Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények / Érújraképződést gátló szerek, ATC kód: S01LA05

Az aflibercept olyan rekombináns fúziós fehérje, amely a humán VEGF receptor-1 és -2 extracelluláris doménjeinek egyes részeiből áll, melyeket a humán IgG1 Fc részéhez kapcsoltak.

Az afliberceptet kínai hörcsög K1 petefészeksejtekben (CHO), rekombináns DNS technika alkalmazásával állítják elő.

Az aflibercept olyan oldékony „csali” receptorként viselkedik, amely nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz és P1GF-hez, mint azok természetes receptorai, ezáltal képes gátolni ezeknek a rokon VEGF receptoroknak a kötődését és aktiválódását.

Az Afqlir egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

A vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) és a placentalis növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, amelyek erős mitogén, kemotaktikus és vascularis permeabilitási faktorokként viselkednek az endothel sejtek számára. A VEGF az endothel sejtek felszínén található két, tirozin-kinázzal kapcsolt receptoron, a VEGFR-1-en és a VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF csak a VEGFR-1-hez kötődik, amely a leukocyták felszínén is megtalálható. Ezen receptoroknak a VEGF-A általi túlzott aktivációja kóros neovascularisatiót és túlzott mértékű vascularis permeabilitást eredményezhet. A PlGF szinergizmusban hathat a VEGF-A-val ezekben a folyamatokban, továbbá az is ismert, hogy ez az anyag elősegíti a leukocyták infiltrációját és a vascularis gyulladásos folyamatokat.

Farmakodinámiás hatások

Nedves AMD

A nedves AMD kóros chorioidealis neovascularisatióval (CNV) jellemezhető. A vér- és folyadékszivárgás a CNV-ből retina megvastagodást vagy oedemát és/vagy sub-/intraretinalis vérzést okozhat, amely az éleslátás romlását eredményezi.

Az aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekció havonta, három egymást követő hónapig, amelyet azután minden 2. hónapban egy injekció követ) a centrális retina megvastagodása (CRT) a kezelés megkezdése után hamar mérséklődött, és a CNV-s lézió átlagos mérete is csökkent, amely megfelelt a

havonta adott 0,5 mg ranibizumabbal kapott eredményeknek.

A VIEW1 vizsgálat során, optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva, a CRT átlagosan csökkent (az 52. héten vizsgálva -130 mikron a minden második hónapban 2 mg afliberceptet kapó csoportban, illetve -129 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban). Az 52. heti időpontban a VIEW2 vizsgálatban szintén átlagosan csökkenést mutatott a CRT OCT-vel mérve (-149 mikron a minden második hónapban 2 mg afliberceptet kapó csoportban,

illetve -139 mikron a minden hónapban 0,5 mg ranibizumabot kapó betegcsoportban).A CNV méretének csökkenése és a CRT mérséklődése általánosságban véve megmaradt a vizsgálatok második évében is.

Az ALTAIR vizsgálatot a korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő, japán betegek körében folytatták, amely hasonló eredményeket mutatott, mint a VIEW vizsgálat. Mindkét vizsgálatban a betegek a kezdeti 3 hónapban havonta 2 mg aflibercept injekciót kaptak, ezután két hónap elteltével egy újabb injekciót, majd előre meghatározott kritériumok alapján a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) szerint folytatódott a kezelés különböző, de maximum 16 hetes időintervallumokkal (2 vagy 4 hetes módosításokkal). Az 52. héten optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálva a centrális retina megvastagodása (CRT) átlagosan csökkent, a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban -134,4 mikronnal, míg a 4 hetes módosításokkal kezelt

csoportban -126,1 mikronnal. Az 52. héten azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az optikai koherencia tomográfiával (OCT) vizsgálat nem mutatott ki folyadékot a 2 hetes módosításokkal kezelt csoportban 68,3% és a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban 69,1% volt. A CRT-csökkenés általában megmaradt mindkét kezelési karon az ALTAIR vizsgálat második évében.

Az ARIES vizsgálat a kezdeti 3 db, havonta adott injekció és ezt követően 2 hónappal később adott 1 db injekció után azonnal indított aflibercept 2 mg kiterjesztett adagolási rend non-inferioritásának bizonyítására irányult az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási renddel szemben.

Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat során legalább egyszer szükség volt nyolchetenkéntinél (Q8) gyakoribb adagolásra, a CRT magasabb maradt, azonban az átlagos CRT-csökkenés a vizsgálat kezdetétől a 140. hétre -160,4 mikron volt, hasonlóan a Q8 vagy annál ritkábban kezelt betegek esetében.

Macula oedema CRVO és BRVO következtében

CRVO és BRVO során retina ischaemia alakul ki, melynek következtében VEGF szabadul fel, ami ezt követően destabilizálja a szoros sejtkapcsolatokat és elősegíti az endotél sejtek proliferációját. A VEGF up-regulációja a vér-retina-gát károsodásával, megnövekedett vascularis permeabilitással, retina ödémával és neovascularisatiós komplikációkkal jár.

Hat egymást követő hónapig 2 mg aflibercepttel kezelt betegeknél konzisztens, gyors és robusztus morfológiai válasz volt megfigyelhető (centrális retina vastagságban [CRT-ben] mért javulást alapul véve). A 24. héten a CRT csökkenése mindhárom vizsgálatban statisztikailag magasabb volt, mint a kontroll esetén (COPERNICUS vizsgálat CRVO-ban: 457 mikrométer vs -145 mikrométer; GALILEO vizsgálat CRVO-ban: --449 mikrométer vs -169 mikrométer; VIBRANT vizsgálat BRVO-ban: -280 mikrométer vs. -128 mikrométer).

Ez a CTR-csökkenés a vizsgálat megkezdésétől minden egyes vizsgálat végéig fennmaradt: a COPERNICUS vizsgálatban a 100. hétig; a GALILEO vizsgálatban a 76. hétig; a VIBRANT vizsgálatban az 52. hétig.

Diabeteses macula oedema

A diabeteses macula oedema a diabeteses retinopathia következménye és fokozott érpermeabilitás és a retina kapillárisainak károsodása jellemző, amelyek következtében látásélesség-csökkenés léphet fel.

Az aflibercepttel kezelt betegeknél, akiknek a többségét 2-es típusú diabeteses betegként osztályozták, gyors és erőteljes morfológiai választ észleltek (CRT-ben, DRSS pontszámban).

