POMBILITI 105 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - POMBILITI 105 MG
A Pombiliti (alfa-cipaglükozidáz) hosszú távú enzimpótló terápia, amelyet az enzimstabilizáló miglusztáttal kombinálva alkalmaznak késői kezdetű Pompe-kórban (sav-α-glükozidáz- [GAA] hiány) szenvedő felnőttek kezelésére.
A kezelést a Pompe-kórban vagy más örökletes metabolikus vagy neuromuscularis betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie.
Az alfa-cipaglükozidázt 65 mg-os miglusztát kemény kapszulával együtt kell alkalmazni. Emiatt a 65 mg-os miglusztát kemény kapszulák alkalmazási előírását (SmPC) el kell olvasni az alfa-
cipaglükozidáz bevétele előtt a kapszulák számára (testtömegtől függően), az adagolás időzítésére és a koplalásra vonatkozóan.
Adagolás
Az alfa-cipaglükozidáz ajánlott dózisa kéthetente 20 mg/ttkg. A alfa-cipaglükozidáz infúziós beadása a miglusztát kapszulák bevétele után 1 órával kezdődjék. Ha az infúzió elindítását bármi késlelteti, annak kezdete nem haladhatja meg a miglusztát bevételét követő 3 órát.
1. ábra Az adagolás menetrendje*A alfa-cipaglükozidáz infúzió beadása a miglusztát kapszulák bevétele után 1 órával kezdődjön. Ha az infúzió beadásának megkezdését valami késlelteti, a késés nem haladhatja meg a 3 órát a miglusztát bevétele után.
A beteg terápiás válaszát rutinszerűen kell értékelni a betegség összes klinikai manifesztációjának átfogó értékelése alapján. Elégtelen válasz vagy nem tolerálható biztonságossági kockázat esetén mérlegelni kell a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz-kezelés leállítását, lásd 4.4 pont. A két gyógyszer alkalmazását együtt kell folytatni vagy leállítani.
A betegek átállítása más enzimpótló terápiáról (enzyme replacement therapy, ERT)
Ha a beteg egy másik ERT-ről áttér a miglusztát terápiával kombinált alfa-cipaglükozidázra, akkor a beteg a következő ütemezett adagolási időpontban (azaz körülbelül 2 héttel az utolsó ERT beadása után) megkezdheti az alfa-cipaglükozidáz–miglusztát-terápiát.
Azoknak a betegeknek, akik más ERT-ről áttértek a miglusztát terápiával kombinált alfa- cipaglükozidázra, tanácsolni kell, hogy folytassák a korábbi ERT-vel együtt alkalmazott premedikációkat az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-associated reaction, IAR) minimalizálása érdekében. A premedikáció a tolerálhatóságtól függően módosítható (lásd 4.4. pont).
Kihagyott dózis
Ha a miglusztát orális alkalmazását követő 3 órán belül nem lehet elkezdeni az alfa-cipaglükozidáz infúziót, akkor a miglusztát bevétele után legalább 24 órával ütemezze át az alfa-cipaglükozidáz- és a miglusztát-kezelést. Ha a beteg az alfa-cipaglükozidázt és a miglusztátot egyaránt kihagyja, a kezelést a lehető leghamarabb pótolni kell.
Különleges betegcsoportok Idősek
Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az alfa-cipaglükozidáz–miglusztát-terápiával kapcsolatban 65 évesnél idősebb betegeknél. Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).
Vese- vagy májkárosodás
A miglusztát terápiával kombinált alfa-cipaglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték. Kéthetente történő alkalmazás esetén a mérsékelt vagy súlyos vese- vagy májkárosodás következtében megnövekedett plazmamiglusztát- expozíció várhatóan nem befolyásolja jelentősen az alfa-cipaglükozidáz expozícióját, és várhatóan nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben az alfa-cipaglükozidáz hatásosságát és biztonságosságát. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az alfa- cipaglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték májkárosodásban szenvedő betegeknél, és ilyen betegek számára nincs javasolt specifikus adagolási rend.
Gyermekek és serdülők
A miglusztát-kezeléssel kombinált alfa-cipaglükozidáz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Az alfa-cipaglükozidáz intravénás infúzióban alkalmazandó.
A 20 mg/ttkg dózisú infúziót általában 4 óra alatt adják be, ha a beteg tolerálja. Az infúziót lépésenként kell beadni. Az alfa-cipaglükozidáz első infúziójának javasolt sebessége az induláskor 1 mg/ttkg/óra. Ezt az infúziós sebességet fokozatosan növelni lehet 2 mg/ttkg/óra-val, körülbelül 30 percenként, ha nem jelentkeznek infúzióval összefüggő reakció (IAR) jelei, amíg a 7 mg/kg/óra maximális infúziós sebességet el nem érjük. Az infúzió sebességét a beteg korábbi infúzióbeadási tapasztalatai alapján kell meghatározni. Enyhe–közepesen súlyos IAR esetén az infúzió sebessége lassítható vagy az infúzió ideiglenesen leállható. Súlyos allergia, anafilaxia, súlyos IAR esetén az
alkalmazást azonnal abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Otthoni infúzió
Az alfa-cipaglükozidáz-infúzió otthoni beadása megfontolható azoknál a betegeknél, akik jól tolerálják az infúziót, és néhány hónapja nem fordult elő náluk mérsékelt vagy súlyos IAR. Az arra vonatkozó döntést, hogy az infúzió beadása történhet-e a beteg otthonában, a kezelőorvos értékelését és javaslatát követően kell meghozni. A döntésnél figyelembe kell venni a beteg alapbetegségeit és azt, hogy képes-e betartani az otthoni alkalmazásra vonatkozó követelményeket. A következő szempontokat kell figyelembe venni:
-
A betegnél nem állhat fenn olyan egyidejű állapot, amely az orvos véleménye szerint befolyásolhatja a betegnél az infúzió tolerálását.
