XOLREMDI 100 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XOLREMDI 100 MG
A Xolremdi a WHIM-szindrómában (szemölcsök, hipogammaglobulinémia, fertőzések és myelokathexis) szenvedő legalább 12 éves betegek számára javallott a keringő érett neutrofilek és limfociták számának növelésére.
A kezelést csak az immunhiányos állapotok diagnosztizálásában vagy kezelésében jártas szakorvos kezdheti meg.
Adagolás
Az ajánlott dózis:
-
50 kg-nál nagyobb testtömeg esetén: 400 mg (négy 100 mg-os kapszula) szájon át, naponta
egyszer, éhgyomorra, egy éjszakai koplalást követően, és legalább 30 perccel étkezés előtt.
-
50 kg vagy annál kisebb testtömeg esetén: 300 mg (három 100 mg-os kapszula) szájon át, naponta egyszer, éhgyomorra, egy éjszakai koplalást követően, és legalább 30 perccel étkezés előtt.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimarad, a következő dózist a tervezett időpontban kell bevenni A beteg ne vegyen be
dupla dózist a kihagyott dózis pótlására.
Dózismódosítások
Xolremdi egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal
Erős CYP3A4-gátlóval egyidejűleg alkalmazva a napi dózist 200 mg-ra kell csökkenteni.
Közepesen erős CYP3A4-gátlóval egyidejűleg alkalmazva (lásd 4.5 pont) gyakrabban kell ellenőrizni a beteg állapotát a Xolremdi azon mellékhatásainak észlelése érdekében, amelyek a mavorixafor-expozíció növekedésével járhatnak együtt, és a Xolremdi napi dózisát, ahogy klinikailag szükséges, 100 mg-os lépésekben kell csökkenteni, de a dózis nem csökkenthető 200 mg alá.
Xolremdi egyidejű alkalmazása P-gp-gátlókkal
P-gp-gátlóval egyidejűleg alkalmazva (lásd 4.5 pont) gyakrabban kell ellenőrizni a beteg állapotát a Xolremdi azon mellékhatásainak észlelése érdekében, amelyek a mavorixafor-expozíció növekedésével járhatnak együtt, és a Xolremdi napi dózisát, ahogy klinikailag szükséges, 100 mg-os lépésekben kell csökkenteni, de a dózis nem csökkenthető 200 mg alá.
Különleges betegcsoportok
QTc-megnyúlás kockázata
A QTc-intervallum megnyúlásának kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél és/vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyekről ismert, hogy megnyújthatják a QTc-intervallumot, QTc-intervallum értékelése és monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). Ha dóziscsökkentésre van szükség, a napi dózist 100 mg-os lépésekben kell csökkenteni, de a dózis nem csökkenthető 200 mg alá. Szükség lehet a Xolremdi-kezelés abbahagyására (lásd 4.4 pont).
Idősek
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 65 éves és annál idősebb betegekre vonatkozóan.
Vesekárosodás
A Xolremdi biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 és kevesebb mint 30 ml/perc közötti) vagy végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance kevesebb mint 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem igazolták. A Xolremdi alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Nincs javasolt dózismódosítás a ≥ 30 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél, beleértve az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket is.
Májkárosodás
A Xolremdi biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám ≥ 7) szenvedő betegeknél nem igazolták. A Xolremdi alkalmazása nem javasolt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs javasolt dózismódosítás.
Gyermekek és serdülők
A Xolremdi biztonságosságát és hatásosságát 2–11 év közötti gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A Xolremdi nem alkalmazható < 2 éves korú gyermekeknél, mivel a mavorixafor-expozíció fejlődési
rendellenességeket okozhat (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja
A Xolremdi szájon át alkalmazandó.
A kapszulát éhgyomorra, éjszakai koplalás után, étkezés előtt legalább 30 perccel kell bevenni.
Lásd 5.2 pont.
A kapszulákat egészben kell lenyelni, és a készítmény hatékonyságának és stabilitásának biztosítása
érdekében tilos felnyitni, összetörni vagy megrágni őket.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Alkalmazása olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek clearance értéke nagymértékben függ a CYP2D6
enzimtől (pl. dextrometorfán, kodein, tramadol) (lásd 4.5 pont).
Reproduktív toxicitás
Hatásmechanizmusa alapján a mavorixafor magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be
A Xolremdi-kezelés megkezdése előtt azoknál a fogamzóképes nőknél, akik potenciálisan terhességhez vezető tevékenységben vesznek részt, ellenőrizni kell a terhesség fennállását. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszer (pl. két barrierelvű módszer)
alkalmazásával kell elkerülniük a teherbeesést a Xolremdi-kezelés alatt és az utolsó dózis bevételét
követő három hétben (lásd 4.6 és 5.3 pont).
