TREMFYA 200 MG KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyen nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23 (IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23 szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteiben emelkedett.

In vitro modellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben az IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab in vitro blokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I. fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a

psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12. héten. Ugyanebben az I. fázisú vizsgálatban a

guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiai eredményeinek javulását is eredményezte a 12. héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II. fázisú és

III. fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4 héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a

24. hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektin csökkenéséhez vezetett az indukció 12. hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egy éve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4. héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12 hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22- és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12. hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Colitis ulcerosa

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénás indukciós vizsgálat, QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálat és ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), egy Janus-kináz- (JAK-) inhibitorra és/vagy

szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetők, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciós dózist kereső vizsgálatban értékelték (az indukciós dózis tartományát meghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III. fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitást a módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score – mMS), egy

3 komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0 és 3 közé esett): székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency subscore – SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore – RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore – ES). A közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosa mMS pontszámát 5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥ 1, és az ES = 2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenység és/vagy erosiók határozzák meg) vagy az ES = 3 volt (spontán vérzés és kifekélyesedés határozza meg).

Indukciós vizsgálat (induction study – IS): QUASAR IS

A QUASAR IS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200 mg guszelkumabra vagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten. Összesen 701 beteg eredményeit értékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS 7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS 5–6 volt, 64,5%-uknál pedig az mMS 7–9 volt, továbbá a betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES 3 volt. A medián életkor 39 év volt (tartomány: 18–79 év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy per os kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor korábban már sikertelennek bizonyult. Ezen betegek 87,5%-ánál korábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg 47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-a nem kapott korábban biológiai

terápiát és JAK-inhibitort, míg 2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A

12. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti remisszió (3. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12. héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

1. táblázat: A hatásossági végpontokat a 12. héten elérő betegek aránya, a QUASAR IS vizsgálatban

   Végpont	Placebo%	Guszelkumab 200 mg, intravénásindukcióa%	Kezelések közti különbség (95%-os CI)
   Klinikai remissziób
   Teljes populáció	8% (N = 280)	23% (N = 421)	15% (10%; 20%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésbenmég nem részesült betegd	12% (N = 137)	32% (N = 202)	20% (12%; 28%)

   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	4% (N = 136)	13% (N = 208)	9% (3%; 14%)
   Tüneti remisszióf
   Teljes populáció	21% (N = 280)	50% (N = 421)	29% (23%; 36%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegd	26% (N = 137)	60% (N = 202)	34% (24%; 44%)
   Korábbi, sikertelenbiológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	14% (N = 136)	38% (N = 208)	24% (16%; 33%)
   Endoszkópos gyógyulásg
   Teljes populáció	11% (N = 280)	27% (N = 421)	16% (10%; 21%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegd	17% (N = 137)	38% (N = 202)	21% (12%; 30%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	5% (N = 136)	15% (N = 208)	10% (4%; 16%)
   Klinikai válaszreakcióh
   Teljes populáció	28% (N = 280)	62% (N = 421)	34% (27%; 41%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésbenmég nem részesült betegd	35% (N = 137)	71% (N = 202)	36% (26%; 46%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	20% (N = 136)	51% (N = 208)	32% (22%; 41%)
   Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulási
   Teljes populáció	8% (N = 280)	24% (N = 421)	16% (11%; 21%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegd	11% (N = 137)	33% (N = 202)	22% (13%; 30%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-kezelése	4% (N = 136)	13% (N = 208)	9% (3%; 15%)
   Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciój
   Teljes populáció	21% (N = 280)	41% (N = 421)	20% (13%; 26%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegd	29% (N = 137)	42% (N = 202)	12% (2%; 23%)
   Korábbi, sikertelenbiológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	13% (N = 136)	38% (N = 208)	25% (17%; 34%)
   IBDQ remissziók
   Teljes populáció	30% (N = 280)	51% (N = 421)	22% (15%; 29%)c
   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegd	34% (N = 137)	62% (N = 202)	28% (18%; 38%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor-kezelése	24% (N = 136)	39% (N = 208)	15% (5%; 25%)

   1. Intravénás indukcióként 200 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten.

   2. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül.

   3. p < 0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján (a stratifikációs

      tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozó sikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor).

   4. További 7 beteg a placebocsoportban és 11 beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek.

   5. Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus–

      kináz- (JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát.

   6. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0.

   7. Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül.

   8. A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.

   9. A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint.

   10. A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥ 7 pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető.

   11. A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥ 170.

       A QUASAR IS és az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMS pontszáma 4 volt, amin belül az ES 2 vagy 3 volt és az RBS ≥ 1. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási mMs = 4 volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12. heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljes populációjáéval.

       Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

       A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2. héten, és ezek tovább csökkentek a 12. hétig.

       Fenntartó kezeléssel (maintenance study – MS) végzett vizsgálat: QUASAR MS

       A QUASAR MS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR IS vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASAR MS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollként vagy 8 hetenként 100 mg guszelkumabot vagy

       4 hetenként 200 mg guszelkumabot vagy placebót kaptak, 44 héten keresztül.

       Az elsődleges végpont a 44. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A

       44. héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek között a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiai és endoszkópos

       nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (4. táblázat).

       A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebo esetén.