A VIVID^DMO és a VISTA^DMO vizsgálatban statisztikailag szignifikáns nagyobb mértékű átlagos csökkenés volt megfigyelhető az 52. héten a CRT-ben a kiinduláshoz képest az aflibercepttel kezelt betegek esetében összehasonlítva a lézer kontrollal -192,4 mikron, illetve -183,1 mikron volt

a 8 hetente alkalmazott 2 mg (2Q8) aflibercept-csoportokban, és – 66,2 mikron, illetve -73,3 mikron a kontrollcsoportokban. A csökkenés a VIVID^DMO és a VISTA^DMO vizsgálatokban a 100. héten is megmaradt, rendre -195,8 mikron és -191,1 mikron a 8 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept-csoportokban és -85,7 mikron, illetve -83,9 mikron a kontrollcsoportokban.

A VIVID^DMO és a VISTA^DMO vizsgálatban a diabeteses retinopathia tünetpontszámban (DRSS) bekövetkezett legalább 2 fokozatnyi javulást értékelték előre meghatározott módon. A

DRSS-pontszám a VIVID^DMO vizsgálatban a betegek 73,7%-ánál, míg a VISTA^DMO vizsgálatban a betegek 98,3%-ánál volt értékelhető. Az 52. hétre az aflibercept 2Q8-csoportokban rendre a betegek 27,7%-ánál, illetve 29,1%-ánál, a kontrollcsoportokban pedig 7,5%-ánál, illetve 14,3%-ánál tapasztaltak legalább 2 fokozatnyi javulást a DRSS-ban. A 100. héten ugyanezek a százalékos arányok az aflibercept 2Q8 csoportokban 32,6% és 37,1%, a kontrollcsoportokban pedig 8,2% és 15,6% voltak.

A VIOLET vizsgálatban az aflibercept 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlították össze DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amelyet 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat 52. és 100. hetében, vagyis a vizsgálat második és harmadik évében a CRT átlagos változása klinikailag hasonló volt a kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”, 2T&E), a pro re nata (2PRN) és a 2Q8 karokon; a CRT-változás értéke számszerűen az 52. héten -2,1; 2,2 és -18,8 mikron, a 100. héten pedig 2,3; -13,9 és -15,5 mikron volt.

Myopia okozta choroidealis neovascularisatio

A myopia okozta choroidealis neovascularisatio (myopia okozta CNV) a patológiás myopiában szenvedő felnőttek látáscsökkenésének gyakori oka. A Bruch-membrán rupturái következtében zajló sebgyógyulási folyamat miatt alakul ki, és a patológiás myopiában előforduló szövődmények közül ez veszélyezteti leginkább a látást.

A MYRROR vizsgálatban aflibercepttel kezelt betegeknél (egy injekciót adtak a terápia kezdetén, és egy újabb injekciót abban az esetben, ha a betegség perzisztált vagy kiújult), az OCT-vel mért CRT röviddel a kezelés megkezdése után csökkent az afliberceptnek kedvezve a 24. héten (-79 mikron

a 2 mg aflibercepttel kezeltek csoportjában és -4 mikron a kontrollcsoportban), amely csökkenés a 48. héten is fennmaradt. Ezen felül a CNV laesiok átlagos mérete is csökkent.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Nedves AMD

Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát nedves AMD-ben szenvedő betegeknél, két randomizált, több vizsgáló helyen végzett, kettősen maszkolt, aktív kontrollos vizsgálatok (VIEW1 és VIEW2) során értékelték: mindösszesen 2412 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (1817 beteg kapott afliberceptet). A betegek életkora 49 és 99 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 76 év volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 89%-a (1616/1817) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 63%-a (1139/1817) volt 75 éves vagy idősebb.

Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1:1 arányban randomizálták a 4 adagolási csoport valamelyikébe.

1. Kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept (aflibercept 2Q8);

2. 4 hetente alkalmazott 2 mg aflibercept (aflibercept 2Q4);

3. 4 hetente alkalmazott 0,5 mg aflibercept (aflibercept 0,5Q4); és

4. 4 hetente alkalmazott 0,5 mg ranibizumab (ranibizumab 0,5Q4).

A vizsgálatok második évében a betegek továbbra is a kezdeti randomizációnak megfelelő hatáserősséget kapták, de az adagok ütemezését a látási és anatómiai eredményeknek megfelelően

módosították, figyelembe véve azt, hogy a protokoll meghatározása szerint, az egyes adagok közötti időintervallum legfeljebb 12 hét lehetett.

Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt a protokoll szerinti csoportban, akik megőrizték a látásélességüket, azaz az 52. héten vizsgálva kevesebb mint 15 betűt veszítettek a látásélességükből a kiindulási értékhez képest.

A VIEW1 vizsgálat 52. hetén az aflibercept 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,1%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a.

A VIEW2 vizsgálat 52. hetén az aflibercept 2Q8 kezelési csoportban lévő betegek 95,6%-a őrizte meg a látásélességét, míg a ranibizumab 0,5Q4 csoport betegeinek 94,4%-a. Az afliberceptről mindkét vizsgálatban bebizonyosodott, hogy nem rosszabb, és klinikailag egyenértékű a ranibizumab

0,5Q4 kezelési csoport kezelésével.

A két vizsgálat összevont elemzésének részletes eredményeit az alábbi 2. táblázatban és 1. ábrán tüntetjük fel.

1. táblázat: Hatásmutatók az 52. héten (elsődleges elemzés) és a 96. héten; a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatai^B)

   Hatásmutató	Aflibercept 2Q8 E) (kezdetben 3 hónapig havonta egyszer, majd 8 hetente 2 mg aflibercept)(N = 607)		Ranibizumab 0,5Q4(4 hetente 0,5 mg ranimizumab)(N = 595)
   	52. hét	96. hét	52. hét	96. hét
   Az injekciók átlagos száma a kiindulástól	7,6	11,2	12,3	16,5
   Az injekciók átlagos száma (52. héttől a 96. hétig)		4,2		4,7
   A látásélességüket megőrző betegek aránya(< 15 betűvesztés a kiindulástól (PPSA)	95,33%B)	92,42%	94,42% B)	91,60%
   KülönbségC) (95%-os CI)D)	0,9%(-1,7; 3,5)F)	0,8%(-2,3; 3,8)F)
   Az ETDRSA) szerinti betűszámmal mért BCVA átlagos változása a kiinduláshoz képest	8,40	7,62	8,74	7,89
   Különbség az LSA) átlag változásában (ETDRS betűk)C) (95%-os CI)D)	-0,32(-1,87; 1,23)	-0,25(-1,98; 1,49)
   Azon betegek aránya, akiknek≥15 betűt javult a látása a kiinduláshoz képest	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
   KülönbségC) (95%-os CI)D)	-1,5%(-6,8; 3,8)	1,8%(-3,5; 7,1)

   A) BCVA: Legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)

   ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

   LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga (Least square) PPS: Protokoll szerinti csoportokban

   B) Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set), az utolsó megfigyelt érték továbbvitele (LOCF – Last Observation Carried Forward) minden elemzésre vonatkozóan, kivéve azon betegek arányát, akik az 52. héten vizsgálva megőrizték a látásélességüket PPS-ben

   C) A különbség úgy számítandó, hogy az aflibercept-csoport értékéből kivonják a ranibizumab csoport értékét. A pozitív érték az afliberceptnek kedvez.

   D) A konfidenciaintervallumot (CI) normál közelítéssel számították

   E) A kezelés megkezdése után, három, havonta alkalmazott adaggal

   F) A konfidenciaintervallum teljes mértékben -10% felett van, amely jelzi, hogy az aflibercept nem rosszabb a ranibizumabnál

   1. ábra: A látásélesség átlagos változása a 96. héten a kiinduláshoz képest, a VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont

      Hét

      Aflibercept 2 mg

      8 hetente

      Ranibizumab 0,5 mg 4 hetente

      A látásélesség átlagos változása (betűben)

      adatai alapján

      A VIEW1 és VIEW2 vizsgálatok összevont adatelemzése alapján, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ-25) szerinti, előre meghatározott másodlagos végpont tekintetében klinikailag jelentős változásokat igazoltak az aflibercepttel kapcsolatban, a ranibizumabtól klinikailag jelentős különbség nélkül. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásnak felelt meg.

      Ezen vizsgálatok második éve során, a hatásosság általánosságban véve megmaradt a 96. héten végzett utolsó értékelésig. A vizsgálatok második évében a betegek 2-4%-ának volt arra szüksége, hogy minden injekciót havonta megkapjanak és a betegek harmadának volt szüksége arra, hogy legalább egy injekciót csak egy hónapos kezelési intervallummal kapjanak.

      A CNV átlagos területének csökkenése egyértelmű volt mindkét vizsgálat, minden adagolási csoportjában.

      A hatásossági eredmények mindkét vizsgálat, minden értékelhető alcsoportjában (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, a lézió típusa, a lézió mérete), valamint az összevont elemzésben is egyezett a teljes populációval kapcsolatban kapott eredményekkel.

      Az ALTAIR egy 96 hetes multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 247, korábban nem kezelt nedves AMD-ben szenvedő japán beteg vett részt. A vizsgálat az aflibercept hatásosságának és biztonságosságának értékelésére szolgál a kiterjesztett adagolási rend

      („treat-and-extend”) alapján két eltérő módosítási időintervallummal kezelt csoport (2 hetes és 4 hetes) követésére.

      Minden beteg havonta kapott 2 mg aflibercept injekciót 3 hónapon keresztül, ezután két hónap elteltével kaptak egy újabb injekciót. A 16. héten a betegeket random módon, 1:1 arányban osztották két kezelési csoportba: 1) aflibercept kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 2 hetes módosításokkal és 2) aflibercept kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) 4 hetes módosításokkal. A kezelési időintervallum hosszát a protokollban meghatározott látási és/vagy anatómiai kritériumok alapján csökkentették vagy növelték maximum 16 hétre mindkét csoportban.

      Az elsődleges hatásossági végpont az 52. hétig a BCVA átlagos változása a kiindulási értékhez képest. A másodlagos hatásossági végpont azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább

      15 betűt látásélességükből és azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása a kiindulási értékhez képest az 52. hétig.

      A kiterjesztett adagolási rend („treat-and-extend”) karon a betegek 2 hetes módosításokkal kezelt csoportjában a látásélesség 9,0 betűt javult a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában 8,4 betűt javult az 52. héten (a legkisebb négyzetek átlagának különbsége a betűkben (95%-os CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA). Azoknak a betegeknek az aránya, akik nem veszítettek legalább 15 betűt, a két kezelési karon hasonló volt (96,7% a 2 hetes és 95,9% a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek legalább 15 betűt javult a látása 32,5% volt a 2 hetes, és 30,9% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban az 52. héten. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 42,3% volt a 2 hetes és 49,6% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. Továbbá a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban a betegek 40,7%-nál 16 hetes kiterjesztett kezelési időintervallumot alkalmaztak. Az 52. hétig elvégzett utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 56,8%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig 57,8%-nál.

      A vizsgálat második évében általánosságban fennmaradt a hatásosság a 96. hétig elvégzett utolsó vizsgálatig, a 2 hetes módosításokkal kezelt betegek csoportjában átlagosan 7,6 betűt javult a látásélesség a kiindulási értékhez képest, míg a 4 hetes módosításokkal kezeltek csoportjában

      6,1 betűt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelések közötti intervallumot 12 hétre vagy még hosszabb időre nyújtották, 56,9% volt a 2 hetes, és 60,2% volt a 4 hetes módosításokkal kezelt csoportban. A 96. hetet megelőző utolsó vizsgálat során a legközelebbi kezelési időpont elérte vagy meghaladta a 12 hetet a 2 hetes csoportban a betegek 64,9%-ánál, a 4 hetes csoportban pedig

      61,2%-nál. A kezelés második évében a betegek átlagosan 3,6 injekciót kaptak a 2 hetes csoportban

      és 3,7 injekciót a 4 hetes csoportban. A két éves kezelés alatt a betegek átlagosan 10,4 injekciót kaptak.

      Az ocularis és szisztematikus biztonságossági profilok hasonlóak, mint amit a VIEW1 és a VIEW2 kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban megfigyeltek.

      Az ARIES vizsgálat egy 104 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 269, korábban nem kezelt, nedves AMD-ben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 3 egymást követő havi adag után 2 havi kezelési intervallummal indított kiterjesztett adagolási rend és az egy éves kezelés után indított kiterjesztett adagolási rend közötti hatásosságbeli non-inferioritást, valamint a biztonságosságot értékelte.

      Az ARIES vizsgálat azt is vizsgálta, hogy a betegek hány százalékának volt szüksége 8 hetenkéntinél gyakoribb kezelésre a vizsgálatvezető döntése alapján. 269 beteg közül 62 beteg kapott legalább egyszer gyakoribb kezelést a vizsgálat során. Ezekkel a betegekkel folytatták a vizsgálatot és a vizsgálatvezető klinikai megítélése alapján kaptak kezelést, nem több, mint 4 hetenkénti gyakorisággal, és a kezelési intervallum később növelhető volt. A gyakoribb kezelésről hozott döntés után az átlagos kezelési intervallum 6,1 hét volt. A 104. heti BCVA alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat során legalább egyszer intenzívebb kezelést igényeltek, mint azoknál, akiknél erre nem volt szükség, és a BCVA átlagos változása +2,3 ± 15,6 betű volt a vizsgálat végére a kiindulási értékhez viszonyítva. A gyakoribb kezelésben részesülő betegek közül 85,5% megőrizte a látásélességét, azaz kevesebb mint 15 betűt veszített látásélességéből, és 19,4% látása legalább

      15 betűt javult. A 8 hétnél gyakrabban kezelt betegek biztonságossági profilja hasonló volt a VIEW 1 és a VIEW 2 vizsgálat biztonságossági adataihoz.

      Macula oedema CRVO következtében

      Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát CRVO következtében fellépő macula oedema-ban szenvedő betegeknél, két randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezelés-kontrollos vizsgálat során értékelték (COPERNICUS és GALILEO). Összesen 358 beteg kapott kezelést és volt értékelhető a hatásosság szempontjából (217 beteg kapott afliberceptet). A betegek

      életkora 22 és 89 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 64 év volt. Ezekben a CRVO vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 53%-a (112/217) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 18%-a (38/217) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét

      vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy a 4 hetente beadott 2 mg aflibercept (2Q4) vagy a kontrollcsoportba, melyben a betegek álinjekciókat kaptak 4 hetente, összesen 6 alkalommal.

      Hat, egymást követő havonta alkalmazott injekciót követően a betegek csak abban az esetben kaptak kezelést, amennyiben előre meghatározott újrakezelési kritériumoknak megfeleltek, kivéve a GALILEO vizsgálatban résztvevő kontroll-csoport betegei, akik tovább kapták az álinjekciókat (kontroll kontrollja) az 52. hétig. Ettől az időponttól a betegek abban az esetben kaptak kezelést, ha előre meghatározott kritériumoknak megfeleltek.

      Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a betegek azon hányada volt, akiknek a kiindulási értékhez képest a 24. héten legalább 15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége (BCVA). A másodlagos hatásossági változó a látásélességnek a 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított változása volt.

      A kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt az aflibercept javára mindkét vizsgálatban. A látásélességben maximális javulást a 3. hónapban érték el, a látásélesség és a CRT későbbi stabilizálásával a 6. hónapig. A statisztikailag szignifikáns különbség az 52. hétig fennállt.

      A két vizsgálat elemzésének részletes eredményeit az alábbi 3. táblázat és 2. ábra mutatja.

2. táblázat: Hatásossági eredmények a 24., 52. és 76./100. héten (Teljes elemzési csoport [FAS – Full Analysis Set] az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével [LOCF – Last Observation Carried Forward]^C) a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatokban

A) A különbség az aflibercept 2 mg Q4 mínusz a kontroll

B) A különbség és konfidenciaintervallum (CI) régióra (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régió GALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategóriára (>20/200 és ≤20/200) korrigált Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) teszttel került kiszámolásra

C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (legjobb korrigált látásélesség)

ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) LOCF: Last Observation Carried Forward (az utolsó megfigyelt érték továbbvitelével)

SD: Szórás

LS: Az ANCOVA-ból kapott legkisebb négyzetek átlaga

D) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a konfidenciaintervallum (CI) faktoros kezelési csoporttal kiegészített ANCOVA modell alapján, régió (Amerika vs. a világ többi része COPERNICUS esetén és Európa vs. Ázsia/Csendes-óceáni régióGALILEO esetén) és BCVA kiindulási érték kategória (>20/200 és ≤20/200).

E) A COPERNICUS vizsgálatban a kontrollcsoport betegei afliberceptet kaphattak szükség szerint a 24. héttől az 52. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket 4 hetente ellenőrizték.

F) A COPERNICUS vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az aflibercept 2 mg betegek kaphattak szükség szerint aflibercept 2 mg-ot az 52. héttől a 96. hétig akár 4 hetes gyakorisággal; a betegeket kötelezően negyedévente ellenőrizték, de ha szükség volt rá, akár 4 hetenként is kontrollálhatták őket..

G) A GALILEO vizsgálatban mind a kontrollcsoport betegei, mind az aflibercept 2 mg betegek kaphattak szükség szerint aflibercept 2 mg-ot az 52. héttől a 68. hétig 8 hetente; a betegeket kötelezően 8 hetente ellenőrizték.

COPERNICUS

+17,3

+13,0

Fix havi adagolás ^{PRN havi monitorozási}

intervallummal

+1,5

-4,0

+18,0

+13,7

+6,2

+3.3

Kontrollcsoport

A kontrollcsoport átváltását jelöli az aflibercept 2 mg-mal történő PRN kezelésre

1. ábra: A látásélesség átlagos változása kezelési csoportonként a 76/100. héten a kiindulási értékhez képest a COPERNICUS és GALILEO vizsgálatok alapján (teljes elemzési csoport) Látásélesség átlagos változása (betű)

   A GALILEO vizsgálatban az aflibercept-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 86,4% (n = 89), az álkezelésben részesült csoportban 79,4% (n

   = 54) volt. A 24. héten ez az arány 91,8% (n = 89) volt az aflibercept-csoportban és 85,5% (n = 47) az álcsoportban. Ez az arány a 76. hétig megtartott volt, 84,3% (n = 75) az aflibercept-csoportban és 84,0% (n = 42) az álcsoportban.

   A COPERNICUS vizsgálatban az aflibercept-csoportban a perfundált betegek százalékos aránya a kiindulási értéknél CRVO-ban 67,5% (n = 77), az álkezelésben részesült csoportban 68,5% (n

   = 50) volt. A 24. héten ez az arány 87,4% (n = 90) volt az aflibercept-csoportban és 58,6% (n = 34) az álcsoportban. Ez az arány a 100. hétig megtartott volt, 76,8% (n = 76) az aflibercept-csoportban

   és 78,0% (n = 39) az álcsoportban. Az álkezelésben részesült csoport betegei a 24. héttől beválaszthatók voltak az aflibercept-kezelésben részesülők csoportjába.

   Az aflibercept-kezelés mind a perfundált, mind a nem perfundált betegek kiindulási alcsoportjában hasonlóan kedvező hatással volt a látásfunkcióra. A hatásossági eredmények minden értékelhető alcsoportban (pl. életkor, nem, etnikum, kiindulási látásélesség, CRVO fennállásának ideje) minden vizsgálatban egyezett a teljes populációval kapott eredményekkel.