A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk a Xolremdi
szedése alatt és a kezelés leállítása után legalább három hétig.
Amennyiben a terhesség alatt mavorixafor-expozíció történt, a nőnek haladéktalanul kapcsolatba kell lépnie kezelőorvosával, és a mavorixafor-kezelést meg kell szakítani.
Annak érdekében, hogy az egészségügyi szakemberek (HCP-k) és a betegek minimalizálhassák az embrionális-magzati toxicitás potenciális kockázatát, egy egészségügyi szakembereknek szóló útmutató kerül átadásra a WHIM-szindróma kezelésében tapasztalt egészségügyi szakembereknek, a készítmény csomagolásában egy betegkártya is megtalálható lesz.
QTc-megnyúlás
A mavorixafor koncentrációfüggő QTc-megnyúlást okoz (lásd 5.1 pont). A Xolremdi és a QTc-intervallumot megnyújtó egyéb készítmények egyidejű alkalmazása a QTc-intervallum nagyobb mértékű növekedését és a QTc-intervallum megnyúlásával összefüggő mellékhatásokat okozhat, beleértve a torsade de pointes-t, egyéb súlyos arrhythmiákat és a hirtelen halált.
A QTc-megnyúlás minden módosítható kockázati tényezőjét korrigálni kell, és a QTc-t a kezelés megkezdésekor értékelni és a kezelés során monitorozni kell, ahogy klinikailag indokolt, azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás kockázati tényezői (pl. pangásos szívelégtelenség, hosszú QT-szindróma, hypokalaemia), vagy akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelik a mavorixafor-expozíciót, és/vagy olyan hatóanyagokat, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot. A Xolremdi dózisának csökkentése (lásd 4.2 pont) vagy a kezelés abbahagyása lehet szükséges.
Megerősített CXCR4 génvariánsokkal nem rendelkező betegek
A Xolremdi hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták olyan WHIM-szindrómás betegeknél, akik nem hordozzák a patogén CXCR4 variánsokat.
Nátriumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A Xolremdi és a lehetséges egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatási információit
az 1., 2. és 3. táblázat foglalja össze.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
-
táblázat: A Xolremdi hatása más gyógyszerekre (példák, de nem kizárólagos felsorolás)
Gyógyszer terápiás területek szerint Gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC, Cmax ésaCmin átlagos aránya (90%-oskonfidenciaintervallum) Ajánlás a Xolremdi-vel való együttes alkalmazásra vonatkozóan CYP2D6-szubsztrátok pl. dextrometorfán, kodein, tramadol Dextrometorfán b↑ Cmax 6,5-szeresére (5,1–8,3)↑ AUC 9-szeresére (6,5–12,3). A mavorixafor egy CYP2D6-gátló.A Xolremdi egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel ellenjavallt, amelyek clearance értéke nagymértékben függ a CYP2D6-tól (lásd 4.3 pont).A mavorixafor alkalmazásának abbahagyását követően a CYP2D6-ra gyakorolt gátló hatás továbbra is fennállhat; a CYP2D6-tól nagymértékben függő gyógyszerekkel történő kezelés megkezdése előtt körülbelül 30 napos kiürülési periódust (ami 9 felezési időnek felel meg) kellfigyelembe venni. CYP3A4-szubsztrátok például midazolám, alprazolám, everolimusz, telitromicin, telaprevir, ceritinib, ribociklib, atazanavir. Midazolám b↑ Cmax 1,1-szeresére (1,0–1,3)↑ AUC 1,7-szeresére (1,4–2,1). A mavorixafor egy CYP3A4-gátló. CYP3A4-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazva, ahol a szubsztrátkoncentráció minimális változása súlyos mellékhatásokhoz vezethet, a CYP3A4-szubsztráttal összefüggő mellékhatások észlelése érdekében a beteg állapotátgyakrabban kell ellenőrizni. P-gp-szubsztrátok digoxin Digoxin c↑ Cmax 1,5-szörösére (1,3–1,8)↑ AUC 1,6-szorosára (1,4–1,9) Amikor a Xolremdi-t digoxinnal egyidejűleg alkalmazzák, a Xolremdi egyidejű alkalmazásának megkezdése előtt meg kell mérni a digoxin szérumkoncentrációját, és a szérum digoxinkoncentráció monitorozását a digoxin alkalmazási előírásában ajánlottmódon folytatni kell. Gyógyszer terápiás területek szerint Gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC, Cmax ésaCmin átlagos aránya (90%-oskonfidenciaintervallum) Ajánlás a Xolremdi-vel való együttes alkalmazásra vonatkozóan Egyéb P-gp-szubsztrátok például dabigatrán-etexilát, edoxabán, fexofenadin Az interakciót nem vizsgálták. Amennyiben a Xolremdi-t olyan egyéb P-gp-szubsztrátokkal alkalmazzák együtt, amelyeknél a szubsztrátkoncentráció minimális változása is súlyos mellékhatásokhoz vezethet, a P-gp-szubsztráttal kapcsolatos mellékhatásokészlelése érdekében a beteg állapotát gyakrabban kell ellenőrizni. OCT2/MATE1-szubsztrátok metformin Metformin d↓ Cmax 35%-kal (17–49%)↓ AUC 35%-kal (20–47%) Monitorozni kell a glikémiás kontrollt, és szükség szerint módosítani a metformin dózisát.A mavorixafor csökkentheti a metformin átlagos Cmax és AUC értékét, ami csökkentheti a metformin hatékonyságát.Ennek az interakciónak a mechanizmusa nem ismert. a Minden interakciós vizsgálatot egészséges vizsgálati alanyoknál végeztek.
