OJEMDA 100 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - OJEMDA 100 MG
Az Ojemda monoterápiában olyan 6 hónaposnál idősebb betegek kezelésére javallt, akiknél BRAF-fúzió vagy átrendeződés, illetve BRAF V600-mutációval társuló, alacsony grádusú gyermekkori glioma (LGG – Low-Grade glioma) áll fenn, és akiknél a betegség egy vagy több korábbi szisztémás kezelés után progrediált (a biomarkereken alapuló betegkiválasztásra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
A tovorafenibbel történő kezelést olyan szakképzett orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie, aki jártas a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.
Betegkiválasztás
A tovorafenib alkalmazása előtt a BRAF-fúzió vagy -átrendeződés, illetve a BRAF V600-mutáció jelenlétét igazolni kell, CE-jelöléssel ellátott, erre a célra szánt in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel. Amennyiben CE-jelölésű IVD nem áll rendelkezésre, a BRAF-fúzió vagy átrendeződés, illetve a BRAF V600-mutáció igazolását egyéb validált vizsgálattal kell elvégezni.
Adagolás
A testfelszín (BSA – body surface area) alapján számított, ajánlott tovorafenib-dózis heti egyszer 380 mg/m². A maximálisan ajánlott dózis heti egyszer 600 mg (lásd 1. táblázat).
Az Ojemda azonnali hatóanyag-leadású tabletta (lásd 1. táblázat), vagy belsőleges szuszpenzió (lásd a tovorafenib 25 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását) formájában adható.
Azoknál a betegeknél nincs megállapítva ajánlott dózis, akiknek a testfelszíne 0,3 m²-nél kisebb.
-
táblázat: Javasolt dózis, testfelszínre vonatkoztva
Testfelszín Javasolt dózis (hetente egyszer) 0,30-0,89 m² Lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását 0,90-1,12 m2 400 mg 1,13-1,39 m2 500 mg ≥1,40 m2 600 mg A kezelés időtartama
A tovorafenibbel végzett kezelést hetente egyszer kell folytatni mindaddig, amíg a betegség nem progrediál, vagy amíg a klinikai előny elvesztése vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Kihagyott vagy késedelmes adagok
Ha egy dózis bevétele legfeljebb 3 napot késik, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni, a következő dózist pedig a szokásos időpontban kell alkalmazni.
Ha egy adag bevétele több mint 3 nappal maradt el, az elmulasztott dózist ki kell hagyni, és a soron következő adagot a szokásos időpontban kell bevenni.
A dózisok között legalább 4 napnak kell eltelnie.
Hányás
Ha a gyógyszer bevétele után közvetlenül hányás jelentkezik, a dózist meg kell ismételni.
Dózismódosítások
A mellékhatásokra tekintettel szükségessé válhat a dózis csökkentése, a kezelés megszakítása vagy a kezelés abbahagyása.
A tovorafenib tabletta mellékhatásai esetén javasolt dóziscsökkentések a 2. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Javasolt dóziscsökkentések mellékhatások esetén
Testfelszín Első dóziscsökkentés Második dóziscsökkentés 0,30-1,12 m2 Alkalmazza a belsőleges szuszpenziót hetente egyszer(lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazásielőírását) Alkalmazza a belsőleges szuszpenziót hetente egyszer(lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazásielőírását) 1,13-1,39 m2 400 mg hetente egyszer Alkalmazza a belsőleges szuszpenziót hetente egyszer (lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazásielőírását) ≥1,40 m2 500 mg hetente egyszer 400 mg hetente egyszer A tovorafenib mellékhatásai esetén javasolt dózismódosítások a 3. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
A mellékhatás súlyosságaa Dózismódosításb Haemorrhagia és intratumoralis haemorrhagia A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A kezelés végleges leállítása. Bőrtoxicitás, beleértve a fotoszenzitivitást is A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. Májjal kapcsolatos mellékhatások A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.Ha az állapot ≤ 2 fokozatú szintre vagy a kiindulási értékre javul, a kezelést az alábbiak szerint lehet folytatni:rendeződik, a kezelést alacsonyabb dózissal kell folytatni. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A kezelés végleges leállítása. Egyéb mellékhatások A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.- Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását. A gyógyszer adagolását fel kell függeszteni.- Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett adaggal lehet folytatni.Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását. -
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. fokozatú
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Bármely 4. fokozatú első előfordulása
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Recurrens 4. fokozatú
-
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. vagy 4. fokozatú
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
3. fokozatú GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) eltérései
-
3. fokozatú bilirubinszint eltérése
-
Ha a laboratóriumi eltérés 8 napon belül rendeződik, a kezelést azonos dózissal kell folytatni.
-
Ha a laboratóriumi eltérés 8 napon belül nem
-
Bármely 4. fokozatú első előfordulása
-
Ha az állapot 0–1 fokozatú szintre javul, a kezelést csökkentett dózissal lehet folytatni.
-
Ha nem javul, mérlegelni kell a kezelés végleges leállítását.