   A GALILEO és COPERNICUS vizsgálatok összevont adatelemzésében, a Nemzeti Szemészeti Intézet Látásfunkciós Kérdőíve (National Eye Institute Visual Function Questionnaire – NEI VFQ 25) szerint, az aflibercept az előre meghatározott másodlagos hatásossági végpontban klinikailag jelentős változásokat mutatott. Ezen változások nagysága hasonló volt a közölt vizsgálatokban tapasztalthoz, amely a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) bekövetkező 15 betűs javulásának felelt meg.

   Macula oedema BRVO következtében

   Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, a hemi-retinalis vena occlusio eseteit is magába foglaló BRVO (VIBRANT) következtében kialakult macula oedemában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban értékelték.

   Összesen 181 (aflibercepttel 91) kezelt beteg volt értékelhető hatásosság tekintetében. A betegek életkora 42 és 94 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 65 év volt. Ebben a BRVO vizsgálatban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 58%-a (53/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 23% (21/91) volt 75 éves vagy idősebb. A vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy a kezdeti 6 hónapban havi rendszerességgel adott, majd 8 hetente adott 2 mg aflibercept-kezelésre vagy a kezdetben alkalmazott lézeres fotokoagulációra (lézeres kontrollcsoport). A betegek a lézeres kontrollcsoportban legkorábban a 12. hét elején részesülhettek további lézeres fotokoagulációban (úgynevezett „kiegészítő lézeres kezelés”), amennyiben szükség volt rá. A minimum időintervallum a lézeres fotokoagulációs kezelések között 12 hét volt. Előre meghatározott kritériumok szerint a 24. héttől a lézeres kezelés csoportban lévő betegek kaphattak kiegészítő

   kezelést 2 mg aflibercepttel, 3 hónapon keresztül 4 hetente, majd ezt követően 8 hetente.

   A VIBRANT vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek hányada volt, akiknél legalább 15 betű javulás volt tapasztalható a legjobb korrigált látásélességben (BCVA) a 24. héten, a kezdeti értékhez viszonyítva és az aflibercept-csoport hatékonyabbnak bizonyult a lézeres kontrollhoz képest.

   A másodlagos hatásossági végpont a látásélesség változása volt a 24. hétre a kiindulási értékhez képest, ami statisztikailag szignifikáns volt az aflibercept javára a VIBRANT vizsgálatban. A látásjavulás gyorsan ment végbe, a 3. hónapban elérve a maximumot, mely hatás kitartott a 12. hónapig.

   A lézeres csoportban 67 beteg kapott kiegészítő kezelést aflibercepttel a 24. héttől (aktív kontroll/aflibercept 2 mg csoport), mely kezelés a látásélességben körülbelül 5 betű javulást eredményezett a 24. héttől az 52. hétig.

   A VIBRANT vizsgálatról részletes információ a 4. táblázatban és a 3. ábrán található.

   4. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. és az 52. héten (teljes elemzési csoport, LOCF) a VIBRANT vizsgálatban

   Hatássossági végpont	VIBRANT
   	24. hét		52. hét
   	Aflibercep t 2 mg Q4 (N = 91)	Aktív kontroll (lézer) (N = 90)	Aflibercep t 2 mg Q8 (N = 91) D)	Aktív kontroll (lézer)/aflibercept 2 mgE)
   				(N = 90)
   Azon betegek hányada, akiknek ≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélessége kiindulási értékhez képest (%)	52,7%	26,7%	57,1%	41,1%
   Súlyozott különbség A,B (%)	26,6%		16,2%
   (95%-os CI)	(13,0, 40,1)		(2,0, 30,5)
   p-érték	p = 0,0003		p = 0,0296
   A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve, a kiindulási értékhez képest (SD)	17,0(11,9)	6,9(12,9)	17,1(13,1)	12,2 (11,9)
   LS átlag különbségeA,C	10,5(7,1, 14,0)		5,2(1,7, 8,7)
   (95%-os CI)	p<0,0001		p = 0,0035F)
   p-érték

   A) Különbség az aflibercept 2 mg Q4 és a lézeres kontroll között

   B) A különbség és a 95%-os CI a Mantel–Haenszel súlyozási séma alapján számolva, a régióra (Észak Amerika vs. Japán) és a kiindulási BCVA kategóriára korrigálva (> 20/200 és ≤ 20/200)

   C) A legkisebb négyzetek átlagának különbsége és a 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, ahol a kezelési csoport, a kiindulási BCVA kategória (> 20/200 és ≤ 20/200) és a régió (Észak Amerika vs. Japán) fix értékek és a kiinduláskor mért BCVA kovariáns.

   D) A 24. héttől a kezelési intervallum az aflibercept-kezelési csoportban minden résztvevőnél 4 hétről 8 hétre lett kiterjesztve a 48. hétig.

   E) A 24. héttől a lézeres csoport tagjai kiegészítő aflibercept-kezelésben részesülhettek, amennyiben az előre meghatározott besorolási feltételekből legalább egynek megfeleltek. Ebből a csoportból összesen

   67 résztvevő kapott kiegészítő aflibercept-kezelést. A kiegészítő aflibercept-kezelés kötött volt, 4 hetente 2 mg aflibercept 3 alkalommal, amit a 8 hetente beadott injekciók követtek.

   F) Nominális p-érték

   VIBRANT +17,0 +17,1 +12,2 +6,9 Hét Aflibercept 2 mg Lézeres Kontrollcsoport Látásélesség átlagos változása (betű)
2. ábra: A legjobb korrigált látásélesség (BCVA) átlagos változása az ETDRS-táblán mérve, a kiindulási értékhez képest az 52. hétig a VIBRANT vizsgálatban.

   Kezdetben a perfundált betegek aránya az aflibercept-csoportban 60%, míg a lézeres csoportban 68% volt. A 24. hétre ez az arány 80% és 67%-ra változott. Az aflibercept-csoportban a perfundált betegek aránya az 52. hétig változatlan volt. A lézeres csoportban, ahol a betegek alkalmasak voltak a kiegészítő aflibercept-kezelésre a 24. héttől, a perfundált betegek aránya 78%-ra növekedett az 52. hétre.

   Diabeteses macula oedema

   Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, multicentrikus, kettős maszkolású, aktív kontrollos, DMO-s betegekkel végzett vizsgálatban értékelték (VIVID^DMO és VISTA^DMO).

   Összesen 862 beteg volt kezelve és volt értékelhető a hatásosság tekintetében, 576 az aflibercept-csoportban. A betegek életkora 23 és 87 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 63 év volt.

   Ezekben a DMO vizsgálatokban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek

   körülbelül 47%-a (268/576) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 9% (52/576) volt 75 éves vagy idősebb. Mindkét vizsgálatban a betegek többségének 2-es típusú diabetes mellitusa volt.

   Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3 adagolási rend valamelyikébe:

   1. aflibercept 2 mg, kezdetben havi rendszerességgel 5 injekció, majd 8 hetente (aflibercept 2Q8);

   2. aflibercept 2 mg, 4 hetente (aflibercept 2Q4); és

   3. a macula lézereres fotokoagulációja (aktív kontroll).

   A 24. héttől kezdődően azok a betegek, akiknek a látása előre meghatározott küszöbértéket elérően romlott, kiegészítő kezelést kaphattak: az aflibercept-csoport betegeinek lézeres, míg a kontrollcsoport betegeinek aflibercept-kezelést adhattak.

   Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a BCVA átlagos változása volt a vizsgálat megkezdése és az 52. hét között és mind az aflibercept 2Q8, mind pedig az aflibercept 2Q4 csoportban is statisztikai szignifikanciát mutatott és hatásosabbnak bizonyult a kontrollcsoportnál. Ez az előny

   a 100. hétig megmaradt.

   A VIVID^DMO és a VISTA^DMO vizsgálatok elemzéseinek részletes eredményeit az alábbi 5. táblázat és

   1. ábra tünteti fel.

   2. táblázat: A VIVID^DMO és a VISTA^DMO vizsgálatok hatásossági végpontjai az 52. és a 100. héten (teljes elemzési csoport, LOCF)

   Hatásossági végpontok

   VIVIDDMO

   VISTADMO

   52. hét

   100. hét

   52. hét

   100. hét

   Aflibercept2 mg Q8 A(N = 135)

   Aflibercept2 mg Q4(N = 136)

   Aktív kontroll(lézer) (N = 132)

   Aflibercept2 mg Q8 A(N = 135)

   Aflibercept2 mg Q4(N = 136)

   Aktív kontroll(lézer) (N = 132)

   Aflibercept2 mg Q8 A(N = 151)

   Aflibercept2 mg Q4(N = 154)

   Aktív kontroll(lézer) (N = 154)

   Aflibercept2 mg Q8 A(N = 151)

   Aflibercept2 mg Q4(N = 154)

   Aktív kontroll(lézer) (N = 154)

   A BCVA átlagos változása a kiinduláshoz képest az ETDRS E betűértékkel mérve

   10,7

   10,5

   1,2

   9,4

   11,4

   0,7

   10,7

   12,5

   0,2

   11,1

   11,5

   0,9

   Legkisebb négyzetek átlagának különbsége B,C,E (97,5%-os CI)

   9,1(6,3; 11,8)

   9,3(6,5; 12,0)

   8,2(5,2; 11,3)

   10,7(7,6; 13,8)

   10,45(7,7; 13,2)

   12,19(9,4; 15,0)

   10,1(7,0; 13,3)

   10,6(7,1; 14,2)

   Azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz képest≥15 betűt javult a legjobb korrigált látásélesség

   33%

   32%

   9%

   31,1%

   38,2%

   12,1%

   31%

   42%

   8%

   33,1%

   38,3%

   13,0%

   Korrigált különbség D,C,E(97,5%-os CI)

   24,2%(13,5; 34,9)

   23,3%(12,6; 33,9)

   19,0%(8,0; 29,9)

   26,1%(14,8; 37,5)

   23%(13,5; 33,1)

   34%(24,1; 44,4)

   20,1%(9,6; 30,6)

   25,8%(15,1; 36,6)

   A A havonta egyszer, összesen 5 alkalommal adott injekciós kezelés megkezdését követően

   B A legkisebb négyzetek átlaga és a CI az ANCOVA modellen alapult, amelynél a kiindulási BCVA mérés volt a kovariáns és egy tényező a kezelési csoport vonatkozásában.

   Ezenfelül a régiót (Európa/Ausztrália vs. Japán) vonták be tényezőként a VIVID^DMO vizsgálatba és a kórelőzményben szereplő MI-t és/vagy CVA-t mint tényezőt a VISTA^DMO vizsgálatba.

   C Különbség az aflibercept-csoport mínusz az aktív kontroll (lézeres) csoport között

   ^D A különbséget konfidenciaintervallummal (CI) és statisztikai próbával számították ki, a Mantel–Haenszel súlyozási rendszerrel, amit a régióval korrigáltak (Európa/Ausztrália vs. Japán) a VIVID^DMO vizsgálat esetén, míg a kórelőzményben szereplő MI-vel vagy CVA-val a VISTA^DMO vizsgálat esetén

   E BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)

   ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward)

   LS: az ANCOVA-ból származó legkisebb négyzetek átlaga CI: konfidenciaintervallum

   VIVID

   +10.7

   +9.4

   +10.5

   +1.2

   +0.7

   VISTA

   +12.5

   +11.5

   +11.1

   +10.7

   +0.2

   +0.9

   Hét

   Aflibercept 2 mg 4 hetente

   Aktív kontroll (lézer)

   Aflibercept 2 mg 8 hetente

   Hét

A látásélesség átlagos változása (betűkben)

1. ábra: A BCVA átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a 100. hét között, ETDRS betűértékkel mérve a VIVID^DMO és VISTA^DMO vizsgálatok során

   A látásélesség átlagos változása (betűkben)

   A kezelés hatásai az értékelhető alcsoportokban (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c-szint, kiindulási látásélesség, korábbi anti-VEGF-terápia) minden vizsgálatban és az összevont elemzésben általában véve egyeztek a teljes populációban kapott eredményekkel.

   A VIVID^DMO és VISTA^DMO vizsgálatokban 36 (9%) és 197 (43%) beteg kapott korábban

   anti-VEGF-terápiát, 3 hónapos vagy hosszabb kimosási szakkal. A korábban VEGF-gátló terápiában részesült betegek alcsoportjában a kezelés hatásai hasonlóak voltak az azoknál a betegeknél tapasztaltakhoz, akik nem kaptak VEGF-gátlót.

   A kétoldali betegségben szenvedők alkalmasak voltak, hogy anti-VEGF-kezelésben részesüljenek a másik szemük esetében is, ha a kezelőorvos ezt szükségesnek állapította meg. A VISTA^DMO vizsgálatban az aflibercepttel kezelt betegek közül 217-en (70,7%) kaptak mind a két szemükbe aflibercept injekciót a 100. hétig, míg a VIVID^DMO vizsgálatban az aflibercepttel kezelt betegek közül 97-en (35,8%) kaptak egyéb anti-VEGF-kezelést a másik szemükbe.