2. táblázat: A hatásossági végpontokat a 44. héten elérő betegek aránya, a QUASAR MS vizsgálatban

   Végpont	Placebo%	Guszelkumab 100 mg q8w subcutan injekcióa%	Guszelkumab 200 mg q4w subcutan injekciób%	Kezelések közti különbség (95%-os CI)
   				Guszelkumab 100 mg	Guszelkumab 200 mg
   Klinikai remisszióc
   Teljes populációd	19%	45% (N = 188)	50% (N = 190)	25%	30%
   	(N = 190)			(16%; 34%)e	(21%; 38%)e

   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegf	26%(N = 108)	50% (N = 105)	58% (N = 96)	24%(12%; 36%)	29%(17%; 41%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-kezelésg	8% (N = 75)	40% (N = 77)	40% (N = 88)	30%(19%; 42%)	32%(21%; 44%)
   Tüneti remisszióh
   Teljes populációd	37%	70% (N = 188)	69% (N = 190)	32%	31%
   	(N = 190)			(23%; 41%)e	(21%; 40%)e
   Biológiai terápiában	46%	74% (N = 105)	76% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			28%	28%
   kezelésben még				(15%; 40%)	(15%; 41%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	24% (N = 75)	65% (N = 77)	60% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				39%(26%; 52%)	37%(23%; 50%)
   kezelésg
   Kortikoszteroid nélküli klinikai remissziói
   Teljes populációd	18%	45% (N = 188)	49% (N = 190)	26%	29%
   	(N = 190)			(17%; 34%)e	(20%; 38%)e
   Biológiai terápiában	26%	50% (N = 105)	56% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			24%	27%
   kezelésben még				(12%; 36%)	(14%; 39%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	7% (N = 75)	40% (N = 77)	40% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				32%(21%; 43%)	34%(23%; 45%)
   kezelésg
   Endoszkópos gyógyulásj
   Teljes populációd	19%	49% (N = 188)	52% (N = 190)	30%	31%
   	(N = 190)			(21%; 38%)e	(22%; 40%)e
   Biológiai terápiában	26%	53% (N = 105)	59% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			27%	30%
   kezelésben még				(15%; 40%)	(18%; 42%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	45% (N = 77)	42% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				36%(24%; 48%)	35%(23%; 46%)
   kezelésg
   Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásk
   Teljes populációd	17%	44% (N = 188)	48% (N = 190)	26%	30%
   	(N = 190)			(17%; 34%)e	(21%; 38%)e
   Biológiai terápiában	23%	50% (N = 105)	56% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			26%	30%
   kezelésben még				(14%; 38%)	(17%; 42%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	38% (N = 77)	39% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				28%(16%; 39%)	31%(20%; 43%)
   kezelésg
   Klinikai válaszreakciól
   Teljes populációd	43%	78% (N = 188)	75% (N = 190)	34%	31%
   	(N = 190)			(25%; 43%)e	(21%; 40%)e

   Biológiai terápiában és JAK-inhibitor-kezelésben még nem részesült betegf	54%(N = 108)	83% (N = 105)	81% (N = 96)	29%(17%; 41%)	26%(14%; 39%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-kezelésg	28% (N = 75)	70% (N = 77)	67% (N = 88)	41%(27%; 54%)	39%(26%; 53%)
   Fenntartott klinikai remisszió a 44. héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el 12 héttel az indukció után
   Teljes populációq	34% (N = 59)	61% (N = 66)	72% (N = 69)	26%	38%
   				(9%; 43%)m	(23%; 54%)e
   Biológiai terápiában	34% (N = 41)	65% (N = 43)	79% (N = 48)
   és JAK-inhibitor-				31%	45%
   kezelésben még				(9%; 51%)	(25%; 62%)
   nem részesült betegr
   Korábbi, sikertelen	27% (N = 15)	60% (N = 20)	56% (N = 18)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				33%(-1%; 62%)	29%(-6%; 59%)
   kezelésg
   Endoszkópos normalizálódásn
   Teljes populációd	15%	35% (N = 188)	34% (N = 190)	18%	17%
   	(N = 190)			(10%; 27%)e	(9%; 25%)e
   Biológiai terápiában	20%	38% (N = 105)	42% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			17%	17%
   kezelésben még				(6%; 29%)	(6%; 29%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	8% (N = 75)	31% (N = 77)	24% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				21%(10%; 33%)	16%(6%; 26%)
   kezelésg
   Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakcióo
   Teljes populációd	29%	51% (N = 188)	43% (N = 190)	20%	13%
   	(N = 190)			(11%; 29%)e	(3%; 22%)m
   Biológiai terápiában	36%	51% (N = 105)	53% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			15%	16%
   kezelésben még				(2%; 28%)	(3%; 29%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	19% (N = 75)	47% (N = 77)	32% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				27%(13%; 40%)	13%(1%; 26%)
   kezelésg
   IBDQ szerinti remisszióp
   Teljes populációd	37%	64% (N = 188)	64% (N = 190)	26%	26%
   	(N = 190)			(17%; 36%)e	(16%; 35%)e
   Biológiai terápiában	49%	68% (N = 105)	74% (N = 96)
   és JAK-inhibitor-	(N = 108)			19%	24%
   kezelésben még				(6%; 32%)	(11%; 37%)
   nem részesült betegf
   Korábbi, sikertelen	19% (N = 75)	58% (N = 77)	53% (N = 88)
   biológiai terápia és/vagyJAK-inhibitor-				38%(26%; 50%)	35%(23%; 48%)
   kezelésg

   1. 100 mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8 hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően.