-
Recurrens 4. fokozatú
-
Intolerabilis 2. fokozatú
-
3. fokozatú
-
4. fokozatú
a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) – A mellékhatások egységes terminológiájának kritériumrendszere (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE – 1-től 5-ig terjedő skálán [grade-fokozat] határozza meg a mellékhatások súlyosságát), 5. verzió
b Lásd a 2. táblázatot a javasolt dózismódosításokra vonatkozóan
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Enyhén súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél dózismódosítás nem javasolt (definíció szerint: bilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN] és az aszpartát-aminotranszferáz [GOT/ASAT] > ULN, vagy a bilirubin > 1×–1,5× ULN értékeinél, bármilyen GOT/ASAT mellett).
A tovorafenibet nem vizsgálták közepesen súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél (definíció szerint: bilirubin > 1,5×–3× ULN és bármilyen GOT/ASAT érték) vagy súlyos májkárosodásra utaló májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeknél (bilirubin > 3× ULN és bármilyen GOT/ASAT érték (lásd az 5.2 pontot). A közepesen kóros vagy súlyosan kóros májfunkciós teszteredményekkel rendelkező betegeket tovorafenibbel történő kezelés alatt gondosan monitorozni kell.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m², a Schwartz- vagy az MDRD-képlettel számítva) szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása.
A tovorafenibet nem vizsgálták súlyos (eGFR<30 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd az 5.2 pontot).
Gyermekek és serdülők
A tovorafenibbel kapcsolatos gyermekgyógyászati klinikai tapasztalat korlátozott, különösen a 6 hónapos és 2 éves kor közötti korcsoportban. A tovorafenib biztonságosságát és hatásosságát
6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem állapították meg. Nem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
Az Ojemda szájon át történő alkalmazásra szolgál.
A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni; szétrágni, félbe vágni vagy összetörni tilos.
Az Ojemda étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd az 5.2 pontot), és hetente
egyszer, mindig ugyanabban az előre meghatározott időpontban kell bevenni. Gyermek betegek az Ojemda-t csak felnőtt felügyelete mellett alkalmazhatják.
A filmtabletta és a belsőleges por szuszpenzióhoz egymással felcserélhetőek (lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). Azoknak a betegeknek, akik nem képesek lenyelni a tablettát, vagy testfelszínük (BSA) kisebb mint 0,9 m², a belsőleges szuszpenziót kell adni (lásd a tovorafenib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Intratumoralis haemorrhagia
Daganaton belüli vérzés (tumorvérzés és intracranialis tumorvérzés) eseteit nagyon gyakran jelentették tovorafenibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során fennálló intratumoralis haemorrhagia kockázatáról. A tumorvérzés kockázata fokozódhat antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. A vérzés jeleinek és tüneteinek megfigyelése és a klinikailag indokolt kivizsgálás rutinszerűen javasolt. Vérzéses események előfordulása esetén a kezelést fel kell függeszteni vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Egyéb vérzéses események
Vérzéses eseményeket nagyon gyakran jelentettek tovorafenibet szedő betegeknél. Vérzés kialakulása esetén a beteget a klinikai állapotának megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során fennálló haemorrhagia kockázatáról. A vérzés kockázata fokozódhat antikoagulánsokkal és vérlemezke-gátló szerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén. A vérzés jeleinek és tüneteinek megfigyelése és a klinikailag indokolt kivizsgálás rutinszerűen javasolt. Vérzéses események előfordulása esetén az adagolást fel kell függeszteni, csökkenteni kell a dózist, vagy a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Növekedésre gyakorolt hatás
A tovorafenibbel kezelt betegeknél nagyon gyakran számoltak be a növekedési ütem lassulásáról (lásd 4.8 pont). A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés növekedésre gyakorolt hatásának lehetséges kockázatáról. A növekedési és fejlődési ütemet a kezelés megkezdése előtt, a kezelés során rendszeresen, valamint a kezelés befejezése után is ellenőrizni kell.
Májjal összefüggő események
A tovorafenibbel kezelt betegeknél nagyon gyakran számoltak be a májra vonatkozó eseményekről, különösen az alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT), az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT) és a bilirubin szintjének emelkedéséről (lásd 4.8 pont).
A májfunkció ellenőrzését, beleértve a ASAT/GPT-, ALAT/GOT- és bilirubinszinteket, a kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdését követő 1 hónap múlva, majd a tovorafenib-kezelés során rendszeresen el kell végezni.
A kezelést fel kell függeszteni, azonban javulás esetén a kezelés azonos vagy csökkentett dózisban folytatható, vagy pedig a mellékhatások súlyosságától függően a tovorafenib-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Bőrkiütés, beleértve a fényérzékenységet
Bőrkiütéseket, beleértve a fényérzékenységgel járó eseményeket is, nagyon gyakran jelentettek tovorafenibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket figyelemmel kell kísérni az új vagy súlyosbodó bőrreakciókra nézve. A klinikai állapotnak megfelelően a bőrgyógyászati konzílium és a kiegészítő kezelés megfontolandó.