b Egyidejű alkalmazás 400 mg Xolremdi-vel.
c Egyszeri per os dózisú, 0,25 mg digoxint tartalmazó transzporter koktél egyidejű alkalmazása Xolremdi-vel,
amelyet dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig adagoltak (400 mg/nap).
d Egyetlen 10 mg metformint tartalmazó transzporter koktél és a dinamikus egyensúlyi állapotig adagolt (napi
400 mg) Xolremdi egyidejű alkalmazása.
-
táblázat: Más gyógyszerek hatása a Xolremdi-re (példák, de nem kizárólagos felsorolás)
Gyógyszer terápiás területek szerint Gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. AzaAUC, Cmax és Cminátlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) Ajánlás a Xolremdi-vel való együttes alkalmazásra vonatkozóan CYP3A4-induktorok pl. apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampicin, fenobarbitál, közönségesorbáncfű Az interakciót nem vizsgálták.Várható:↓ Mavorixafor Cmax↓ Mavorixafor AUC A mavorixafor egy CYP3A4-szubsztrát. Erős CYP3A4-induktorral történő egyidejű alkalmazás várhatóan csökkenti a mavorixafor koncentrációját, ami csökkentheti a Xolremdi terápiás hatását.Egyidejű alkalmazása nem javasolt. Gyógyszer terápiás területek szerint Gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. AzaAUC, Cmax és Cminátlagos aránya (90%-os konfidenciaintervallum) Ajánlás a Xolremdi-vel való együttes alkalmazásra vonatkozóan Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók pl. itrakonazol, amiodaron, diltiazem, flukonazol, ketokonazol, klaritromicin, eritromicin, nefazodon. Itrakonazol b↑ Mavorixafor-expozíciókörülbelül 2-szereséreVárható:↑ Mavorixafor Cmax↑ Mavorixafor AUC A mavorixafor egy CYP3A4-szubsztrát. Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás várhatóan növeli a mavorixafor expozícióját, és növelheti a mellékhatások kockázatát.Erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén a napi dózist 200 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).Közepesen erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén a betegek állapotát gyakrabban kell monitorozni a mellékhatások észlelése érdekében, és a napi dózist 100 mg-os lépésekben csökkenteni kell – ahogy klinikailag szükséges –, de a dózis nem csökkenthető200 mg alá (lásd 4.2 pont). P-gp-gátlók itrakonazol (200 mg), verapamil Itrakonazol b↑ Mavorixafor expozíciókörülbelül 2-szereséreVárható:↑ Mavorixafor Cmax↑ Mavorixafor AUC A mavorixafor a P-gp szubsztrátja.A Xolremdi-t P-gp-gátlókkal egyidejűleg alkalmazva gyakrabban kell ellenőrizni a betegek állapotát a Xolremdi azon mellékhatásainak észlelése érdekében, amelyek a mavorixafor expozíció növekedésével járhatnak együtt, és a Xolremdi napi dózisát, ahogy klinikailag szükséges, 100 mg-os lépésekben kell csökkenteni, de a dózis nem csökkenthető200 mg alá (lásd 4.2 pont). a Minden interakciós vizsgálatot egészséges vizsgálati alanyoknál végeztek.
b A Xolremdi 200 mg és 200 mg itrakonazol egyidejű alkalmazása.
