OPDIVO 300 MG OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, PD-1/PDL-1- (programozott sejthalál fehérje 1/ligandum 1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF01.

Az OPDIVO oldatos injekció a nivolumab hatóanyagot, amely a gyógyszer terápiás hatását biztosítja, és rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20), egy olyan enzimet tartalmaz, amelyet a koformulált anyagok eloszlásának és felszívódásának fokozására használnak, szubkután alkalmazás esetén.

Hatásmechanizmus

A nivolumab egy humán monoklonális immunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1- (programmed death-1, PD-1) receptorhoz, és blokkolja annak kölcsönhatását a PD-L1-gyel és PD-L2-vel. A PD-1-receptor a T-sejt-aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódó PD-L1 és PD-L2 ligandokkal történő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a

T-sejtproliferáció és a cytokin-szekréció gátlását eredményezheti. A nivolumab potenciálja a T-sejtes válaszreakciókat, beleértve a daganatellenes válaszokat is, a PD-L1- és PD-L2-ligandokhoz kötődő PD-1 blokádján keresztül. A szingénikus egérmodellekben a PD-1-aktivitás gátlása csökkent daganatnövekedést eredményezett.

A kombinált nivolumab (anti-PD-1) és ipilimumab (anti-CTLA-4) által mediált gátlás kedvezőbb daganatellenes választ eredményez áttétes melanomában. A szingenikus egérmodellekben a PD-1 és a CTLA-4 kettős gátlása szinergizáló daganatellenes hatást eredményezett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Szubkután gyógyszerforma

A szimuláción alapuló farmakokinetikai áthidaló elemzések eredményei azt mutatták, hogy az összes vizsgált szolid tumortípus esetében a szubkután nivolumab adagolási rendek (600 mg minden 2. héten és 1200 mg minden 4. héten) olyan expozíciókat eredményeztek, amelyek nem voltak kedvezőtlenebbek (mértani átlagarány > 1), mint a jóváhagyott intravénás nivolumab adagolási rendek (240 mg minden 2. héten és 480 mg minden 4. héten) esetében. A mértani átlagexpozíciók szintén alacsonyabbak voltak, mint a minden 2. héten alkalmazott 10 mg/ttkg intravénás nivolumab esetében, amely a klinikai vizsgálatokban biztonságosnak bizonyult.

A szubkután nivolumab klinikai biztonságossági profilja hasonló volt az intravénás nivolumabéhoz.

Melanoma

Melanoma adjuváns kezelése

Intravénás gyógyszerforma

Nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálat (CA20976K)

A teljes melanomareszekción átesett betegek kezelésére monoterápiában adott 480 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20976K) értékelték.A vizsgálatban olyan 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú betegek vettek részt, akik szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének

8. kiadása alapján IIB vagy IIC stádiumú melanomáját műtéti úton teljesen reszekálták. Beválasztási feltétel volt a primer melanoma teljes reszekciója negatív szélekkel és a randomizáció előtt 12 héten belül végzett, negatív eredményű senitel nyirokcsomó-biopszia. A betegeket a tumor

PD-L1-státuszától függetlenül vonták be. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ocularis/uvealis vagy nyálkahártya-melanomában szenvedtek, akiknek aktív autoimmun-betegségük volt, kortikoszteroiddal (napi ≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) vagy más immunszuppresszív gyógyszerrel való szisztémás kezelést igénylő bármilyen betegségük volt, illetve akik korábban melanoma-terápiában részesültek, kivéve a műtéti eljárást.

Összesen 790 beteget randomizáltak (2:1 arányban), akik vagy 480 mg, intravénásan 30 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 4. héten (n = 526) vagy placebót (n = 264), legfeljebb 1 éven keresztül vagy a betegség kiújulásáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizációt az AJCC fokozati rendszer 8. kiadásának T-kategóriája (T3b vs. T4a vs. T4b) alapján stratifikálták. A tumor értékelését az 1–3. évben 26 hetente és a 3–5. évben 52 hetente végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új primer melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A másodlagos végpontok között volt a teljes túlélés (overall survival, OS) és a távolimetasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS).

A kiindulási betegjellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 19–92), a betegek 61%-a férfi és 98%-a fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz-pontszám 0 (94%) vagy 1 (6%) volt. Hatvan százaléknál volt IIB stádiumú és 40%-nál IIC stádiumú betegség.

Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 7,8 hónapos utánkövetés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab-kezelés esetén a placebóval összehasonlítva (relatív hazárd = 0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor (minimum 15,6 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,53; 95%-os CI: 0,40; 0,71). Az OS még nem volt értékelhető. Az RFS egy további leíró elemzésekor (minimum 26,9 hónapos utánkövetési idő) a nivolumab-kezelés mellett továbbra is javult az RFS (relatív hazárd = 0,62; 95%-os CI: 0,47-0,80). A medián utánkövetési idő a nivolumab-kar esetében 34,25 hónap, a placebokar esetében pedig 33,92 hónap volt. A kimenetelek összhangban voltak a hivatalos időközi elemzéssel. A 15,6 hónapos minimális utánkövetési idő után végzett elemzések eredményeit a 15. táblázat és a 1. ábra szemlélteti.

1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA20976K)

   	nivolumab(n = 526)	placebo (n = 264)
   Kiújulásmentes túlélés – legalább 15,6 hónapos követés esetén
   Kiújulásmentes túlélés
   Események	102 (19,4%)	84 (31,8%)
   Relatív hazárda		0,53
   95%-os CI	(0,40; 0,71)
   Medián (95%-os CI), hónap	Nem került elérésre	36,14 (24,77; nem került elérésre)
   Arány (95%-os CI) a12. hónapbanb	88,8 (85,6; 91,2)	81,1 (75,7; 85,4)
   Arány (95%-os CI) a18. hónapbanb	83,9 (80,3; 86,9)	70,7 (64,5; 76,1)

   a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

   b Kaplan-Meier-becslések alapján.

   Az RFS-re vonatkozó előny mértéke az alcsoportok (beleértve a betegségstádiumokat, T-kategóriákat és a kort) között konzisztens volt.

   A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

   1. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA20976K)

      Kiújulásmentes túlélés a vizsgálatot végző szerint (hónapok)

      A kockázatnak kitett betegek száma

      Nivolumab
      526	492	474	456	422	386	291	210	122	74	40	22	13	0
      Placebo
      264	244	224	208	193	165	120	77	44	25	12	7	4	0

      	Nivolumab (események: 102/526), medián és 95%-os CI: nem került elérésre
      - - -- - -	Placebo (események: 84/264), medián és 95%-os CI: 36,14 (24,77; nem került elérésre)
      	Nivolumab vs. Placebo – HR (95%-os CI): 0,53 (0,40; 0,71)

      Az adatok 2023. febr. 21-i lezárása alapján, minimális utánkövetési idő 15,6 hónap

      A PD-L1-tumorexpresszió adatai 302/790 (38,2%) randomizált beteg esetében álltak rendelkezésre (36,3% a nivolumab-karon és 42,0% a placebo karon), mivel a PD-L1-expresszió nem volt stratifikációs faktor a randomizálás során. A kiújulásmentes túlélés (RFS) PD-L1-expresszió alapján végzett feltáró elemzése az alábbi relatívkockázat- (HR) értékeket eredményezte a placebohoz

      viszonyított nivolumab-terápiára vonatkozóan: 0,43 (95%-os CI: 0,22; 0,84) azoknál a betegeknél

      (N = 167), akiknél a PD-L1-expresszió ≥ 1% volt; 0,82 (95%-os CI: 0,44; 1,54) azoknál a betegeknél (N = 135), akiknél a PD-L1-expresszió < 1% volt; és 0,50 (95%-os CI: 0,34; 0,73) azoknál a betegeknél (N = 488), akiknél a PD-L1-expresszió bizonytalan volt/nem jelentették/nem volt értékelhető.

      Intravénás gyógyszerforma

      A nivolumab és a 10 mg/ttkg ipilimumab III. fázisú, randomizált összehasonlító vizsgálata (CA209238)

      A teljesen reszekált melanomában szenvedő betegek kezelésére monoterápiában adott

      3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209238) értékelték. A vizsgálatban műtéti úton teljesen reszekált, szövettani vizsgálattal igazolt, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszerének 7. kiadása alapján IIIB/C. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőttek vettek részt. Az AJCC 8. kiadása szerint ez azoknak a betegeknek felel meg, akiknél nyirokcsomó-érintettség vagy metastasisok vannak. A betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Azokat a betegeket, akiknek korábban autoimmun betegségük, illetve szisztémás kortikoszteroidokkal (naponta ≥ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon) vagy más immunszuppresszív szerekkel való kezelésre szoruló betegségük volt, valamint azokat a betegeket, akik előzőleg melanoma-kezelésben részesültek (azok kivételével, akik műtéten estek át, a központi idegrendszeri léziók idegsebészeti reszekcióját követően adjuváns sugárterápiában részesültek és a korábbi adjuváns interferon-kezelést a randomizálást megelőzően legalább 6 hónappal befejezték), illetve anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- vagy anti CTLA-4-antitest-terápiát kaptak (beleértve az ipilimumabot és más, a T-sejt kostimulációs és ellenőrzőpont útvonalakat célzó antitestet vagy készítményt), kizárták a vizsgálatból.

      Összesen 906 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 2. héten

      (n = 453), vagy 10 mg/ttkg ipilimumabot (n = 453), minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával, majd a 24. héttől kezdődően minden 12. héten, legfeljebb 1 éven át. A randomizációt a tumor PD-L1 expressziós státusza (≥5% versus <5%/nem meghatározható) és a betegség AJCC fokozati rendszer szerinti stádiuma alapján stratifikálták. A tumor értékelését az első 2 évben 12 hetente, majd azt követően 6 havonta végezték. Az elsődleges végpont a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt. A vizsgálóorvos által értékelt RFS-t úgy definiálták, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis), új elsődleges melanoma jelentkezése vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb.

      A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a két csoport között. A medián életkor

      55 év volt (tartomány: 18–86), 58%-uk férfi és 95%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási

      ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (90%) vagy 1 (10%) volt. A betegek többségénél a betegség az AJCC szerinti III. (81%) vagy IV. (19%) stádiumú volt. A betegek 48%-ának makroszkópos nyirokcsomó-elváltozásai voltak, 32%-uknál pedig a daganat kifekélyesedett. A betegek 42%-a

      BRAF V600 mutáció pozitív volt, 45%-a BRAF vad típusú melanomában szenvedett, és 13%-uknál a BRAF-státusz ismeretlen volt. A tumor PD-L1-expressziója ≥ 5% volt a betegek 34%-ánál, és 62%-uknál < 5% volt a klinikai vizsgálati assay alapján. A mérhető tumor PD-L1 expresszióval rendelkező betegek esetén a betegek eloszlása kiegyensúlyozott volt a kezelési csoportok között. A tumor

      PD-L1-expresszióját PD-L1 IHC 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

      Az előre meghatározott, elsődleges időközi elemzéskor (legalább 18 hónapos követés) az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a nivolumab esetén az ipilimumabbal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,65; 97,56%-os CI: 0,51; 0,83; stratifikált logrank p < 0,0001). Az RFS egy aktualizált leíró elemzésekor, ahol minimum 24 hónapos volt az utánkövetési idő, az RFS javulását igazolták (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), és az OS még nem volt értékelhető. A minimum 36 hónapos utánkövetési idő (az RFS előre meghatározott végleges elemzése) és a minimum 48 hónapos utánkövetési idő (az OS előre meghatározott végleges elemzése) esetén kapott hatásossági eredményeket a 16. táblázat és a 2. és a 3. ábra mutatja be (minden randomizált populációra vonatkozóan).

2. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209238)

a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

Harminchat hónapos minimális utánkövetési idővel a vizsgálat az RFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumab-karba randomizált betegek esetén, a 10 mg/ttkg ipilimumabot kapó karral összehasonlítva. Az RFS-re vonatkozó előny minden alcsoportban következetesen kimutatható volt, a tumor PD-L1-expressziója, a BRAF-státusz és a betegség stádiuma szerinti csoportokban egyaránt. Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel, a vizsgálat tovább igazolta az RFS

javulását a nivolumab-karon az ipilimumab-karral összehasonlítva, amelyet a 2. ábra mutat be. Az

RFS-re vonatkozó előny fennmaradt minden alcsoportban.

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

1. ábra: Kiújulásmentes túlélés (CA209238)

   Kiújulásmentes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab
   453	395	354	332	311	293	283	271	262	250	245	240	233	224	218	206	147	37	11	0
   Ipilimumab
   453	366	316	273	253	234	220	208	201	191	185	177	171	168	163	154	113	32	10	0

   - - -△- - -

   Nivolumab

   -------

   Ipilimumab

   A teljes túlélés valószínűsége

2. ábra: Teljes túlélés (CA209238)

Teljes túlélés (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma

Negyvennyolc hónapos minimális utánkövetési idővel a medián OS-t egyik csoportban sem érték el (relatív hazárd = 0,87; 95,03%-os CI: 0,66; 1,14; p-érték: 0,3148); ezt a 3. ábra mutatja be. A teljes túlélésre vonatkozó adatokra zavaró hatással vannak a későbbi, hatásos rákellenes kezelések hatásai. A nivolumab-karon a betegek 33%-a, az ipilimumab-karon pedig 42%-a kapott későbbi szisztémás kezelést. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, az anti-CTLA-4 kezelést, vagy egyéb immunterápiát is) a betegek 23%-a kapott a nivolumab-karon és 34%-a az ipilimumab-karon.

A nivolumab esetén az életminőség a kezelés során stabil és a kiindulási értékhez közeli maradt, amelyet olyan, érvényes és megbízható skálákkal értékeltek, mint például a European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 és az EQ-5D hasznossági index és a vizuális analóg skála (VAS).