A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a tovorafenib-kezelés során esetlegesen kialakuló bőrkiütések és fényérzékenység kockázatáról. A tovorafenib-kezelés ideje alatt ultraibolya-sugárzás elleni óvintézkedések javasoltak, például fényvédő krém (legalább SPF ≥ 50) használata, napszemüveg és/vagy védőruházat viselése. A kezelést a mellékhatás súlyosságától függően fel kell függeszteni, csökkentett adagban kell folytatni, vagy abba kell hagyni véglegesen (lásd 4.2 és
4.8 pont).
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőbetegeket megfelelően tájékoztatni kell a hatékony
fogamzásgátlási módszerekről. A fogamzóképes nőbetegeknek hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert (például barrier módszert) kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a tovorafenib utolsó adagját követő 28 napon keresztül (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Azoknak a férfi betegeknek, akik fogamzóképes nőpartnerrel élnek nemi életet, óvszert és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tovorafenib-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétig (lásd 4.6 pont).
1-es típusú neurofibromatózissal (NF1) társuló daganatok
Nem klinikai vizsgálatokban, olyan NF1-modellekben szerzett adatok alapján, amelyekben nem volt BRAF-eltérés, a tovorafenib elősegítheti a daganatnövekedést NF1-hez társuló daganatokban szenvedő betegeknél (lásd 5.3 pont). A tovorafenib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni a BRAF-eltérés jelenlétét.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Más gyógyszerek hatása a tovorafenibre
A tovorafenib a CYP2C8 metabolizáló enzim szubsztrátja.
Erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlók
A tovorafenib eliminációjának mechanikus értelmezése alapján az erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlók várhatóan növelik a tovorafenib expozícióját, ami fokozhatja a mellékhatások kockázatát (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását erős vagy mérsékelt CYP2C8-gátlóval (pl. gemfibrozil) kerülni kell.
Erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorok
A tovorafenib eliminációjának mechanikus értelmezése alapján az erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorok várhatóan csökkentik a tovorafenib expozícióját, ami a tovorafenib hatásosságának csökkenéséhez vezethet (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását erős vagy mérsékelt CYP2C8-induktorral (pl. karbamazepin) kerülni kell.
A tovorafenib hatásai más gyógyszerekre
CYP3A-szubsztrátok
A tovorafenib a CYP3A enzim induktora. A tovorafenib egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti bizonyos CYP3A-szubsztrátok expozícióját, ami ezek hatásosságának csökkenéséhez vezethet (lásd 5.2 pont). A tovorafenib egyidejű alkalmazását kerülni kell olyan CYP3A-szubsztrátokkal (pl. takrolimusz), amelyek esetében már kis koncentrációváltozás is súlyos terápiás következményekkel járhat. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a betegeket monitorozni kell a hatásosság csökkenésének jelei szempontjából, hacsak a CYP3A-szubsztrát alkalmazási előírása másként nem rendelkezik.
A tovorafenib és hormonális fogamzásgátlók (CYP3A-szubsztrátok) együttes alkalmazása a hormonális fogamzásgátlók hatástalanságát okozhatja (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont). A hormonális fogamzásgátlók és a tovorafenib együttes alkalmazását kerülni kell. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a kezelés ideje alatt és a tovorafenib-kezelés abbahagyását követő 28 napig további hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.
CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- és CYP2C9-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a tovorafenib potenciálisan képes a CYP1A2 és a CYP2B6 enzimek indukciójára, valamint a CYP2C8 és a CYP2C9 enzimek gátlására. E megfigyelések klinikai
relevanciája jelenleg nem ismert. Amennyiben a tovorafenibet ezen enzimek által metabolizált
gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, megfelelő monitorozás javasolt.
Transzporter-szubsztrátok
In vitro adatok alapján a tovorafenib potenciálisan gátolhatja a BCRP, OATP1B1, OATP1B3 és a MATE1 transzportereket; e megfigyelések klinikai relevanciája jelenleg nem ismert. Amennyiben a tovorafenibet ezen transzporterek szubsztrátjaival egyidejűleg alkalmazzák, megfelelő monitorozás javasolt.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál
A fogamzóképes nőbetegeknél a tovorafenib-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes nőbetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a tovorafenib-kezelés abbahagyását követő 28 napon keresztül. A tovorafenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszert (például barrier módszert) kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akik fogamzóképes nőpartnerrel élnek nemi életet, óvszert és hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a tovorafenib-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételét követő 2 hétig.
Terhesség
Nincsenek adatok a tovorafenib terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A tovorafenib terhes nőnek nem adható, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatról. Ha a beteg a tovorafenib-kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges veszélyről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tovorafenib kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott csecsemőre gyakorolt kockázat, ezért a szoptatást a tovorafenib-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó adag bevételét követő 2 hétig fel kell függeszteni.
Termékenység
Nincsenek adatok a tovorafenib termékenységre gyakorolt hatásáról emberekben. Állatkísérletek eredményei alapján a tovorafenib befolyásolhatja a reprodukciós korú férfiak és nők termékenységét, és ez a hatás nem feltétlenül visszafordítható (lásd 5.3 pont).