-
A beteg állapota orvosi szempontból stabilnak tekinthető. Az otthoni infúzió megkezdése előtt átfogó értékelést kell végezni.
-
A betegnek néhány hónapig alfa-cipaglükozidáz-infúziót kellett kapnia egy Pompe-betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett, ami történhetett kórházban vagy más megfelelő járóbeteg-ellátó környezetben. Az otthoni infúzió megkezdésének előfeltétele a jól tolerált infúzió-beadások menetének dokumentálása.
-
A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie az infúziós eljárás otthoni betartására.
-
Ki kell dolgozni az otthoni infúzióbeadáshoz kapcsolódó infrastruktúrát, erőforrásokat és eljárásokat, beleértve a képzést is, létre kell hozni és elérhetővé kell tenni az egészségügyi szakemberek számára. Az egészségügyi szakembernek mindig elérhetőnek kell lennie az otthoni infúzió beadási ideje alatt és után egy adott ideig, attól függően, hogy a beteg hogyan tolerálta az infúziót, mielőtt az otthoni alkalmazást elindítanák.
Ha a beteg nemkívánatos reakciókat tapasztal az otthoni infúzió során, az infúziós folyamatot azonnal le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell indítani (lásd 4.4 pont). Előfordulhat, hogy a további infúziókra kórházban vagy megfelelő járóbeteg-ellátásban kell sort keríteni, amíg ezek a mellékhatások el nem múlnak. A dózis és az infúzió sebessége nem módosítható a felelős orvos megkérdezése nélkül.
Az elkészített gyógyszer hígítás előtt átlátszó vagy opálos, színtelen vagy enyhén sárgás oldat. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.
Életveszélyes túlérzékenység a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben. Sikertelen rechallenge esetén lásd: 4.4. és 4.8. pont.
A miglusztát ellenjavallata.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetőségének érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Anafilaxia és infúzióval összefüggő reakciók (IAR)
Súlyos anafilaxia és IAR fordult elő néhány betegnél az infúzió alatt és az alfa-cipaglükozidáz-infúzió után, lásd 4.8 pont. Orális antihisztamin, lázcsillapító és/vagy kortikoszteroid premedikáció adható a korábbi ERT-kezelés során tapasztalt IAR-ekkel kapcsolatos jelek és tünetek kezelésére. Az infúzió sebességének csökkentése, az infúzió átmeneti felfüggesztése, orális antihisztaminnal vagy lázcsillapítóval végzett tüneti kezelés és megfelelő újraélesztési intézkedések megfontolandók a súlyos IAR-ek kezelése érdekében. Az enyhe vagy közepesen súlyos és átmeneti IAR-ek megfelelően kezelhetők az infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió megszakításával és lehetséges, hogy orvosi kezelésre vagy az alfa-cipaglükozidáz abbahagyására nincs szükség.
Ha anafilaxia vagy súlyos allergiás reakció lép fel, az infúzió beadását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Be kell tartani az anafilaxiás reakciók sürgősségi kezelésére vonatkozó aktuális ellátási szabályokat, valamint a cardiopulmonalis újraélesztő felszerelésnek könnyen elérhetőnek kell lennie. Gondosan mérlegelni kell az alfa-cipaglükozidáz újbóli alkalmazásának kockázatait és előnyeit az anafilaxiát vagy súlyos allergiás reakciót követően, és megfelelő újraélesztési intézkedéseket kell végrehajtani, ha a gyógyszer újbóli beadása mellett döntenek. Ha a beteg otthoni környezetben anafilaxiát vagy súlyos allergiás reakciókat tapasztal, és ha a beteg folytatja a terápiát, akkor a következő infúziókat szakellátó helyen kell beadni, ahol adottak az ilyen egészégügyi vészhelyzet kezelésének feltételei.
Akut cardiorespiratoricus elégtelenség kockázata az arra hajlamos betegeknél
Az akut légzőszervi alapbetegségben szenvedő, illetve csökkent szív- és/vagy légzésfunkciójú betegeknél fennállhat a cardiorespiratoricus rendszert érintő probléma súlyos exacerbációjának kockázata az infúziók során. Az alfa-cipaglükozidáz-infúzió alatt rendelkezésre kell állnia a megfelelő egészségügyi személyzetnek és a monitorozási eszközöknek.
Immunkomplexszel összefüggő reakciók
Más enzimpótló terápiákkal (ERT) kapcsolatban immunkomplex reakciókról számoltak be magas IgG-antitest-titerű betegeknél, beleértve a súlyos bőrreakciókat és a nephrosis szindrómát. Potenciális csoporthatás nem zárható ki. A betegeket monitorozni kell a szisztémás immunkomplexszel összefüggő reakciók klinikai jelet és tüneteit, miatt a beteg miglusztáttal együtt adott alfa- cipaglükozidáz infúziót kap. Ha immunkomplexszel összefüggő reakciók lépnek fel, fontolóra kell venni az alfa-cipaglükozidáz adásának megszakítását, és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi kezelést. Immunkomplexszel összefüggő reakciót követően minden érintett betegnél ismét mérlegelni kell az alfa-cipaglükozidáz alkalmazásának előny–kockázat-arányát.
Nátrium
Ez a gyógyszer 10,5 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,52%-ának felnőtteknél.
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az alfa-cipaglükozidáz vagy az alfa-cipaglükozidáz miglusztáttal kombinált alkalmazásával kapcsolatban. Mivel az alfa-cipaglükozidáz egy rekombináns humán fehérje, nem valószínű, hogy citokróm P450 vagy P-gP által mediált interakciókba lép más gyógyszerekkel.
Fogamzásgátlás nőknél
A fogamzóképes nőknek megbízható fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után még 4 hétig, (lásd:
5.3 pont). A gyógyszer alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást.
Terhesség
Nincsenek klinikai adatok az alfa-cipaglükozidáz miglusztáttal kombinált alkalmazásáról terhes nőknél. A miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidázzal és a miglusztáttal önmagában végzett állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, (lásd: 5.3 pont). Az alfa-cipaglükozidáz miglusztáttal kombinált alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az alfa-cipaglükozidáz és a miglusztát kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a miglusztát szekrécióját és az alfa-cipaglükozidáz kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd: 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy az alfa-cipaglükozidáz miglusztáttal kombinált kezelés megszakításáról figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Nincs klinikai adat az önmagában vagy miglusztáttal kombinációban alkalmazott alfa-cipaglükozidáz termékenységre gyakorolt hatásáról.
Hím patkányoknál nem figyeltek meg a spermatogenezisre gyakorolt hatást a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz vagy az alfa-cipaglükozidáz önmagában történő beadását követően (lásd:
5.3. pont).
Nőstény patkányoknál a beágyazódás előtti veszteség növekedését figyelték meg az alfa- cipaglükozidáz és a miglusztát kombinációja és az önmagában alkalmazott miglusztát esetében (lásd: 5.3. pont).
Az alfa-cipaglükozidáz kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel mellékhatásként szédülésről, alacsony vérnyomásról és aluszékonyságról számoltak be. Az alfa-cipaglükozidáz beadását követően elővigyázatosság szükséges a gépjárművezetés vagy bármilyen eszköz vagy gép használata során.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett, kizárólag az alfa-cipaglükozidáznak tulajdonítható mellékhatások a szédülés (2,6%), kipirulás (2,0%), aluszékonyság (2,0%), mellkasi diszkomfortérzés (1,3%), köhögés, (1,3%), az infúzió beadási helyén fellépő duzzanat (1,3%) és fájdalom (1,3%) volt.
Kizárólag az alfa-cipaglükozidáznak tulajdonítható súlyos mellékhatások a következők voltak: garatödéma (0,7%), presyncope (0,7%), láz (0,7%), hidegrázás (4,0%), dyspnoe (0,7%) és zihálás
(0,7%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások értékelése 3 klinikai vizsgálat összesített biztonságossági elemzésével az alfa- cipaglükozidáz miglusztáttal kombinált terápiában részesülő betegek beszámolója alapján történt. Az expozíció teljes átlagos időtartama 28,0 hónap volt.
A nemkívánatos gyógyszerreakciókat a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint soroljuk fel az
-
táblázatban. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Az alfa-cipaglükozidáz-kezelésben részesülő betegeknél észlelt mellékhatások összefoglalása
Szervrendszeri kategória(SOC) Gyakoriság Mellékhatás (preferred term) Immunrendszeri betegségek éstünetek Gyakori Anafilaxiás reakciók‡1 Nem gyakori Túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés*, remegés, aluszékonyság*,ízérzékelési zavar, paraesthesia Nem gyakori Egyensúlyzavar, égő érzés*, migrén4, presyncope* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia6 Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás*, alacsony vérnyomás* Szervrendszeri kategória (SOC) Gyakoriság Mellékhatás (preferred term) Nem gyakori Sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Gyakori Diszpnoé, köhögés* Nem gyakori Asthma, száj-garatüregi diszkomfortérzés*, garatödéma*, zihálás* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom7, flatulencia, haspuffadás, hányás Nem gyakori Dyspepsia*, nyelőcsőfájdalom*, nyelőcsőgörcs, szájüregi diszkomfortérzés*,szájüregi fájdalom, nyelvduzzanat* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Urticaria3, kiütés2, pruritus, hyperhidrosis Nem gyakori Bőrelszíneződés, bőrödéma* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcsök, myalgia, artralgia,izomgyengeség Nem gyakori Lágyékfájdalom, izomfáradtság, musculoscletalis merevség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Kimerültség, láz, hidegrázás, mellkasi diszkomfortérzés*, az infúzió beadási helyén fellépő duzzanat*, fájdalom*, perifériásduzzanat Nem gyakori Asthenia, arcfájdalom, az infúzió beadásánakhelyén fellépő fájdalom*, rossz közérzet*, nem szív eredetű mellkasi fájdalom, duzzadt arc* Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett vérnyomás5 Nem gyakori Testhőmérséklet-ingadozás*, csökkent limfocitaszám Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Könnyen felhorzsolódó bőr* * Csak alfa-cipaglükozidáz esetén jelentették
‡ Lásd alább az „Infúzióval kapcsolatos reakciók” című részt.
