RHAPSIDO 25 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RHAPSIDO 25 MG
A Rhapsido a krónikus spontán urticaria (chronic spontaneous urticaria, CSU) kezelésére javallott
olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1-antihisztamin-kezelésre.
A kezelést a krónikus spontán urticaria diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
A remibrutinib javasolt dózisa naponta kétszer (egyszer reggel és egyszer este) 25 mg per os.
Ha a beteg kihagyja a remibrutinib egy vagy több dózisát, arra kell utasítani, hogy a következő dózist az eredetileg tervezett időben vegye be. Nem szabad többszörös dózis remibrutinibet bevenni a kihagyott dózis vagy dózisok pótlására.
A felíró orvosnak ajánlott rendszeres időszakonként felülvizsgálnia, hogy szükséges-e folytatni a terápiát. Fontolóra kell venni a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akik a CSU 24 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ.
Az adagolás megszakítása
Műtét esetén az azt megelőző 3–7 nap és az azt követő 3–7 nap idejére ajánlott megszakítani a remibrutinib-kezelést, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges a dózis specifikus módosítása (lásd 5.2 pont). Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a remibrutinib alkalmazásával kapcsolatban 65 évesnél idősebb betegek esetében.
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A remibrutinib alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Rhapsido nem alkalmazható csecsemők és 6 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére, mivel
nem ismert a humorális immunitás kialakulására (például a protektív immunglobulinok és a memória B-sejtek termelődésére) gyakorolt lehetséges hatása.
A remibrutinib biztonságosságát és hatásosságát 6 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében
nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A remibrutinib bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Arra kell utasítani a betegeket, hogy a tablettát egészben, vízzel nyeljék le. A teljes dózis helyes bevitele érdekében a tablettát tilos feldarabolni, összetörni vagy szétrágni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Vérzés kockázata
Enyhe és közepesen súlyos mértékű bőr- és nyálkahártyavérzés előfordult a remibrutinibbel kezelt betegek körében. A leggyakrabban bejelentett események vérömlennyel kapcsolatosak voltak, például petechiák és zúzódás (lásd 4.8 pont).
Az antithromboticus gyógyszerek mellett remibrutinib-terápiában is részesülő betegeknél nagyobb lehet a vérzési kockázat. Mérlegelni kell a remibrutinib és az antithromboticus hatóanyagok együttes alkalmazásának előnyeit és kockázatait (lásd 4.5 pont).
A betegeket tájékoztatni kell, hogy jelentős vérzés gyanúját felvető jelek és tünetek esetén orvosi segítséget kell kérniük. Jelentős vérzés gyanúja esetén meg kell szakítani a remibrutinibbel történő kezelést. Miután elmúlt a vérzés, a kezelés folytatható, ha a várható előny meghaladja a kockázatot.
Műtét esetén az azt megelőző 3–7 nap és az azt követő 3–7 nap idejére ajánlott megszakítani a remibrutinib-kezelést, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően (lásd 4.2 pont).
Védőoltások
A remibrutinib élő, vagy élő attenuált vakcinákkal történő együttes alkalmazásának biztonságosságát nem vizsgálták. Emiatt az élő, vagy élő attenuált vakcinák alkalmazása nem javasolt a remibrutinib-kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont).
A reminbrutinib nem élő vakcinákkal történő együttes alkalmazásának biztonságosságát vizsgálták, ennek következtében a nem élő vakcinák alkalmazhatók a remibrutinib-kezelés ideje alatt. A nem élő vakcinákra adott immunválasz optimalizálása érdekében meg kell fontolni a remibrutinib-kezelés megszakítását (a kezelést a tervezett oltás előtt 1 héttel kezdődően kell megszakítani és az oltást követő 2 hétig kell szüneteltetni) (lásd 4.5 pont).
Gyógyszerkölcsönhatások
A remibrutinib a citokróm P450 3A4 izoenzim (CYP3A4) szubsztrátja, emiatt kölcsönhatásba léphet más olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, vagy módosítják annak aktivitását (lásd 4.5 pont).
