvesztrant adagot kaptak intramuscularisan. A dinamikus egyensúlyi állapotú minimális koncentráció (Cmin,ss) mértani középértéke és az AUCss 4,2 (standard deviáció 0,9) ng/ml illetve 3680 (standard deviáció 1020) ng*óra/ml volt. Bár az összegyűjtött adatok mennyisége korlátozott, a fulvesztrant egyensúlyi állapotú koncentrációi gyermekeknél a felnőttekével megegyezőnek mutatkoznak.
Gyógyszerészeti jellemzők - FULVESTRANT 250 MG/5 ML
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtve (2°C-8°C) tárolandó és szállítandó.
A 2°C-8°C-tól eltérő hőmérsékleten történő tárolást korlátozni kell. Ez magában foglalja, hogy kerülni kell a 25°C-ot meghaladó hőmérsékleten történő tárolást, valamint hogy a 25°C alatti (de 2°C-8°C fölötti) átlagos tárolási hőmérséklet nem haladhatja meg a 28 napos időszakot. Az előírttól eltérő hőmérsékleten történő tárolás után a gyógyszert azonnal vissza kell helyezni az ajánlott tárolási körülmények közé (hűtve tárolandó és szállítandó, 2°C-8°C).
A tárolási körülményektől való eltéréseknek a készítmény minőségére gyakorolt hatása összeadódik, és a 28 napos időszakot a Fulvestrant Mylan 2 éves felhasználhatósági időtartama alatt nem szabad túllépni (lásd 6.3 pont).
A 2°C alatti hőmérséklet nem fogja a készítmény károsodását okozni, amennyiben biztosított, hogy nem tárolják -20°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten.
Az előretöltött fecskendő a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Az előretöltött fecskendő kiszerelés a következőket tartalmazza:
Egy db, 5 ml Fulvestrant Mylan oldatos injekciót tartalmazó színtelen, 1. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, polipropilén dugattyúval és garanciazárral ellátva.
A csomagolás egy a fecskendőhöz rögzítendő biztonsági injekciós tűt (BD SafetyGlide) is tartalmaz. vagy
Két db, 5 ml Fulvestrant Mylan oldatos injekciót tartalmazó színtelen, 1. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, polipropilén dugattyúval és garanciazárral ellátva. A csomagolás a fecskendőkhöz rögzítendő biztonsági injekciós tűket (BD SafetyGlide) is tartalmazza.
vagy
Négy db, 5 ml Fulvestrant Mylan oldatos injekciót tartalmazó színtelen, 1. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, polipropilén dugattyúval és garanciazárral ellátva. A csomagolás a fecskendőkhöz rögzítendő biztonsági injekciós tűket (BD SafetyGlide) is tartalmazza.
vagy
Hat db, 5 ml Fulvestrant Mylan oldatos injekciót tartalmazó színtelen, 1. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő, polipropilén dugattyúval és garanciazárral ellátva. A csomagolás a fecskendőkhöz rögzítendő biztonsági injekciós tűket (BD SafetyGlide) is tartalmazza.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A készítmény alkalmazására vonatkozó útmutató
A nagy térfogatú intramuscularis injekciók beadására vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően alkalmazza az injekciót.
MEGJEGYZÉS: A mögöttes ülőideg közelsége miatt elővigyázatosan kell eljárni, ha a Fulvestrant Mylan-t a dorsoglutealis oldalon injekciózzák (lásd 4.4 pont).
Figyelmeztetés– Felhasználás előtt ne autoklávozza a biztonsági tűt!
A keze az alkalmazás alatt, illetve a használt fecskendő eldobásakor mindig a tű mögött helyezkedjen el.
A két fecskendő mindegyike esetén:
-
Vegye ki a tálcából az üvegfecskendő hengerét és ellenőrizze, hogy nem sérült-e.
-
Bontsa ki a biztonsági tű (SafetyGlide) külső csomagolását.
-
A parenterális készítményeket alkalmazásuk előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e részecskéket
és hogy nem színeződtek-e el.
-
Tartsa a fecskendőt függőlegesen a bordázott részénél (C) fogva. Másik kezével fogja meg a kupakot (A) és óvatosan mozgassa előre-hátra, míg a kupak leválik, és levehető nem lesz.
Ne csavarja a kupakot (lásd 1. ábra).
-
Távolítsa el a kupakot (A) egyenesen felfelé.
A sterilitás megtartása érdekében ne érjen a fecskendő csúcsához (B) (lásd 2. ábra).
-
Csatlakoztassa a biztonsági tűt a fecskendő Luer csatlakozójára és csavarja addig, amíg szorosan nem illeszkedik (lásd 3. ábra).
-
Ellenőrizze, hogy a tű a Luer csatlakozóban van, mielőtt kimozdítja a függőleges síkból.
-
Hogy a tű hegyének sérülését elkerülje, a tűvédő tokot egyenesen húzza le.
-
Az előretöltött fecskendőt vigye a beadás helyéhez.
-
Távolítsa el a tűvédőt.
-
Engedje ki a felesleges gázt a fecskendőből.
-
Lassan (1-2 perc/injekció) intramuscularisan adja be
a farizomba (glutealis terület). A használat megkönnyítése érdekében a tű metszett vége az emelőkar irányába néz (lásd 4. ábra).
-
Közvetlenül a beadás után lökje meg egy ujjal az aktiválható emelőkart, hogy működésbe hozza a tűvédő szerkezetet (lásd 5. ábra).
FIGYELEM: Saját magától és másoktól eltartva
hozza működésbe a tűvédő szerkezetet! Figyeljen a kattanásra, és ellenőrizze, hogy a tű hegye teljesen el legyen takarva.
-
ábra
-
ábra
-
ábra
-
ábra
-
ábra
-
Megsemmisítés
Az előretöltött fecskendő csak egyszer használható.
Ez a gyógyszerkészítmény kockázatot jelenthet a vízi környezetre.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.( lásd 5.3 pont).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható