CLASTELLOS 60 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - CLASTELLOS 60 MG
A Clastellos a postmenopausalis osteoporosis megelőzésére és kezelésére alkalmazható. A csigolyatörések előfordulását szignifikánsan csökkenti, a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatása nem bizonyított.
A kezelés (Clastellos vagy más készítmények, például ösztrogének) egyedi kiválasztásakor figyelembe kell venni a menopausalis tüneteket, a méh- és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a cardiovascularis kockázatokat és kedvező hatásokat (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A javasolt adag naponta 1 tabletta per os, amely a nap bármely időszakában, étkezéstől függetlenül bevehető. Az osteoporosis kórtermészetéből következően a Clastellos hosszú távú alkalmazása javasolt.
Nőknél alacsony kalcium- és D-vitamin-tartalmú étrend esetén általában ajánlott ezeket az összetevőket pótolni.
Idősek:
Az időskor önmagában nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Vesekárosodás:
A Clastellos-t nem szabad súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél alkalmazni (lásd 4.3 pont). Közepes fokú és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Clastellos alkalmazása elővigyázatosságot igényel.
Májkárosodás:
A Clastellos-t nem szabad májkárosodás esetén alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Clastellos gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A Clastellos-nak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Fogamzóképes nők esetében a Clastellos-t nem szabad alkalmazni (lásd 4.6 pont).
Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő vénás thromboembolia (VTE), beleértve a mélyvénás trombózist, pulmonalis emboliát, illetve a retinavéna trombózisát.
Májkárosodás, cholestasis.
Súlyos vesekárosodás.
Tisztázatlan eredetű méhűri vérzés.
Endometrium-karcinómára utaló jel vagy tünet esetén a Clastellos nem alkalmazható, mivel ebben a betegségben a raloxifén biztonságos alkalmazását nem vizsgálták kielégítő módon.
A raloxifénhez a vénás thromboemboliás megbetegedések kialakulásának fokozott kockázata kapcsolódik, mely hasonló mértékű, mint a jelenleg használatos hormonpótló kezelés során észlelt veszély. Az előny-kockázat arányt kell mérlegelni a vénás thromboemboliás megbetegedések szempontjából veszélyeztetett betegek esetében. A Clastellos alkalmazását fel kell függeszteni minden olyan megbetegedésben vagy állapotban, amely hosszan tartó immobilizációhoz vezet. Ilyen betegségek esetén a raloxifén-kezelést a legrövidebb időn belül, illetve a tervezett immobilizáció előtt 3 nappal fel kell függeszteni, és a kezelést addig nem szabad újraindítani, amíg az immobilizációhoz vezető állapot meg nem szűnt, és a beteg nem lesz ismét teljesen mozgásképes.
Egy vizsgálatban, amelyet olyan postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan szívbetegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a raloxifén nem befolyásolta a myocardialis infarctus, az akut coronaria szindróma következtében történő hospitalizáció, az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) vagy stroke incidenciáját a placebocsoporthoz képest. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett, melyet a raloxifénnek tulajdonítottak. A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifén-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.8 pont). Ezt a tényt mérlegelni kell a raloxifén felírásakor azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknek az anamnézisében stroke vagy a stroke egyéb jelentős kockázati tényezője, mint pl. TIA vagy pitvarfibrilláció szerepel.
Az endometrium proliferációja nem mutatható ki. Clastellos-kezelés idején méhűri vérzés nem várható, előfordulása esetén azonban alapos szakorvosi kivizsgálás szükséges. A raloxifén-kezelés ideje alatt észlelt uterus-vérzések két leggyakoribb oka az endometrium atrophia és a benignus endometrium-polip volt. Azoknál a postmenopausában levő nőknél, akik 4 éven át részesültek raloxifén-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportnál 0,3% volt.
A raloxifén elsődlegesen a májban metabolizálódik. Cirrózisos vagy enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh-osztályozás szerinti A stádiumú) betegeknek adott egyszeri adag raloxifén 2,5-szer nagyobb plazmakoncentrációt eredményezett, mint a kontrollcsoportnál. Az emelkedés arányos volt az összbilirubin-koncentrációval. Ezért a Clastellos alkalmazása májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt. A kezelés során jelentkező májfunkciós laboratóriumi eltérések esetén a beteg rendszeres ellenőrzése szükséges (összbilirubin, gamma-glutamil-transzferáz (gamma-GT), alkalikus foszfatáz, aszpartát-amino-transzferáz (ASAT, GOT), alanin-amino-transzferáz (ALAT, GPT).
Korlátozott számú klinikai adat arra utal, hogy azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében per os adott ösztrogén által kiváltott hypertriglyceridaemia (> 5,6 mmol/l) fordult elő, a raloxifén-kezelést a szérumtrigliceridek jelentős emelkedése kísérheti. Az ilyen anamnézissel rendelkező betegek raloxifén-kezelése esetén indokolt a szérumtrigliceridek monitorozása.
A Clastellos-kezelés relatív ártalmatlanságát emlőkarcinómás betegeknél nem vizsgálták kielégítő módon. A Clastellos és a korai vagy előrehaladott stádiumú emlőkarcinóma kezelésében használatos gyógyszerek együttes alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok, ezért Clastellos-t osteoporosis megelőzésére és kezelésére csak az emlőkarcinóma kezelésének (ideértve az adjuváns terápiát is) befejezése után adható.
Mivel a raloxifén szisztémás ösztrogénekkel történő együttadásával kapcsolatos biztonságossági tapasztalat korlátozott, ezért egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott.
A Clastellos nem hatékony a vasodilatatio („hőhullámok”) vagy a menopausa ösztrogénhiánnyal összefüggő egyéb tüneteinek kezelésében.
A Clastellos laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Clastellos kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánlént, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A készítmény és kalcium-karbonát vagy alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú savkötők egyidejű alkalmazása a raloxifén szisztémás expozícióját nem befolyásolja.
Bár a raloxifén és a warfarin együttadása egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem változtatja meg, a protrombinidő mérsékelten csökken, ezért a raloxifén és warfarin, vagy más kumarinszármazék egyidejű adagolása során a protrombinidő rendszeres ellenőrzése szükséges. Kumarinszármazékkal végzett antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél a raloxifén protrombinidőre gyakorolt hatása esetenként csak hetekkel a Clastellos-kezelés elkezdése után jelentkezik.
A raloxifén nem befolyásolja a metilprednizolon egyszeri adagjának farmakokinetikáját.
A raloxifén nincs hatással a digoxin steady state AUC-értékére (a digoxin cmax-értékének növekedése nem haladja meg az 5%-ot).
Preventív és terápiás indikációjú klinikai vizsgálatokban értékelték az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a raloxifén plazmakoncentrációjára gyakorolt hatását. A gyakran együttesen alkalmazott készítmények közé tartozott a paracetamol, nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, ibuprofén, naproxén),per osantibiotikumok, H1- és H2-antagonisták és a benzodiazepinek. Egyidejű adásuk nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raloxifén plazmaszintjét.
A klinikai vizsgálat során lehetőség volt vaginalis ösztrogén-készítmények alkalmazására, ha szükség volt a vagina atrophia tüneteinek kezelésére. A Clastellos-szal kezelt betegek esetében nem kellett gyakrabban alkalmazni ezeket a készítményeket, mint a placebocsoportban.
In vitro, a raloxifén nem befolyásolta a warfarin, a fenitoin, illetve a tamoxifen kötődését.
A raloxifént nem szabad együtt alkalmazni kolesztiraminnal (vagy más anioncserélő gyantával), mely szignifikáns mértékben csökkenti a raloxifén felszívódását, valamint enterohepaticus forgalmát.
Bár az ampicillin a raloxifén plazma-csúcskoncentrációját csökkenti, a felszívódott raloxifén mennyisége és eliminációjának mértéke nem változik számottevően, ezért a két gyógyszert egyidejűleg is lehet adni.
A raloxifén alkalmazása valamelyest megnöveli a hormonkötő globulinok koncentrációját, mint például a nemihormonkötő fehérje (SHBG), a tiroxinkötő fehérje (TBG) és a kortikoszteroid-kötő fehérje (CBG) koncentrációját, ami a megfelelő hormonok teljes koncentrációjának növekedését okozza, azonban nincs hatással a szabadhormon-szintekre.
Terhesség
A Clastellos csak postmenopausában lévő nőknek adható.
Fogamzóképes nőknél Clastellos alkalmazása ellenjavallt. A raloxifén terhesség során alkalmazva magzati károsodást okozhat. Ha véletlenül terhesség alatt alkalmazzák, vagy a gyógyszer szedése alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a raloxifén, illetve a raloxifén metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért szoptató nőknél klinikai alkalmazása nem javasolható. A Clastellos befolyásolhatja a csecsemő fejlődését.
A raloxifén nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
-
A biztonságossági profil összefoglalása
A Clastellos-szal kezelt, postmenopausában lévő nők esetében a klinikai szempontból legfontosabb jelentett mellékhatások a vénás thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont), melyek a kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek.
-
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázat a több mint 13 000 postmenopausában lévő nő kezelésére és megelőzésére vonatkozó vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és azok gyakoriságát tartalmazza, a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokkal együtt. A kezelés időtartama ezeknél a vizsgálatoknál 6‑60 hónap volt. A mellékhatások többsége általában nem tette szükségessé a terápia megszakítását.
A forgalomba hozatalt követő jelentések gyakoriságát olyan placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 15 234 beteg bevonásával, ebből 7601 beteg 60 mg raloxifént, 7633 pedig placebót kapott) alapján számították, melyekben a részt vevő, postmenopausában lévő nők osteoporosisban vagy bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek, illetve esetükben a coronaria-betegség fokozott kockázata állt fenn. A placebocsoportnál jelentett nemkívánatos események gyakoriságát nem vették figyelembe.
A prevenciós vizsgálati populációban a Clastellos-szal kezelt 581 beteg 10,7%-ánál, és a placebóval kezelt 584 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen mellékhatás miatt megszakítani. A terápiás vizsgálati populációban a Clastellos-szal kezelt 2557 beteg 12,8%-ánál, míg a placebóval kezelt 2576 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen klinikai nemkívánatos esemény következtében megszakítani.
A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekNem gyakori: Thrombocytopenia a |
| Idegrendszeri betegségek és tünetekGyakori: Fejfájás, beleértve a migrént is aNem gyakori: Halálos kimenetelű stroke |
| Érbetegségek és tünetekNagyon gyakori: Vasodilatatio (hőhullámok). Nem gyakori: Vénás thromboemboliás események, beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát, retinavéna-thrombosist és a felületi vénák thrombophlebitisét is. Artériás thromboemboliás reakciók a |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori: Gastrointestinalis tünetek a, mint hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiGyakori: Kiütés a |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori: Lábikragörcsök. |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetekGyakori: Emlőt érintő enyhe tünetek a, mint fájdalom, emlőmegnagyobbodás és -érzékenység |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori: Influenzás tünetek Gyakori: Perifériás ödéma |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNagyon gyakori: Emelkedett vérnyomás a |
a Ezen mellékhatások a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapulnak.
-
Kiválasztott mellékhatások jellemzése
Placebóval kezelt betegekhez képest vasodilatatiós tünetek (hőhullámok) valamelyest gyakrabban jelentkeztek Clastellos adásakor (preventív indikációjú vizsgálatokban, 2-8 évvel a menopausa után Clastellos-nál 24,3%, placebónál 18,2%; terápiás indikációjú vizsgálatokban, ahol az átlagéletkor 66 év volt, Clastellos-nál 10,6%, placebónál 7,1%). Ez a mellékhatás leggyakrabban a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és ezen intervallum után ritkán jelent meg új tünetként.
Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet 10 101 olyan, postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a vasodilatatio (hőhullámok) előfordulása 7,8% volt a raloxifénnel kezelt betegeknél és 4,7% a placebóval kezelteknél.
Az összes placebokontrollos, raloxifént osteoporosisban értékelő klinikai vizsgálatra vonatkoztatva a vénás thromboemboliás esetek gyakorisága (beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát és retinavéna-thrombosist) 3,22 eset/1000 betegév (kb. 0,8%) volt. A Clastellos-szal kezelteknél mintegy
1,6-szeres relatív kockázatnövekedést (konfidenciaintervallum (CI): 0,95‑2,71) észleltek a placebóhoz képest. A thromboemboliás esemény kockázata a kezelés első négy hónapja alatt volt a legnagyobb. Felületes thrombophlebitis 1%-nál ritkábban fordult elő.
A RUTH-vizsgálatban a vénás thromboemboliás események a raloxifén-csoportban kb. 2% vagy 3,88 eset/1000 betegév, míg a placebocsoportban 1,4% vagy 2,70 eset/1000 betegév gyakorisággal következtek be. A RUTH-vizsgálatban az összes vénás thromboemboliás esemény relatív hazárdja (hazard ratio) HR=1,44 (1,06 – 1,95) volt. A felületes vénák thrombophlebitisének gyakorisága a raloxifén-csoportban 1%, míg a placebocsoportban 0,6% volt.
A RUTH-vizsgálatban a raloxifén a placebóhoz képest nem befolyásolta a stroke előfordulásának gyakoriságát. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett a raloxifénnel kezelt nőknél. A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifén-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.4 pont). Az 5,6 év átlagos követési időszakban 59 (1,2%), raloxifénnel kezelt nő halt meg stroke következtében, míg a placebóval kezelt nők közül 39 (0,8%).
A másik észlelt mellékhatás a lábikragörcs volt (a prevenciós csoportban Clastellos-nál 5,5%, placebónál 1,9%-ban, a terápiás csoportban Clastellos-nál 9,2%, placebónál 6,0%-ban figyelték meg). A RUTH-vizsgálatban lábikragörcsöket a raloxifénnel kezelt betegek 12,1%-ánál és a placebóval kezeltek 8,3%-ánál figyeltek meg.
Influenzás tüneteket a Clastellos-szal kezelt betegek 16,2%-ánál, a placebocsoport 14,0%-ánál írtak le.
A perifériás ödéma jelentkezése statisztikailag a szignifikancia (p>0,05) szintjét nem érte el, de nagymértékben dózisfüggő volt. A preventív indikációjú vizsgálati csoportban előfordulása Clastellos mellett 3,1%, placebo mellett 1,9%, a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban Clastellos mellett 7,1%, placebo mellett 6,1% volt.
A RUTH-vizsgálatban a perifériás ödéma a raloxifénnel kezelt betegek 14,1%-ánál és a placebóval kezeltek 11,7%-ánál fordult elő – ez statisztikailag szignifikáns különbség volt.
A raloxifént osteoporosisban értékelő placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a thrombocyta‑szám enyhe mértékű (6-10%-os) csökkenését is leírták raloxifén-kezelés alatt.
Ritkán leírtak mérsékelt GOT- (glutamát-oxálacetát transzamináz [ASAT – aszpartát-amino-transzferáz]) és/vagy GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT – alanin-amino-transzferáz])-szint-emelkedést, ahol a raloxifén-kezelés oki szerepe nem volt kizárható. A placebocsoportnál is hasonló szintnövekedést írtak le.
Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet postmenopausában lévő olyan nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a cholelithiasis, mint további mellékhatás, a raloxifénnel kezelt betegek 3,3%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 2,6%-ánál fordult elő. A cholecystectomiák aránya nem különbözött statisztikailag szignifikáns mértékben a raloxifén-csoport (2,3%) és a placebocsoport (2,0%) között.
Néhány klinikai vizsgálatban összehasonlították a Clastellos-kezelést (n=317) a folyamatos kombinált hormonpótló (HRT) kezeléssel (n=110) vagy a ciklikus hormonpótló kezeléssel (n=205). A raloxifénnel kezelt nőknél az emlőt érintő tünetek és az uterus-vérzés szignifikánsan ritkábban fordult elő, mint a másik két csoportnál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Néhány klinikai vizsgálat során napi 600 mg-ig terjedő dózisokat alkalmaztak 8 héten át, és napi 120 mg-os dózisokat 3 éven át. A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek raloxifén-túladagolásokat.
120 mg-ot meghaladó egyszeri bevétel esetében felnőtteknél a jelentett tünetek között lábikragörcs és szédülés szerepelt.
Két évesnél fiatalabb gyermekeknél történt véletlen túladagolásnál a maximális jelentett adag 180 mg volt. Gyermekeknél a véletlen túladagolás tünetei a következők voltak: ataxia, szédülés, hányás, bőrkiütés, hasmenés, tremor és kipirulás, valamint az alkalikus foszfatáz értékének emelkedése.
A legnagyobb túladagolás adagja megközelítőleg 1,5 g volt. Nem jelentettek a túladagolással kapcsolatosan haláleseteket.
A raloxifénnek nincs specifikus antidotuma.
Farmakológiai tulajdonságok - CLASTELLOS 60 MG
Farmakoterápiás csoport: szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM). ATC kód: G03XC01
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Mint szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM), a raloxifén szelektív agonista vagy antagonista hatású az ösztrogénérzékeny szövetekben. Míg a csontokon, és bizonyos mértékben a koleszterin-anyagcsere vonatkozásában (csökkenti az össz- és LDL-koleszterinszintet) agonistaként hat, addig a hypothalamusban, az uterusban és az emlőszövetben nem agonista hatású.
Az ösztrogénhez hasonló biológiai hatását az ösztrogénreceptorokhoz nagy affinitással kötődve a génexpresszió szabályozásával fejti ki. Ez a kötődés a különböző szövetekben az ösztrogénfüggő gének eltérő mértékű expresszióját eredményezi. Az adatok szerint az ösztrogénreceptorok a génexpressziót legalább két különböző mechanizmus útján szabályozzák, amelyek ligand-, szövet- és/vagy génspecifikusok.
-
Hatása a csontrendszerre
A menopausa utáni csökkent ösztrogénszint hatására a csontreszorpció és a törések veszélye jelentősen fokozódik. A csontvesztés különösen gyors a menopausa első 10 évében, amikor a reszorpciós csontvesztéssel az annak kompenzációjaként fokozódó csontképződés nem tud lépést tartani. Ugyancsak az osteoporosis kialakulásának veszélyével jár a korai menopausa; osteopenia (legalább 1 SD-vel a maximális csonttömeg alatt); vékony testalkat; kaukázusi vagy ázsiai etnikum; családi anamnézisben szereplő osteoporosis. A pótló jellegű kezelések általában visszafordítják a nagymértékű csontfelszívódási folyamatot. A Clastellos-kezelés postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél csökkenti a csigolyatörések előfordulását, segít megőrizni a csonttömeget és növeli a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD-értéket).
A fenti kockázati tényezők alapján az osteoporosis prevenciója Clastellos-szal a következő esetekben javasolt: a menopausát követő 10 éven belül, ha a csigolya BMD 1,0-2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél, figyelembe véve az osteoporoticus törések magas kockázatát a betegek élete során. Hasonlóképpen, az osteoporosis kezelése Clastellos-szal a következő esetekben javasolt: ha a csigolya BMD-je 2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél és/vagy csigolyatörés esetén (BMD-értéktől függetlenül).
