MIKAFUNGIN ACCORD 100 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - MIKAFUNGIN 100 MG
A Mikafungin Accord a következő esetekben javallott:
Felnőttek,serdülők(16éveskortól)ésidősek:
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
Nyelőcső-candidiasis kezelése olyan betegeknél, akiknél alkalmazható intravénás kezelés.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám <500sejt/µl) várható.
Gyermekek(újszülötteketisbeleértve)ésserdülők(16éveskorig):
-
Invazív candidiasis kezelése.
-
A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám <500sejt/µl) várható.
A Mikafungin Accord alkalmazhatóságára vonatkozó döntés meghozatalakor számításba kell venni a májtumorok kialakulásának lehetséges veszélyét (lásd 4.4 pont). Következésképpen a Mikafungin Accord-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha más gombaellenes szer nem megfelelő.
A gombaellenes szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos/nemzeti terápiás útmutatásokat figyelembe kell venni.
A Mikafungin Accord-kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombás fertőzések kezelésében.
Adagolás
A kórokozó organizmus(ok) izolálása és azonosítása érdekében a kezelést megelőzően gombatenyésztéshez és más releváns laboratóriumi vizsgálatokhoz (beleértve a kórszövettani vizsgálatot is) mintákat kell venni. A terápiát a gombatenyésztés és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete előtt meg lehet kezdeni. Mindazonáltal amint ezek az eredmények rendelkezésre állnak, a gombaellenes kezelést annak megfelelően módosítani kell.
A mikafungin adagolási rendje a beteg testtömegétől függ, amint azt a következő táblázat jelzi:
Alkalmazásafelnőtteknél,serdülőknél(16éveskortól)ésidőseknél
| Javallat | ||
| Testtömeg >40kg | Testtömeg ≤40kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100mg/nap* | 2mg/ttkg/nap* |
| Nyelőcső-candidiasis kezelése | 150mg/nap | 3mg/ttkg/nap |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50mg/nap | 1mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40kg-nál nehezebbek vagy 4mg/ttkg/napra azoknál, akik 40kg-osak vagy annál könnyebbek.
Akezelésidőtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egyhétig kell folytatni.
Nyelőcső-candidiasis: A mikafungint a klinikai jelek és tünetek megszűnését követően még legalább egyhétig kell alkalmazni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egyhétig kell alkalmazni.
Alkalmazása4hónaposvagyidősebbgyermekeknélés16évesnélfiatalabbserdülőknél
| Javallat | ||
| Testtömeg >40kg | Testtömeg ≤40kg | |
| Invazív candidiasis kezelése | 100mg/nap* | 2mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés profilaxisa | 50mg/nap | 1mg/ttkg/nap |
*Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40kg-nál nehezebbek vagy 4mg/ttkg/napra azoknál, akik 40kg-osak vagy annál könnyebbek.
Alkalmazása4hónaposnálfiatalabbgyermekeknél(azújszülötteketisbeleértve)
| Javallat | |
| Invazív candidiasis kezelése | 4-10mg/ttkg/nap* |
| Candida-fertőzés megelőzése | 2mg/ttkg/nap |
*A 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 4mg/ttkg dózisban alkalmazott mikafunginnal megközelítőleg olyan gyógyszerexpozíció érhető el, mint felnőtteknél az invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 100mg/nap dózissal. Ha központi idegrendszeri fertőzés gyanúja merül fel, nagyobb adag (pl. 10mg/ttkg) alkalmazandó, mert a mikafungin központi idegrendszeri penetrációja dózisfüggő (lásd 5.2pont).
Akezelésidőtartama
Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egyhétig kell folytatni.
A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A Mikafungin Accord-dal szerzett tapasztalat a kétévesnél fiatalabb betegek esetén korlátozott.
Májkárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre megfelelő adat a mikafungin alkalmazására vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, így alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2pont).
Gyermekek
A 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve) a központi idegrendszeri érintettséggel járó invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 4 és 10mg/ttkg-os adagok biztonságosságát és hatásosságát a kontrollos klinikai vizsgálatok nem igazolták kellőképpen. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2pontban található.
Azalkalmazásmódja
Intravénás alkalmazásra.
A feloldást és a hígítást követően a tiszta, színtelen oldatot intravénás infúzióban, körülbelül egy óra alatt kell beadni. Az ennél gyorsabb infúzió gyakrabban eredményezhet hisztamin-mediált reakciókat. A feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
A készítmény hatóanyagával, más echinocandinokkal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| A májat érintő hatások:Megváltozott hepatocytákból álló gócok (FAH) és hepatocelluláris daganatok kialakulását figyelték meg patkányoknál 3hónapos, vagy annál hosszabb ideig tartó kezelés után. A tumor kialakulásának feltételezett küszöbértéke patkányoknál megközelítőleg a klinikai expozíció értéktartományában van. Ennek a megállapításnak a klinikai fontossága nem ismert. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell a mikafungin-kezelés folyamán. Az adaptív regeneráció és az esetleges következményes májtumor-kialakulás kockázatának minimalizálására a GPT-/GOT-szint jelentős és tartós emelkedése esetén a kezelés korai felfüggesztése javasolt. A mikafungin-kezelést a kockázat/előny arány gondos mérlegelése alapján kell végezni, különösen az olyan betegek esetében, akik súlyos májkárosodásban, vagy olyan krónikus májbetegségben szenvednek, amely pre-neoplasztikus állapotot jelez, mint pl. az előrehaladott májfibrosis, a cirrózis, a vírusos hepatitis, a neonatalis májbetegség vagy a veleszületett enzimhiány; vagy akik egyidejűleg olyan terápiában részesülnek, amelynek hepatotoxikus és/vagy genotoxikus jellemzői is vannak. |
A mikafungin-terápia a májfunkciók jelentős romlásával (a GPT, GOT, vagy az összbilirubin normálérték felső határának háromszorosa fölé történő emelkedése) járt mind az egészséges önkéntesek, mind pedig a betegek esetében. Néhány beteg esetében súlyosabb májkárosodás, hepatitis, vagy májelégtelenség is előfordult, beleértve a halálos eseteket. Az egyévesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek hajlamosabbak lehetnek a májkárosodásra (lásd 4.8pont).
Anaphylaxiásreakciók
A mikafungin alkalmazása során előfordulhatnak anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, a sokkot is beleértve. Amennyiben ezek a reakciók előfordulnak, akkor a mikafungin infúziót le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Bőrreakciók
Exfoliatív bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát és toxicus epidermális necrolysist jelentettek. Ha a betegeknél bőrkiütés jelenik meg, szoros megfigyelés szükséges. A bőrelváltozások súlyosbodása esetén le kell állítani a mikafungin-kezelést.
Haemolysis
A mikafunginnal kezelt betegek esetében ritkán haemolysisről számoltak be, beleértve az akut intravascularis haemolysist vagy a haemolyticus anaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a mikafungin-terápia alatt a haemolysis klinikailag vagy laboratóriumi vizsgálatokkal bizonyítható, gondosan ellenőrizni kell az ezen állapotok súlyosbodására utaló leleteket, és értékelni kell a mikafungin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát.
Avesétérintőhatások
A mikafungin vesepanaszokat, veseelégtelenséget és kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket okozhat. A betegeket a vesefunkció romlásának tekintetében gondosan ellenőrizni kell.
Gyógyszerkölcsönhatások
A mikafungin és az amfotericin B-dezoxikolát kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B-dezoxikolát toxikus hatásainak szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.5pont).
A szirolimuszt, nifedipint, illetve itrakonazolt mikafunginnal kombinációban kapó betegek esetében a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol toxicitásokat ellenőrizni kell, és amennyiben szükséges, a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5pont).
Gyermekek és serdülők
Néhány mellékhatás incidenciája magasabb volt gyermekkorú, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8pont).
Segédanyagok
Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A mikafungin kis valószínűséggel lép interakcióba a CYP3A mediált útvonalakon metabolizált gyógyszerekkel.
Egészséges embereken gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat folytattak, hogy felbecsülhessék a potenciális kölcsönhatásokat a mikafungin és a következő hatóanyagok között: mikofenolát-mofetil, ciklosporin, takrolimusz, prednizolon, szirolimusz, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol és amfotericinB. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a mikafungin farmakokinetikai tulajdonságainak megváltozására. Nem szükséges módosítani a mikafungin dózisát, ha ezeket a gyógyszereket vele egyidejűleg alkalmazzák. Az itrakonazol-, a szirolimusz- és a nifedipin-expozíció (AUC) mikafungin jelenlétében valamelyest megnőtt (sorrendben 22%-kal, 21%-kal, illetve 18%-kal).