   2. 200 mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4 hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően.

   3. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül.

   4. Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban.

   5. p < 0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján.

   6. További 7 beteg a placebocsoportban, 6 beteg a 100 mg guszelkumabot kapó csoportban és 6 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, de ezek nem voltak sikertelenek.

   7. Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus–

      kináz- (JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát.

   8. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0.

   9. Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8 héttel a 44. hét előtt, és a 44. héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is.

   10. Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül.

   11. A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint.

   12. A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1.

   13. p < 0,01, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján.

   14. Az endoszkópos alpontszám 0.

       o A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót az indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥ 7 pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető.

       1. A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥ 170.

       2. Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12. héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban, vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban.

       3. További 3 beteg a placebocsoportban, 3 beteg a 100 mg guszelkumabot kapó csoportban és 3 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek.

       A QUASAR IS és QUASAR MS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorral végzett kezeléstől.

       A QUASAR MS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4 hetente alkalmazott, 200 mg subcutan guszelkumab-kezelés mellett, összehasonlítva a 8 hetente alkalmazott 100 mg subcutan adagolással. A kétféle guszelkumab-dózist kapó csoport között > 15%-os, klinikailag jelentős számbeli különbségeket figyeltek meg a 44. héten a következő végpontokra vonatkozóan azoknál a betegeknél, akiknek a

       CRP-szintje > 3 mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200 mg q4w: 48%, illetve 100 mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása (200 mg q4w: 88%, illetve 100 mg

       q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200 mg q4w: 46%, illetve 100 mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200 mg q4w: 52%, illetve 100 mg q8w: 35%), valamint hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200 mg q4w: 46%, illetve 100 mg q8w: 29%).

       A QUASAR MS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma 4 volt, amin belül az ES 2 vagy 3 volt és az RBS ≥ 1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12 héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASAR IS vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél a betegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44. heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

       Tüneti remisszió az idő függvényében

       A QUASAR MS vizsgálatban a tüneti remisszió, amit 0-s vagy 1-es, az indukciós kiindulási értéket meg nem haladó székletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-s rectalis vérzés alpontszámmal definiáltak, fennmaradt 44 héten keresztül mindkét guszelkumab kezelési csoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (1. ábra):

       1. ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44 hét során, a QUASAR MS vizsgálatban

          A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24. héten

          Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció

          12. hetében, 200 mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20. héten. A QUASAR IS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12. hetében, 66 (55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24. héten. A 24. héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASAR MS vizsgálatba, és 4 hetenként 200 mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASAR MS vizsgálat 44. hetében 123 beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123 beteg közül 37 (30%) ért el klinikai remissziót.

          A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után

          Tizenkilenc olyan, 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASAR MS vizsgálat 8. és 32. hete között, vak elrendezésben, 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11 (58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5 beteg (26%) ért el tüneti remissziót 12 hét után.

          Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

          A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤ 2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASAR IS vizsgálatban hisztológiai remissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12. héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASAR MS vizsgálatban hisztológiai remissziót a 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a, a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportban a betegek 27%-a ért el a 44..

          A nyálkahártya endoszkópos képének normalizálódása definíció szerint: ES = 0. A QUASAR IS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12. héten.

          Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények

          A 8 hetente 100 mg vagy 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el együttes tüneti remissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiai remissziót és 250 mg/kg-ot meg nem haladó faecalis kalprotektinszintet, mint azok, akik placebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).

          Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

          A QUASAR IS vizsgálat 12. hetében a guszelkumabot kapó betegeknél – a placebóhoz képest – a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél (inflammatory bowel disease – IBD) specifikus életminőség tekintetében, amit az IBDQ összpontszámával és az IBDQ minden részterületének (bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmat és a sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44. hétig fennmaradtak a QUASAR MS vizsgálatban.

          A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk

          A QUASAR IS vizsgálat 12. hetéig a guszelkumab-csoportban a betegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban (5,4%, 15/280).

          ASTRO

          Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8. héten adott

          400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8. héten adott 400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.

          Összesen 418 beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40 év volt (tartomány: 18–80 év), 38,8% volt nő; és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1% fekete bőrűként azonosított.

          A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy per os kortikoszteroidok (legfeljebb napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nem voltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.

          Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12. héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd

          1. táblázat). A 24. héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 6. táblázat).

3. táblázat: A hatásossági végpontokat a 12. héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

   Végpont	Placebo%	Guszelkumab 400 mgSubcutan indukcióa%	Kezelések közti különbség a placebóval összehasonlítva (95%-os CI)b
   Klinikai remisszióc
   Teljes populáció	6% (N = 139)	28% (N = 139)	21% (15%; 28%)e

   Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesültf	9% (N = 79)	36% (N = 164)	27% (18%; 37%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelésg	4% (N = 56)	16% (N = 112)	12% (3%; 20%)
   Tüneti remissziód
   Teljes populáció	21% (N = 139)	51% (N = 279)	30% (22%; 39%)e
   Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesültf	25% (N = 79)	59% (N = 164)	34% (22%; 46%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelésg	14% (N = 56)	41% (N = 112)	26% (13%; 39%)
   Endoszkópos gyógyulásh
   Teljes populáció	13% (N = 139)	37% (N = 279)	24% (17%; 32%)e
   Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesültf	18% (N = 79)	46% (N = 164)	28% (17%; 40%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagyS1PRM-kezelésg	7% (N = 56)	24% (N = 112)	16% (6%; 26%)
   Klinikai válaszreakciói
   Teljes populáció	35% (N = 139)	66% (N = 279)	31% (22%; 40%)e
   Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésben még nem részesültf	42% (N = 79)	71% (N = 164)	30% (17%; 43%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelésg	25% (N = 56)	57% (N = 112)	31% (17%; 45%)
   Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulási
   Teljes populáció	11% (N = 139)	30% (N = 279)	20% (12%; 27%)e
   Biológiai terápiában, JAK-inhibitor- és S1PRM-kezelésbenmég nem részesültf	14% (N = 79)	38% (N = 164)	25% (14%; 35%)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápia, JAK-inhibitor- és/vagy S1PRM-kezelésg	7% (N = 56)	19% (N = 112)	11% (1%; 20%)

   1. Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten

   2. A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszel-féle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]).

   3. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül

   4. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint a rectalis vérzés alpontszáma 0

   5. p < 0,001

   6. További 4 beteg a placebocsoportban és 3 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát,

      JAK-inhibitort vagy S1PRMet, és ezek nem voltak sikertelenek

   7. Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát

   8. Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

   9. A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥ 30%-os és ≥ 2 pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥ 1 ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1

   10. Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤ 3,1 (neutrophil

       infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a besorolási rendszer szerint)

4. táblázat: A hatásossági végpontokat a 24. héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

   Végpont	Placebo%	Guszelkumab 400 mg sc. indukció→ 100 mg q8w Subcutan injekcióa%	Guszelkumab 400 mg sc. indukció→ 200 mg q4w Subcutan injekciób%	Kezelések közti különbség a placebóval összehasonlítva (95%-os CI)c
   				Guszelkumab 100 mg	Guszelkumab 200 mg
   Klinikai remissziód
   Teljes populáció	9%	35% (N = 139)	36% (N = 140)	26%	27%
   	(N = 139)			(17%; 35%)e	(18%; 36%)e
   Biológiai	13%	49% (N = 81)	43% (N = 83)	37%	31%
   terápiában, JAK-	(N = 79)			(24%; 50%)	(18%; 44%)
   inhibitor- és
   S1PRM-
   kezelésben még
   nem részesültf
   Korábbi,	5% (N = 56)	16% (N = 57)	27% (N = 55)	10%	21%
   sikertelen				(-1%; 21%)	(9%; 34%)
   biológiai terápia,
   JAK-inhibitor-
   és/vagy S1PRM-
   kezelésg
   Endoszkópos gyógyulásh
   Teljes populáció	12%	40% (N = 139)	45% (N = 140)	28%	33%
   	(N = 139)			(18%; 38%)e	(23%; 42%)e
   Biológiai	18%	54% (N = 81)	52% (N = 83)	37%	34%
   terápiában, JAK-	(N = 79)			(23%; 51%)	(21%; 48%)
   inhibitor- és
   S1PRM-
   kezelésben még
   nem részesültf
   Korábbi,	5% (N = 56)	19% (N = 57)	36% (N = 55)	13%	30%
   sikertelen				(1%; 25%)	(17%; 44%)
   biológiai terápia,
   JAK-inhibitor-
   és/vagy S1PRM-
   kezelésg

   1. Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, a továbbiakban pedig 100 mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8 hetenként

   2. Subcutan indukcióként 400 mg guszelkumab a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, a továbbiakban pedig 200 mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4 hetenként

   3. A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszel-

      féle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]).

   4. A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül

   5. p < 0,001

   6. További 4 beteg a placebocsoportban, 1 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban és 2 beteg a 200 mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek

   7. Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát

   8. Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

      Tüneti remisszió az idő függvényében

      Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: a székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12. hétig) (2. ábra):

      1. ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12 hét során, az ASTRO vizsgálatban

         Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

         A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2. héten, placebóval összehasonlítva.

         Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

         Hisztológiai remissziót a 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegek 44%-a ért el a

         12. héten, míg ugyanennek aránya 20% volt a placebocsoportban.

         A 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegeknél a 24. héten endoszkópos normalizálódást elérő betegek aránya 21% volt azok körében, akik 100 mg-os subcutan injekcióban beadott guszelkumabot kaptak a 16. héten és azt követően 8 hetenként, illetve 26% volt azoknál, akik 200 mg-os subcutan injekcióban beadott guszelkumabot kaptak a 12. héten és azt követően

         8 hetenként, míg ugyanennek aránya 4% volt a placebocsoportban.

         Hasi fájdalom és székletürítési inger

         A 400 mg-os subcutan indukciós guszelkumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezeltekhez képest nagyobb volt azok aránya, akiknél nem jelentkezett hasi fájdalom (56% ill. 31%), valamint nem lépett fel sürgető székletürítési inger (49% ill. 24%) a 12. héten.

         Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

         A betegségspecifikus, egészségi állapottal összefüggő életminőséget az IBDQ alkalmazásával határozták meg. A kombinált, 400 mg sc. guszelkumabot kapó csoportban a betegek nagyobb arányban (61%) értek el az IBDQ szerinti remissziót a 12. héten, mint a placebocsoportban (34%).

         Crohn-betegség

         A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték olyan aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak bármelyik per os adott kortikoszteroidra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF blokkolók vagy vedolizumab), vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két, azonos elrendezésű, 48 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos (usztekinumab), párhuzamos csoportú vizsgálat (GALAXI 2 és GALAXI 3), valamint egy 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat

         (GRAVITI). Mindhárom vizsgálat elrendezése mindvégig azonos kezeléssel végzett vizsgálat volt: a guszelkumabra (vagy a GALAXI 2 és GALAXI 3 esetén usztekinumabra) randomizált betegeknél a vizsgálat időtartama alatt megtartották a kiosztott kezelést.

         GALAXI 2 és GALAXI 3

         A GALAXI 2 és GALAXI 3 III. fázisú vizsgálatokban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegség definíciója a Crohn-betegség aktivitási index [Crohn’s Disease Activity Index – CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450 volt, és a Crohn-betegség esetén az egyszerű endoszkópos pontszám (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease – SES-CD) ≥ 6 volt (vagy ≥ 4 az izolált ileum betegségben szenvedő betegeknél). A GALAXI 2/3 kiegészítő kritériumai közé tartozott a napi átlagos székletürítési gyakoriság (stool frequency – SF) > 3 vagy a napi átlagos hasi fájdalom (abdominal pain – AP) pontszám > 1.

         A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatokban a betegeket 2:2:2:1 arányban randomizálták 200 mg guszelkumab intravénás indukcióra a 0., a 4. és a 8. héten, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy 200 mg guszelkumab intravénás indukcióra a 0., a 4. és a

         8. héten, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy megközelítőleg 6 mg/kg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, vagy placebóra. A placebóra

         non-reszponderek usztekinumabot kezdtek kapni a 12. héten.

         Összesen 1021 beteget értékeltek a GALAXI 2 (n = 508) és GALAXI 3 (n = 513) vizsgálatban. A medián életkor 34 év volt (tartomány: 18–83 év), 57,6%-uk volt férfi, és 74,3%-uk volt fehér bőrűként, 21,3%-uk ázsiaiként és 1,5%-uk fekete bőrűként azonosított.

         A GALAXI 2 vizsgálatban a betegek 52,8%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával (50,6% volt intoleráns legalább 1, korábbi anti-TNFα kezelésre, vagy az sikertelen volt, és 7,5% volt intoleráns a korábbi vedolizumab-terápiára, vagy az sikertelen volt), a betegek 41,9%-a nem kapott korábban biológiai terápiát, és 5,3%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 37,4%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 29,9%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.

         A GALAXI 3 vizsgálatban a betegek 51,9%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával (50,3% volt intoleráns legalább 1, korábbi anti-TNFα kezelésre, vagy az sikertelen volt, és 9,6% volt intoleráns a korábbi vedolizumab-terápiára, vagy az sikertelen volt), a betegek 41,5%-a nem kapott korábban biológiai terápiát, és 6,6%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,1%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 30,2%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.

         A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálat társprimer és fő másodlagos végpontjainak eredményeit – a placebóéval összehasonlítva – a 7. táblázat (12. hét) és a 8. táblázat (48. hét) mutatja be. A 48. héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 9. és 10. táblázat mutatja be.

5. táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 12. héten a társprimer és fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab, illetve a placebo esetén

   	GALAXI 2		GALAXI 3
   	Placebo%	Guszelkumab, intravénás indukcióa%	Placebo%	Guszelkumab, intravénás indukcióa%
   Társprimer hatásossági végpontok
   Klinikai remissziób a 12. héten
   Teljes populáció	22% (N = 76)	47%i (N = 289)	15% (N = 72)	47%i (N = 293)
   Biológiai terápiában még nem részesültc	18% (N = 34)	50% (N = 121)	15% (N = 27)	50% (N = 123)

   Korábbi, sikertelen biológiai terápiad	23% (N = 39)	45% (N = 150)	15% (N = 39)	47% (N = 150)
   Endoszkópos válaszreakcióe a 12. héten
   Teljes populáció	11% (N = 76)	38%i (N = 289)	14% (N = 72)	36%i (N = 293)
   Biológiai terápiában még nem részesültc	15% (N = 34)	51% (N = 121)	22% (N = 27)	41% (N = 123)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiad	5% (N = 39)	27% (N = 150)	8% (N = 39)	31% (N = 150)
   Fő másodlagos hatásossági végpontok
   PRO-2 remisszióf a 12. héten
   Teljes populáció	21% (N = 76)	43%i (N = 289)	14% (N = 72)	42%i (N = 293)
   Biológiai terápiában még nem részesültc	24% (N = 34)	43% (N = 121)	15% (N = 27)	47% (N = 123)
   Korábbi, sikertelenbiológiai terápiad	13% (N = 39)	41% (N = 150)	13% (N = 39)	39% (N = 150)
   Fáradékonyság válaszreakcióg a 12. héten
   Teljes populáció	29% (N = 76)	45%j (N = 289)	18% (N = 72)	43%i (N = 293)
   Biológiai terápiában még nem részesültc	32% (N = 34)	48% (N = 121)	19% (N = 27)	46% (N = 123)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiad	26% (N = 39)	41% (N = 150)	18% (N = 39)	43% (N = 150)
   Endoszkópos remisszióe a 12. héten
   Teljes populáció	1% (N = 76)	15% (N = 289)	8% (N = 72)	16% (N = 293)
   Biológiai terápiában még nem részesültc	3% (N = 34)	22% (N = 121)	19% (N = 27)	25% (N = 123)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiad	0% (N = 39)	9% (N = 150)	0% (N = 39)	9% (N = 150)

   1. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten – Ebben az oszlopban két guszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12. hét előtt.

   2. A klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám < 150.

   3. További 9 beteg a placebocsoportban és 38 beteg a 200 mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.

   4. Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.

   5. Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   6. A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.

   7. A fáradékonyság válaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7a kérdőív szerinti, legalább 7 pontos javulás.

   8. Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   9. p < 0,001

   10. p < 0,05

6. táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva a placebóval

   	GALAXI 2			GALAXI 3
   	Placebo	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mg q8w subcutan injekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekciób	Placebo (N = 72)	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mg q8w subcutan injekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekciób
   Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszióc a 48. hétenf
   Teljes	12%	45%e	51%e	14%	44%e	48%e
   populáció	(N = 76)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 72)	(N = 143)	(N = 150)
   Endoszkópos válaszreakciód a 48. hétenf
   Teljes	7%	38%e	38%e	6%	33%e	36%e
   populáció	(N = 76)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 72)	(N = 143)	(N = 150)

   1. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   2. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   3. A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám < 150 a 48. héten, és a betegek nem kapnak kortikoszteroidokat a 48. héten.

   4. Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   5. p < 0,001

   6. Azokat a résztvevőket, akik a 12. héten megfeleltek az inadekvát válaszreakció kritériumainak, a 48. héten non-reszpondereknek tekintették, a terápiás karra való tekintet nélkül.

7. táblázat: A GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az usztekinumabbal

   GALAXI 2				GALAXI 3
   	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció→ 90 mg q8w subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutaninjekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekcióc	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció→ 90 mg q8w subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutaninjekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4w subcutan injekcióc
   Klinikai remisszió a 48. héten és endoszkópos válaszreakciód a 48. héten
   Teljes	39%	42%	49%	28%	41%k	45%k
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
   Endoszkópos válaszreakcióe a 48. hétenl
   Teljes	42%	49%	56%	32%	47%	49%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
   Endoszkópos remisszióf a 48. héten
   Teljes	20%	27%	24%	13%	24%k	19%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N=143)	(N = 150)
   Klinikai remisszióg a 48. héten
   Teljes	65%	64%	75%	61%	66%	66%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
   Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszióh a 48. hétenl
   Teljes	61%	63%	71%	59%	64%	64%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)
   Tartós klinikai remissziói a 48. héten
   Teljes	45%	46%	52%	39%	50%	49%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)

   PRO-2 remissziój a 48. héten
   Teljes	59%	60%	69%	53%	58%	56%
   populáció	(N = 143)	(N = 143)	(N = 146)	(N = 148)	(N = 143)	(N = 150)

   1. 6 mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   2. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   3. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   4. A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint.

   5. Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   6. Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   7. A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150.

   8. A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150 a 48. héten, és a betegek nem kapnak kortikoszteroidokat a 48. héten.

   9. A tartós klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150 az összes vizit ≥ 80%-ára vonatkozóan, a 12. hét és a 48. hét között (a 10 vizitből legalább 8), amelynek tartalmaznia kell a 48. hetet is.

   10. A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.

   11. p < 0,05

   12. A 48. heti válaszreakciókat a 12. héten adott klinikai válaszreakcióra való tekintet nélkül értékelték.

8. táblázat: Az összesített GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban a 48. héten a hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az usztekinumabbal

   	Usztekinumab 6 mg/kg intravénás indukció → 90 mg q8w, subcutaninjekcióa	Guszelkumab intravénás indukció→ 100 mgq8w subcutan injekciób	Guszelkumab, intravénás indukció→ 200 mg q4wsubcutan injekcióc
   Klinikai remisszió a 48. héten és endoszkópos válaszreakciód a 48. héten
   Teljes populáció	34% (N = 291)	42% (N = 286)	47% (N = 296)
   Biológiaiterápiában még nem részesülte	43% (N = 121)	51% (N = 116)	55% (N = 128)
   Korábbi, sikertelen biológiaiterápia f	26% (N = 156)	37% (N = 153)	41% (N = 147)
   Endoszkópos válaszreakcióg a 48. héten
   Teljes populáció	37% (N = 291)	48% (N = 286)	53% (N = 296)
   Biológiai terápiában mégnem részesülte	43% (N = 121)	59% (N = 116)	59% (N = 128)
   Korábbi, sikertelen biológiaiterápia f	31% (N = 156)	43% (N = 153)	47% (N = 147)
   Endoszkópos remisszióe a 48. héten
   Teljes populáció	16% (N = 291)	25% (N = 286)	21% (N = 296)
   Biológiai terápiában mégnem részesülte	19% (N = 121)	34% (N = 116)	27% (N = 128)

   Korábbi, sikertelen biológiaiterápia f	13% (N = 156)	21% (N = 153)	14% (N = 147)
   Klinikai remissziói a 48. héten
   Teljes populáció	63% (N = 291)	65% (N = 286)	70% (N = 296)
   Biológiai terápiában mégnem részesülte	75% (N = 121)	73% (N = 116)	77% (N = 128)
   Korábbi, sikertelen biológiaiterápia f	53% (N = 156)	61% (N = 153)	64% (N = 147)

   1. 6 mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0. héten, amit 8 hetente 90 mg usztekinumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   2. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   3. 200 mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8. héten, amit 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48 héten keresztül.