1 Az anafilaxiás reakció terminusba beletartozik az anafilaxia, az anafilaxiás reakció és az anafilaktoid reakció.
-
A kiütések terminusba beletartoznak a kiütések, az erythemás kiütések és a macularis kiütések.
-
Az urticaria terminusba beletartozik az urticariás kiütés és mechanikus urticaria.
-
A migrén terminusba beletartozik az aurás migrén.
-
Az emelkedett vérnyomás terminusba beletartozik a hypertonia és a vérnyomás-emelkedés.
-
A tachycardia terminusba beletartozik a sinus tachycardia.
-
A hasi fájdalom terminusba beletartozik a gyomortáji fájdalom és az alhasi fájdalom.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Infúzióval kapcsolatos reakciók (IAR)
A III. fázisú vizsgálatban az alfa-cipaglükozidáz-infúzió alatt vagy az infúzió befejezését követő 2 órán belül a következő IAR-okról számoltak be: hasi puffadás, hidegrázás, láz, szédülés, ízérzékelési zavar, dyspnoe, viszketés, kiütés és kipirulás.
A III. fázisú vizsgálat során a betegek 0,7%-a tapasztalt súlyos (generalizált viszketegség, dyspnoe és hypotonia által jellemzett) nemkívánatos anafilaxiát az alfa-cipaglükozidáz és miglusztát kombinált kezelésben. Az alfa-cipaglükozidázt és miglusztátot kapó betegek 1,3%-a hagyta abba a kezelést IAR- ok (anafilaxia és hidegrázás) miatt. A legtöbb IAR enyhe vagy közepesen súlyos, és átmeneti jellegű volt.
Immungenitás
A III. fázisú vizsgálatban a pozitív specifikus anti-rhGAA antitestekkel és kimutatható titerekkel rendelkező, az alfa-cipaglükozidáz-terápiában még nem részesült betegek százalékos aránya a kiinduláskori 0%-ról 87,5%-ra nőtt az utolsó vizsgálati viziten; az ERT-terápiában részesült, pozitív specifikus anti-rhGAA antitestekkel és kimutatható titerekkel rendelkező betegek százalékos aránya stabil maradt az alfa-cipaglükozidáz-terápiában részesülő betegeknél (83,1% a kiinduláskor, 74,1% az utolsó vizsgálati viziten).
Azon betegek többsége, akiket korábban ERT-vel már kezeltek vagy még nem kezeltek ERT-vel és alfa-cipaglükozidáz-kezelést kaptak, a neutralizáló antitestekre (NABs) nézve pozitív eredménnyel rendelkeztek a kezelés után. Az enzimaktivitás-gátló NAB-ok előfordulása hasonló volt az alfa- cipaglükozidázzal és az alfa-alglükozidázzal kezelt alanyok között.
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés után IAR lépett fel, anti-rhGAA IgE (immunglobulin E) próbát végeztek az IAR-t követően; az IAR előfordulása nem mutatott egyértelmű trendet az anti- rhGAA IgE vagy az összes anti-rhGAA antitest előfordulásával.
Összességében nem volt nyilvánvaló összefüggés az immungenitás és a biztonságosság, a farmakokinetika vagy a farmakodinámiás hatások között. A betegeknél azonban figyelemmel kell kísérni a szisztémás immunkomplexszel összefüggő reakciók jeleit és tüneteit, lásd 4.4 pont.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az
V. függelékben felsorolt nemzeti bejelentési rendszer használatával.
-
Farmakológiai tulajdonságok - POMBILITI 105 MG
Farmakoterápiás csoport: egyéb tápcsatornai és anyagcseretermékek, enzimek. ATC-kód:A16AB23 Hatásmechanizmus
A Pompe-kórt az alfa-glükozidáz (GAA) enzim hiánya okozza, amely a lizoszómában a glikogént glükózzá bontja. Az alfa-cipaglükozidáz a hiányzó vagy károsodott endogén enzim pótlására szolgál.