Előrehaladott melanoma kezelése

Intravénás gyógyszerforma

Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus dakarbazin (CA209066)

Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA209066) értékelték. A vizsgálatban igazolt, korábban még nem kezelt, III. vagy IV. stádiumú,

BRAF vad típusú melanomában szenvedő és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszú felnőtt

(18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból.

Összesen 418 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 210), vagy dakarbazint 1000 mg/m² dózisban, minden

1. héten (n = 208). A randomizációt a tumor PD-L1-státusza és az M stádium szerint stratifikálták (M0/M1a/M1b versus M1c). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A betegség progressziója utáni kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot végző szerint ebből kedvező klinikai hatás származott, és akiknél a vizsgálati készítménytől nem voltak jelentős nemkívánatos események. A válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST) 1.1-es verziója szerinti daganatértékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke az OS volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és az objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) volt.

   A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 18–87), 59%-uk volt férfi, és 99,5%-uk volt fehérbőrű. A legtöbb beteg ECOG teljesítménypontszáma 0 (64%) vagy 1 (34%) volt. A betegek 61%-ának a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 74%-ának cutan melanomája, 11%-ának mucosalis melanomája volt. A betegek 35%-ának PD-L1-pozitív melanomája volt (≥ 5%-os tumorsejt membránexpresszió). A betegek 16%-a kapott korábban adjuváns kezelést. A leggyakoribb adjuváns kezelés az interferon volt (9%). A betegek 4%-ának anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és a betegek 37%-ának volt a vizsgálatba való belépéskor a kiindulási LDH-szintje magasabb, mint a normálérték felső határa.

   A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 4. ábra mutatja.

   Túlélés valószínűsége

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209066)

   Teljes túlélés (hónap).

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab
   210	185	150	105	45	8	0
   Dakarbazin
   208	177	123	82	22	3	0

   ----△----	Nivolumab (események: 50/210), medián és 95%-os CI: N.A. (Nem elérhető)
   - - -- - -	Dakarbazin (események: 96/208), medián és 95%-os CI: 10,84 (9,33; 12,09)

   A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, az M- [metasztázis] stádiumot, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1-negatívnak vagy -pozitívnak nevezett tumora volt (tumor-membránexpressziós határérték 5% vagy 10%).

   A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab -hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2–3 hónapig is eltarthat.

   A hatásossági eredményeket a 17. táblázat mutatja.

   17. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209066)

   	nivolumab(n = 210)	Dakarbazin(n = 208)
   Teljes túlélés
   Események	50 (23,8%)	96 (46,2%)
   Relatív hazárd	0,42
   99,79%-os CI	(0,25; 0,73)
   95%-os CI	(0,30; 0,60)
   p-érték	< 0,0001
   Medián (95%-os CI)	Nem került elérésre	10,8 (9,33; 12,09)
   Arány (95%-os CI)
   A 6. hónapban	84,1 (78,3; 88,5)	71,8 (64,9; 77,6)
   A 12. hónapban	72,9 (65,5; 78,9)	42,1 (33,0; 50,9)

   nivolumab(n = 210)			Dakarbazin(n = 208)
   Progressziómentes túlélés
   Események	108 (51,4%)		163 (78,4%)
   Relatív hazárd		0,43
   95%-os CI		(0,34; 0,56)
   p-érték		< 0,0001
   Medián (95%-os CI)	5,1 (3,48; 10,81)		2,2 (2,10; 2,40)
   Arány (95%-os CI)
   A 6. hónapban	48,0 (40,8; 54,9)		18,5 (13,1; 24,6)
   A 12. hónapban	41,8 (34,0; 49,3)		N.A. (Nem elérhető)
   Objektív válasz	84 (40,0%)		29 (13,9%)
   (95%-os CI)	(33,3; 47,0)		(9,5; 19,4)
   Esélyhányados (95%-os CI)		4,06 (2,52; 6,54)
   p-érték		< 0,0001
   Teljes remisszió (CR)	16 (7,6%)		2 (1,0%)
   Részleges remisszió (PR)	68 (32,4%)		27 (13,0%)
   Stabil betegség (SD)	35 (16,7%)		46 (22,1%)
   A válasz medián időtartama
   Hónap (tartomány)	Nem kerültelérésre	(0+-12,5+)	6,0 (1,1-10,0+)
   A válaszig eltelt mediánidőtartam
   Hónap (tartomány)	2,1 (1,2-7,6)		2,1 (1,8-3,6)

   „⁺” cenzorált megfigyelést jelez.

   Intravénás gyógyszerforma

   Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus kemoterápia (CA209037)

   Az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma kezelésére adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209037) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek vettek részt, akiknek a betegsége az ipilimumab alkalmazása alatt vagy után progrediált, és ha BRAF V600 mutáció pozitív volt, akkor a BRAF kináz inhibitor kezelés alatt vagy után is progrediált. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis melanomában szenvedő, aktív agyi vagy leptomeningealis áttétes betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben ismert, korábbi, ipilimumabbal összefüggő, high-grade

   (CTCAE 4.0 verzió szerinti 4. fokozatú) mellékhatások szerepeltek, kivéve a megszűnt hányingert, fáradtságot, infúziós reakciókat vagy endokrin betegségeket, kizárták a vizsgálatból.