A CYP3A4 erős inhibitoraival történő együttes alkalmazás fokozza a remibrutinib-expozíciót, ennek következtében a remibrutinib mellékhatásainak kockázata növekedhet. A CYP3A4 erős inhibitoraival történő együttes alkalmazás kerülendő (lásd 4.5 pont).
A CYP3A4 közepesen erős és erős induktoraival történő együttes alkalmazás csökkenti a remibrutinib-expozíciót, ennek következtében csökkenhet a remibrutinib hatásossága. A CYP3A4 közepesen erős és erős induktoraival történő együttes alkalmazás kerülendő (lásd 4.5 pont).
Javasolt gyakrabban monitorozni a betegeket a lehetséges mellékhatások szempontjából abban az esetben, amikor a remibrutinibet szűk terápiás indexű P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátokkal és emlőrákrezisztencia-fehérje- (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
Ismert hatású segédanyag
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A remibrutinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja.
Olyan hatóanyagok, amelyek növelhetik a remibrutinib koncentrációját a vérben
CYP3A4-inhibitorok
Kerülni kell a remibrutinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazását. A ritonavir – egy erős CYP3A4-/P-gp-inhibitor – egyidejű alkalmazása a remibrutinib AUC-értékének 4,3-szeresére és Cmax-értékének 3,3-szeresére történő növekedéséhez vezetett.
Olyan hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a remibrutinib koncentrációját a vérben
CYP3A4-induktorok
Kerülni kell a remibrutinib együttes alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal. Karbamazepin (erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktor) egyidejű alkalmazása a következők szerint csökkentette a remibrutinib expozícióját a vérben: a Cmax 74%-kal, az AUC pedig 78%-kal csökkent.
Olyan hatóanyagok, amelyeknek a plazmakoncentrációját megváltoztathatja a remibrutinib
Transzporterszubsztrátok/-inhibitorok
Javasolt gyakrabban monitorozni a betegeket a lehetséges mellékhatások szempontjából abban az esetben, amikor a remibrutinibet szűk terápiás indexű P-gp- és BCRP-szubsztrátokkal együtt alkalmazzák, különösen akkor, ha már minimális koncentrációváltozás is mellékhatásokat idézhet elő. A remibrutinib egyidejű alkalmazása digoxinnal (szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrát) a digoxin AUC-értékének 1,4-szeresére és Cmax-értékének 2,1-szeresére történő növekedéséhez vezetett.
Rozuvasztatin (egy nem szűk terápiás indexű BCRP-szubsztrát) remibrutinibbel történő egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin AUC-értékének 1,7-szeresére és Cmax-értékének 1,6-szeresére történő növekedéséhez vezetett.
Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban az alkalmazott remibrutinib (naponta kétszer 100 mg) úgy befolyásolta a midazolám (szenzitív CYP3A4-szubsztrát) farmakokinetikáját, hogy a midazolám AUC-értéke 43%-kal, Cmax-értéke pedig 27%-kal növekedett. A remibrutinib klinikai dózisának (naponta kétszer 25 mg) hatását nem tanulmányozták, és lehetséges, hogy eltér ettől. A remibrutinibet nem alkalmazható egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal (például ciklosporinnal, takrolimusszal, digoxinnal, warfarinnal vagy karbamazepinnel).
Szájon át alkalmazandó fogamzásgátlók
A remibrutinib egyidejű alkalmazása várhatóan nem fejt ki kedvezőtlen hatást az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt (CYP3A4-szubsztrátok) tartalmazó, szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásosságára, mivel a két hatóanyag expozíciója nem csökkent napi kétszer 100 mg remibrutinib adagolása mellett (az etinilösztradiol Cmax-értéke 1,28-szorosára, AUC-je 1,16-szorosára; a levonorgesztrel Cmax-értéke 1,36-szorosára, AUC-je pedig 1,39-szorosára nőtt).
