ADVAGRAF 3 MG RETARD KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - ADVAGRAF 3 MG
Felnőtt vese- vagy máj-allograft recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa.
Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.
Az Advagraf a takrolimusz napi egyszeri adagolású oralis gyógyszerformulációja. Az Advagraf- kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezhetik a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását.
A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők egymással.
A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle – eltérő hatóanyagleadási profillal rendelkező – készítmények közötti véletlen, nem tervezett vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. A takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan az ilyen váltás graftkilökődéshez vagy a mellékhatások gyakoriságának növekedéséhez vezethet, beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont)., A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen más gyógyszerformulációra történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell.
Adagolás
Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthető. Az Advagraf alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. Az Advagraf adagolása minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiásgyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását.
A de novo vesetranszplantált betegeknél a takrolimusz AUC0-24-értéke az Advagraf esetében az első napon 30%-kal, májtranszplantált betegeknél 50%-kal volt alacsonyabb, az azonos adagban adott azonnali hatóanyagleadású (Prograf) kapszulához viszonyítva. A 4. napra a mélyponti szintekkel mért szisztémás expozíció hasonló mind a vese-, mind a májtranszplantált betegeknél, mindkét gyógyszerformuláció esetén. Advagraf-kezelés esetén a takrolimusz mélyponti szintjeinek körültekintő és gyakori ellenőrzése ajánlott a transzplantációt követő első két hétben, hogy a megfelelő gyógyszer expozíció biztosított legyen közvetlenül a poszt-transzplantációs szakaszban. Mivel a takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület, ezért az Advagraf adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot.
A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható.
A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa
Az Advagraf-terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni.
Az Advagraf adagja a transzplantációt követő időszakban általában csökken. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Advagraf monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező változások módosíthatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további módosításokat tehet szükségessé az adagolásban.
A májtranszplantátum kilökődésének profilaxisa
Az Advagraf-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően 12-18 órán belül el kell kezdeni.
Az Advagraf adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkentik. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Advagraf- monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további adag módosításokat tehet szükségessé.
A Prograffal kezelt betegek átállítása Advagrafra
Azoknak az allograft transzplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak Prograf kapszulát, a napi egyszeri adagolású Advagrafra való átállításához a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani.
Azoknál a stabil betegeknél, akiket a (naponta kétszer adandó) Prograf kapszuláról a (naponta egyszer adandó) Advagrafra állítottak át a teljes napi dózis 1:1 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC0-24) az Advagraf esetében kb. 10%-kal alacsonyabb volt, mint a Prograf alkalmazásakor.A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés az Advagraf esetében hasonló a Prograféhoz. Prograf kapszuláról Advagrafra történő átváltáskor a takrolimusz mélyponti szintjeit meg kell mérni az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül. Az átállítást követően a takrolimusz mélyponti szintjeit ellenőrizni kell, és ha szükséges, a dózismódosítást úgy kell elvégezni, hogy hasonló szisztémás expozíciót lehessen fenntartani. A hasonló szisztémás expozíció fenntartásához a dózist módosítani kell.
Átállítás ciklosporinról takrolimuszra
Különösen kell figyelni, mikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. Az Advagraf-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncetrációban van jelen a vérben. Gyakorlatban, a takrolimusz alapú terápiát a ciklosporin leállítása után 12-24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére.
Az allograft rejekció kezelése
A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit észlelik, mint például kifejezett mellékhatások (lásd 4.8 pont) az Advagraf adagjának csökkentésére lehet szükség.
Az allograft rejekció kezelése vese- és májtranszplantáció után
Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri Advagrafra történő átállításkor a kezelést a vese- és májtranszplantáció, illetve a transzplantátum kilökődésének profilaxisa esetén ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni.
Az allograft rejekció kezelése szívtranszplantáció után
Advagrafra átállított felnőtt betegeknél a kezdő 0,15 mg/ttkg adagot per os, naponta egyszer, reggel kell bevenni.
Az allograft rejekció kezelése egyéb allograft transzplantációk után
Noha a tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegeknél nincs az Advagraffal klinikai tapasztalat, a Prograf kapszulát tüdőtranszplantált betegeknél 0,10-0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantált betegeknél 0,3 mg/ttkg/nap per os kezdő dózisban alkalmazzák.