Az alfa-cipaglükozidázt a miglusztát stabilizálja, minimalizálva az enzimaktivitást a vérben a bis- M6P N-glikánokkal dúsított hidrolitikus glikogénspecifikus enzim infúziója alatt a nagy affinitású kationfüggetlen mannóz-6-foszfát receptor- (CI-MPR) kötődés érdekében. A kötődést követően a lizoszómába ágyazódik, ahol proteolitikus hasításon és N-glikán szétvágáson esik át, amelyek a GAA enzim legérettebb és legaktívabb formájának eléréséhez egyaránt szükségesek. Az alfa- cipaglükozidáz enzimatikus aktivitást fejt ki a glikogén hasítása és az intramuszkuláris glikogén csökkentése során, valamint csökkenti a szövetkárosodást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy 52 hetes, III. fázisú, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, nemzetközi, multicentrikus klinikai vizsgálatot végeztek Pompe-kórral diagnosztizált felnőtt (≥ 18 éves) alanyoknál. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 20 mg/ttkg alfa-cipaglükozidáz és 195 mg vagy 260 mg miglusztát kombinációjára a beteg testtömege alapján vagy 20 mg/ttkg alfa-alglükozidáz és placebo kombinációjára kéthetente történő alkalmazással 52 héten át. A hatásossági populáció összesen
122 alanyt tartalmazott, akik közül 95 kapott korábban ERT-t alfa-alglükozidázzal (ERT-vel már kezelt alanyok), és 27 alany soha nem kapott ERT-t (ERT-vel még nem kezeltek).
A demográfiai adatok, a kiindulási 6 perces járáspróba (6-Minute Walk Distance, 6MWD) és az ülő helyzetben mért, százalékban kifejezett forszírozott vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) általában hasonlóak voltak a 2 kezelési karon, lásd a 2. táblázatot. Az ERT-vel már kezelt alanyok több mint kétharmada (67%) kapott ERT kezelést több mint 5 éve a III. fázisú vizsgálatba való belépés előtt (átlag: 7,4 év).
-
táblázat: Az alanyok demográfiai adatai és kiindulási jellemzői
Kiindulási jellemzők Alfa-cipaglükozidázmiglusztáttal kombinálva N=85 Alfa-alglükozidáz és placebo kombinációjaN=37 Életkor a tájékoztatás utáni beleegyezésidőpontjában (év), átlag (SD) 47,6 (13,3) 45,4 (13,4) Férfi % 36 (42,4) 19 (51,4) Testtömeg (kg), átlag (SD) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0) Korábban ERT-t már kapott, n, (%) 65 (76,5) 30 (81,1) Életkor az első ERT dózisnál (év), átlag (SD) 40,8 (12,7) 38,7 (15,1) 6MWD (m), átlag (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3) Ülve végzett FVC %, átlag (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5) 6MWD: 6 perces járáspróba; ERT: enzimpótló terápia; FVC: ülve mért forszírozott vitálkapacitás százalékos értéke; SD: szórás
A fő hatásossági végpontok közé tartozott a 6MWD (elsődleges végpont) és az ülő helyzetben mért százalékos FVC. A legfontosabb farmakodinámiás végpontok közé tartozott a szérum kreatin-kináz (CK) és a vizelet glükóz-tetraszacharidok (Hex-4).
Motoros funkció
6 perces járáspróba (6MWD) 52 hét elteltével
Az összes (ERT-vel már kezelt és ERT-vel még nem kezelt), alfa-cipaglükozidáz- és miglusztát- terápia kombinációjával kezelt alany a kiindulási értékhez képest átlagban 20,0 méteres javulást tapasztalt a járáspróba tekintetében, szemben azokkal, akik alfa-alglükozidáz- és placebokezelésben részesültek és átlagban 8,3 volt a járáspróbájuk, ami az alfa-cipaglükozidáz és miglusztát kombinációjával történt kezelés hatására 11,7 méterrel hosszabb táv megtételére utal (95%-os CI: [- 1.0, 24.4]; p = 0,07) (3. táblázat).
A miglusztát-terápiával kombinált alfa-cipaglükozidáz-kezelésben részesülő, ERT-t korábban már kapó alanyok (N=65) a járástávolságban átlagosan 15,8 méterrel jobb eredményt értek el a kiinduláshoz képest az alfa-alglükozidáz-placebo kombináció (N=30) 0,9 méteres átlagához képest, ami a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz 14,9 méteres kezelési hatására utal (95%-os CI: [1.2; 28.6]).
A miglusztát terápiával kombinált alfa-cipaglükozidáz-kezelésben részesülő, ERT-t korábban nem kapó alanyok (N=20) a járástávolságban átlagosan a kiinduláshoz képest 28,5 méterrel javultak, az
alfa-alglükozidáz és placebo kombinációjának (N=7) 52,7 méteres átlagához képest, ami az alfa- cipaglükozidáz/miglusztát-kombináció –24.2 méteres kezelési hatására utal (95%-os CI: –60,0; 11.7).
-
táblázat: A 6MWD összefoglalása az összes betegnél az 52. héten
6MWD (méter) Alfa-cipaglükozidáz miglusztáttal kombinálva Alfa-alglükozidáz placebóval kombinálva Kiindulás N N=85 N=37 Átlag (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3) Átlag 359,5 365,5 Változás az 52. héten a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest N N=85 N=37 Átlag (SD) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3) (95%-os CI) (13,1; 26,9) (–2,2; 18,8) Változás az 52. héten Átlagok eltérése (SE) 11,7 (6,4) (95%-os CI) (–1,0; 24,4) Kétoldalas p-érték p = 0.07* CI: konfidenciaintervallum; Diff.: különbség; SD: szórás; SE: standard hiba
Az ismételt mérések vegyes modelljének (mixed model for repeated measures, MMRM) elemzésén alapuló jelentett adatok a tényleges értékelési időponttal (ITT-OBS-populáció), kivéve az ITT-populációban lévő kiugró értékeket.