A remibrutinib hatása a védőoltásokra adott immunválaszra
Nincsenek adatok az élő vagy élő attenuált vakcinák hatására vonatkozóan a remibrutinibbel kezelt betegeknél, ezért ezeket az oltásokat nem javasolt remibrutinib-kezelés alatt beadni (lásd 4.4 pont).
Az oltás hatására kialakuló immunválasz egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálata alapján nem élő vakcinák adhatók a remibrutinib-kezelés alatt. A nem élő vakcinákra adott immunválasz optimalizálása érdekében meg kell fontolni a remibrutinib-kezelés megszakítását (a kezelést a tervezett oltás előtt 1 héttel kezdődően kell megszakítani és az oltást követő 2 hétig kell szüneteltetni).
Az oltás hatására kialakuló immunválasz vizsgálata
Egy egészséges önkéntesek körében, naponta kétszer 100 mg remibrutinib alkalmazásával végzett placebokontrollos vizsgálatban nem változott meg szignifikánsan a nem élő vakcinákra adott immunválasz, ha megszakították a remibrutinib alkalmazását az oltást megelőző 1 héttől az oltást követő 2 hétig terjedő időszakra. Az egyidejű remibrutinib-kezelés azonban a T-sejt-független poliszacharid PPV23 oltásra reagálók számának 60%-os csökkenésével, a tengericsiga-hemocianin (keyhole limpet haemocyanin, KLH) oltásra (T-sejt-függő neoantigén) adott IgG-válasz 21%-os csökkenésével, a (T-sejt-függő) influenza vakcina 4 antigénjéből 3-nál hasonló válaszaránnyal (1–14% csökkenés), és a 4-ből 1 influenza antigén esetében 27%-os csökkenéssel járt együtt.
A remibrutinib hatása az antithromboticus hatóanyagokra
Nincsenek adatok a remibrutinib és véralvadásgátlók együttes alkalmazásáról. Mérlegelni kell a remibrutinib és az antithromboticus hatóanyagok együttes alkalmazásának előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes, szexuálisan aktív nőknek hatékony (1% alatti teherbe esési arányt eredményező) fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a remibrutinib-kezelés alatt, és az utolsó dózist követően még legalább 1 hétig. A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták a remibrutinib káros hatását a fejlődő magzatra (lásd 5.3 pont).
Terhesség
A remibrutinib terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Rhapsido alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a remibrutinib/ a remibrutinib metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttek/csecsemők vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A remibrutinib-kezelés alkalmazása alatt és az utolsó dózis bevétele után 1 hétig a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Nincsenek adatok a remibrutinib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem észleltek a termékenységre kifejtett nemkívánatos hatásokat hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).
A Rhapsido nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek
kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a felső légúti fertőzés (14,7%), mint például a nasopharyngitis (6,6%) és az influenza (2,5%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb mellékhatással kezdve. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások*
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzések1 Nagyon gyakori Herpesvírus-infekciók2 Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Érbetegségek és tünetek Vérömleny Gyakori Petechiák Gyakori Zúzódás3 Gyakori Ecchymosis Gyakori Purpura Nem gyakori Vérzés Gyakori Haematuria Gyakori Orrvérzés Nem gyakori Kötőhártya-bevérzés Nem gyakori Ínyvérzés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségekés tünetek Hányinger Gyakori Hasi fájdalom Gyakori A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei Hátfájás Gyakori Általános tünetek, azalkalmazás helyén fellépőreakciók Láz Gyakori * A CSU 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatai1 A felső légúti fertőzés magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: felső légúti fertőzés, akut sinusitis, krónikus sinusitis, H1N1 