-
Törések előfordulási gyakorisága. Egy 7705 postmenopausalis (átlagéletkor 66 év), osteoporosisos, illetve ehhez társuló törést elszenvedett nőre kiterjedő vizsgálatban a 3 éves Clastellos-kezelés a csigolyatörések előfordulását az első esetben 47%-kal (RR: 0,53, CI: 0,35‑0,79, p<0,001), a második esetben 31%-kal (RR: 0,69, CI: 0,56‑0,86, p<0,001) csökkentette. Ezen vizsgálatban 45 osteoporosisos nőbeteg kezelése volt szükséges ahhoz, hogy 3 éves Clastellos-terápia során 1 vagy több új vertebralis törés megelőzése kimutatható legyen. Amennyiben az osteoporosis már csigolyatöréssel is társult, 15 nő kezelése szükséges ahhoz, hogy 1 vagy több vertebralis fractura megelőzhető legyen. 4 évig tartó Clastellos-kezelés az osteoporosisban szenvedő betegek esetében 46%-kal (RR: 0,54, CI: 0,38‑0,75), azon betegek esetében pedig, akiknél az osteoporosis csigolyatöréssel társult, 32%-kal (RR: 0,68, CI: 0,56‑0,83) csökkentette a csigolyatörések előfordulási gyakoriságát.
A kezelés negyedik évében a Clastellos 39%-kal (RR: 0,61, CI: 0,43‑0,88) csökkentette az új vertebralis törések kockázatát. Az extravertebralis törésekre gyakorolt hatása még nem bizonyított. A negyedik évtől a nyolcadik évig a betegek szedhettek biszfoszfonátokat, kalcitonint és fluoridot és a fenti vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike részesült kalcium- és D-vitamin-pótlásban.
A RUTH-vizsgálatban az összes, tüneteket okozó törést másodlagos végpontként gyűjtötték össze. A Clastellos a tüneteket okozó csigolyatörések előfordulását 35%-kal csökkentette a placebóhoz képest (HR: 0,65; CI: 0,47‑0,89). Ezeket az eredményeket befolyásolhatták a vizsgálat megkezdésekor a BMD-ben és a meglévő csigolyatörésekben lévő különbségek. Az új, nem vertebralis törések előfordulási gyakoriságában nem volt különbség a terápiás csoportok között. A vizsgálat teljes időtartama alatt megengedett volt az egyéb, csontokra ható készítmények egyidejű alkalmazása.
-
Csontsűrűség (BMD). A két éven át tartó, napi egyszeri Clastellos-kezelés hatékonyságát postmenopausalis nőknél (60 éves életkor alatti, 2-8 éve menopausában lévő, intakt uterusú vagy hysterectomizált) vizsgálták. A három vizsgálatba 1764 postmenopausalis nőt vontak be, akiket Clastellos-szal és kalciummal vagy placebóval és kalciummal kezeltek. Az egyik vizsgálatban hysterectomizált nők vettek részt. A Clastellos a placebóhoz képest szignifikánsan (átlagosan 2%‑kal) növelte a csípő és a csigolyák csontsűrűségét (BMD), valamint a teljes test csonttömegét. Hasonló BMD-növekedést észleltek a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban is, akik akár 7 évig részesültek Clastellos-kezelésben. A prevenciós vizsgálatokban a raloxifén alkalmazása alatt a csigolyák csontsűrűsége az esetek 63%-ában növekedett, 37%-ában csökkent; a csípő BMD-értéke pedig az esetek 71%-ában emelkedett, 29%-ában csökkent.
-
Kalcium-anyagcsere. A Clastellos az ösztrogénhez minőségileg hasonló módon befolyásolja a csontátépülés folyamatát, valamint a kalcium-anyagcserét. Napi 60 mg Clastellos adása csökkentette a csontreszorpciót, illetve pozitív kalciumegyensúlyt eredményezett, melyek elsősorban a vizelettel történő kisebb kalciumvesztés következményei.