* Az elsődleges végpont nem érte el a szuperioritást.
Tüdőfunkció
Ülve mért, százalékban kifejezett FVC az 52. héten
Az összes (ERT-vel már kezelt és ERT-vel még nem kezelt), miglusztáttal kombinált alfa- cipaglükozidázzal kezelt alany esetében az FVC átlagos változása –1,4% volt a kiinduláshoz képest, összehasonlítva a –3,7%-os eredménnyel, amit az alfa-alglükozidáz- és placebo kezeléssel értek el. Mindez a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz 2,3%-os kezelési hatását jelzi (95%-os CI: 0.2; 4.4) (4. táblázat).
Az ERT-vel korábban már kezelt és miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidázt kapó alanyok (N=65) esetében az FVC átlagos változása –0,2% volt a kiinduláshoz képest, összehasonlítva az alfa- alglükozidáz és placebo kombinációjával történt kezelést kapók (N=30) –3,8%-os eredményével.
Mindez a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidáz 3,6%-os kezelési hatását jelzi (95%-os CI: 1.3; 5.9).
Az ERT-vel még nem kezelt és miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidázt kapó alanyok (N=20) esetében az FVC átlagos változása –5,2% volt a kiinduláshoz képest, szemben az alfa-alglükozidáz– placebo-kezelésben részesült alanyok (N=7) –2,4%-os eredményével. Mindez hasonló csökkenést, – 2,8%-ot jelez 95%-os konfidenciaintervallum (–7.8; 2.3) alkalmazásával.
-
táblázat: A várt FVC százalékos értékének összefoglalása az összes betegnél az 52. héten
Ülve mért, százalékbankifejezertt FVC Alfa-cipaglükozidáz miglusztáttalkombinálva Alfa-alglükozidáz placebóvalkombinálva Kiindulás N N=85 N=37 Átlag (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5) Átlag 70,0 71,0 Változás az 52. héten a kiindulási értékhez képestNÁtlag (SD) (95%-os CI) N= 85–1,4 (0,6)(–2,5; –0,3) N=37–3,7 (0,9)(–5,4; –2,0) Változás az 52. hétre Átlagok eltérése (SE) 2,3 (1,1) (95%-os CI) (0,2; 4,4) CI: konfidenciaintervallum; Diff.: különbség; SD: szórás; SE: standard hiba
Az ismételt mérések vegyes modelljének (mixed model for repeated measures, MMRM) elemzésén alapuló jelentett adatok a tényleges értékelési időponttal (ITT-OBS-populáció), kivéve az ITT-populációban lévő kiugró értékeket.
Másodlagos végpontok
A megfigyelt hatások a másodlagos végpontoknál alátámasztották a 6 perces járáspróba (6MWD) és az ülő helyzetben mért, százalékban kifejezett FVC-eredményeiből levont következtetéseket.
A miglusztát enzimstabilizálóval kombinált 20 mg/ttkg alfa-cipaglükozidázzal kéthetenként kezelt vizsgálati alanyoknál a CK átlagos csökkenése –22,4% volt az alfa-alglükozidáz- és placebokezelésben részesülő vizsgálati alanyok átlagos +15,6%-os növekedéséhez képest, a Hex-4 átlagos csökkenése pedig –31,5% volt a +11,0%-os átlagos növekedéshez képest az alfa-alglükozidáz- és placebokezelésben részesülő vizsgálati alanyoknál 52 hét után.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az alfa-cipaglükozidáz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a II-es típusú glikogéntárolási betegség (Pompe-kór) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Az alfa-cipaglükozidázt miglusztáttal és anélkül értékelték 11, LOPD-ben szenvedő, ambuláns ERT- tel már korábban kezelt betegnél, akiknél a csúcskoncentráció az iv. infúzió 4 órás időtartamának végén következett be, és az infúzió kezdetétől számított 24 órán belül bifázisos módon csökkent.
- táblázat: Farmakokinetikai összefoglaló klinikai dózisnál
| PK paraméter | 20 mg/ttkg alfa-cipaglükozidáz260 mg miglusztáttal kombinálva | Alfa-cipaglükozidáz 20 mg/ttkg |
| Cmax (µg/ml) | 345 (18,5) | 325 (13,5) |
| AUC0-∞ (µg*h/ml) | 1812 (20,8) | 1410 (15,9) |
AUC0-∞= görbe alatti terület a 0. időponttól a végtelenig; Cmax = maximális megfigyelt plazmakoncentráció
Eloszlás
Az alfa-cipaglükozidáz várhatóan nem kötődik a plazmafehérjékhez. Az alfa-cipaglükozidáz átlagos megoszlási térfogata 2,0 és 4,7 l között volt. Az alfa-cipaglükozidáz és a miglusztát alkalmazását követően az eloszlási felezési idő 48%-kal emelkedett. Ennek megfelelően a plazmaclearance 27%- kal csökkent.