A mikafungin és az amfotericinB-dezoxikolát együttes alkalmazása az amfotericinB-dezoxikolát-expozíció 30%-os növekedésével járt. Mivel ez klinikailag jelentős lehet, ezért az együttes alkalmazásra csak abban az esetben kerülhet sor, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericinB-dezoxikolát toxikus hatásainak szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.4pont).
Azoknál a betegeknél, akik a mikafunginnal kombinációban szirolimuszt, nifedipint vagy itrakonazolt is kapnak, ellenőrizni kell a szirolimusz-, nifedipin vagy itrakonazol-toxicitást, és a szirolimusz, nifedipin vagy itrakonazol dózisát szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.4pont).
Terhesség
A mikafungin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során a mikafungin átjutott a placenta gáton és reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A Mikafungin Accord-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a mikafungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatokon végzett kísérletek kimutatták a mikafungin kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról vagy abbahagyásáról, illetve a Mikafungin Accord-kezelés folytatásáról vagy abbahagyásáról szóló döntés során mérlegelni kell, hogy mennyire előnyös a gyermek számára a szoptatás, és mennyire előnyös az anya számára a Mikafungin Accord-kezelés.
Termékenység
Állatkísérletekben testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3pont). A mikafungin embernél befolyásolhatja a férfiak termékenységét.
A mikafungin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a mikafunginnal végzett kezelés alatt szédülést észleltek (lásd 4.8pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatok alapján összesen a betegek 32,2%-a tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (2,8%), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (2,7%), a phlebitis (2,5%, elsősorban az infúziót perifériás vénába kapó, HIV fertőzött betegeknél), hányás (2,5%) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (2,3%).
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint és a MedDRA által preferált szakkifejezéseknek megfelelően vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Gyakori ≥1/100–<1/10 | Nem gyakori ≥1/1000–<1/100 | Ritka ≥1/10000–<1/1000 | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | leukopenia, neutropenia, anaemia | pancytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypoalbuminaemia | hemolyticus anaemia, haemolysis (lásd 4.4pont) | disszeminált intravascularis coagulatio |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | anaphylaxiás / anaphylactoid reakciók (lásd 4.4pont), túlérzékenység | anaphylaxiás és anaphylactoid sokk (lásd 4.4pont) | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | hyperhidrosis | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia | hyponatraemia, hyperkalaemia, hypophosphataemia, anorexia | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomnia, szorongás, zavartság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | fejfájás | aluszékonyság, tremor, szédülés, dysgeusia | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia, palpitatiók, bradycardia | |||
| Érbetegségek és tünetek | phlebitis | hypotensio, hypertensio, kipirulás | sokk | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe | |||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom | emésztési zavar, székrekedés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett alkalikus-foszfatáz-vérszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett bilirubin-vérszint (beleértve a hyperbilirubinaemiát is), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények | Májelégtelenség (lásd 4.4pont), emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, sárgaság, cholestasis, hepatomegalia, hepatitis | májsejtkárosodás, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4pont) | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | bőrkiütés | urticaria, pruritus, erythema | toxicus bőr eruptio, erythema multiforme, Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermális necrolysis (lásd 4.4pont) | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | emelkedett kreatinin vérszint, emelkedett karbamid vérszint, a veseelégtelenség súlyosbodása | vesekárosodás (lásd 4.4pont), akut veseelégtelenség | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | láz, hidegrázás | thrombosis az injekció beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, perifériás oedema | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje |
Kiválasztottmellékhatásokleírása:
Lehetségesallergiaszerűtünetek
A klinikai vizsgálatokban olyan tünetekről számoltak be, mint például a bőrkiütés és a hidegrázás. A többségük enyhe vagy közepesen erős intenzitású volt, és nem korlátozta a kezelést. Súlyos reakciókról (pl. anaphylactoid reakció 0,2%, 6/3028) nem gyakran számoltak be a mikafungin-kezelés alatt, és csak olyan betegek esetében, akik komoly alapbetegségben szenvedtek (pl. előrehaladott AIDS, rosszindulatú daganatok), amelyek többféle gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést tettek szükségessé.
Hepaticusmellékhatások
A hepaticus mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a klinikai vizsgálatok során, mikafunginnal kezelt betegeknél 8,6% volt (260/3028). A hepaticus mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakrabban előforduló reakciók az AP- (2,7%), a GOT- (2,3%), a GPT- (2,0%), a vér bilirubinszintjének növekedése (1,6%), valamint a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (1,5%) voltak. Néhány beteg (1,1%; 0,4% súlyos) abbahagyta a kezelést a hepaticus mellékhatások következtében. Komoly májműködési zavar nem gyakran fordult elő (lásd 4.4pont).