influenza, influenza, laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, pharyngotonsillitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, bakteriális tonsillitis, bakteriális felső légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés2 A herpesvírus-fertőzés magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: herpes simplex, herpes zoster,orális herpes3 A zúzódás magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: zúzódás, fokozott hajlam vérömleny kialakulására, haematoma. A remibrutinib biztonságossági profilja a REMIX-1 és REMIX-2 vizsgálatokban legfeljebb 52 hétig kezelt betegeknél összhangban maradt az 1. táblázatban feltüntetett mellékhatásokkal.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bőr- és nyálkahártya-vérzések
Az összevont adatkészletet tekintve (REMIX-1 és REMIX-2 III. fázisú vizsgálatok) a 24 hetes, placebokontrollos, kettős vak kezelési periódusban a remibrutinibbel kezelt betegek 7,8%-ánál fordultak elő bőr- vagy nyálkahártya-vérzéses esetek (az 1. táblázatban az „Érbetegségek és tünetek” kategória részeként szerepel). A leggyakrabban bejelentett események vérömlennyel voltak kapcsolatosak: petechiák (3,8%) és zúzódás (2,3%). Összességében a remibrutinibbel kezelt betegek 92,0%-ánál ezek a mellékhatások enyhék, 8,0%-uknál pedig közepesen súlyosak voltak. A kialakulásig eltelt idő mediánja 25 nap volt, a tünetek fennállásának medián időtartama pedig 22 nap volt. Az események mindegyike spontán módon, további kezelés nélkül rendeződött. A bőr- és nyálkahártya-vérzés, valamint az alacsony vérlemezkeszám között nem figyeltek meg összefüggést. Remibrutinib és antikoagulánsok együttes alkalmazása a klinikai vizsgálatokban nem volt megengedett, de vérlemezkegátlók (acetilszalicilsav [≤100 mg/nap] vagy klopidogrel [≤75 mg/nap]) egyidejű alkalmazása engedélyezett volt (lásd 4.4 és 4.5 pont).
A kezelt betegek 0,5%-ánál kellett abbahagyni a remibrutinib-kezelést bőr- vagy nyálkahártya-vérzés miatt, és a betegek 1,0%-ánál kellett megszakítani a remibrutinib-kezelést (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az I. fázisú klinikai vizsgálatokban legfeljebb 600 mg/nap dózisú remibrutinib alkalmazása során nem igazoltak dóziskorlátozó nemkívánatos hatásokat. Nem határozták meg, melyek a remibrutinib túladagolásának jelei és tünetei, illetve a remibrutinib túladagolása esetén nem áll rendelkezésre specifikus kezelés.
Túladagolás esetén a beteget tünetileg kell kezelni, szükség esetén pedig támogató intézkedéseket kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - RHAPSIDO 25 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA60
Hatásmechanizmus
A remibrutinib egy szelektív Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) inhibitor, amely kovalens kötést képez a BTK aktív kötőhelyén található cisztein reziduummal, ami a BTK tartós inaktiválódásához vezet. A remibrutinib CSU-ban úgy fejti ki terápiás hatását, hogy gátolja a hízósejtek és bazofilek degranulációját, beleértve a hisztamin és más proinflammatorikus mediátorok kiáramlását, amelyet az FcεRI vagy IgE ellen irányuló patogén IgE vagy IgG mediál.
Farmakodinámiás hatások
A szív elektrofiziológiája
A remibrutinibnek a QTc-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását koncentráció–QTc elemzéssel jelezték előre. Az előrejelzett átlagos QTcF-változás 90%-os konfidenciaintervallumának felső határa 10 ms alatt maradt a szupraterápiás expozíciók esetén várt Cmax értéknél. Ezért a remibrutinib terápiás adagolása esetén nem várható klinikailag jelentős QTcF-intervallum-megnyúlás.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A remibrutinib hatásosságát és biztonságosságát két azonos elrendezésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték (REMIX-1 és REMIX-2) olyan felnőtt betegeknél, akiknél a második generációs H1-antihisztaminokkal történő kezelés ellenére sem sikerült megfelelően kontrollálni a krónikus spontán urticariát.