   Egy független összehasonlító vizsgálatban (DRCR.net Protocol T) olyan flexibilis adagolási rendet alkalmaztak, mely az OCT és a látás ismételt kezelésének szigorú kritériumain alapult. Az aflibercepttel kezelt csoportban (n = 224) az 52. héten ez az adagolási rend átlagosan 9,2 injekciót jelentett a betegeknek, mely hasonlónak adódott az aflibercept 2Q8 (2 mg aflibercept 8 hetente) csoportban felhasznált adagok számához a VIVID^DMO és VISTA^DMO vizsgálatokban. Míg az aflibercept kezelési csoport általános hatásossága a Protocol T vizsgálatban hasonlónak adódott az

   aflibercept 2Q8 csoporthoz a VIVID^DMO és VISTA^DMO vizsgálatokban. Átlagosan 13,3 betűnyi javulás volt tapasztalható a látásban – a betegek 42%-ánál legalább 15 betűnyi – a Protocol T vizsgálatban. A biztonságossági eredmények azt mutatták, hogy a szemészeti és nem szemészeti jellegű nemkívánatos események (beleértve az arteriás thromboemboliás eseményeket [ATE] is) összesített előfordulási gyakorisága hasonló volt az összes kezelési csoportban a vizsgálatok mindegyikében, illetve a vizsgálatok között.

   A VIOLET vizsgálat – egy DMO-betegek körében végzett, 100 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat – az aflibercept 2 mg három különböző adagolási rendjét hasonlította össze a DMO terápiájában egy legalább 1 évig tartó, állandó időközökben végzett kezelést követően: a kezeléseket 5 egymást követő havi dózissal indították, amit 2 havonta történő adagolás követett. A vizsgálat az aflibercept 2 mg non-inferioritását értékelte egyrészt a kiterjesztett („treat-and-extend”) adagolási rend (2T&E, ahol az injekciók közötti intervallum minimum 8 hét volt és azt fokozatosan növelték a klinikai és anatómiai eredmények alapján), másrészt az aflibercept 2 mg szükség szerint adagolása (2PRN, ahol a betegeket 4 hetente vizsgálták, és szükség esetén [a klinikai és anatómiai eredmények alapján] adtak injekciót) vonatkozásában – az aflibercept 2 mg 8 hetenkénti adagolásával (2Q8) szemben – a kezelés második és harmadik évében.

   Az elsődleges hatásossági végpont (a BCVA változása a kiindulási értéktől az 52. hétre) 0,5 ± 6,7 betű volt a 2T&E-csoportban, illetve 1,7 ± 6,8 betű volt a 2PRN-csoportban, ami a 2Q8-csoportnál mért 0,4 ± 6,7 betű értékkel történő összevetésben statisztikai non-inferioritás elérését jelenti

   (p<0,0001 mindkét összehasonlításban; non-inferioritási határérték 4 betű). A BCVA kiindulási értéktől 100. hétre történő változása összhangban volt az 52. hét eredményeivel: -0,1 ± 9,1 betű

   a 2T&E-csoportban, illetve 1,8 ± 9,0 betű a 2PRN-csoportban a 2Q8-csoportnál mért 0,1 ± 7,2 betű értékhez képest. 100 hét alatt az injekciók átlagos száma 12,3 volt a 2Q8fix-csoportban, 10,0 a 2T&E-csoportban, illetve 11,5 volt a 2PRN-csoportban.

   A szemészeti és szisztémás biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban hasonló volt a VIVID és a VISTA kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyeltekhez.

   A 2T&E-csoportban a kezelések közötti intervallumok növelésének és csökkentésének mértéke a vizsgáló döntése alapján történt; az intervallum növelésének javasolt mértéke 2 hét volt a vizsgálatban.

   Myopia okozta choroidealis neovascularisatio

   Az aflibercept biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, kettősen maszkolt, álkezeléssel kontrollált vizsgálat során értékelték kezelésben korábban nem részesült, myopia okozta CNV-ban szenvedő ázsiai betegeknél. Összesen 121 beteget kezeltek és volt a hatásosság szempontjából értékelhető (ebből 90 aflibercepttel). A betegek életkora 27 és 83 év közötti tartományban volt, az átlagéletkor 58 év volt. Ebben a CNV vizsgálatban az aflibercepttel kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül 36%-a (33/91) volt 65 éves vagy idősebb és körülbelül 10% (9/91) volt 75 éves vagy idősebb.

   A betegeket 3:1 arányban randomizálták 2 mg aflibercept intravitrealis alkalmazására vagy álinjekciók alkalmazására, amelyekből egyet a vizsgálat kezdetén adtak be. A további injekciókat havonta alkalmazták, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult a 24. hétig, amikor is az elsődleges végpontot értékelték. A 24. héten az eredetileg álkezelésre randomizált betegek megkaphatták az aflibercept első dózisát; majd ezt követően mindkét csoport betegei továbbra is kaphattak újabb injekciókat, amennyiben a betegség perzisztált vagy kiújult.

   Az elsődleges végpont (a BCVA-ban bekövetkezett változás) és a megerősítő másodlagos hatásossági végpont (a BCVA-ban 15 betűs javulást mutató betegek aránya) tekintetében a kezelési csoportok között a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. héten észlelt különbség statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt az aflibercept esetében. A két végpont tekintetében észlelt különbségek a 48 héten át fennmaradtak.

   A MYRROR vizsgálat elemzéséből származó részletes eredményeket a 6. táblázat és az 5. ábra mutatja be alább.

   6. táblázat: Hatásossági végpontok a 24. héten (elsődleges elemzés) és a 48. héten a MYRROR vizsgálatban (teljes elemzési adatkészlet a LOCF^A) módszerrel)

   Hatásossági végpont	MYRROR
   	24. hét		48. hét
   	Aflibercept 2 mg)(N = 90)	Álkezelés (N = 31)	Aflibercept 2 mg)(N = 90)	Álkezelés/ aflibercept 2 mg)(N = 31)
   A BCVAB-ban bekövetkezett átlagos változás az ETDRS betűszám alapján mérve a vizsgálat kezdetéhez képest (SD)B)	12,1(8,3)	-2,0(9,7)	13,5(8,8)	3,9(14,3)
   A legkisebb négyzetek átlagának különbsége (LS mean) C,D,E)(95%-os CI)	14,1(10,8; 17,4)		9,5(5,4; 13,7)
   A vizsgálat kezdetéhez képest ≥15 betűs javulást elérő betegek aránya	38,9%	9,7%	50,0%	29,0%
   Súlyozott különbségD,F) (95%-os CI)	29,2%(14,4; 44,0)		21,0%(1,9; 40,1)

   A) LOCF: az utolsó megfigyelt értékkel való pótlás (Last Observation Carried Forward)

   B) BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)

   ETDRS: a diabeteses retinopathia korai kezelésével kapcsolatos vizsgálat (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

   SD: standard deviáció

   C) LS mean: az ANCOVA modellből származó legkisebb négyzetek átlaga

   D) CI: konfidenciaintervallum

   E) LS mean és 95%-os CI az ANCOVA modell alapján, melyben a kezelési csoport és az ország (ország megjelölés) volt a fix hatás, a vizsgálat kezdetén kapott BVCA pedig a kovariáns.