-
táblázat: Antiaritmiás gyógyszerek és más, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek interakciója
Gyógyszer terápiás területek szerint Gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az AUC, Cmax és Cmin átlagos aránya (90%-oskonfidenciaintervallum) Ajánlás a Xolremdi-vel való együttes alkalmazásra vonatkozóan Antiarritmiás gyógyszerek (beleértve, de nem kizárólagosan, az amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt) Az interakciót nem vizsgálták.Várhatóan meghosszabbítja a QTc-intervallumot A Xolremdi koncentrációfüggő QTc-megnyúlást okoz. A Xolremdi egyidejű alkalmazása más, a QTc-intervallum megnyúlásával összefüggésbe hozható készítményekkel a QTc-intervallumfokozott megnyúlásához vezethet (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot (beleértve, de nem kizárólagosan, a klorokint, halofantrint, klaritromicint, ciprofloxacint, levofloxacint, azitromicint, haloperidolt, metadont, moxifloxacint, bepridilt, pimozidot és az intravénásan adottondanszetront) Olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyekről ismert, hogy megnyújthatják a QTc-intervallumot, QTc-intervallum értékelése és monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ha dóziscsökkentésre van szükség, a napi dózist 100 mg-os lépésekben kell csökkenteni, de a dózis nem csökkenthető 200 mg alá. Szükség lehet a Xolremdi-kezelés abbahagyására(lásd 4.2 és 4.4 pont). Élelmiszer
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék a grépfrútot tartalmazó termékek fogyasztását, mivel
a grépfrút erős CYP3A4-gátló, és növelheti a Xolremdi mellékhatásainak kockázatát.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A Xolremdi-kezelés megkezdése előtt azoknál a fogamzóképes nőknél, akik potenciálisan terhességhez vezető tevékenységben vesznek részt, ellenőrizni kell a terhesség fennállását. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszer (pl. két barrierelvű módszer) alkalmazásával kell elkerülniük a teherbeesést a Xolremdi-kezelés alatt és az utolsó dózis bevételét követő három hétben (lásd 4.4 pont).
A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk a Xolremdi
szedése alatt és a kezelés leállítása után legalább három hétig. Terhesség
A mavorixafor terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Hatásmechanizmusa alapján a mavorixafor magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be
(lásd 5.3 pont).
A Xolremdi ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).
Amennyiben a terhesség alatt mavorixafor-expozíció történt, a betegnek haladéktalanul kapcsolatba
kell lépnie kezelőorvosával, és a mavorixafor-kezelést fel kell függeszteni.
Szoptatás
A mavorixafort nem vizsgálták szoptató nőknél. Nem ismert, hogy a mavorixafor/metabolitjai
kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe és az állati tejbe.
A szoptatott gyermekre nézve fennálló kockázatot nem lehet kizárni.
A Xolremdi alkalmazásakor el kell dönteni, hogy szoptatást fügegsztik fel a kezelés alatt és az utolsó dózis bevételét követő három hétig, vagy a Xolremdi-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek szempontjából, valamint a Xolremdi-kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A mavorixafor emberi termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. A mavorixafor férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták erre tervezett reproduktív toxikológiai vizsgálatokban. Hosszú időtartamú, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok közül egyben, fiatal, nem ivarérett kutyákkal végzett vizsgálatban hereelváltozásokat figyeltek meg. Ezen eredmények relevanciája férfi betegek esetében nem ismert (lásd 5.3 pont).
A Xolremdi befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha idegrendszeri mellékhatásokat tapasztalnak.
A biztonságossági profil összefoglalása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 38, mavorixaforral kezelt WHIM-szindrómás beteg expozícióján alapulnak; a kezelés időtartama a 6 hónapnál rövidebb (7 beteg) a 4 évig terjedő (7 beteg) volt, az expozíció medián időtartama pedig 2 év volt. A leggyakrabban megfigyelt, bármilyen súlyosságú mellékhatások a gyomor-bélrendszeri hatások [hányinger (21,1%), hasmenés (18,4%), hányás (13,2%), dyspepsia (10,5%), hasi fájdalom (10,5%)], a bőrkiütés (13,2%) és a fejfájás (10,5%) voltak.
A Xolremdi-kezelés megkezdése után gyomor-bélrendszeri hatások jelentkezhetnek; ezek a reakciók
általában az első 3 hónapon belül megszűnnek, még akkor is, ha folytatják a Xolremdi-kezelést.
Mellékhatások táblázatos felsorolása
A mavorixaforral végzett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat az alábbi 4. táblázat sorolja fel. Ezek közé tartozott két klinikai vizsgálat, amelyekben 38 WHIM-szindrómában szenvedő beteget kezeltek mavorixaforral.