A tovorafenib kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát, valamint a tovorafenib mellékhatásprofilját figyelembe kell venni annak megítélésekor, hogy a beteg képes-e olyan tevékenységek végzésére, amelyek megfelelő ítélőképességet, motoros vagy kognitív készségeket igényelnek. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tovorafenib fáradtságot okozhat, ami befolyásolhatja e tevékenységek végzését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tovorafenib biztonságossági profilja egy klinikai vizsgálatból (FIREFLY-1, 1. és 2. kar) származó, relabált vagy refrakter, BRAF-eltérést hordozó gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedő, legalább 6 hónapos korú 137 beteg egyesített adatain alapul.
A kezelés medián időtartama 22,5 hónap volt (tartomány: 0,7–32,1 hónap). A biztonságossági
populáció jellemzői szerint a betegek medián életkora 9 év volt (tartomány: 1–24 év); 3 beteg (2%) 6 hónapos és <2 éves kor közötti, 93 beteg (68%) 2 és <12 év közötti, míg 41 beteg (30%) >12 éves volt.
Az egyes MedDRA preferált kifejezések (Preferred Term, PT) szerint csoportosított leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hajszínváltozás (77,4%), kreatin-foszfokináz-szint emelkedés a vérben (62,0%), fáradtság (60,6%), anaemia (60,6%), hányás (56,2%), hypophosphataemia (52,6%),
fejfájás (52,6%), makulopapuláris bőrkiütés (50,4%), láz (46,7%), növekedés-elmaradás (43,1%), száraz bőr (40,9%), aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedés (38,0%), laktát-dehidrogenáz-szint emelkedés a vérben (38,0%), hányinger (37,2%), székrekedés (36,5%), felső légúti fertőzés (35,8%),
dermatitis acneiform (34,3%), orrvérzés (32,1%), étvágycsökkenés (29,9%) és paronychia (29,9%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: növekedés-elmaradás (6,6%), hányás (6,6%) és tumor haemorrhagia (5,1%).
A leggyakrabban jelentett, adagcsökkentéshez vezető mellékhatás (>5%-os előfordulással) a makulopapuláris kiütés (5,1%) volt. A leggyakrabban jelentett, az adagolás megszakításához vezető (>5%-ban előforduló) mellékhatások a következők voltak: láz (13,9%), makulopapuláris bőrkiütés (10,2%), hányás (10,2%), fáradtság (5,8%), hányinger (5,1%), fejfájás (5,1%) és alanin-
aminotranszferáz-szint emelkedés (5,1%).
A több mint egy betegnél a tovorafenib-kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások a növekedés-elmaradás (2,9%) és a daganaton belüli vérzés (2,9%) voltak.
Nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása
A tovorafenib monoterápiában kezelt betegek körében a FIREFLY-1 vizsgálatban (n=137) jelentett nemkívánatos hatásokat az alábbi 4. táblázat tartalmazza.
A nemkívánatos hatások a MedDRA szerinti szervrendszeri besorolás, valamint az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenő sorrendjében szerepelnek.
- táblázat: A tovorafenib-kezeléssel összefüggő mellékhatások előfordulása gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedő betegeknél a FIREFLY-1 vizsgálatban (n=137)
| Fertőzések és parazitafertőzések | |
| Nagyon gyakori | Felső légúti fertőzés, paronychia, vírusfertőzés |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Anaemiaa |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Étvágycsökkenés, hypokalaemia, hypoalbuminemia, hyponatremia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori | Blepharitis, szemszárazság |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Haemorrhagiab, intratumorális haemorrhagiac, hőhullámok |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalomd, stomatitise, hasmenésf |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Bőrkiütésg, hajszín változás, száraz bőrh, dermatitis acneiformi, pruritus, a bőr elszíneződésej, alopecia, fényérzékenységi reakció |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori | Növekedési elmaradásk, végtagfájdalom, myalgia, arthralgia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori | Fáradtság, pyrexia, oedemal |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Nagyon gyakori | Csökkent foszfátszint a vérbenm, kreatin-foszfokináz-szint emelkedés a vérben, laktát-dehidrogenáz-szint emelkedés a vérben, aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT)-szint emelkedés, testsúlycsökkenés, alanin-aminotranszferáz (ALAT/GPT)-szint emelkedés, lymphocyta-szám csökkenés, bilirubin-szint emelkedésa vérben, fehérvérsejtszám csökkenés |
| Gyakori | Eosinophilia |
| a Beleértve a hemoglobin-szint csökkenést is.b Beleértve az alábbiakat is: epistaxis, contusio, ínyvérzés, haematoma, petechiák, gastrointestinalis vérzés, haematemesis, haematochezia, alsó gastrointestinalis vérzés, purpura, subduralis haemorrhagia, vaginalis vérzés.c Beleértve az alábbiakat is: daganatvérzés, intracranialis daganatvérzésd Beleértve a hasi fájdalmat is.e Beleértve az alábbiakat is: aftás fekély, szájnyálkahártya-fekély, cheilitis, angularis cheilitis, ajakfekélyf Beleértve az enterocolitist is.g Beleértve az alábbiakat is: maculo-papularis kiütés, ekcéma, erythemás kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, dermatitis, gyógyszer okozta kiütés, bőrhámlás, dermatitis bullosa, follicularis kiütés, macularis kiütés, viszkető kiütés, erythema multiforme, vesicularis kiütésh Beleértve az alábbiakat is: kicserepesedett ajkak, ajakszárazság, xerodermai Beleértve az aknét is.j Beleértve az alábbiakat is: bőr depigmentáció, bőr hiperpigmentáció, bőr hipopigmentáció, melanocitás nevusk Beleértve a növekedési zavart is.l Beleértve az alábbiakat is: arcödéma, arcdagadás, periorbitalis ödéma, szemkörnyéki duzzanat, perifériás ödéma, perifériás duzzanat, ajaködéma, vulvaödémam Beleértve a hypophosphataemiát is. | |
Kiválasztott mellékhatások leírása
Intratumorális haemorrhagia (ITH)
A FIREFLY-1 vizsgálatban a daganaton belüli vérzés (beleértve a tumorvérzést és az intracranialis tumorvérzést) a betegek 13,9%-ánál fordult elő; 3,6%-uk esetében 3. fokozatú vagy annál súlyosabb, míg 0,7%-uk esetében 5. fokozatú eseményt jelentettek. A tovorafenib-kezelést véglegesen leállították az ITH-események miatt a betegek 2,9%-ánál.