   Összesen 405 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 272), vagy kemoterápiát (n = 133), ami a vizsgálatot végző választása szerint vagy dakarbazinból (1000 mg/m² minden 3. héten) vagy karboplatinból

   (AUC 6 minden 3. héten) és paklitaxelből állt (175 mg/m² minden 3. héten). A randomizációt BRAF-és a tumor PD-L1 státusza, valamint az ipilimumab előtti legjobb válaszreakció szerint stratifikálták.

   Az elsődleges hatásossági összetett végpont mértéke a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (independent radiology review committee – IRRC) által a RECIST 1.1 verziójának alkalmazásával mért, igazolt objektív válaszadási arány (az első 120, nivolumabbal kezelt betegnél) és a teljes túlélés

   összehasonlítása volt a nivolumab és a kemoterápia esetén. A további végpont mértékek közé tartozott

   a válaszreakció időtartama és időzítése.

   A medián életkor 60 év volt (tartomány: 23–88). A betegek 64%-a férfi, és 98%-a fehérbőrű volt. Az ECOG-teljesítménypontszám 0 volt a betegek 61%-ánál, és 1 volt a betegek 39%-ánál. A betegek többségének (75%) a vizsgálatba való belépéskor M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 73%-ának cutan melanomája, 10%-ának mucosalis melanomája volt. A korábban kapott szisztémás rezsimek száma 1 volt a betegek 27%-ánál, 2 a betegek 51%-ánál, és > 2 a betegek 21%-ánál. A betegek 22%-ának volt BRAF-mutáció pozitív, és 50%-ának PD-L1 pozitívnak tekintett daganata. A betegek

   64%-ánál a korábbi ipilimumab nem járt kedvező klinikai hatással (CR/PR vagy SD). A csoportok kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak, kivéve azoknak a betegeknek az arányát, akiknek az anamnézisében agyi áttétek szerepeltek (19% a nivolumab-csoportban és 13% a kemoterápiás csoportban), és azokét a betegekét, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az LDH magasabb volt, mint a normálérték felső határa (sorrendben 51% és 35%).

   Ennek a végső objektív válaszadási arány analízisnek az időpontjában 120, nivolumabbal kezelt és 47, kemoterápiával kezelt olyan beteg adatait elemezték, akiket legalább 6 hónapig követtek. A hatásossági eredményeket a 18. táblázat mutatja.

   18. táblázat: A legjobb teljes válasz, a válaszadásig eltelt idő és válaszadás időtartama

   (CA209037)

   	nivolumab(n = 120)	kemoterápia (n = 47)
   Megerősített objektív válasz (IRRC)	38 (31,7%)	5 (10,6%)
   (95%-os CI)	(23,5; 40,8)	(3,5; 23,1)
   Teljes remisszió (CR)	4 (3,3%)	0
   Részleges remisszió (PR)	34 (28,3%)	5 (10,6%)
   Stabil betegség (SD)	28 (23,3%)	16 (34,0%)
   A válasz medián időtartama
   Hónap (tartomány)	Nem került elérésre	3,6 (Nem áll rendelkezésre)
   A válaszig eltelt medián időtartam
   Hónap (tartomány)	2,1 (1,6-7,4)	3,5 (2,1-6,1)

   A rendelkezésre álló adatok alapján a nivolumab hatás jelentkezése olyan mértékben késleltetett, hogy a nivolumab terápiás előnyének megjelenése a kemoterápiával szemben 2-3 hónapig is eltarthat.

   Aktualizált elemzés (24 hónapos követés)

   Az összes randomizált betegnél az objektív válaszadási arány (ORR) 27,2% (95%-os CI: 22,0; 32,9) volt a nivolumab, és 9,8% (95%-os CI: 5,3; 16,1) volt a kemoterápiás csoportban. A válaszreakció medián időtartama sorrendben 31,9 hónap (tartomány: 1,4⁺–31,9) és 12,8 hónap

   (tartomány: 1,3⁺-13,6⁺) volt. A nivolumab kemoterápiához viszonyított progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd értéke 1,03 (95%-os CI: 0,78; 1,36) volt. Az objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) értékelését független radiológiai bizottság (IRRC) végezte a RECIST 1.1 verziója alapján.