A 260 mg miglusztáttal kombinált 20 mg/ttkg alfa-cipaglükozidáz egyszeri dózisának Pompe-kórban szenvedő koplaló felnőtteknél történő alkalmazását követően egy I/II. fázisú vizsgálatban a teljes GAA fehérje részleges AUCtmax-24h (a maximális koncentráció ideje az infúzió végén és az infúzió kezdete után 24 óráig) 44%-kal emelkedett a 20 mg/ttkg alfa-cipaglükozidázhoz képest.
Az alfa-cipaglükozidáz nem jut át a vér-agy-gáton. Elimináció
Az alfa-cipaglükozidáz kiválasztása elsősorban a májban történik proteolitikus hidrolízissel. Az alfa- cipaglükozidáz átlagos terminális eliminációs felezési ideje 1,6 és 2,6 óra között volt.
Különleges betegcsoportok
Nem, idősek és rassz/etnikai hovatartozás
Összevont populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, az életkor (18–74 évesek) és a rasszbéli/etnikai hovatartozás nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az alfa-miglusztáttal kombinált cipaglükozidáz expozíciójára. A LOPD-re irányuló klinikai vizsgálatokban a miglusztáttal kombinált alfa-cipaglükozidázzal kezelt betegek teljes száma közül 17 fő (11%) volt 65–74 év közötti, és egyetlen beteg sem volt 75 éves vagy annál idősebb.
Májkárosodás
A miglusztát terápiával kombinált alfa-cipaglükozidáz farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték.
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat károsodott vesefunkciójú alanyoknál a miglusztáttal kombinált alfa- cipaglükozidáz terápiáról. Az alfa-cipaglükozidáz diszpozícióját várhatóan nem befolyásolja a vesekárosodás.
Gyógyszerészeti jellemzők - POMBILITI 105 MG
Nátrium-citrát-dihidrát (E331) Citromsav-monohidrát (E330) Mannit (E421)
Poliszorbát 80 (E433)
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Felbontatlan tartály 3 év
Feloldott gyógyszerkészítmény
Feloldás után a gyógyszerkészítmény használat közbeni kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán keresztül igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a feloldott készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem vetik alá azonnal hígításnak, a hígítás előtti használat közbeni tárolási idő és szükséges körülmények szem előtt tartása, illetve biztosítása a felhasználó felelősségét képezi és normális esetben nem haladná meg a
24 órát, illetve a 2 °C–8 °C-ot. Hígított gyógyszerkészítmény
Feloldás utáni hígítást követően a használat közbeni kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitás 0,5 mg/ml és 4 mg/ml között 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt, azután pedig a készítmény
szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-ig) legfeljebb 6 órán át tárolható, az infúzióhoz elegendő idő biztosítására.
Aszeptikus módszerek alkalmazása
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és szükséges körülmények szem előtt tartása, illetve biztosítása a felhasználó felelősségét képezi és normális esetben nem haladná meg a 24 órát, illetve a 2°C–8°C-ot. A tárolási időt szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-ig) legfeljebb 6 órán át tartó időszak követheti, az infúzióhoz elegendő idő biztosítására.
Ne fagyassza le az elkészített injekciós üveget vagy a hígított alfa-cipaglükozidázoldatot az infúziós zsákban.
Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C–8 °C).
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában .
A készítmény feloldás utáni tárolására és annak hígítására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.
105 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz, I-es típusú, borostyánszínű, 20 ml-es injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval és alumínium védőlappal, rajta sötétszürke műanyag fedéssel lezárva.
A csomagolás tartalma: 1, 10 vagy 25 injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Az infúzió előkészítése
Használjon aszeptikus technikát.
Minden Pombiliti injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra való. Az adag kiszámítása
A beteg testtömege alapján határozza meg a feloldandó Pombiliti injekciós üvegek számát.
-
A beteg testtömege (kg) × dózis (mg/ttkg) = Beteg dózisa (mg)
-
A beteg dózisa (mg-ban) elosztva 105-tel (mg injekciós üvegenként) = A feloldandó injekciós üvegek száma
-
Ha az injekciós üvegek száma törtre jön ki, kerekítse fel a következő egész számra. Példa: egy 65 kg-os betegnél, 20 mg/ttkg dózisban
-
A beteg dózisa (mg): 65 kg × 20 mg/ttkg = 1300 mg összdózis
-
A feloldandó injekciós üvegek száma: 1300 elosztva 105 mg-mal injekciós üvegenként = 12,38 injekciós üveg, ami kerekítve 13 injekciós üveg.
-
Vegyen ki 7,0 ml-t az első 12 üveg mindegyikéből;
-
0,38 injekciós üveg × 7,0 ml = 2,66 ml 2,7 ml-re kerekítve a 13 üvegből.