A REMIX-1 és REMIX-2 vizsgálatokban a betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy a kettős vak kezelési időszak alatt 24 héten át naponta kétszer 25 mg remibrutinibet vagy placebót kapjanak szájon át, ezt követően pedig egy 28 hetes, nyílt elrendezésű kezelési időszakban minden beteg naponta kétszer 25 mg remibrutinibet kapott.
A REMIX-1 és REMIX-2 vizsgálatokba összesen 925 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél a második generációs H1-antihisztaminok standard dózisával történő kezelés ellenére sem sikerült megfelelően kontrollálni a krónikus spontán urticariát (ennek meghatározása: ≥6 egymást követő héten át tartó viszketés és csalánkiütés). A randomizálás előtti 7 napban minden beteg heti urticariaaktivitási pontszámának (UAS7 skála) ≥16-nak, (0 és 42 közötti tartomány), heti viszketéssúlyossági pontszámának (ISS7) ≥6-nak (0 és 21 közötti tartomány), heti csalánkiütés-súlyossági pontszámának (HSS7) ≥6-nak (0 és 21 közötti tartomány) kellett lennie. Amellett, hogy minden beteg stabil dózisú második generációs H1-antihisztamint (bázisterápiát) kapott, a betegeknek lehetőségük volt másik második generációs H1-antihisztamint is használni „szükség szerinti” alapon (mentő kezelés) a standard dózis 4-szereséig terjedő dózisokban. Nem vehettek részt ezekben a vizsgálatokban olyan betegek, akiknél klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségre utaló bizonyíték, jelentős vérzési kockázat, véralvadási rendellenesség, jelenleg is fennálló, krónikus vagy recidiváló fertőzés volt jelen, krónikus vagy akut májbetegségben szenvedtek (amelyben fennálló hepatitis C- vagy B-fertőzés volt igazolható), az anamnézisükben vesebetegség, gyomor-bélrendszeri vérzés, vagy rosszindulatú daganat szerepelt az elmúlt 5 évben.
A két kezelési csoportban a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak. A REMIX-1 és REMIX-2 vizsgálatokban a medián életkor 45 év (tartomány: 18–79 év) és 41 év (tartomány: 18–81 év) volt, és a betegek sorrendben 9,6%-a és 7,7%-a volt 65 éves vagy idősebb, illetve a betegek 68,3%-a és 65,3%-a volt nő. A betegek UAS7 skálán mért átlagértékei sorrendben 30,28 és 29,99; átlag ISS7 értékei 14,59 és 14,15; és átlag HSS7 értékei 15,69 és 15,84 voltak. Kiinduláskor a betegek 63,4%-ának és 59,1%-ának volt súlyos a betegsége (UAS7 ≥28),
35,1%-ának és 38,7%-ának pedig közepesen súlyos volt a betegsége (UAS7 >16 és <28). A REMIX-1 vizsgálatban a betegek 51,7%-a, a REMIX-2 vizsgálatban pedig a betegek 46,6%-a tapasztalt korábban angiooedemát. A REMIX-1 vizsgálatban a betegek 68,1%-a, a REMIX-2 vizsgálatban pedig a betegek 69,2%-a nem kapott korábban biológiai anti-IgE gyógyszert. A leggyakrabban alkalmazott korábbi biológiai anti-IgE hatóanyag az omalizumab volt (19,5% a REMIX-1 vizsgálatban és 19,0% a REMIX-2 vizsgálatban).
A kezelési csoportokban a krónikus spontán urticaria (CSU) beválasztáskor jelentett átlagos időtartama a REMIX-1 vizsgálatban 6,6 év, a REMIX-2 vizsgálatban pedig 5,2 év volt, a CSU fennállásának időtartama pedig a betegek 39,4%-a és 29,5%-a esetében meghaladta az 5 évet.