   A teljes túlélésre (OS) vonatkozó végleges analízisben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nivolumab és a kemoterápia között. A teljes túlélésre vonatkozó elsődleges analízist nem korrigálták a későbbi kezelések adataival, miközben a kemoterápiás karon 54 beteg (40,6%) később egy

   PD-1-ellenes kezelést kapott. A teljes túlélésre zavaró hatással lehetnek a kieső betegek, a későbbi kezelések kiegyensúlyozatlansága, valamint a kiindulási tényezők különbözősége. A nivolumab-karon több volt a rossz prognosztikai tényezőkkel (emelkedett LDH-szint és agyi metasztázisok) rendelkező beteg, mint a kemoterápiás karon.

   Hatásosság BRAF-státusz alapján: A nivolumabra adott objektív válaszokat (az elsődleges összetett végpont definíciójának megfelelően) a BRAF-mutáció pozitív, illetve a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeknél is megfigyelték. Az objektív válaszadási arány (ORR) a

   BRAF-mutáció pozitív alcsoportban 17% volt (95%-os CI: 8,4; 29,0) a nivolumab mellett, és 11% (95%-os CI: 2,4; 29,2) volt a kemoterápia esetén, és a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegek alcsoportjában sorrendben 30% (95%-os CI: 24,0; 36,7) és 9% (95%-os CI: 4,6; 16,7) volt.

   A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 1,58 (95%-os CI: 0,87; 2,87) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,82 (95%-

   os CI: 0,60; 1,12) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél. A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 1,32 (95%-os CI: 0,75; 2,32) volt a BRAF-mutáció pozitív betegeknél, és 0,83 (95%-os CI: 0,62; 1,11) volt a BRAF vad típusú daganatban szenvedő betegeknél.

   Hatásosság a tumor PD-L1-expresszió alapján: a nivolumabra adott objektív válaszreakciót a tumor PD-L1-expressziótól függetlenül is megfigyelték, habár ennek a biomarkernek (a tumor

   PD-L1-expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, az objektív válaszadási arány (ORR) 33,5% (n = 179; 95%-os CI: 26,7; 40,9) volt a nivolumab mellett, és 13,5% (n = 74; 95%-

   os CI: 6,7; 23,5) volt a kemoterápia esetén. Az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a független radiológiai felülvizsgáló bizottság (IRRC) értékelése alapján az objektív válaszadási arány (ORR) sorrendben 13,0% (n = 69; 95%-os CI: 6,1; 23,3) és 12,0% (n = 25;

   95%-os CI: 2,5; 31,2) volt.

   A nivolumab kemoterápiához viszonyított, progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,76 (95%-os CI: 0,54; 1,07) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,92 (95%-os CI: 1,05; 3,5) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél.

   A nivolumab kemoterápiához viszonyított, teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd (HR) értéke 0,69 (95%-os CI: 0,49; 0,96) volt a legalább 1% tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél, és 1,52 (95%-os CI: 0,89; 2,57) volt az 1%-nál alacsonyabb tumor PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél.

   Ezeknek az alcsoportoknak az analíziseit, tekintettel az alcsoportok kis méretére, valamint az összes randomizált beteg teljes túlélésére vonatkozó, statisztikailag szignifikáns különbségének hiánya miatt, óvatosan kell értelmezni.

   Intravénás gyógyszerforma

   Nyílt elrendezésű, I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálat (MDX1106-03)

   A nivolumab biztonságosságát és tolerabilitását egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs vizsgálatban különböző tumor típusokban, köztük malignus melanomában is vizsgálták. A vizsgálatba 306, korábban már kezelt beteget vontak be, közülük 107-nek volt melanomája, és nivolumabot kaptak 0,1 mg/ttkg-os, 0,3 mg/ttkg-os, 1 mg/ttkg-os, 3 mg/ttkg-os vagy 10 mg/ttkg-os dózisban, maximum

   2 évig. Ebben a betegpopulációban objektív választ 33 betegnél jelentettek (31%), a válaszreakció medián időtartama 22,9 hónap volt (95%-os CI: 17,0; nem került elérésre (NR). A medián progressziómentes túlélés (PFS) 3,7 hónap volt (95%-os CI: 1,9; 9,3). A medián teljes túlélés (OS) 17,3 hónap volt (95%-os CI: 12,5; 37,8), és a becsült teljes túlélési ráta 42% volt (95%-os CI: 32; 51)

   a 3. évben, 35% (95%-os CI: 26; 44) a 4. évben és 34% (95%-os CI: 25; 43) az 5. évben (legalább

   45 hónapos követés).