-
A feloldáshoz és hígításhoz szükséges tételek
-
Pombiliti 105 mg-os injekciós üvegek
-
Steril, injekcióhoz való, szobahőmérsékletű (20 °C és 25 °C közötti) víz
-
Nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekció, szobahőmérsékletű (20 °C és 25 °C közötti) Megjegyzés: Válasszon zsákméretet a beteg testtömege alapján.
-
18 G vagy kisebb átmérőjű tű Feloldás előtti tevékenységek
-
A Pombiliti injekciós üvegeket ki kell venni a hűtőszekrényből (2 °C és 8 °C között), és hagyni kell, hogy szobahőmérsékletűre melegedjenek (azaz körülbelül 30 percig 20 °C és 25 °C között).
-
Ne használja fel, ha a liofilizált por elszíneződött, vagy ha a zár sérült, vagy ha a lezárás gombja eltávolításra került.
A liofilizált por feloldása
-
Oldja fel mindegyik injekciós üveg tartalmát úgy, hogy lassan 7,2 ml injekcióhoz való steril vizet cseppent az injekciós üveg belsejébe, nem pedig közvetlenül a liofilizált porra. Kerülje a steril víz erőteljes hozzáadását a liofilizált porhoz, így előzze meg a keverék habzását.
-
Döntse meg és forgassa finoman az injekciós üvegeket a por feloldásához. Ne fordítsa fejjel lefelé, ne döntse és ne rázza. A liofilizált por feloldása általában 2 percet vesz igénybe.
-
Ellenőrizze, hogy az elkészített injekciós üvegekben nincs-e szemcsés anyag vagy elszíneződés. A feloldott térfogat átlátszó vagy opálos, színtelen vagy enyhén sárgás oldatként jelenik meg, idegen részecskéktől mentes, és gyakorlatilag mentes a fehér vagy áttetsző részecskéktől is. Ha az azonnali ellenőrzés során idegen anyag figyelhető meg, vagy ha az oldat elszíneződött, ne használja fel.
-
Ismételje meg a fenti lépéseket annyiszor, ahány injekciós üveg szükséges a hígításhoz.
Hígítás és az infúziós zsák előkészítése
-
Válasszon ki egy intravénás (iv.) zsákot, amely elegendő térfogattal rendelkezik ahhoz, hogy elérje a 0,5 mg/ml és 4 mg/ml közötti végső célkoncentráció-tartományt a hígított alfa- cipaglükozidáz oldatos iv. infúzióhoz.
-
Távolítsa el az infúziós zsákban lévő légteret. Távolítson el egyenlő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciókat, amelyeket a feloldott alfa-cipaglükozidáz teljes térfogatával (ml) kell helyettesíteni.
-
A feloldott térfogat lehetővé teszi 7,0 ml (105 mg-nak megfelelő) pontos felszívását mindegyik injekciós üvegből. Egy fecskendővel, amelyhez 18 G-nél nem nagyobb tűt csatlakoztat, lassan szívja fel az elkészített oldatot az injekciós üvegekből, beleértve 7,0 ml-nél kevesebb mennyiséget is a részlegesen feltöltött injekciós üvegre vonatkozóan, amíg a beteg adagját el nem éri. Kerülje el, hogy a fecskendőben hab képződjön. Az utolsó injekciós üvegben maradt feloldott oldatot semmisítse meg.
-
Lassan fecskendezze be a feloldott alfa-cipaglükozidáz oldatot közvetlenül a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó infúziós zsákba. Ne fecskendezze az infúziós zsákban esetleg megmaradó légtérbe.
-
Óvatosan fordítsa meg az infúziós zsákot a hígított oldat összekeveréséhez. Ne rázza fel, és ne mozgassa túlságosan a zsákot. Az infúziós zsákot ne szállítása intézeten belüli csőpostával.
-
Ismételje meg a lépéseket a többi infúziós zsákkal, hogy megkapja a beteg dózisához szükséges feloldott alfa-cipaglükozidáz teljes mennyiségét (ml).
Az infúziós oldatot az elkészítését követően a lehető leghamarabb kell beadni szobahőmérsékleten, lásd 4.2 pont.
Az alkalmazás előkészítése
Ha hígítás után nem lehet megkezdeni az infundálást, akkor a hígított oldat 2–8 °C-on legfeljebb 24 órán át marad stabil. Szobahőmérsékleten a tárolás nem ajánlott, lásd a felhasználás közbeni stabilitási tárolási feltételeket. Ne fagyassza le és ne rázza fel.
A hígított alfa-cipaglükozidázt tartalmazó, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos infúziós zsák tartalmát infúziós pumpával kell beadni.
Az infúzió megkezdése előtt vizsgálja meg az infúziós zsákot, hogy nem habzik-e, és ha habzik, hagyja, hogy a hab eloszoljon. A habzás megelőzése érdekében ne rázza és óvatosan kezelje az infúziós zsákot.
Intravénás szereléket kell használni egy beépített, kis proteinkötő kapacitású ,0,2 mikronos szűrővel. Ha az infúziós vezeték elzáródik az infúzió során, cserélje ki a szűrőt.
Más gyógyszerek nem adhatók be ugyanazon iv. szerelékkel, csak a hígított alfa-cipaglükozidáz oldat. Ártalmatlanítás
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.