-
Hisztomorfometria (csontminőség). Az ösztrogénhez hasonlóan a Clastellos-kezelés a csontminőséget nem változtatja meg, a hisztológiai vizsgálatok normális eredményt adtak, a csontmineralizáció zavara, a csontstruktúra károsodása, illetve csontvelő-fibrosis nem volt észlelhető.
A raloxifén csontreszorpciót csökkentő hatása a következőkben nyilvánul meg: a csontanyagcsere biokémiai markerei csökkennek a szérumban és a vizeletben, a jelzett kalciummal végzett kinetikus vizsgálatok a csontreszorpció csökkenését mutatják, a BMD növekszik, a törések gyakorisága csökken.
-
Hatása a lipidanyagcserére és a cardiovascularis rizikófaktorokra
Napi 60 mg dózisban alkalmazott Clastellos szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (3‑6%) és LDL-koleszterin-szintet (4-10%). A legnagyobb mértékű csökkenés azoknál volt megfigyelhető, akiknél a legmagasabb volt a kiindulási koleszterinszint. A HDL-koleszterin- és a triglicerid-koncentrációk változása nem volt szignifikáns mértékű. 3 éves Clastellos-kezelést követően a fibrinogénszint 6,71%-kal csökkent. Az osteoporosis-terápiás vizsgálatban részt vevőknél szignifikánsan kevesebb esetben volt szükség lipidcsökkentő kezelésre, mint a placebocsoportban.
Nyolcéves Clastellos-kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben a cardiovascularis események kockázatát az osteoporosis terápiájának vizsgálatában. Hasonlóan, a RUTH‑vizsgálatban a raloxifén nem befolyásolta a myocardialis infarctus, a hospitalizációt igénylő akut coronaria-szindróma, a stroke vagy az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) incidenciáját a placebóhoz képest (a fatális stroke kockázatának növekedését illetően lásd 4.4 pont).
Raloxifén-kezelés alatt a vénás thromboembolia relatív kockázata placebóhoz képest 1,60 (CI: 0,95‑2,71), az ösztrogénhez vagy hormonpótló kezeléshez képest 1,0 (CI: 0,3‑6,2) volt. A thromboemboliás események kockázata a kezelés első négy hónapjában volt a legnagyobb.
-
Hatása az endometriumra és a medencefenékre
Klinikai vizsgálatokban a Clastellos-nak nem volt serkentő hatása a postmenopausalis endometriumra. Placeboval összehasonlítva a raloxifénhez nem társult pecsételő vérzés, méhvérzés vagy endometrium hyperplasia. 831 kezelt nő közel 3000 transvaginalis ultrahangvizsgálatát értékelték. A raloxifénnel kezelt nők endometrium-vastagsága nem különbözött a placebocsoportétól. Hároméves, napi 60 mg-os raloxifén-kezelés alatt az endometrium vastagságának 5 mm-t elérő növekedését a raloxifénnel kezeltek (211 nő) 1,9%-ánál, a placebóval kezeltek (219 nő) 1,8%-ánál észlelték transvaginalis szonográfiás vizsgálattal. A méhvérzések előfordulása nem különbözött a két csoport között.
A hat hónapig tartó Clastellos-kezelés (60 mg/nap) után végzett endometrium biopsia minden esetben nonproliferatív jellegű endometriumra utalt. Ezenfelül, az ajánlott napi Clastellos-adag 2,5‑szeresét alkalmazó vizsgálat során sem volt kimutatható endometrium-proliferáció és a méh méretének növekedése.
Az osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban 4 éven keresztül évente vizsgálták az endometrium vastagságát a vizsgált betegek egy alcsoportjában (1644 betegben). 4 éves Clastellos-terápiát követően a raloxifénnel kezelt nőknél a mért értékek nem tértek el a kiindulási értéktől. A Clastellos-szal és a placebóval kezelt nők között a pecsételő vérzések és a hüvelyváladékozás előfordulása nem különbözött. Kevesebb Clastellos-szal kezelt nő esetében volt szükség sebészeti beavatkozásra prolapsus uteri miatt, mint a placebocsoportban. A 3 éves raloxifén-kezelést követő biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a raloxifén-terápia nem fokozza a medencefenék relaxációját és az emiatt szükségessé váló műtétek számát.