   F) A különbség és a 95%-os CI kiszámítása a Cochran–Mantel–Haenszel- (CMH) próbával történt, amelyet korrigáltak az országra (országmegjelölések)

   MYRROR

   +13.5

   +12.1

   +3.9

   -2.0

   Hét

   Aflibercept 2 mg

   Kontrollcsoport

   A látásélesség átlagos változása (betű)

2. ábra: A MYRROR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén tapasztalt látásélességben a 48. hétre bekövetkezett átlagos változás kezelési csoportonként (teljes elemzési adatállomány, LOCF)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az aflibercept-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a nedves AMD, a CRVO, a BRVO, a DMO és a myopia okozta CNV indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az afliberceptet közvetlenül az üvegtestbe adják be azért, hogy helyi hatását a szemben fejtse ki. Felszívódás / Eloszlás

Az intravitrealis alkalmazást követően az aflibercept a szemből lassan szívódik fel a szisztémás keringésbe, és ott elsősorban a VEGF-fel képzett inaktív, stabil komplexként figyelhető meg. Ugyanakkor csak a „szabad aflibercept” képes az endogén VEGF megkötésére.

Neovascularis nedves AMD-ben szenvedő, 6 beteggel végzett, gyakori mintavételt alkalmazó, farmakokinetikai alvizsgálatban a 2 mg-os intravitrealis injekció beadását követő 1-3 napban a szabad aflibercept maximális plazmakoncentrációja (szisztémás Cmax) alacsony, átlagosan körülbelül

0,02 mikrogramm/ml volt (tartomány: 0-0,054), míg majdnem minden beteg esetében a gyógyszer kimutathatatlan volt két héttel az alkalmazást követően. Ha az afliberceptet 4 hetente, intravitrealisan alkalmazzák, akkor nem halmozódik fel a plazmában.

A szabad aflibercept átlagos maximális plazmakoncentrációja körülbelül 50-500-szor alacsonyabb volt, mint az az aflibercept-koncentráció, amely az állatmodellek szerint a szisztémás VEGF biológiai aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges. Ezen modellekben vérnyomásváltozást figyeltek meg, miután a keringésben lévő szabad aflibercept szintje elérte a körülbelül 10 mikrogramm/ml-t, majd amint az aflibercept szintje körülbelül 1 mikrogramm/ml alá süllyedt, a vérnyomás visszatért a kiindulási értékre. A betegeknél alkalmazott 2 mg-os intravitrealis adag után, számítások szerint, a szabad aflibercept átlagos maximális koncentrációja 100-szor alacsonyabb, mint az az aflibercept-koncentráció, amely a szisztémás VEGF felének megkötéséhez szükséges volt (2,91 mikrogramm/ml) egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban. Ezért a szisztémás farmakodinámiás hatások, úgymint a vérnyomásváltozás előfordulása nem valószínű.

A CRVO-ban, BRVO-ban, DMO-ban vagy myopia okozta CNV-ben szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai alvizsgálatokban a szabad aflibercept átlagos Cmax értéke a plazmában közel azonos volt, 0,03 és 0,05 mikrogramm/ml tartományban, valamint az egyéni értékek nem voltak magasabbak 0,14 mikrogramm/ml-nél. Ezt követően a szabad aflibercept plazmakoncentrációja általában egy héten belül a kimutathatósági határ közelébe ért vagy az alá csökkent; a már nem detektálható koncentrációkat minden beteg esetében a 4. hét végére, a következő injekciózás előtt elérték.

Elimináció

Mivel az aflibercept fehérje alapú gyógyszer, nem végeztek a metabolizmusával kapcsolatos vizsgálatokat.

A szabad aflibercept a VEGF megkötése után azzal stabil, inert komplexet képez. Akárcsak más nagyméretű fehérjék esetén is, feltételezik, hogy mind a szabad, mind a kötött aflibercept is proteolitikus lebomlás révén távozik a szervezetből.

Vesekárosodás

Az aflibercepttel nem végeztek specifikus vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A farmakokinetikai elemzés szerint, amelyet a VIEW2 vizsgálat betegeivel végeztek, akiknek 40%-a szenvedett vesekárosodásban (24% enyhe, 15% közepes és 1% súlyos), a minden 4. vagy 8. heti intravitrealis alkalmazást követően nem találtak különbséget a hatóanyag plazmakoncentrációjában.

Hasonló eredményeket láttak CRVO-ban szenvedő betegek esetén a GALILEO vizsgálatban, illetve DMO-ban szenvedő betegeknél a VIVID^DMO vizsgálatban, illetve myopia okozta CNV-ben szenvedő betegeknél a MYRROR vizsgálatban.

poliszorbát 20 (E 432) hisztidin

L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát trehalóz-dihidrát

nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

3 év

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A bontatlan injekciós üveget legfeljebb 7 napig lehet a hűtőszekrényen kívül, legfeljebb 30 °C-on tárolni. Az injekciós üveg felbontása után aszeptikus körülmények között járjon el!

Oldat injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (elasztomer gumi) és egy 18 G-s, filteres tűvel. A töltési térfogat injekciós üvegenként legalább 0,100 ml. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg és 1 db filteres tű.

Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalommal, egy szem kezelésére használatos. Az injekciós üveg többet tartalmaz a 2 mg aflibercept (megfelel 0,05 ml-nek) ajánlott dózisnál. A felesleges térfogatot el kell távolítani a beadás előtt.

Az injekciós üveggel kapcsolatos használati utasítás

Tárolás és szemrevételezés

Előkészítés és beadás

Minden egyes injekciós üveget csakis egyetlen szem kezelésére szabad alkalmazni.

Az előkészítéshez és az intravitrealis injekciózáshoz a következő egyszer használatos orvostechnikai

eszközök szükségesek:

• 5 µm-es tompa filteres tű (18 G × 1¹/2 hüvelyk), steril, az injekciós üveghez mellékelve,

• 1 ml-es fecskendő 0,05 ml-es adagjelzővel, steril,

• 30 G × ½ hüvelykes injekciós tű, steril.

A következő lépések során aszeptikus technikát alkalmazzon.

Injekciós eljárás