A daganaton belüli vérzés átlagos megjelenési ideje a tovorafenib-kezelés megkezdésétől számítva 239,2 nap volt (medián: 206 nap; tartomány: 23–671 nap), és az első ITH-esemény átlagos időtartama 30,8 nap volt (medián: 19,5 nap; tartomány: 1–88 nap).
Egyéb vérzéses események
A FIREFLY-1 vizsgálatban egyéb vérzéses eseményeket a gyermekgyógyászati betegek 40,1%-ánál figyeltek meg, melyek közül 3. fokozatú vagy annál súlyosabb események 2,2%-ban fordultak elő. A leggyakoribb vérzéses eseményt, az epistaxist (orrvérzés) a betegek 32,1%-ánál jelentették, többségében 1. fokozatú súlyossággal; egy betegnél fordult elő 3. fokozatú orrvérzés. Az események átlagos megjelenési ideje a kezelés megkezdésétől számítva 124,5 nap volt (medián: 77 nap; tartomány: 4–617 nap), az első vérzéses esemény átlagos időtartama 78,1 nap volt (medián: 9 nap; tartomány: 1–428 nap).
Növekedési retardáció
A tovorafenibbel legfeljebb 24 hónapig kezelt betegek esetében a kiindulási értékhez képest a testmagasság Z-pontszámai csökkenést mutattak a kor és nem szerinti referenciaadatokhoz viszonyítva, noha gyermekkori LGG-ben szenvedőknél a növekedés üteme a daganatmentes
gyermekekétől eleve eltérhet. A FIREFLY-1 vizsgálatban a 18 éves vagy ennél fiatalabb betegek 44,5%-ánál számoltak be növekedési retardációról. A növekedési retardáció az adagolás megszakításához vezetett a betegek 5,1%-ánál, dóziscsökkentéshez pedig 2,2%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a növekedési sebesség csökkenése miatt kézröntgen készült a csontkor meghatározására, nem volt bizonyíték sem a növekedési porc idő előtti záródására, sem a csontkor előrehaladására. A növekedési sebesség csökkenése végleges kezelés leállítást eredményezett a betegek 2,9%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a tovorafenib-kezelést megszakították, a növekedési sebesség helyreállása és a Z-pontszámok javulása volt megfigyelhető.
Májjal összefüggő események
A FIREFLY-1 vizsgálatban az ALAT/GPT-szint emelkedését a betegek 24,8%-ánál, az ASAT/GOT-szint emelkedését pedig 38%-ánál jelentették. 3. fokozatú vagy annál súlyosabb emelkedés ALAT/GPT esetében 5,8%-ban, ASAT/GOT esetében 2,9%-ban fordult elő. Ezenfelül bilirubinszint-emelkedést a betegek 14,6%-ánál figyeltek meg. Az átlagos megjelenési idő az ALAT/GPT-emelkedés esetében 215,3 nap volt (tartomány: 1–672 nap), az ASAT/GOT-emelkedésé 123,4 nap (tartomány: 12–813 nap), míg a bilirubinszint-emelkedésnél 79,6 nap (tartomány: 13–645 nap). Az ALAT/GPT-emelkedés a betegek 5,1%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 1,5%-ánál a dózis csökkentéséhez; az ASAT/GOT-emelkedés az adagolás megszakításához 2,9%-uk, dóziscsökkentéshez 0,7%-uk esetében vezetett; a bilirubinszint-emelkedés miatt a betegek 0,7%-a esetében került sor adagolás megszakítására, dóziscsökkentésre azonban nem volt szükség.
Kreatin-foszfokináz emelkedése a vérben
A FIREFLY-1 vizsgálatban a betegek 62%-ánál jelentettek kreatin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést a vérben, és 12,4%-uknál ≥ 3. fokozatú eseményt. Minden esemény nem súlyos kategóriájú volt. A betegek többségénél (61,2%) az emelkedés a tovorafenib-kezelés első 4 hete alatt következett be; egyes betegek több alkalommal is tapasztaltak emelkedést. A CPK-emelkedés a betegek 3,6%-ánál vezetett az adagolás megszakításához. Az események átlagos megjelenési ideje 98,5 nap volt (medián: 29 nap; tartomány: 4–701 nap), míg az első esemény átlagos időtartama 238,4 nap volt (medián: 122 nap; tartomány: 8–926 nap).