Raloxifén 4 éves alkalmazását követően az endometrium carcinoma, illetve ovarium carcinoma kockázata nem fokozódott. Azoknál a postmenopausában levő nőknél, akik 4 évig részesültek raloxifén-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportban 0,3% volt.
-
Hatása az emlőszövetre
A Clastellos nem serkenti az emlő szöveteit. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a Clastellos alkalmazása nem okozott gyakoribb és súlyosabb emlőpanaszt (mellfeszülés, érzékenység, fájdalom), mint a placebo.
A 4 éve tartó, 7705 beteget bevonó, osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban a Clastellos-terápia az összes emlőkarcinóma kockázatát 62%-kal (RR: 0,38; CI: 0,21‑0,69), az invazív emlőkarcinóma kockázatát 71%-kal (RR: 0,29, CI: 0,13‑0,58) és az invazív ösztrogénreceptor- (ER) pozitív emlőkarcinóma kockázatát 79%-kal (RR: 0,21, CI: 0,07‑0,50) csökkentette placebóhoz képest. Az ER-negatív emlőkarcinómák kockázatát a Clastellos nem befolyásolja. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a következtetést, hogy a raloxifén nem fejt ki intrinsic ösztrogénaktivitást az emlőszövetben.
-
Hatása a kognitív funkciókra
Nem írtak le kedvezőtlen hatást a kognitív funkciókra.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazás esetén a raloxifén gyorsan felszívódik. A dózis mintegy 60%-a felszívódik. A preszisztémás glükuronidáció jelentős. A raloxifén abszolút biohasznosulása 2%. A raloxifén és a glükuronidmetabolitok enterohepaticus körforgása és az egymás közötti szisztémás átalakulás határozza meg a maximális plazmakoncentráció elérésének idejét és a biohasznosulást.
Eloszlás
A szövetekben a raloxifén nagymértékben eloszlik. Az eloszlás mértéke nem dózisfüggő. A raloxifén jelentős mértékben (98-99%) kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A raloxifén first pass metabolizmusa igen kifejezett, a glükuronid-konjugáció eredményeképp raloxifén-4’-glükuronid, raloxifén-6-glükuronid, illetve raloxifén-6,4’-diglükuronid képződik. Más metabolit képződése nem volt kimutatható. A raloxifén és glükuronidmetabolitok együttes koncentrációjából a raloxifén 1%-nál kevesebbet tesz ki. A raloxifén-szintet az enterohepaticus körforgás tartja fenn, a felezési idő 27,7 óra.
Az egyszeri orális dózisban adott raloxifén kinetikai vizsgálatának eredményeiből következtetni lehet a többszöri adag farmakokinetikájára. A raloxifén-dózis növelése a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) arányosnál kisebb mértékű emelkedését eredményezi.
Elimináció
A raloxifén, illetve a glükuronidmetabolitok jelentős része 5 napon belül, elsősorban a széklettel kiürül, míg a vizelettel kevesebb mint 6% kerül kiválasztásra.
Különleges betegcsoportok
Veseelégtelenség
A teljes adag kevesebb mint 6%-a kerül kiválasztásra a vizelettel. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a zsírmentes testtömeghez igazított kreatinin-clearance 47%-os csökkenésekor a raloxifén clearance-értéke 17%-kal, metabolitjainak clearance-értéke 15%-kal csökkent.
Májelégtelenség
Összehasonlították cirrhosisos és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A) betegeknél mért egyszeri adag raloxifén farmakokinetikáját az egészségesekével. A raloxifén plazmakoncentrációja kb. 2,5-szer magasabb volt, mint a kontrollcsoportban, és korrelált a bilirubinszinttel.