A pivotális vizsgálatok elsődleges végpontja a következő volt:
-
Az UAS7 abszolút változása a 12. héten a kiinduláshoz képest
A pivotális vizsgálatok másodlagos végpontjai a következők voltak:
-
az ISS7 és a HSS7 értékeinek abszolút változása a kiinduláshoz képest a 12. héten
-
a jól kontrollált betegséget elérő betegek aránya (UAS7 ≤6) a 2. és a 12. héten
-
a viszketés és a csalánkiütés teljes megszűnését elérő betegek aránya (UAS7 = 0) a 12. héten
-
a bőrgyógyászati életminőséget mérő Dermatology Life Quality Index (DLQI) pontszámban a
0–1 értéket (igen/nem) elérő betegek aránya a 12. héten
-
azon hetek száma a 12. hétig, amíg a betegségaktivitás kontrollált maradt (UAS7 ≤6)
-
angiooedema-mentes hetek száma (heti angiooedema-aktivitási pontszám [AAS7] = 0) a
12. hétig.
Klinikai válasz
A REMIX-1 és a REMIX-2 vizsgálatokban mind az elsődleges, mind az összes másodlagos végpont teljesült, és a remibrutinibbel kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulás mutatkozott a viszketés és a csalánkiütés tüneteiben a placebót kapó betegekhez képest. Az eredményeket a 2. táblázat és az 1. ábra ismerteti.
-
táblázat Hatásossági eredmények a REMIX-1 és REMIX-2 vizsgálatokban a 12. hétena,b
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Remibrutinib (N=309) | Placebo (N=153) | Remibrutinib (N=297) | Placebo (N=153) | |
| UAS7 változása a 12. héten a kiinduláshoz képest | ||||
| LS-átlag (SE) CFB | –20,02 (0,716) | –13,79 (0,980) | –19,41 (0,702) | –11,73 (0,948) |
| LS-átlag (SE) CFB különbség a placebóval szemben | –6,22 (1,136) | –7,68 (1,136) | ||
| 95%-os CI a különbségre | –8,45; –4,00 | –9,91; –5,46 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| ISS7 változása a 12. héten a kiinduláshoz képest | ||||
| LS-átlag (SE) CFB | –9,52 (0,343) | –6,89 (0,470) | –8,95 (0,335) | –5,72 (0,454) |
| LS-átlag (SE) CFB különbség a placebóval szemben | –2,63 (0,544) | –3,23 (0,545) | ||
| 95%-os CI a különbségre | –3,70; –1,56 | –4,29; –2,16 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| HSS7 változása a 12. héten a kiinduláshoz képest | ||||
| LS-átlag (SE) CFB | –10,47 (0,401) | –6,86 (0,548) | –10,47 (0,394) | –6,00 (0,531) |
| LS-átlag (SE) CFB különbség a placebóval szemben | –3,61 (0,635) | –4,47 (0,634) | ||
| 95%-os CI a különbségre | –4,85; –2,36 | –5,71; –3,23 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| UAS7 ≤6 pontszámot elérő betegek aránya a 2. héten | ||||
| n (%) | 104 (33,7) | 5 (3,3) | 89 (30,0) | 9 (5,9) |
| Kezelések közötti különbség placebóval összehasonlítva | 30,20 | 24,55 | ||
| (95%-os CI) | 24,30; 36,10 | 18,31; 30,80 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| UAS7 ≤6 pontszámot elérő betegek aránya a 12. héten | ||||
| n (%) | 154 (49,8) | 38 (24,8) | 139 (46,8) | 30 (19,6) |
| Kezelések közötti különbség placebóval összehasonlítva | 25,44 | 27,61 | ||
| (95%-os CI) | 16,48; 34,39 | 19,14; 36,08 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| UAS7 = 0 pontszámot elérő betegek aránya a 12. héten | ||||
| n (%) | 96 (31,1) | 16 (10,5) | 83 (27,9) | 10 (6,5) |
| Kezelések közötti különbség placebóval összehasonlítva | 20,55 | 21,60 | ||
| (95%-os CI) | 13,35; 27,75 | 15,10; 28,10 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| DLQI = 0–1 választ elérő betegek aránya a 12. héten | ||||