A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint soroljuk fel a
-
táblázatban. A gyakoriságok a következőképpen vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Ájulás Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek Orrvérzés Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Nagyon gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Emésztési zavar Nagyon gyakori Hasi fájdalom Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés* Nagyon gyakori Száraz bőr Gyakori Psoriasiform dermatitis Gyakori * a következő csoportosítás a következő MedDRA által preferált kifejezéseket tartalmazza: Kiütés: maculás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, papulás bőrkiütés
Gyermekek és serdülők
Az X4P-001-103 pivotális, 3. fázisú vizsgálatban a mavorixaforral kezelt 14 beteg közül 7 volt 12 és 18 év közötti. A 2. fázisú X4P‑001‑MKKA vizsgálatban egyetlen beteg sem volt 18 évesnél fiatalabb.
A 12 és 18 év közötti betegek biztonságossági profilja hasonló volt a teljes populációban
megfigyelthez (felnőtteknél és a serdülőknél).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - XOLREMDI 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX24 Hatásmechanizmus
A mavorixafor egy CXC kemokinreceptor 4- (CXCR4) antagonista, amely blokkolja a CXCR4 ligandum, a stromális eredetű faktor-1α (SDF-1α)/CXC kemokin ligandum 12 (CXCL12) kötődését. Az SDF-1/CXCR4 szerepet játszik a leukociták csontvelőbe történő és onnan kiinduló vándorlásában és megtelepedésében. A WHIM-szindrómában jelentkező, a CXCR4 receptor génben kialakuló funkciónyeréssel járó mutációk növelik a CXCL12 iránti érzékenységet, és a leukociták csontvelőben való visszatartását okozzák. A mavorixafor gátolja a CXCL12-re adott választ mind a vad típusú, mind a WHIM-szindrómával összefüggő mutáns CXCR4 variánsok esetén. A mavorixafor-kezelés a
neutrofilek, limfociták és monociták fokozott mobilizációját eredményezi a csontvelőből a perifériás
keringésbe. Farmakodinámiás hatások
Az abszolút neutrofil szám (ANC) és az abszolút limfocita szám (ALC) a Xolremdi beadása után
4 órával érte el a csúcsértéket, és az adagolást követő 24 órán belül visszatért a kiindulási érték közelébe. A mavorixafor 50 mg-os (a maximálisan javasolt dózis 0,125-szöröse) dózisánál nagyobb és a napi egyszeri 400 mg-os dózisánál kisebb dózisai mellett a dinamikus egyensúlyi állapotban mért magasabb mavorixafor-expozíció összefüggést mutatott az 500 sejt/µl-es ANC küszöbérték (TATANC) felett töltött hosszabb átlagos idővel (óra), valamint az 1000 sejt/µl-es ALC küszöbérték (TATALC) felett töltött hosszabb átlagos idővel (óra) a 24 órás időszak alatt.
Szív-elektrofiziológia
Egy QT-vizsgálatban a QTc-intervallum maximális átlagos megnyúlása 15,6 ms volt (a 90%-os konfidenciaintervallum felső határa = 19,8 ms) egészséges önkénteseknél, 800 mg Xolremdi (a maximálisan javasolt adag kétszerese) alkalmazását követően. Lásd 4.4 pont.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Xolremdi-t két klinikai vizsgálatban értékelték. Az X4P-001-103 számú vizsgálat (a továbbiakban: 1. vizsgálat) egy pivotális, 3. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyet WHIM-szindrómában szenvedő felnőtt és serdülő (12 éves és idősebb) betegeknél végeztek. Az X4P-001-MKKA vizsgálat (a továbbiakban: 2. vizsgálat) egy szupportív, nyílt elrendezésű, 2. fázisú vizsgálat volt, amelyet WHIM-szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél végeztek.
3. fázisú vizsgálat (pivotális)
A Xolremdi hatékonyságát WHIM-szindrómában szenvedő, 12 és < 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél végzett 52 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (1. vizsgálat). Minden bevont betegnél a CXCR4 gén genotípussal megerősített, a WHIM-szindrómával összhangban lévő variánsa volt jelen, valamint a megerősített ANC ≤ 400 sejt/µl volt. A mavorixafort napi egyszer 400 mg dózisban adták szájon át a > 50 kg testtömegű felnőtteknek és serdülőknek, illetve napi egyszer 200 mg dózisban a ≤ 50 kg testtömegű serdülőknek. A betegek folytathatták (de nem kezdhették meg) az immunglobulin-kezelést azonos dózisban. Más CXCR4-antagonisták vagy granulocita-kolóniastimuláló-faktor (G-CSF) alkalmazása nem volt megengedett.