   4. A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint.

   5. További 14 beteg az usztekinumab-csoportban, 21 beteg a 4 hetente 200 mg-ot subcutan kapó

      guszelkumab-csoportban és 17 beteg a 8 hetente 100 mg-ot subcutan kapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.

   6. Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.

   7. Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   8. Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤ 2.

   9. A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám < 150.

      A GALAXI 2 és a GALAXI 3 vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól és a testtömegtől.

      A GALAXI III. fázisú vizsgálatok összesített szubpopulációs analíziseiben az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4 hetente alkalmazott, 200 mg subcutan guszelkumab-kezelés mellett, összehasonlítva a 8 hetente alkalmazott 100 mg-os subcutan fenntartó adagolási renddel. Klinikailag jelentős különbséget

      figyeltek meg a két guszelkumab dóziscsoportban azok között a betegek között, akiknek a CRP-szintje

      > 5 mg/l volt az indukció befejezése után, a következő végpontok tekintetében: klinikai remisszió a

      48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 54,1%, illetve 200 mg subcutan 4 hetente: 71,0%); endoszkópos

      válaszreakció a 48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 36,5%, illetve 200 mg subcutan 4 hetente:

      50,5%); és PRO-2 remisszió a 48. héten (100 mg subcutan 8 hetente: 51,8%, illetve 200 mg subcutan

      4 hetente: 61,7%).

      Klinikai remisszió az idő múlásával

      A CDAI-pontszámokat minden egyes betegvizit alkalmával dokumentálták. A klinikai remisszióban lévő betegek arányát a 48 hét alatt a 3. ábra mutatja be.

      1. ábra: Az összesített GALAXI 2 és GALAXI 3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 48 hét alatt

         Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

         A kiindulási értékhez viszonyított, nagyobb mértékű javulás volt észlelhető a 12. héten a guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél (IBD) specifikus életminőség tekintetében, mint a placebo esetén. A javulás 48 héten keresztül fennmaradt mindkét vizsgálatban.

         GRAVITI

         A III. fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegség meghatározása a következő volt: a CDAI-pontszám ≥ 220 és ≤ 450 és a CD (SES-CD) ≥ 6 (vagy ≥ 4 az izolált ileum betegségben szenvedő betegeknél), és a napi átlagos SF ≥ 4 vagy a napi átlagos

         AP-pontszám ≥ 2.

         A GRAVITI vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8. héten adott

         400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8. héten adott 400 mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4 hetente 200 mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra. A placebocsoportban minden olyan beteg, aki megfelelt a mentő kezelés kritériumainak, 400 mg guszelkumab subcutan indukciós adagolást kapott a 16., a 20. és a 24. héten, amit 8 hetente 100 mg guszelkumab subcutan adása követett.

         Összesen 347 beteget értékeltek. A betegek medián életkora 36 év volt (tartomány: 18–83 év), 58,5%-uk volt férfi, és 66%-uk volt fehér bőrűként, 21,9%-uk ázsiaiként és 2,6%-uk fekete bőrűként azonosított.

         A GRAVITI vizsgálatban a betegek 46,4%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, 46,4%-uk nem kapott korábban biológiai terápiát, és 7,2%-uk kapott korábban biológiai terápiát, ami nem volt sikertelen. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 29,7%-a kapott per os kortikoszteroidokat, és a betegek 28,5%-a kapott konvencionális immunmodulátorokat.

         A társprimer és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek placebóval történő összehasonlítását a 12. héten, a 11. táblázat mutatja be.

9. táblázat: A GRAVITI vizsgálatban a 12. héten a társprimer és a fő másodlagos hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva a placebóval

   	Placebo	Guszelkumab 400 mg subcutan injekcióa
   Társprimer hatásossági végpontok
   Klinikai remissziób a 12. héten
   Teljes populáció	21% (N = 117)	56%c (N = 230)
   Biológiai terápiában még nem részesültd	25% (N = 56)	50% (N = 105)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiae	17% (N = 53)	60% (N = 108)
   Endoszkópos válaszreakcióf a 12. héten
   Teljes populáció	21% (N = 117)	41%c (N = 230)
   Biológiai terápiában még nem részesültd	27% (N = 56)	49% (N = 105)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiae	17% (N = 53)	33% (N = 108)
   Fontos másodlagos hatásossági végpontok
   Klinikai válaszreakcióg a 12. héten
   Teljes populáció	33% (N = 117)	73%c (N = 230)
   Biológiai terápiában még nem részesültd	38% (N = 56)	68% (N = 105)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiae	28% (N = 53)	78% (N = 108)
   PRO-2 remisszióh a 12. héten
   Teljes populáció	17% (N = 117)	49%c (N = 230)
   Biológiai terápiában még nem részesültd	18% (N = 56)	44% (N = 105)
   Korábbi, sikertelen biológiai terápiae	17% (N = 53)	52% (N = 108)

   1. 400 mg guszelkumab subcutan a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten

   2. Klinikai remisszió: CDAI-pontszám < 150

   3. p < 0,001

   4. További 8 beteg a placebocsoportban és 17 beteg a subcutan 400 mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen.