| n (%) | 120 (39,0) | 34 (22,2) | 106 (35,7) | 28 (18,3) |
| Kezelések közötti különbség placebóval összehasonlítva | 17,65 | 18,21 | ||
| (95%-os CI) | 9,14; 26,16 | 9,96; 26,45 | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| UAS7 ≤6 értékkel jellemzett hetek kumulatív száma a kiindulás és a 12. hét között | ||||
| LS-átlag (standard hiba) | 5,17 (0,414) | 1,92 (0,241) | 4,50 (0,464) | 1,38 (0,216) |
| Arányhányados | 2,69 | 3,26 | ||
| (95%-os CI) | (2,01; 3,61) | (2,26; 4,71) | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| REMIX-1 | REMIX-2 | |||
| Remibrutinib (N=309) | Placebo (N=153) | Remibrutinib (N=297) | Placebo (N=153) | |
| AAS7 = 0 értékkel jellemzett hetek kumulatív száma a kiindulás és a 12. hét között | ||||
| LS-átlag (standard hiba) | 8,43 (0,274) | 6,72 (0,330) | 8,81 (0,308) | 6,68 (0,343) |
| Arányhányados | 1,25 | 1,32 | ||
| (95%-os CI) | (1,12; 1,41) | (1,17; 1,49) | ||
| p-érték | <0,001 | <0,001 | ||
| LS-átlag: legkisebb négyzetek átlaga, SE: standard hiba, CFB: változás a kiinduláshoz képest,CI: konfidenciaintervallum, p-érték: egyoldalú p-érték, UAS7: urticariaaktivitás heti pontszáma, ISS7: viszketés súlyosságának heti pontszáma, HSS7: csalánkiütés súlyosságának heti pontszáma, DLQI: bőrgyógyászati életminőségi index, AAS7: angiooedema-aktivitás heti pontszáma.a Minden végpont névleges egyoldalú p<0,001 értékkelb Egy végpont a 2. hétről (az összes többi végpont a 12. hétről) | ||||
1. ábra Az urticariaaktivitás heti pontszámának (UAS7) átlagos időbeli változása a kiinduláshoz képest a 12. hétig a REMIX-1 és a REMIX-2 vizsgálatban (megfigyelt adatok)
Az UAS7 változása a kiinduláshoz képest (Átlag a standard hibát mutató sávval)
REMIX-1
REMIX-2
Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N=309)
Placebo (N=153)
Az UAS7 változása a kiinduláshoz képest (Átlag a standard hibát mutató sávval)
b.i.d. = naponta kétszer
Kiindulás utáni hetek
Kiindulás utáni hetek
Remibrutinib 25 mg b.i.d. (N=297) Placebo (N=153)
Alcsoportelemzések a remibrutinib-kezelés konzisztens előnyét mutatták ki a placebóval szemben minden vizsgálati alcsoportban, beleértve a korábbi anti-IgE biológiaigyógyszer-expozíciót és az összesített IgE-szintet.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a(z) Rhapsido vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően CSU-ban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A remibrutinib gyorsan felszívódik és eléri a Cmax értéket a vérben körülbelül 1 órával a dózis bevétele után, minden vizsgált dózis esetében (0,5 mg-tól 600 mg-ig). A felszívódás nagyrészt teljesnek tekinthető (86,9%). Oralis alkalmazás esetén a teljes biohasznosulás 33,8%.
Étkezés hatása
Magas zsírtartalmú étkezés után a remibrutinib AUC-értéke 33%-kal nőtt, Cmax-értéke pedig 5%-kal csökkent, a remibrutinib éhgyomorra történő alkalmazásához viszonyítva. A remibrutinib étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A remibrutinib könnyen eloszlik a vérsejtekben, a vér–plazma arány 0,813. A plazmafehérje-kötődés mértéke 95,4%-os, a koncentrációtól függetlenül. A populációs farmakokinetikai (PopPK) elemzésből származó összesített adatok alapján dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 58 liter (centrális kompartment) és 1180 liter (perifériás kompartment) volt.