Anaemia
A FIREFLY-1 vizsgálatban a betegek 61,3%-ánál jelentettek anaemiát. A betegek 13,1%-ánál volt
≥ 3. fokozatú az anaemia. Ezen betegek többségénél (54,8%) az anaemia a tovorafenib-kezelés megkezdését követő 60 napon belül jelentkezett. Egy beteg tapasztalt súlyos eseményt. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést anaemia miatt. Az anaemia a betegek 2,2%-ánál vezetett az adagolás megszakításához vagy a dózis módosításához. Az anaemia átlagos megjelenési ideje a kezelés megkezdésétől számítva 107,4 nap volt (medián: 57 nap; tartomány: 8–737 nap), míg az első esemény átlagos időtartama 207,1 nap volt (medián: 89,5 nap; tartomány: 1–826 nap).
Bőrtoxicitás, beleértve a fényérzékenységet
A FIREFLY-1 vizsgálatban bőrkiütés a betegek 83,2%-ánál fordult elő. Az események többsége enyhe volt, ≥ 3. fokozatú eseményt 12,4% betegnél jelentettek. A bőrkiütés az adagolás megszakításához a betegek 16,1%-ánál, a dózis csökkentéséhez 8,8%-ánál vezetett; a viszkető kiütés miatt egy beteg (0,7%) szakította meg a kezelést. A kiütés átlagos megjelenési ideje a tovorafenib-kezelés megkezdésétől számítva 87,6 nap volt (medián: 14,5 nap; tartomány: 1–617 nap), az első kiütés átlagos időtartama 103 nap (medián: 43 nap; tartomány: 1–777 nap). Fényérzékenység a betegek 14,6%-ánál fordult elő, köztük egy (0,7%) 3. fokozatú eseménnyel, és egy betegnél az adagolás megszakításához vezetett.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tovorafenib túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ. Túladagolás esetén a tovorafenib alkalmazását fel kell függeszteni, és a beteget tünetileg kell kezelni, szükség szerint megfelelő monitorozás mellett. Mivel a tovorafenib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem hatékony a tovorafenib túladagolásának kezelésében.
Farmakológiai tulajdonságok - OJEMDA 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz gátlók, Raf szerin-treonin-kináz (RAF)
gátlók, ATC-kód: L01EC04 Hatásmechanizmus
A tovorafenib egy, a központi idegrendszerbe (KIR) penetráló, szelektív, kis molekulájú II. típusú RAF-kináz gátló, amely gátolja a mutáns BRAF V600E, a vad típusú BRAF- és a vad típusú CRAF-kinázokat, – beleértve a RAF monomereket és dimereket, valamint a BRAF-fúziót, ezáltal gátolva a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) jelátviteli útvonal aktivációját (lásd 5.3 pont).
Farmakodinámiás hatások
Szív-elektrofiziológia
A tovorafenib javasolt orálisan, heti egy alkalommal adott 380 mg/m² dózisa mellett (ami legfeljebb 600 mg-ig emelhető), a QT-intervallum átlagos növekedése nem haladta meg a 20 milliszekundumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tovorafenib hatásosságát és biztonságosságát 6 hónapos és annál idősebb betegeknél értékelték egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú klinikai vizsgálatban (FIREFLY-1, 1. kar). A vizsgálatba bevonható betegek (n = 76; életkor: 6 hónap – 25 év) olyan relabált vagy refrakter gyermekkori alacsony grádusú gliomában (LGG) szenvedtek, amelyben aktiváló BRAF-eltérés igazolódott helyi laboratóriumi vizsgálat alapján. További beválasztási feltétel volt legalább egy mérhető lézió jelenléte a RANO 2010 kritériumok szerint. Minden beteg legalább egy korábbi szisztémás kezelést kapott, és dokumentált radiológiai progressziót mutatott. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a daganat további aktiváló molekuláris eltérést (pl. IDH1/2-mutációt, FGFR-mutációt) hordozott, valamint azokat is, akiknél a neurofibromatosis 1-es típusának (NF1) diagnózisa ismert vagy feltételezett volt.
A betegek heti egy alkalommal orálisan alkalmazva kapták a tovorafenibet, testfelszín-alapú adagolás szerint kb. 420 mg/m² dózisban (tartomány: 290–476 mg/m², az ajánlott dózis 0,76–1,25-szöröse), ahol a maximális dózis 600 mg volt. A kezelést a betegség progressziójáig, a klinikai előny elvesztéséig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatták.
A tumorértékeléseket 12 hetente végezték.
A fő hatásossági végpont a teljes válaszarány (ORR) volt, amelyet független értékelés alapján határoztak meg a RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology for High Grade Glioma), az elsődleges végpont és a RAPNO-LGG (Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma) kritériumai szerint. További hatásossági végpontok közé tartoztak a válaszidőtartam (duration of response), a válasz kialakulásáig eltelt idő (time to response), a teljes válaszarány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS), amelyeket a RANO-LGG (2011) kritériumai alapján, független felülvizsgálat szerint értékeltek.