Azinjekcióbeadásihelyénelőfordulóreakciók
Az injekció beadási helyén előforduló mellékhatások egyike sem korlátozta a kezelést.
Gyermekekésserdülők
Néhány (az alábbi táblázatban felsorolt) mellékhatás előfordulási gyakorisága magasabb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegek körében. Ezenfelül, az egy évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek esetében kétszer gyakrabban fordult elő a GPT, GOT és AP növekedése, mint az idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 pont). Ezen eltérések legvalószínűbb oka az, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt felnőtteknél, illetve az idősebb gyermekgyógyászati betegeknél mások voltak az alapbetegségek. A vizsgálatba történő belépéskor a neutropeniás gyermekgyógyászati betegek aránya többszöröse volt a felnőtteknél tapasztaltnak (a gyermekek 40,2%-a és a felnőttek 7,3%-a), csakúgy, mint az allogén HSCT-ben (gyermekek 29,4%-a, felnőttek 13,4%-a), valamint a rosszindulatú haematológiai betegségekben szenvedők esetében (gyermekek 29,1%-a, felnőttek 8,7%-a).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | thrombocytopenia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Gyakori | tachycardia |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori | hypertensio, hypotensio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Gyakori | hyperbilirubinaemia, hepatomegalia |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori | akut veseelégtelenség, emelkedett karbamid vérszint |
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok során felnőtt betegeknél az ismételt, legfeljebb 8mg/ttkg-os napi dózisok (a maximális teljes dózis 896mg) alkalmazása esetén nem jelentettek dózislimitáló toxicitást. Egy spontán eset során számoltak be arról, hogy egy újszülött beteg 16mg/ttkg/nap adagot kapott. A magas dózissal összefüggésbe hozható mellékhatásokról nem számoltak be.
A mikafungin túladagolásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Túladagolás esetén az általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A mikafungin fehérjéhez való kötődése erős, és nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - MIKAFUNGIN 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb antimycoticumok szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: J02AX05
Hatásmechanizmus
A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3-β-D-glukán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3-β-D-glukán nincs jelen az emlős sejtekben.
A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida faj esetében, és kimagasló mértékben gátolja az Aspergillus fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait.
PK/PDösszefüggés
A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a mikafungin expozíció és a MIC érték hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatásosság között. Ezekben a modellekben a C. albicans esetében
~2400-as, míg a C.glabrata esetében ~1300-as arány volt szükséges. A Mikafungin Accord ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candidaspp. vad típusú eloszlása esetében.
Rezisztencia-mechanizmus(ok)
Mint minden antimikrobás szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glukán szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben.
Az érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a Mikafungin Accord vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>.
Klinikaivizsgálatokbólszármazóinformációk
Candidaemia és invazív candidiasis: A mikafungin (100mg/nap vagy 2mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatásos és jobban tolerálható volt, mint a liposzomális amfotericinB (3mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére egy randomizált, kettős vak, multinacionális „non- inferioritás” típusú vizsgálat során. A mikafungin- és a liposzomális amfotericinB-kezelés medián időtartama 15nap volt (4–42nap felnőtteknél, 12–42nap gyermekeknél).
A non-inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatásossági mutatók konzisztensek voltak függetlenül a fertőzést okozó Candida fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropeniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomeruláris filtrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzomális amfotericinB esetén.