   Intravénás gyógyszerforma

   Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209172)

   A CA209172 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a nivolumab monoterápiát kapó,

   III. stádiumú (nem reszekábilis) vagy IV. stádiumú metasztatikus melanomában szenvedő olyan betegeken, akik előzetesen egy anti-CTLA-4 monoklonális antitestet tartalmazó kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. Az 1008 kezelt beteg közül 103-nak (10%) volt ocularis/uvealis melanomája, 66-nak (7%) volt az ECOG teljesítménypontszáma 2, 165-nek (16%) voltak tünetmentes, kezelt vagy kezeletlen központi idegrendszeri metastasisai, 13-nak (1,3%) kezelt leptomeningealis metastasisai, 25-nek (2%) volt

   autoimmun betegsége és 84 (8%) betegnél fordultak elő anti-CTLA-4 kezelést követően 3.-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatások. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A 12. héten a vizsgálatot végző által értékelt, válaszadási arányokon alapuló hatásossági eredményeket az alábbi

   19. táblázat mutatja.

   19. táblázat: Válaszadási arány a 12. héten – minden értékelhető beteg válasza és az

   alcsoportok szerint (CA209172)

   	Összesen	Ocularis/ Uvealis melanoma	ECOG PS 2	Központi ideg-rendszeri metastasis	Autoimmunbetegség	3-4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő mellékhatás előzetes anti-CTLA-4 kezeléssel
   N(%)a	161/588 (27,4)	4/61 (6,6)	4/20(20,0)	20/73 (27,4)	3/16 (18,8)	13/46 (28,3)

   a A válaszokat a RECIST 1.1-es verziója alapján, az 1008 beteg közül annál az 588 (58,3%) betegnél értékelték,

   akiknél a 12. hétig folytatták a kezelést és a 12. héten volt a követő felülvizsgálat.

   Intravénás gyógyszerforma

   Randomizált, III. fázisú vizsgálat, ipilimumabbal kombinált vagy monoterápiában alkalmazott nivolumab versus monoterápiában alkalmazott ipilimumab (CA209067)

   A 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumabnak, vagy a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumabnak a monoterápiában alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal szembeni biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálat (CA209067) során

   értékelték előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában. A két, nivolumabot kapó csoport közti különbségekről leíró értékelés készült. A vizsgálatban igazoltan nem reszekábilis, III. vagy IV. stádiumú melanomában szenvedő felnőttek vettek részt. A betegeknek 0-ás vagy 1-es

   ECOG-teljesítménystátusz-pontszámmal kellett rendelkezniük. Olyan betegeket választottak be, akik korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában. Korábbi adjuváns vagy neoadjuvánskezelés megengedett volt, amennyiben a kezelés, a randomizálás előtt legalább 6 héttel befejeződött. Az aktív autoimmun betegségben, ocularis/uvealis melanomában szenvedő vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metastasisokkal bíró betegeket kizárták a vizsgálatból.

   Összesen 945 beteget randomizáltak, akiket ipilimumabbal kombinált nivolumabbal (n = 314), monoterápiában alkalmazott nivolumabbal (n = 316) vagy monoterápiában alkalmazott ipilimumabbal (n = 315) kezeltek. A kombinált kezelési karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente

   1 mg/ttkg nivolumabot kaptak 60 perc alatt és 3 mg/ttkg ipilimumabot 90 perc alatt intravénásan, amelyet kéthetente alkalmazott, monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab követett. A nivolumab monoterápiás karba tartozó betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak. A komparátor karba tartozó betegek az első 4 dózis alkalmával 3 hetente 3 mg/ttkg ipilimumabot, és a nivolumabra hasonlító placebót kaptak intravénásan, amelyet kéthetente beadott placebo követett. A randomizációt a PD-L1 expressziója (≥ 5%-os versus < 5%-os tumorsejt-membránexpresszió), a BRAF-státusz, valamint az M stádium szerint stratifikálták az American Joint Committee on Cancer (AJCC) fokozati rendszere alapján. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganatok értékelését 12 héttel a randomizálás

   után, majd az első évben 6 hetente, azt követően pedig 12 hetente végezték. Az elsődleges végpontok a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés voltak. Az objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát is értékelték.

   A kiindulási jellemzők mindhárom kezelési csoportban egyensúlyban voltak. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 18–90 év), a betegek 65%-a férfi volt, 97%-a pedig fehérbőrű. Az

   ECOG teljesítmény-státusz pontszám 0 (73%) vagy 1 (27%) volt. A legtöbb beteg (93%) AJCC

   IV. stádiumú betegségben szenvedett; 58%-uknak M1c stádiumú betegsége volt a vizsgálatba való belépéskor. A betegek 22%-a kapott korábbi adjuváns kezelést. A betegek 32%-ának volt

   BRAF-mutáció-pozitív melanomája; a betegek 26,5%-ának volt a PD-L1

   tumorsejt-membránexpressziója ≥ 5%-os. A betegek 4%-ának szerepelt a kórelőzményében agyi metasztázis, valamint a betegek 36%-ának volt a kiindulási LDH-szintje magasabb a normálérték felső határánál a vizsgálatba való belépéskor. A kimutatható PD-L1 expressziót mutató tumorú betegek eloszlása egyensúlyban volt a három kezelési csoportban. A tumor PD-L1 expresszióját

   PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

   Az elsődleges elemzéskor (legalább 9 hónapos követés) a medián PFS a nivolumab-csoportban 6,9 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,57; 99,5%-

   os CI: 0,43; 0,76; p < 0.0001). A medián PFS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban 11,5 hónap volt az ipilimumab-csoport 2,9 hónapjával összehasonlítva (HR = 0,42; 99,5%-

   os CI: 0,31; 0,57; p < 0.0001).