A betegek medián életkora 8,5 év volt (tartomány: 2–21 év); 14 beteg 6 év alatti, 42 beteg 6–12 év közötti, 15 beteg 12–16 év közötti, és 6 beteg 16–25 év közötti volt. A betegek 53%-a férfi, 61%-a fehér bőrű volt, és 93%-uk Karnofsky/Lansky teljesítménystátusza volt 80–100 közötti.
A betegek átlagosan három szisztémás kezelést kaptak korábban (tartomány: 1–9); 22%-uk 1, 26%-uk 2, 21%-uk 3 és 30%-uk több mint 3 korábbi kezelést kapott. A korábbi, leggyakoribb kezelések kemoterápiás kombinációk voltak (karboplatin és vinkrisztin). A betegek 60%-át (46 beteg) korábban MAP-kináz útvonal-gátlóval is kezelték. A leggyakoribb daganatlokalizációk a következők voltak: optikus pálya (51%), mély középvonalbeli struktúrák (12%), agytörzs (8%), kisagy (7%), nagyagy-félteke (5%). A betegek 83%-ánál (63 beteg) BRAF-fúziót vagy átrendeződést, míg 17%-ánál
(13 beteg) V600-mutációt azonosítottak.
A kezelés medián időtartama 23,7 hónap volt (tartomány: 0,7–32,1 hónap).
A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy a betegek 26 kezelési ciklus vagy 24 hónap tovorafenib-kezelés után — a vizsgáló döntése alapján — gyógyszerszünetet tartsanak.
A betegek 43%-a (33/76) volt gyógyszerszüneten, míg 14% (11/76) továbbra is kezelés alatt állt. Azok közül, akik szünetet tartottak, 3 beteg (9,1%) ismételt tovorafenib-kezelést kapott a betegség klinikai vagy radiológiai progressziója miatt.
A független értékelés alapján, a RANO-HGG kritériumok szerint a 69 értékelhető betegnél az objektív válaszarány (ORR) 71,0% volt (95%-os CI: 58,8–81,3). A betegek 23,2%-a teljes remissziót, 47,8%-a részleges remissziót, míg 21,7%-a stabil (stagnáló) betegségállapotot mutatott. A válasz medián időtartama 19,7 hónap volt (95% CI: 13.7, NE [nem becsülhető]).
A RAPNO-LGG kritériumok szerinti hatásossági eredményeket az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat: A FIREFLY-1 vizsgálat (1. kar) független értékelésen alapuló hatékonysági eredményei| Hatékonysági paraméter | RAPNO-LGGN=76* |
| Összesített válaszarány (ORR) | |
| ORR (CR+PR+MR) 95% CIa | 52,6% (40,8; 64,2) |
| Legjobb összesített válasz | |
| Teljes válasz (CR), n (%) | 0 (0) |
| Részleges válasz (PR), n (%) | 29 (38,2%) |
| Kismértékű válasz (MR), n (%) | 11 (14,5%) |
| Stabil betegség (SD), n (%) | 22 (28,9%) |
| Progresszív betegség (PD), n (%) | 13 (17,1%) |
| Válasz időtartama (DoR) | N=40 |
| Medián (95% CI)b, hónap | 18,0 (12,0; 22,8) |
| ≥12 hónapos DoR arány (95% CI)b | 65,0% (48,2%; 77,6%) |
| ≥24 hónapos DoR arány (95% CI)b | 25,6% (11,4%; 42,6%) |
Rövidítések:
RAPNO-LGG = Response Assessment in Paediatric Neuro Oncology for Low Grade Glioma (válaszkritériumok
gyermek-neuroonkológiában – alacsony grádusú glioma esetén); CI = konfidenciaintervallum.
* A kiinduláskor legalább egy mérhető lézió a megfelelő képalkotó kritériumok alapján, a RAPNO-LGG irányelv szerint.
ᵃ A Clopper–Pearson-féle pontos konfidenciaintervallum alapján.
b A Kaplan–Meier-becslés alapján.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2030. júliusáig halasztotta el a FIREFLY-2 vizsgálat eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget az Ojemda készítmény esetében, a
gyermekkori alacsony grádusú glioma kezelésére szolgáló gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).
Feltételes forgalomba hozatali engedély
Ezt a gyógyszert úgynevezett „feltételes forgalomba hozatali engedély” alapján engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerrel kapcsolatos további adatok még várhatók. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az újonnan rendelkezésre álló információkat, és ennek megfelelően frissíti az alkalmazási előírást (SmPC-t).
A tovorafenib farmakokinetikai paraméterei az átlag (CV%) formájában kerülnek megadásra, hacsak másként nincs feltüntetve. Populációs farmakokinetikai (popPK) modellezés alapján a tovorafenib állandósult plazmakoncentráció melletti maximális koncentrációja (Cmax) 6,9 µg/ml (23%), míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 508 µg·óra/ml (31%). A steady state (állandósult állapot) elérésének ideje 12 nap (33%). A tovorafenib expozíciója dózisarányosan növekszik. Klinikailag jelentős akkumuláció nem figyelhető meg.