A kezelés összesített eredményessége a „per protokoll” elemzés szerint, az invazív candidiasis vizsgálatban
| Mikafungin | Liposzomális Amfotericin B | %-os különbség [95%-os CI] | |||
| N | n (%) | N | n (%) | ||
| Felnőtt betegek | |||||
| A kezelés összesített eredményessége | 202 | 181 (89,6) | 190 | 170 (89,5) | 0,1 [-5,9, 6,1] † |
| A kezelés összesített eredményessége neutropeniás státuszban | |||||
| Neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 24 | 18 (75,0) | 15 | 12 (80,0) | 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ |
| Nincs neutropenia a vizsgálat megkezdésekor | 178 | 163 (91,6) | 175 | 158 (90,3) | |
| Gyermekgyógyászati betegek | |||||
| A kezelés összesített eredményessége | 48 | 35 (72,9) | 50 | 38 (76,0) | -2,7 [-17,3, 11,9] § |
| < 2 éves kor | 26 | 21 (80,8) | 31 | 24 (77,4) | |
| Koraszülött csecsemők | 10 | 7 (70,0) | 9 | 6 (66,7) | |
| Újszülöttek (0 naptól < 4 hetes korig) | 7 | 7 (100) | 5 | 4 (80) | |
| 2 és 15 éves kor között | 22 | 14 (63,6) | 19 | 14 (73,7) | |
| Felnőttekésgyermekekegyütt,akezelésösszesítetteredményességeaCandidafajokesetében | |||||
| Candidaalbicans | 102 | 91 (89,2) | 98 | 89 (90,8) | |
| Nem albicans fajok ¶: összes | 151 | 133 (88,1) | 140 | 123 (87,9) | |
| C.tropicalis | 59 | 54 (91,5) | 51 | 49 (96,1) | |
| C.parapsilosis | 48 | 41 (85,4) | 44 | 35 (79,5) | |
| C.glabrata | 23 | 19 (82,6) | 17 | 14 (82,4) | |
| C.krusei | 9 | 8 (88,9) | 7 | 6 (85,7) | |
† Mikafungin ráta mínusz a liposzomális amfotericinB ráta, és 2-oldalas 95%-os konfidencia intervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján.
‡ Neutropeniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont.
§ A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non-inferioritás vizsgálatára.
¶ Klinikai hatásosságot figyeltek még meg (<5beteg esetén) a következő Candida fajoknál:
C.guilliermondii, C.famata, C.lusitaniae, C.utilis, C.inconspicua és C.dubliniensis.
Nyelőcső-candidiasis: egy, a nyelőcső-candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős-vak vizsgálatban 518beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150mg mikafungin (N=260) és 200mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0.stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin-csoport 87,7%-ánál (228/260), míg a flukonazol-csoport 88,0%-ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%-os CI: [-5,9%, 5,3%]). A 95%-os CI alsó határértéke az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási határérték felett volt, ami a non-inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a terápiás csoportokban hasonló volt.
Profilaxis: A mikafungin hatásosabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikus őssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban). A kezelés sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropeniás volt a vizsgálat megkezdésekor (<200neutrophil/µl). A neutropénia fennállásának medián időtartama 13nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50mg (1,0mg/kg), a flukonazolé 400mg (8mg/kg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19nap volt a mikafungin és 18nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84).
A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%-kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 7beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida-fertőzést figyeltek meg 4betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 2beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0betegnél). A mellékhatások természete és előfordulási gyakorisága a terápiás csoportokban hasonló volt.
Felszívódás
A farmakokinetika a 12,5mg-tól a 200mg-ig és a 3mg/ttkg-tól 8mg/ttkg-ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és a dinamikus egyensúlyi állapot általában 4-5napon belül kialakul.
Eloszlás
Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben.
A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazma proteinekhez (>99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10–100µg/ml). Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen (Vss) körülbelül 18-19liter volt.
Biotranszformáció
A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M-1- (katekol forma), M-2- (az M-1 metoxi formája) és M-5- (az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Ezen metabolitok expozíciója alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin össz- hatásosságában.
Bár a mikafungin invitro a CYP3A szubsztrátja, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin metabolizmusának nem jelentős útvonala in vivo.
Eliminációésexkréció
Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10–17óra, és egészen a 8mg/ttkg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad. A teljes clearance 0,15–0,3ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független a dózistól.
Egyszeri 14C-mikafungin (25mg) dózis egészséges önkénteseknek történő adását követően 28nap alatt a radioaktivitás 11,6%-át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%-át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M-1 és M-2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M-5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%-ot tett ki.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek: Gyermekeknél az AUC-értékek a 0,5–4mg/ttkg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance-t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35-szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4hónapos–5éves) gyermekeknél és 1,14-szor nagyobbak voltak a 6–11éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12–16éves) gyermekeknél az átlagos clearance értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz. A 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testsúlyra korrigált clearance körülbelül 2,6-szer nagyobb, mint az idősebb (12–16éves) gyermekeknél, és 2,3-szor nagyobb, mint felnőtteknél.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170µg×óra/l minimális AUC-értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10mg/ttkg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida-fertőzések kezeléséhez szükséges a célexpozíció eléréséhez.