Terápiás gyógyszerszint-monitorozás
Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti szintjének monitorozása segít.
Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz teljesvér-szintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és szisztémás expozíciója (AUC0-24) közötti összefüggés az Advagraf és a Prograf esetén hasonló.
A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Meg kell határozni a takrolimusz mélyponti vérszintjét – az Advagraf dózis bevételét követő mintegy 24 óra elteltével –, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően. A transzplantációt követő első két hétben a mélyponti vérszintek gyakori ellenőrzése ajánlott, amit a fenntartó kezelés során rendszeres időközönkénti ellenőrzés követ. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a Profgrafról Advagrafra történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása vagy az olyan anyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvér-szintjét (lásd 4.5 pont). A vérszintellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. A takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért az Advagraf adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot.
Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljesvér-szint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek a korai poszt-transzplantációs szakaszban általában 5-20 ng/ml között voltak a máj-, és 10-20 ng/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint
5-15 ng/ml-es tartományban voltak a máj-, vese- és szívtranszplantált betegeknél. Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a takrolimusz mélyponti szintjének javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentés válhat szükségessé.
Vesekárosodás
Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos ellenőrzése (beleértve a szérum kreatinin koncentráció mérését, a kreatinin clearance kiszámítását és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzését).
Rassz
A kaukázusi rasszhoz viszonyítva a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz adagra lehet szükségük, hasonló mélyponti szintek eléréséhez.
Nem
Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és nő betegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló mélyponti szintek eléréséhez.
Idősek
Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorú betegeknél az adagolást módosítani kellene.
Gyermekek és serdülők
Az Advagraf biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták.
Korlátozottan rendelkezésre állnak adatok, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.
Az alkalmazás módja
Az Advagraf a takrolimusz napi egyszeri adagolású, per os alkalmazott gyógyszerformulációja. Az Advagraf per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt beadni. Az Advagraf retard kemény kapszulát a buborékcsomagolásból történő kivételt követően azonnal be kell venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne vegyék be a nedvességmegkötőt. A kapszulákat egészben, folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni. A maximális felszívódás elérése érdekében az Advagraf-ot rendszerint éhgyomorra kell bevenni, vagy legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2-3 órával azt követően (lásd 5.2 pont). Az elfelejtett reggeli adagot a lehető leghamarabb, még aznap be kell venni. Másnap reggel nem szabad dupla adagot bevenni.
Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti poszttranszplantációs szakban nem képesek szájon át gyógyszert szedni, a takrolimusz-kezelést el lehet kezdeni intravénásan (lásd a „Prograf 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz” alkalmazási előírását), a megfelelő indikációban javasolt per os adag körülbelül egyötödével.
A takrolimusszal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más makrolidekkel szembeni túlérzékenység.
Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy elnyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformulációinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz vezetett, például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatás megjelenése, ami lehet akár a túl alacsony, akár a túl magas takrolimusz-expozíció következménye. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Az Advagraf nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és/vagy hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottsága miatt.
Az egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens felnőtt betegeknél az allograftkilökődés kezelésével kapcsolatosan az Advagraf retard készítménnyel jelenleg nincsenek klinikai adatok.
A transzplantátum felnőtt szív allograft recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan az Advagraffal jelenleg még nincsenek klinikai adatok.
A transzplantáció utáni időszak kezdetén a következő paraméterek rendszeres ellenőrzése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai status, látás, éhgyomri vércukorszint, elektrolitek (különösen a kálium),
máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei, haematologiai és véralvadási paraméterek, valamint a plazmafehérje vizsgálatok eredményei. Amennyiben klinikailag jelentős eltérések észlelhetők, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását.
Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel
CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont).
CYP3A4-inhibitorok
A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT-megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell.
A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont).
Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.
CYP3A4-induktorok
A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd
pont).
Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.
P-glikoprotein
Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).
Gyógynövénykészítmények
Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfűvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell az Advagraf szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz-vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont).
Egyéb kölcsönhatások
A ciklosporin és a takrolimusz együttes alkalmazása kerülendő, és különös figyelemmel kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, aki előzőleg ciklosporint kapott (lásd 4.2 és 4.5 pont).
A fokozott káliumfogyasztást, illetve kálium-spóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).
A takrolimusznak és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszereknek bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).
Védőoltások
Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását.
Nephrotoxicitás
A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforatió orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását.
Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentrációk soron kívüli ellenőrzése javasolt.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
A Prograffal kezelt betegeknél ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg, és ez az Advagraf esetén is előfordulhat. A legtöbb eset reverzíbilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje az ajánlott maximális szintnél jóval magasabb volt. Ezen klinikai állapotok kockázatát növelő egyéb tényezők közé tartozott a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadék túlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a jelentős immunszuppresszióban részesülő, magas kockázati csoportba tartozó betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell.
Amennyiben eltérések alakulnának ki, az Advagraf dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni a más immunszuppresszív szerrel folytatott kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a
QT-intervallumot, Torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegek esetén, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek ez egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében is, akiknél veleszületett hosszú QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz-megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak, vagy fokozzák a takrolimusz-expozíciót (lásd 4.5 pont).
Lymphoproliferatív betegségek és malignitások
Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein–Barr-vírussal (EBV) összefüggő lymphoproliferatív betegség és más rosszindulatú daganatok, köztük bőrrák és Kaposi-sarcoma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont).
Immunszuppresszív szerekkel történő kombinációja, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű adása fokozza az EBV-hez társuló lymphoproliferatív betegség kockázatát. EBV-virális kapszid antigén (VCA)-negatív betegek esetében lymphoproliferatív betegség kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban, az EBV- VCA szerológiai vizsgálat szükséges az Advagraf-kezelés megkezdése előtt. A kezelés ideje alatt az EBV-PCR gondos monitorozása ajánlott. Az EBV-PCR pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferatív betegség vagy lymphoma kialakulását.
Takrolimusszal kezelt betegeknél Kaposi-sarcomáról számoltak be, ideértve a betegség agresszív formáit és halálos kimenetelű eseteket is. Egyes esetekben a Kaposi-sarcoma regresszióját figyelték meg az immunszuppresszió intenzitásának csökkentését követően.
Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális kockázata miatt a napfénnyel és UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével, magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell.
Ugyanúgy, mint más potens immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder karcinómák kockázata nem ismert.
Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve
Az immunszuppresszánsokkal (köztük Advagráffal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések – beleértve az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzéseket – kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B- és C-reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint pl. fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsroham és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (pl. MR-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül.
Szembetegségek és tünetek
A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt.
Thromboticus mikroangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP))
A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia,
thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását.
A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát.
Tiszta vörösvértest aplasia
Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés.
Különleges betegcsoportok
Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi betegek és a fokozott immunológiai kockázatú (pl. retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte) betegek esetében.
Súlyos májkárosodás esetén az adagok csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok
Mivel az Advagraf kapszula laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,
teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Az Advagraf kapszula jelölésére használt festék szójalecitint tartalmaz. Azon betegek esetén, akik túlérzékenyek a mogyoróra vagy a szójára, a súlyos túlérzékenység kockázatát az Advagraf-terápia előnyeivel szemben mérlegelni kell. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Metabolikus kölcsönhatások
A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére.
A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearance- re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos.
A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót.
A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a
metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat.
A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények
| Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve | Gyógyszerkölcsönhatás hatása | Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok |
| Grépfrút vagy grépfrútlé | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd4.4 pont]. | Kerülje a grépfrút, illetve a grépfrútlé fogyasztását |
| Ciklosporin | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. | A ciklosporin és a takrolimusz párhuzamos alkalmazása kerülendő [lásd 4.4 pont]. |
| Köztudottan nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatású gyógyszerek: aminoglikozidok, girázinhibitorok, vankomicin, szulfametoxazol + trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofén, cidofovir, foszkarnet | Növelheti a takrolimusz nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatásait. | Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatást váltanak ki. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, szükség esetén pedig megfontolandó a takrolimusz dózisának csökkentése. |
| Erős CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir, nelfinavir, szakinavir), HCV-proteáz- gátlók (pl. telaprevir, boceprevir és az ombitaszvir és a paritaprevir ritonavirral alkalmazott kombinációja daszabuvirral vagy a nékül történő alkalmazás esetén), nefazodon, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát és a kinázinhibitor idelalisib és ceritinib | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. nephrotoxicitás, neurotoxicitás, QT- megnyúlás), amely szoros monitorozást igényel [lásd4.4 pont]Az együttes alkalmazás 1–3. napjában a takrolimusz gyors és éles emelkedésére kerülhet sor a takrolimusz dózisának azonnali csökkentése ellenére. A takrolimusz teljes expozíciója több mint 5-szörösére növekedhet.Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a takrolimusz expozíciója akár | Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának az első napján fontolja meg a takrolimusz aznapi dózisának az elhagyását. A következő nap indítsa újra a takrolimusz adását csökkentett dózisban, a takrolimusz vérkoncentrációja alapján. A takrolimusz dózisának, illetve az alkalmazás gyakoriságának a módosításáról minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd (az első néhány naptól kezdve) folyamatosan |
| Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve | Gyógyszerkölcsönhatás hatása | Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok |
| Erőteljes kölcsönhatásokat figyeltek meg továbbá az eritromicin makrolid antibiotikummal | több mint 50-szeresére is növekedhet. Szinte minden beteg esetén szükség van a takrolimusz dózisának a csökkentésére, esetenként pedig a takrolimusz alkalmazásának ideiglenes megszakítására is szükség lehet. Az együttes alkalmazás befejezését követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt hatás több napig megmaradhat. | monitorozni kell, a CYP3A4- inhibitor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-inhibitor alkalmazásának a befejezése után a takrolimusz megfelelő dózisát és alkalmazási gyakoriságát a takrolimusz vérbeli koncentrációja alapján kell meghatározni. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. |
| Közepes–gyenge CYP3A4- inhibitorok:gombaellenes szerek (pl. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl.azitromicin), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilösztradiol, lanzoprazol, omeprazol, a hepatitis C-vírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd4.4 pont]. A takrolimusz szintjének gyors emelkedése következhet be. | Az együttes alkalmazás első néhány napjától kezdve rendszeresen monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben . Szükség esetén csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT- megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. |
| In vitro vizsgálatban a következő anyagok bizonyultak a takrolimusz- metabolizmus potenciális inhibitorainak: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztodén, lidokain, mefenitoin, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) [lásd4.4 pont]. | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. |
| Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve | Gyógyszerkölcsönhatás hatása | Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok |
| Erős CYP3A4-induktorok: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotán vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) | Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd4.4 pont].Az együttes alkalmazást követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt maximális hatás 1–2 héten belül alakul ki. A hatás a kezelés befejezését követően 1–2 hétig maradhat meg. | Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben elkerülhetetlen, a takrolimusz dózisának a növelésére lehet szükség. A takrolimusz dózismódosításairól minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd rendszeresen (az első néhány naptól kezdve) monitorozni kell, a CYP3A4- induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó. |
| Közepes CYP3A4-induktorok: metamizol, fenobarbitál, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; gyenge CYP3A4-induktorok: flukloxacillin | Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd4.4 pont]. | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. |
| Kaszpofungin | Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát.A kölcsönhatás hatásmechanizmusa nem alátámasztott. | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. |
| Kannabidiol (P-gp-inhibitor) | A takrolimusz és a kannabidiol együttes alkalmazása során a takrolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be.Ez az intestinalisP-glikoprotein gátlásának tulajdonítható, ami a takrolimusz biohasznosulásának fokozódásához vezet. | A takrolimuszt és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Monitorozza a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti koncentrációját, és szükség esetén módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 és 4.4 pont]. |
| A plazmafehérjék iránt ismerten nagy affinitással rendelkező hatóanyagok, például: nem-szteroid | A takrolimusz rendkívüli mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az olyan anyagok esetén, amelyek | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén |
| Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve | Gyógyszerkölcsönhatás hatása | Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok |
| gyulladáscsökkentő gyógyszerek, szájon át szedhető véralvadásgátlók, szájon át szedhető antidiabetikumok | köztudottan jól kötődnek a plazmafehérjékhez, a potenciális kölcsönhatásokat is szem előtt kell tartani. | pedig módosítsa a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. |
| Prokinetikus szerek: metoklopramid, cimetidin és magnézium-alumínium- hidroxid | Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás). | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. |
| A kortikoszteroidok fenntartó dózisai | Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd4.4 pont]. | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát [lásd 4.2 pont]. A graftfunkció szorosan monitorozandó. |
| Nagy dózisú prednizolon vagy metilprednizolon | Az akut kilökődésre való alkalmazása esetén hatással lehet a takrolimusz vérszintjére (növeli vagy csökkenti). | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát. |
| Közvetlen hatású vírusellenes szerrel (DAA) végzett kezelés | A hepatitis vírus clearence-szel összefüggő DAA-kezelés során a májfunkció megváltozása hatással lehet a takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságaira. A takrolimusz vérszintje csökkenhet.Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet. | Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát, ezzel biztosítva a folyamatos hatékonyságot és biztonságosságot. |
A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont)
Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy
káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt.
A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára
A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.
Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, ezért különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.
Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan.
Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és antipirin clearance-ét, és megnöveli a felezési idejét.
Mikofenolsav: Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor.
Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt adott vakcinák kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111-ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a
takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) mellékhatásai miatt az újszülött monitorozása javasolt.
Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International - TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a pre-eclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese- és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55%-a koraszülött volt, és 75–85%-uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta.
Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatása nem zárható ki, az Advagraf-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak.
Termékenység
A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).
A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák.
A takrolimusznak (Advagraf) a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszerkészítmény miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatás-profilját.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia.
A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Amint az más, potens immunszuppresszív szerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon) veszélye. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak.
CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus-fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük Advagraf-fal) kezelt betegeknél.
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat)
Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú valamint rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-hoz kapcsolódó lymphoproliferatív kórképeket, malignus bőrelváltozásokat és Kaposi-sarcomát is.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
gyakori: anémia, thrombocytopenia, leukopenia, kóros vörösvértest paraméterek, leukocytosis
nem gyakori: coagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros vérzési és véralvadási laborértékek, thromboticus microangiopathia
ritka: thromboticus trombocytopeniás purpura, hypoprotrombinaemia
nem ismert: tiszta vörösvértest aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
A takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anaphylactoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont).
Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutismus
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
nagyon gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemiás állapotok, hyperkalaemia
gyakori: metabolikus acidózisok, egyéb elektrolitzavarok, hyponatraemia, folyadék túlterhelés, hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, étvágycsökkenés, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia
nem gyakori: dehydratio, hypoglykaemia, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia
Pszichiátriai kórképek
nagyon gyakori: álmatlanság
gyakori: zavartság és dezorientáció, depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális zavarok, depressziós hangulat, kedélybetegségek és hangulatzavarok, rémálom
nem gyakori: pszichotikus kórképek
Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: fejfájás, tremor
gyakori: idegrendszeri zavarok, görcsrohamok, tudatzavarok, perifériás neuropathiák, szédülés, paraesthesiák és dysaesthesiák, írászavar
nem gyakori: encephalopathia, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, kóma, beszéd- és nyelvértési zavarok, paralysis és paresis, amnézia
ritka: hypertonia nagyon ritka: myasthenia
nem ismert: posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
Szembetegségek és szemészeti tünetek
gyakori: szembetegségek, homályos látás, fotofóbia nem gyakori: szürkehályog
ritka: vakság
nem ismert: opticus neuropathia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori: fülzúgás
nem gyakori: hypacusis
ritka: neuroszenzoros süketség nagyon ritka: halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
gyakori: ischaemiás koszorúér-betegség, tachycardia
nem gyakori: szívelégtelenség, kamrai arrhythmiák és szívleállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, , kamrai hypertrophia, palpitatiók
ritka: pericardiális folyadékgyülem nagyon ritka: Torsades de pointes
Érbetegségek és tünetek
nagyon gyakori: magas vérnyomás
gyakori: thromboemboliás és ischaemiás események, vaszkuláris eredetű hypotoniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek
nem gyakori: végtagi mélyvénás thrombosis, sokk, infarktus
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