Felszívódás
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálat alapján a tovorafenib medián (minimum, maximum) tmax értéke, azaz a csúcskoncentráció elérésének ideje, 3 óra (1,5–4 óra) volt, egyszeri dózis tabletta vagy orális szuszpenzió formájában történő alkalmazást követően.
Táplálék hatása
Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálat alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib Cmax és AUC értékei között, amikor a tablettát magas zsírtartalmú étkezéssel (megközelítőleg 859 kcal, 54% zsír) együtt adták be, az éhomi állapotban történő alkalmazáshoz képest, a tmax azonban 6,5 órára tolódott.
Eloszlás
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján a tovorafenib látszólagos megoszlási térfogata 60 l/m² (23%). A tovorafenib in vitro 97,5%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A tovorafenib nagy affinitással kötődik az albuminhoz (≈95%), és mérsékelt mértékben az α₁-sav-glikoproteinhez (AAG) (≈42%).
Biotranszformáció
A tovorafenib in vitro elsősorban aldehid-oxidáz és CYP2C8 által metabolizálódik. A CYP3A, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek kisebb mértékben vesznek részt a tovorafenib metabolizmusában.
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok In vitro vizsgálatok
CYP450 enzimek: A tovorafenib gátolja a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A enzimeket, ugyanakkor nem gátolja potenciálisan a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2D6 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban.
A tovorafenib potenciálisan indukálja a CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban.
Transzporter rendszerek: A tovorafenib nem szubsztrátja a BCRP (breast cancer resistance protein), P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1 és OATP1B3 transzportereknek. A tovorafenibet nem mutatták ki szubsztrátként az OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K és OCT2 transzporterek esetében. A tovorafenib
klinikailag releváns koncentrációkban potenciálisan gátolja a BCRP-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at és a MATE1-et.
Elimináció
Populációs farmakokinetikai (PK) modellezés alapján a tovorafenib terminális felezési ideje megközelítőleg 56 óra (33%), és a látszólagos clearance értéke 0,7 l/óra/m² (31%). Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban, egyszeri, radioaktívan jelölt orális dózis beadását követően a radioaktív dózis 66,1%-a széklettel (ebből 8,6% változatlan formában), míg 28,7%-a vizelettel (0,2% változatlan formában) ürült.
Speciális populációk
Gyermekek és serdülők
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában életkor szerint (1–94 éves kor között). A Cmax és AUC értékek a
11 hónapos és 17 éves kor közötti pediátriai betegeknél azonos tartományba estek, mint a felnőtteknél, akik testfelszínre számítva azonos dózist kaptak.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m², a Schwartz-egyenlet vagy az MDRD-egyenlet alapján számítva). A tovorafenibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (eGFR<30 ml/perc/1,73 m²).
Májkárosodásban szenvedő betegek
A klinikai vizsgálatokból származó farmakokinetikai adatokon alapuló populációs farmakokinetikai modellezés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a tovorafenib farmakokinetikájában enyhén kóros májfunkcióra utaló teszteredményekkel rendelkező betegek esetében [ennek definíciója: bilirubin ≤ a normálérték felső határa (ULN) és aszpartát-aminotranszferáz (ASAT/GOT) > ULN, vagy bilirubin > 1–1,5× ULN és bármely ASAT/GOT-érték]. A tovorafenibet nem vizsgálták közepesen súlyos májfunkcióra utaló teszteredményekkel (ennek definíciója: bilirubin > 1,5–3× ULN és bármely ASAT/GOT-érték) vagy súlyosan kóros májfunkciós teszteredményekkel rendelkező (ennek definíciója: összbilirubin > 3× ULN és bármely ASAT/GOT-érték) betegek esetében (lásd 4.2 pont).
Rassz
A tovorafenib farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a rassz (fehér, fekete, ázsiai) alapján.
Nem
A tovorafenib farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a biológiai nem alapján.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A tovorafenib-expozíció összefüggésbe hozható a testmagasság-életkor szerinti Z-értékek csökkenésével gyermekgyógyászati betegek esetében. A magasságnövekedés elmaradásának kockázata a tovorafenib-kezelés során tartósan fennáll. A nagyobb mértékű tovorafenib-expozíció fokozott kockázattal jár az olyan mellékhatások előfordulására nézve, mint a bőrkiütés és a májenzim-emelkedés (ASAT/GOT és ALAT/GPT) (lásd 4.8 pont). A RAPNO LGG-n alapuló teljes válaszadási arány expozíció-válasz összefüggése nem bizonyult klinikailag jelentősnek a 290–476 mg/m² (az ajánlott dózis 0,76–1,25-szöröse) dózistartományban.
Gyógyszerészeti jellemzők - OJEMDA 100 MG
Tabletta összetétele
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kopovidon
Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz
Filmbevonat
Hipromellóz
Makrogol
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
Az Ojemda PVC és alumíniumfólia hátlappal laminált PCTFE buborékcsomagolásban kerül forgalomba, amely 4, 5 vagy 6 filmtablettát tartalmaz. Egy doboz 16, 20 vagy 24 filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.