Harmincegy beteget randomizáltak 1:1 arányban napi egyszeri placebo (n = 17) vagy mavorixafor-
(n = 14) kezelésre, 52 hetes időtartamra. A betegek kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői
az 5. táblázatban találhatók.
-
táblázat: Kiindulási demográfiai adatok és kiindulási jellemzők WHIM-szindrómában szenvedő betegeknél (1. vizsgálat)
Demográfiai adatok ésbetegségjellemzők Xolremdi (N = 14) Placebo (N = 17) Demográfiai adatok Életkor (év) átlag (SD) 22,1 (12,20) 30,9 (21,25) Korcsoport, n (%) - - 12 - < 18 év 7 (50,0) 8 (47,1) ≥ 18 év 7 (50,0) 9 (52,9) Nem, n (%) - - Férfi 5 (35,7) 8 (47,1) Nő 9 (64,3) 9 (52,9) Demográfiai adatok ésbetegségjellemzők Xolremdi (N = 14) Placebo (N = 17) Rassz, n (%) - - Fehér 13 (93) 16 (94) Ázsiai 0 1 (6) Egyéb 1 (7) 0 Betegségjellemzők Kiindulási Ig-felhasználás, n (%) - - Igen 6 (42,9) 8 (47,1) Kiindulási átlagos abszolút neutrofil szám (ANC) (sejt/µl) átlag (SD) 155 (93,8) 281 (232,7) Kiindulási átlagos abszolút limfocita szám (ANC) (sejt/µl) átlag (SD) 501 (204,8) 563 (199,1) Rövidítések: SD = szórás; Ig = immunglobulin.
Megjegyzés: A százalékos arányokat az egyes jellemzőkhöz tartozó betegek száma alapján számítják ki nevezőként.
Az elsődleges hatékonysági végpont az ANC javulása volt, amelyet az 500 sejt/μl ANC küszöbérték (TATANC) feletti átlagos idővel (órában) mértek, amelyet a vizsgálat során 4 alkalommal (3 havonta 12 hónapon keresztül) értékeltek 24 óra alatt. Az 52 hetes időszakban a TATANC statisztikailag
szignifikánsan nagyobb volt a mavorixaforral kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest. Lásd 6. táblázat és 1. ábra.
-
táblázat: Az ANC küszöbérték feletti átlagos idő (órában) (TATANC) az 1. vizsgálatban
Xolremdi (n = 14) Placebo (n = 17) TATANC (órában) Kiindulási Átlag (SD) 0,0 (0,0) 3,6 (5,7) Összesített MMRM eredmények LS átlag (SE) 15,0 (1,89) 2,8 (1,52) LS átlag 95%-os CI (11,2, 18,9) (0,0, 5,9) Különbség a placebótól: LS átlag különbség (SE) 12,30 (2,5) - LS átlag különbség 95%-os CI (7,2, 17,4) - P-érték1 < 0,0001 - Rövidítések: ANC = abszolút neutrofil szám; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek módszere; MMRM = vegyes modellű ismételt mérések; SD = szórás; SE = standard hiba; TAT = az 500 sejt/μl küszöbérték feletti idő.
[1] Az eredmények egy MMRM elemzésen alapulnak, amelyben a küszöbérték feletti idő a függő változó; a kezelés, a vizit (13., 26., 39. és 52. hét), a kezelés × vizit, az Ig-felhasználás (randomizációs rétegek) és a küszöbérték feletti alapidő a kovariánsok; a beteg pedig az ismételt véletlenszerű hatás.
-
ábra: TATANC időbeli alakulás (órában) (LS átlag ± 95%-os CI) kezelési csoportonként
XOLREMDI
Placebo
Xolremdi n: Placebo n:52. hét*
-
39. hét
26. hét
13. hét
0. hét
TATANC (órában)
(1. vizsgálat)
Rövidítések: ANC = abszolút neutrofil szám; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek módszere;
TAT = a küszöbérték (500 sejt/µl) felett eltöltött teljes idő (órákban) 24 órán belül.
* Az 52. héten a 17 placebo beteg közül 3-nak mavorixafort adtak a TAT mérés előtt, amint beléptek a vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába; egy mavorixafort kapó beteg nem szedett mavorixafort. Minden adatot belefoglaltak az ITT elemzésbe.