gyakori: tüdő-parenchyma betegségek, dyspnoe, pleurális folyadékgyülem, köhögés, pharyngitis, orrfolyás és -gyulladás
nem gyakori: légzési elégtelenség, légúti betegségek, asztma ritka: akut légzési distressz szindróma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés, hányinger
gyakori: gastrointestinalis panaszok és tünetek, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis vérzések, gastrointestinalis kifekélyesedések és perforatio, ascites, stomatitis és kifekélyesedés, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és felpuffadás, laza széklet
nem gyakori: akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, peritonitis, ileus paralyticus, gastrooesophagealis reflux-betegség, gátolt gyomorürülés
ritka: hasnyálmirigy pseudocysta, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
gyakori: epevezeték rendellenesség, hepatocelluláris károsodás és hepatitis, cholestasis és sárgaság
ritka: venoocclusiv májbetegség, arteria hepatica thrombosisa nagyon ritka: májelégtelenség
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia, akne, fokozott izzadás nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység
ritka: toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori: ízületi fájdalom, hátfájás, izomspazmusok, végtagfájdalom nem gyakori: ízületi betegségek
ritka: csökkent mobilitás
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: vesekárosodás
gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, toxikus nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, hólyag- és urethralis tünetek
nem gyakori: hemolitikus urémiás szindróma, anuria nagyon ritka: nephropathia, haemorrhagiás cystitis
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és uterusvérzés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyakori: lázas kórképek, fájdalom és diszkomfortérzés, gyengeséggel járó állapotok, ödéma, a testhőmérséklet percepciós zavara,
nem gyakori: influenzaszerű betegség, idegesség, nyugtalanság, több szervi elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet intolerancia
ritka: elesés, fekély, mellkasi szorítás, szomjúság nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései
gyakori: a vér alkalikus-foszfatázszintjének emelkedése, testtömeg-növekedés
nem gyakori: amilázszint emelkedés a vérben, kóros EKG-lelet, kóros pulzusszám, testtömeg-csökkenés, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése
nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graft diszfunkció
Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag- felszabadulású gyógyszerformulációinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Számos, ezzel kapcsolatos, szervkilökődésről szóló esetet jelentettek (a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg a gyakorisága).
Kiemelt mellékhatások leírása:
Kalcineurin-inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban néhány esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásról, melynek főbb tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia és emelkeldett vérkarbamid-nitrogén- és szérumkreatininszint és alanin-aminotranszferáz aktivitás.
A takrolimusz túladagolásnak nincs specifikus antidótuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni.
A nagy molekulatömeg, a rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás vagy adszorbensek, pl. aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.
Farmakológiai tulajdonságok - ADVAGRAF 3 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin inhibitorok, ATC kód: L04AD02 Hatásmechanizmus
Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található
FKBP12 nevű fehérjéhez, és ez felelős a vegyület intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12- takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T- sejtekben a jelátvitel kalciumfüggő gátlását eredményezi, meggátolva így a citokin gének különálló részekből álló szakaszainak átírását.
A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult.
A takrolimusz elsősorban a kilökődési folyamatokért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T-sejt-aktivációt és a T-helpersejt függő B-sejt-
proliferációt, valamint a lymphokinek (pl. interleukin 2, 3 és gamma-interferon) képződését és az interleukin-2-receptor expresszióját.
A napi egyszeri adagolású takrolimusszal (Advagraf) végzett klinikai vizsgálatokból származó eredmények
Májtranszplantáció
Az Advagraf és a Prograf hatásossága és biztonságossága 471 de novo májtranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 32,6% volt az Advagraf-csoportban
(n = 237) és 29,3% volt a Prograf-csoportban (n = 234). A kezelések közötti különbség (Advagraf – Prograf) 3,3% volt (95%-os konfidenciaintervallum [-5,7%, 12,3%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya az Advagraf esetében 89,2% és a Prograf esetében 90,8% volt. Az Advagraf karon 25 beteg (14 nő, 11 férfi), a Prograf-karon pedig 24 beteg halt meg (5 nő, 19 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 85,3% volt az Advagraf és 85,6% a Prograf esetén.