Idősek:
Egyszeri, 1órás, 50mg-os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66–78év) hasonló volt a fiatal (20–24éves) alanyokéhoz. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Májkárosodásban szenvedő betegek:
Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 7–9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhétől a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 10–12) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin plazmakoncentrációt és magasabb hidroxi-metabolit (M-5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyokon (n=8). Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek egy adagolási javaslat alátámasztásához.
Vesekárosodásban szenvedő betegek:
A súlyos vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] <30ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Nem/rassz:
A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására.
Gyógyszerészeti jellemzők - MIKAFUNGIN 100 MG
laktóz-monohidrát
citromsav (a pH beállításához) (E330)
nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524)
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy adható egy infúzióban.
Bontatlaninjekciósüveg:
2év.
Elkészítettkoncentrátuminjekciósüvegben
9mg/ml koncentrációjú (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldatos infúzióval elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2–8°C-on, illetve 20–25°C-on 48órán át igazolt.
Hígítottinfúziósoldat
9mg/ml koncentrációjú (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50mg/ml koncentrációjú (5%) glükóz oldatos infúzióval felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása, fénytől védve, 2–8°C-on, illetve 20–25°C-on 96órán át igazolt.
A Mikafungin Accord tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból a feloldott és hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2–8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.
Bontatlaninjekciósüveg:
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
50mg-os injekciós üveg: Átlátszó injekciós üveg (10ml), brómbutil gumidugóval és alumínium lepattintható záróelemmel és kék színű, polipropilén kupakkal.
100mg-os injekciós üveg: Átlátszó injekciós üveg (10ml) brómbutil gumidugóval és alumínium lepattintható záróelemmel és piros színű, polipropilén kupakkal.
1injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A Mikafungin Accord-ot tilos az alább felsorolt gyógyszereken kívül más gyógyszerekkel keverni vagy egyazon infúzióban beadni. A Mikafungin Accord-ot aszeptikus módszerek alkalmazásával, szobahőmérsékleten, az alábbiak szerint kell feloldani és hígítani:
-
Az injekciós üvegről el kell távolítani a műanyag kupakot, és a dugót alkohollal fertőtleníteni kell.
-
Ötmilliliter 9mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúziót (a 100ml-es üvegből vagy zsákból kivéve) kell aszeptikusan és lassan befecskendezni minden egyes injekciós üvegbe, annak belső fala mentén. Bár a koncentrátum fel fog habzani, mindent el kell követni, hogy a képződő hab mennyisége minél kevesebb legyen. A milligrammban megadott, szükséges dózis eléréséhez a megfelelő számú, Mikafungin Accord port tartalmazó injekciós üveg tartalmát kell feloldani (lásd az alábbi táblázatot).
-
Az injekciós üveget óvatosan forgatni kell. FELRÁZNI TILOS! A por teljesen fel fog oldódni. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. Ezért a fel nem használt, elkészített koncentrátumot azonnal meg kell semmisíteni.
-
Minden egyes injekciós üvegből az elkészített koncentrátum teljes mennyiségét ki kell szívni, és vissza kell juttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. A készítmény feloldást és hígítást követő tárolására vonatkozó információkat lásd a 6.3pontban.
-
A hígított oldat elegyítése érdekében az infúziós üveget/zsákot óvatosan meg kell fordítani, de a habzás elkerülése érdekében NEM szabad felrázni. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros vagy csapadékos.
-
A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot a fénytől való védelem érdekében egy lezárható, a fényt nem áteresztő zacskóba kell helyezni.
-
Kizárólag tiszta és részecskéktől mentes oldatot használjon.
Az oldatos infúzió elkészítése
| Dózis (mg) | Felhasználandó, Mikafungin Accord-ot tartalmazó injekciós üveg (mg/injekciós üveg) | Injekciós üvegenként hozzáadandó nátrium-klorid (0,9%), vagy glükóz (5%) térfogata | A feloldott por térfogata (koncentráció) | Standard infúzió (100 ml-re kiegészítve) Végső koncentráció |
| 50 | 1 × 50 | 5 ml | kb. 5 ml (10 mg/ml) | 0,5 mg/ml |
| 100 | 1 × 100 | 5 ml | kb. 5 ml (20 mg/ml) | 1,0 mg/ml |
| 150 | 1 × 100 + 1 × 50 | 5 ml | kb. 10 ml | 1,5 mg/ml |
| 200 | 2 × 100 | 5 ml | kb. 10 ml | 2,0 mg/ml |
A feloldást és a hígítást követően a tiszta, színtelen oldatot körülbelül 1óra alatt, intravénás infúzió formájában kell beadni.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).