A legfontosabb másodlagos hatékonysági végpont az ALC javulása volt, amelyet az 1000 sejt/μl ALC küszöbérték (TATALC) feletti átlagos idővel (órában) mértek 24 órás időszak alatt. Az 52 hetes időszakban a TATALC statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a mavorixaforral kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest. Lásd 7. táblázat.
-
táblázat: Az ALC küszöbérték feletti átlagos idő (órában) (TATALC) az 1. vizsgálatban
| Xolremdi (n = 14) | Placebo (n = 17) | ||
| TATALC (órában) | |||
| Alap | Átlag (SD) | 2,2 (5,07) | 2,8 (5,86) |
| Összesített MMRM eredmények | LS átlag (SE) | 15,8 (1,39) | 4,6 (1,15) |
| LS átlag 95% CI | (13,0, 18,7) | (2,2, 6,9) | |
| Különbség a placebótól: | |||
| LS átlag különbség (SE) | 11,3 (1,80) | - | |
| LS átlag különbség 95% CI | (7,5, 15,0) | - | |
| P-érték1 | < 0,0001 | - | |
Rövidítések: ANC = abszolút limfocita szám; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek módszere; MMRM = vegyes modellű ismételt mérések; SD = szórás; SE = standard hiba; TAT = az 1 000 sejt/μL küszöbérték feletti idő.
[1]Az eredmények egy MMRM elemzésen alapulnak, amelyben a küszöbérték feletti idő a függő változó; a kezelés, a vizit (13., 26., 39. és 52. hét), a kezelés × vizit, az Ig-felhasználás (randomizációs rétegek) és a küszöbérték feletti alapidő a kovariánsok; a beteg pedig az ismételt véletlenszerű hatás.
A mavorixafor hatásosságát tovább elemezték a teljes fertőzési pontszámon és a teljes szemölcsváltozási pontszámon keresztül. Az 52 hetes kezelési időszakban a súlyossággal súlyozott teljes fertőzési pontszám számszerűen alacsonyabb volt a mavorixaforral kezelt betegeknél
[LS átlag (SE) 7,41 (2,805)] a placebóval kezelt betegekhez képest [LS átlag (SE) 12,27 (2,443)], az átlagos különbség -4,85 [95%-os CI (-12,57, 2,86)] volt. Hasonlóképpen, az évesített fertőzési arány számszerűen alacsonyabb volt a mavorixaforral kezelt betegeknél [LS átlag (SE) 1,7 (0,5)] a
placebóval kezelt betegekhez képest [LS átlag (SE) 4,2 (0,7)], az átlagarány 0,417 [95%-os CI (0,220, 0,789)] volt. Nem volt különbség a teljes szemölcsváltozási pontszámban a mavorixafor és a placebo kezelési kar között az 52 hetes kezelési időszakban.
-
fázisú vizsgálat (szupportív)
Egy nyílt elrendezésű, 2. fázisú (2. vizsgálat) során 8 WHIM-szindrómában szenvedő felnőtt betegnél a mavorixafor farmakodinamikáját értékelték napi egyszeri, 50–400 mg-os per os dózistartományban. A 300–400 mg-os dózisok tartós növekedést értek el az ANC ≥ 600 sejt/μl és az ALC ≥ 1000 sejt/μl értékében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xolremdi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől illetően a WHIM-szindróma (szemölcsök, hipogammaglobulinémia, fertőzések és myelokathexis) kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Egyéb információk
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
A mavorixafor farmakokinetikai paramétereit – hacsak másképp nincs feltüntetve – mértani átlagértékként (CV%) adják meg WHIM-szindrómában szenvedő felnőttekre vonatkozóan. A mavorixafor dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax értéke 3304 (58,6%) ng/ml, az AUC 0-24 óráig (AUC0-24h) 13 970 (58,4%) ng×óra/ml napi egyszeri 400 mg után.
Felszívódás
A mavorixafor esetében a Cmax eléréséig eltelt medián (tartomány) idő (tmax) 2,8 óra (1,9–4 óra) a legnagyobb jóváhagyott ajánlott dózis mellett.
Étel hatása
Magas zsírtartalmú étel: Egészséges alanyoknál a magas zsírtartalmú (1000 kalória, 50% zsír) étkezés közben bevett 400 mg-os Xolremdi egyszeri adagja után a mavorixafor Cmax értéke 66%-kal, az AUC értéke 55%-kal csökkent.