Vesetranszplantáció
Az Advagraf és a Prograf hatásossága és biztonságossága 667 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő mikofenolát-mofetillel (MMF) és kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 18,6% volt az Advagraf-csoportban (n = 331) és 14,9% volt a Prograf-csoportban
(n = 336). A kezelések közötti (Advagraf – Prograf) 3,8% volt (95%-os konfidenciaintrvallum [-2,1%, 9,6%]). A betegek 12-hónapos túlélési aránya az Advagraf esetében 96,9% és a Prograf esetében 97,5% volt. Az Advagraf-karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi), a Prograf-karon 8 beteg halt meg (3 nő,
5 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 91,5% volt az Advagraf és 92,8% a Prograf esetén.
A Prograf, a ciklosporin és az Advagraf hatásossága és biztonságossága 638 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mind baziliximab antitest indukcióval, MMF-fel és kortikoszteroidokkal kombinálva. A 12 hónapos kezelés alatt a hatásosság elmaradása (a definíció szerint ezek a halál, graft-veszteség, biopsziával igazolt akut kilöködés vagy a követésből való kimaradás) 14% volt az Advagraf-csoportban (n = 214), 15,1% volt a Prograf-csoportban (n = 212) és 17% volt a ciklosporin-csoportban (n = 212). A kezelések közötti különbség -3,0% volt (Advagraf – ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-9,9%, 4,0%]) az Advagraf vs. ciklosporin esetén
és -1,9% volt (Prograf-ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-8,9%, 5,2%]) a Prograf vs. ciklosporin esetén. A betegek 12-hónapos túlélési aránya 98,6% volt az Advagraf, 95,7% a Prograf és 97,6% a ciklosporin esetén. Az Advagraf-karon 3 beteg (mind férfi), a Prograf-karon 10 (3 nő, 7 férfi) és a ciklosporin-karon 6 beteg halt meg (3 nő, 3 férfi). A 12 hónapos graft túlélés 96,7% volt az Advagraf, 92,9% a Prograf és 95,7 % a ciklosporin esetén.
A napi kétszer adott Prograf kapszula klinikai hatásossága és biztonságossága primer szerv transzplantációban
A prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt Prografot körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett betegen vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt Prograf biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult ahhoz, amit az olyan nagy vizsgálatokban írtak le, amelyekben a Prografot primer kezelésként alkalmazták a vese-, máj-, és szívtranszplantációban. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.
Tüdőtranszplantáció
Egy friss, a per os Prografot vizsgáló multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01–0,03 mg/ttkg, majd per os napi 0,05–0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok a ciklosporinhoz viszonyított kisebb előfordulási gyakoriságáról (11,5% vs.
22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitis obliterans szindróma alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról (2,86% vs. 8,57%) számoltak be. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz- és 83% volt a ciklosporin-csoportban.
Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg kapott takrolimuszt és 67 beteg kapott ciklosporint. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták, majd azt követően a dózist úgy állították be, hogy elérjék a
10-20 ng/ml mélyponti szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz- és 71% volt a ciklosporin-csoportban, a kétéves túlélési arány sorrendben 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz- (0,85 epizód), mint a ciklosporin-csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz-csoportban a betegek 21,7%-ában alakult ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin-csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani (n=13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580).
Egy további, kétcentrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak a takrolimusz-, míg 24 beteget a ciklosporin-csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi
0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1–0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék 12-15 ng/ml mélyponti szintet. A takrolimusz-csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin-csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz-csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdőtranszplantáció után is (50% vs. 33,3%).
A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusz esetén, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett.
Hasnyálmirigy-transzplantáció
Egy, a per os adott Prografot értékelő multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy- és vesetranszplantáción átesett beteget randomizáltak takrolimusz- (n=103) vagy ciklosporin- (n=102) csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózis napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8-15 ng/ml-es mélyponti szintet, majd a 6. hónap után az 5-10 ng/ml-es mélyponti szintet. A hasnyálmirigy-túlélés az első év végére szignifikánsan jobb volt a takrolimusszal: 91,3%, a ciklosporin esetén észlelt 74,5%-kal szemben (p<0,0005), míg a vesegraft túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A vizsgálat során 34 betegnél váltottak a ciklosporin- kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimuszt szedő betegneknél kellett alternatív terápiára váltani.