   5. Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén.

   6. Endoszkópos válaszreakció: a SES-CD pontszám ≥ 50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve.

   7. Klinikai válaszreakció: a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől kezdve vagy a CDAI-pontszám < 150.

   8. PRO-2 remisszió: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás.

A 24. héten a 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal vagy 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót, szemben a placebóval kezelt betegekkel (sorrendben 60,9% és 58,3% vs. 21,4%, a p-érték mindkét esetben < 0,001). A 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 60%-a, míg a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 66,1%-a ért el klinikai remissziót a 48. héten (mindkét esetben a p-érték < 0,001, a placebóhoz viszonyítva).

A 400 mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8 hetente 100 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 44,3%-a, míg a 4 hetente 200 mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 51,3%-a ért el endoszkópos remissziót a 48. héten (mindkét esetben a p-érték < 0,001, a placebóhoz viszonyítva).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

A GRAVITI vizsgálatban a 12. héten és a 24 héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél specifikus életminőség placebóhoz viszonyított, klinikailag jelentős javulását figyelték meg.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában és Crohn-betegségben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

Egyszeri 100 mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09 ± 3,68 µg/ml-es (± SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5 nappal. Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulása egy egyszeri 100 mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% volt egészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20. hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100 mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (± SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél

1,15 ± 0,73 µg/ml és 1,23 ± 0,84 µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100 mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8. héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2 mikrogramm/ml volt.

100 mg guszelkumab 4 hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8 µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a colitis ulcerosában és

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

1. és a 8. héten alkalmazott 200 mg guszelkumab beadása után a guszelkumab átlagos szérum-csúcskoncentrációja a 8. héten 68,27 µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5 µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8. héten adott 400 mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumab átlagos szérum csúcskoncentrációját a 8. héten 28,8 µg/ml-re becsülték a colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7 µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8 hetenként 100 mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4 µg/ml, a 4 hetenként 200 mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően pedig megközelítőleg 10,7 µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8 hetenként 100 mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció

1,2 µg/ml, míg a 4 hetenként 200 mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1 µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7 és 10 liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumab pontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479 l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17 nap volt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18 nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17 nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP, a per os adott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTX egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) a 10–300 mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációi a dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságait colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384 beteg közül összesen 70 volt 65 éves vagy idősebb, és 4 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746 beteg közül összesen 38 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és nem volt 75 éves vagy idősebb beteg. A II./III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859 beteg közül összesen 52 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 9 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009 beteg közül összesen 39 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 5 beteg volt 75 éves vagy idősebb.

A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65 éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese- vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik. A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével együtt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

EDTA-dinátrium-dihidrát hisztidin

hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin

poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Tremfya kizárólag 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid-oldattal hígítható. A Tremfya-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel

együtt beadni.

2 év.

Hígított oldatos infúzió

A hígított infúziós oldat szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on, maximum 10 órán át tárolható. A szobahőmérsékleten történő tárolás ideje akkor kezdődik, amikor a hígított oldat elkészült. Az infúzió beadását az infúziós zsákban történő hígítást követő 10 órán belül be kell fejezni.

Nem fagyasztható!

Az infúziós oldat fel nem használt részét ki kell dobni.

Bontatlan injekciós üveg

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

200 mg hatóanyagot tartalmazó, oldatos infúzióhoz való koncentrátum, butilgumi dugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható tetővel lezárt I-es típusú, átlátszó injekciós üvegben.

A Tremfya 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

A Tremfya intravénás infúzióhoz való oldatot egy egészségügyi szakembernek – aszeptikus technikát alkalmazva – kell hígítania és elkészítenie, majd infúzióban beadnia. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel.

A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy a Tremfya nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. A Tremfya tiszta, színtelen vagy világossárga oldat, amely kisméretű, átlátszó részecskéket tartalmazhat. Ne használja fel, ha a folyadék nagyméretű részecskéket tartalmaz, elszíneződött vagy zavaros.

A hígításra és a beadásra vonatkozó utasítások

Adja hozzá a Tremfya-t a 250 ml-es intravénás infúziós zsákban lévő, 0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz az alábbiak szerint:

1. Szívjon ki a 250 ml-es infúziós zsákból – a hozzáadandó Tremfya térfogatával azonos térfogatú – 20 ml, 0,9%-os nátrium-klorid injekciót, és azt öntse ki.

2. Szívjon fel 20 ml Tremfya-t az injekciós üvegből, és a 0,8 mg/ml-es végső koncentráció eléréséhez adja hozzá a 250 ml-es intravénás infúziós zsákban lévő, 0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz. Óvatosan keverje össze a hígított oldatot. Dobja ki az injekciós üveget a maradék oldattal együtt.

3. Az infúzió beadása előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy a hígított oldat nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be.

4. Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített infúziós filtert (pórusméret 0,2 mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon.

5. Ne infundálja a Tremfya-t ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel egyidejűleg.

6. A fel nem használt gyógyszert a helyi előírásoknak megfelelően semmisítse meg.