Biotranszformáció
A remibrutinibet elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja, amelynek során 18 inaktív metabolit képződik; ezek mindegyike kis mennyiségben jelent meg a keringésben. A remibrutinib volt a legnagyobb koncentrációjú vegyület a vérben (16,7%).
In vitro vizsgálatok
Az in vitro CYP-metabolizmusért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős. Az in vitro adatok alapján a remibrutinib P-gp-szubsztrát.
Elimináció
A remibrutinib átlagos eliminációs felezési ideje dinamikus egyensúlyi állapotban 1 és 2 óra között van. A PopPK-elemzéssel meghatározott átlagos látszólagos oralis clearance dinamikus egyensúlyi állapotban (CLss/F) 160 liter/óra. 100 mg [14C]-remibrutinib intravénás alkalmazása után a radioaktivitás (remibrutinib és metabolitok) exkréciója a beadott dózis körülbelül 72,9%-a volt a székletben és 27,1%-a a vizeletben. A remibrutinib változatlan formában történő renális kiválasztódása, szájon át történő adagolás után, a dózis 1%-a alatt volt.
Linearitás/nonlinearitás
A remibrutinib farmakokinetikája dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőlegesen lineáris a 10–200 mg-os teljesnapidózis-tartományban.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A klinikai farmakokinetikai és farmakodinámiás (PK/PD) adatok alapján a becsült BTK-receptor-telítettség ≥96% a vérben, amely egész nap fennmaradt naponta kétszer 25 mg remibrutinib alkalmazása esetén.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai elemzés nem igazolta klinikailag releváns hatását az életkornak (18–80 év közöttiek), a nemnek (63,5% nő és 36,5% férfi), a rassznak/etnikai hovatartozásnak (59,3% nem ázsiai, 8,8% kontinentális kínai, 12,2% japán és 19,7% egyéb ázsiai alany volt) vagy a testtömegnek (39–162 kg; átlag 74,8 kg) a remibrutinib farmakokinetikájára.
Vesekárosodás
A vesekárosodásnak a remibrutinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem értékelték külön klinikai vizsgálatban. Egy populációs farmakokinetikai elemzés során nem figyeltek meg klinikailag jelentős összefüggést a vesefunkciós vizsgálati eredmények és a remibrutinib farmakokinetikája között. A populációs farmakokinetikai elemzésben a vizsgált személyek 19,3%-ánál állt fenn enyhe, 2,2%-ánál közepesen súlyos és 0,1%-ánál súlyos vesekárosodás.
Májkárosodás
A szájon át alkalmazott, naponta kétszer 25 mg remibrutinib adása után dinamikus egyensúlyi állapotban az enyhe májkárosodással élő alanyoknál (Child–Pugh A osztály) a remibrutinib Cmax-értéke 1,85-szorosa, az AUC-értéke pedig 2,15-szorosa; közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child–Pugh B osztály) a Cmax 1,65-szorosa, az AUC 2,07-szorosa volt, súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél pedig a Cmax 1,99-szorosa, az AUC pedig 3,12-szorosa volt a normális májfunkciójú vizsgálati alanyok értékeinek. A remibrutinib fehérjekötődésében
nem volt különbség a májkárosodásban szenvedő alanyok és a normál májfunkciójú alanyok között (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
18 évesnél fiatalabb betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat remibrutinibbel.
Gyógyszerészeti jellemzők - RHAPSIDO 25 MG
Tablettamag
mannit
mikrokristályos cellulóz kopovidon kroszkarmellóz-nátrium nátrium-sztearil-fumarát nátrium-lauril-szulfát
Tablettabevonat
poli(vinil-alkohol) makrogol 4000 talkum
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A Rhapsido alumínium fóliával lezárt PA/Al/PVC/Al (poliamid/alumínium/polivinilklorid/alumínium) buborékcsomagolásban kerül forgalomba, és 30 db, 60 db vagy 180 db filmtablettát tartalmazó kiszerelésekben kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.