Vékonybél-transzplantáció
A per os Prografra vonatkozó, egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok vékonybél-transzplantáció primer kezelése során azt mutatták, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (65 csak belet kapott, 75 belet és májat, és 25 több szervet) biztosítás-statisztikai túlélése 75% volt 1 év, 54% volt 5 év és 42% volt 10 év elteltével. A kezdeti években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. Az eltelt 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan együtt javultak az eredmények. A többrétű fejlődés, azaz például az Epstein–Barr- (EBV) vírus és a CMV- fertőzések korai kimutatását szolgáló technikák, a csontvelő-augmentáció, az interleukin-2-antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazása, az alacsonyabb kezdeti takrolimusz-dózisok mellett a 10-15 ng/ml mélyponti szint megcélzása, és legújabban az allograftok besugárzása ebben az indikációban egyaránt hozzájárult a javuló eredményekhez.
Felszívódás
Emberben a takrolimuszról kimutatták, hogy a tápcsatorna teljes hosszában képes felszívódni. Az alkalmazott takrolimusz rendszerint gyorsan felszívódik. Az Advagraf a takrolimusz egy retard gyógyszerformulációja, ami nyújtott orális felszívódási profilt biztosít, melynek a maximális vérkoncetráció Cmax eléréséig tartó átlagos ideje 2 óra (tmax).
A felszívódás változó, és a takrolimusz átlagos oralis biohasznosulása (a Prografot vizsgálva) a 20-25%-os tartományba esik (felnőtt betegek egyedi értékei a 6-43% tartományban vannak). Az
Advagraf orális biohasznosulása csökkent, ha étkezést követően került alkalmazásra. Az Advagraf abszorpciójának sebessége és mértéke egyaránt csökkent, ha étellel együtt adták be.
Az epeürítés nem befolyásolja a takrolimusz felszívódását, így az Advagraf-kezelés oralis formában kezdhető el.
Dinamikus egyensúlyi állapotban erős a korreláció az Advagraf AUC- és a teljes vérben mért mélyponti szintje között. A teljes vér mélyponti szintjének ellenőrzése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra.
Eloszlás
Emberen a takrolimusz intravénás adását követő, szervezeten belüli sorsát kétfázisosként lehet leírni. A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, a teljes vér/plazmakoncentrációk megoszlási aránya kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>98,8%), főleg a szérumalbuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez.
A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogata (egészséges alanyokban) steady-state állapotban mintegy 1300 l. Az ennek megfelelő adat a teljes vérben 47,6 l.
Metabolizmus
A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben metabolizálódik a bélfalban is. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül mindössze egyről mutatták ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben az inaktív metabolitok közül csak egy van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához.
Elimináció
A takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület. Egészséges egyénekben a teljesvér-koncentrációk alapján becsült átlagos teljestest-clearance 2,25 l/h volt. Felnőtt, máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett betegeknél ez az érték sorrendben 4,1 l/h, 6,7 l/h, ill 3,9 l/h volt. Az olyan tényezőket, mint az alacsony haematokrit- és fehérjeértékek, amelyek szabad takrolimusz-frakció növekedését eredményezik, vagy a kortikoszteroidok által indukált fokozott metabolizmust tartják felelősnek a transzplantációt követően megfigyelt magasabb eliminációs sebességért.
A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges alanyoknál a teljes vérben mért átlagos felezési idő kb. 43 óra.
A 14C-jelölt takrolimusz intravénás és orális adását követően a radioaktivitás döntően a széklettel ürült. A radioaktivitás mintegy 2%-a ürült ki a vizelettel. A változatlan takrolimusz kevesebb mint 1%-át mutatták ki a székletben és a vizeletben, ami azt jelzi, hogy a takrolimusz majdnem teljes mértékben metabolizálódik az elimináció előtt: az epe az elimináció fő útvonala.
Gyógyszerészeti jellemzők - ADVAGRAF 3 MG
Kapszula tartalom:
hipromellóz etilcellulóz
laktóz-monohidrát magnézium-sztearát
Kapszula héj:
titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172) nátrium–lauril-szulfát zselatin
Jelölő-festék (Opacode S-1-15083):
sellak szójalecitin szimetikon
vörös vas-oxid (E 172) hidroxipropilcellulóz
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