Alacsony zsírtartalmú étel: Egészséges alanyoknál alacsony zsírtartalmú (500 kalória, 25% zsír) étkezés közben bevett 400 mg-os Xolremdi egyszeri adagja után a mavorixafor Cmax értéke 55%-kal, az AUC 51%-kal csökkent. Ezenkívül egészséges alanyoknál egy éjszakai koplalást követően, alacsony zsírtartalmú étkezés közben, 400 mg Xolremdi egyszeri adagja után 14%-kal magasabb mavorixafor Cmax értéket és 18%-kal alacsonyabb AUC-értéket figyeltek meg, összehasonlítva a Xolremdi dózis bevételét követő további 4 órás koplalással (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A mavorixafor eloszlási térfogata 120 l/kg. A mavorixafor > 93%-ban kötődik az emberi
plazmafehérjékhez in vitro. Biotranszformáció
A mavorixafor metabolizmusáért elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2D6 felelős.
Elimináció
Egészséges alanyoknak 400 mg Xolremdi egyszeri adagja után a mavorixafor terminális felezési ideje 82 óra volt, látszólagos clearance értéke 62 l/óra volt. A mavorixafor legalább részleges nemlineáris látszólagos clearance-et mutat; azonban ez klinikailag nem jelentős a jóváhagyott ajánlott dózisban.
Radioaktívan jelölt mavorixafor egyszeri per os dózisának beadása után a beadott dózis 74,2%-át nyerték vissza, amelyből a beadott radioaktivitás 61,0%-át a székletből, 13,2%-át (3% változatlan) a vizeletből nyerték vissza a 240 órás gyűjtési időszak alatt egészséges alanyoknál.
Linearitás/nem-linearitás
A mavorixafor nem lineáris farmakokinetikát mutat, a Cmax és az AUC0-24h értékek dózisarányosnál nagyobb mértékben nőnek 50 mg-tól (az ajánlott dózis 0,125-szerese) 400 mg-ig terjedő dózistartományban. A mavorixafor dinamikus egyensúlyi állapota egészséges alanyoknál a legnagyobb jóváhagyott ajánlott dózis mellett körülbelül 9-12 nap után alakul ki.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A 2. vizsgálatban az 50–200 mg-os dózisok alkalmazásakor az átlagos ANC-szint általában az
500 sejt/μl klinikai előny küszöbértéke alatt maradt a 24 órás adagolási intervallum alatt. 300 mg és 400 mg esetén az átlagos ANC-szint körülbelül 1 órával a dózis bevétele után a küszöbérték fölé emelkedett, és a teljes adagolási intervallum alatt a küszöbérték felett vagy azon maradt. Naponta egyszer 300/400 mg mavorixafor volt szükséges az AUCANC ≥ 600/μL és az AUCALC ≥ 1000/μL eléréséhez.
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok
A gyógyszer más gyógyszerekkel való kölcsönhatásáról szóló információkért lásd 4.5 pont.
Más gyógyszerek: A mavorixaforral való egyidejű alkalmazás után nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a lozartán (CYP2C9-szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a furoszemid (OAT1- és OAT3-szubsztrát) és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájában.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A mavorixafort a máj metabolizálja. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás mavorixafor farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A mavorixafor vesén keresztüli kiválasztása kisebb jelentőségű.
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr 30 és kevesebb mint 90 ml/perc közötti) nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a mavorixafor farmakokinetikájában. A mavorixafor farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Idősek
A Xolremdi WHIM-szindrómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálataiban 2 (5%) beteg volt 65 éves vagy idősebb, és egy beteg sem volt 75 éves vagy idősebb. A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves vagy idősebb beteg ahhoz, hogy megállapítsák, másképpen reagálnak-e a fiatalabb betegekhez képest.
Rassz/Etnikai hovatartozás
A rassz/etnikai hovatartozás hatása a mavorixafor szisztémás expozíciójára nem ismert.
Nem
A nem hatása a mavorixafor szisztémás expozíciójára nem ismert.
Gyógyszerészeti jellemzők - XOLREMDI 100 MG
Kapszulatöltet:
vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551); kroszkarmellóz-nátrium (E468);
kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát (E3431(ii)); mikrokristályos cellulóz (E460(i));
nátrium-lauril-szulfát; nátrium-sztearil-fumarát.
Kapszulahéj:
indigotin (E132); zselatin (E441); titán-dioxid (E171).
Nyomdafesték:
tömény ammóniaoldat (E527); fekete vas-oxid (E172); izopropil-alkohol;
n-butil-alkohol; propilénglikol (E1520); sellakmáz etanolban (E904).
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa jól lezárva.
Nagy sűrűségű polietilénből készült, kerek, fehér üveg, 38 mm-es gyermekbiztos csavaros kupakkal és címkével. Minden üveg egy nedvszívót tartalmaz a műselyem vatta és a kupak közé helyezve.
60, 90 vagy 120 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.