   A leíró elemzésből a progressziómentes túlélésre vonatkozó eredményeket (90 hónapos minimális követési idővel) az 5. ábra (az összes randomizált beteg), a 6. ábra (a tumor PD-L1 5%-os határértékénél) és a 7. ábra (a tumor PD-L1 1%-os határértékénél) mutatja be.

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

3. ábra: Progressziómentes túlélés (CA209067)

   Progressziómentes túlélés (hónap) a vizsgálatot végző szerint

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   314	175	138	126	112	103	99	93	87	84	78	76	70	66	57	33	1	-
   Nivolumab
   316	151	120	106	97	84	78	73	69	66	62	57	54	50	44	21	0	-
   Ipilimumab
   315	78	46	34	31	28	21	18	16	15	12	11	10	9	9	7	1	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 189/314), medián és 95%-os CI: 11,50 (8,90; 20,04) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 49% (44; 55), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 36% (32; 42), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 33% (27; 39)
   ----△----	Nivolumab (események: 208/316), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,13; 10,18) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 42% (36; 47), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 29% (24; 35), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 27% (22; 33)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 261/315), medián és 95%-os CI: 2,86 (2,79; 3,09) PFS aránya a 12. hónapban és 95%-os CI: 18% (14; 23), PFS a 60. hónapban és95%-os CI: 8% (5; 12), PFS a 90. hónapban és 95%-os CI: 7% (4; 11)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,35; 0,51)
   	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,53 (0,44; 0,64)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,79 (0,65; 0,97)

4. ábra: Progressziómentes túlélés 5%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió < 5%

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   210	113	87	78	71	64	60	56	54	52	50	49	45	43	39	22	0	-
   Nivolumab
   208	91	73	66	60	51	49	46	42	40	38	33	31	29	27	12	0	-
   Ipilimumab
   202	45	26	19	18	16	14	13	11	10	7	6	5	4	4	3	0	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 127/210), medián és95%-os CI: 11,17 (7,98; 17,51)
   ----△----	Nivolumab (események: 139/208), medián és 95%-os CI: 5,39 (2,96; 7,13)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 171/202), medián és 95%-os CI: 2,79 (2,76; 3,02)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,42 (0,33; 0,53)
   	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,54 (0,43; 0,68)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,77 (0,61; 0,98)

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió ≥ 5%

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A veszélyeztetett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   68	45	37	35	30	29	29	27	24	23	20	19	17	15	13	8	1	-
   Nivolumab
   80	52	41	36	33	29	26	24	24	23	21	21	20	18	14	7	0	-
   Ipilimumab
   75	21	14	10	10	9	5	5	5	5	5	5	5	5	5	4	1	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 36/68), medián és95%-os CI: 22,11 (9,72; 82,07)
   ----△----	Nivolumab (események: 48/80), medián és 95%-os CI: 22,34 (9,46; 39,13)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 60/75), medián és 95%-os CI: 3,94 (2,79; 4,21)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,38 (0,25; 0,58)
   	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,43 (0,29; 0,64)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,89 (0,58; 1,35)

5. ábra: Progressziómentes túlélés 1%-os PD-L1-expressziós határértéknél (CA209067)

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió < 1%

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   123	65	51	46	41	38	36	33	31	29	29	28	25	24	21	13	0	-
   Nivolumab
   117	44	35	33	30	26	24	21	19	17	15	11	11	9	9	5	0	-
   Ipilimumab
   113	20	12	9	9	7	5	5	3	3	3	2	1	0	0	0	0	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 76/123), medián és95%-os CI: 11,17 (6,93; 22,18)
   ----△----	Nivolumab (események: 85/117), medián és 95%-os CI: 2,83 (2,76; 5,62)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 94/113), medián és 95%-os CI: 2,73 (2,66; 2,83)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,39 (0,28; 0,53)
   	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,59 (0,44; 0,79)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,66 (0,48; 0,90)

   A progressziómentes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió ≥ 1%

   Progressziómentes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   155	93	73	67	60	55	53	50	47	46	41	40	37	34	31	17	1	-
   Nivolumab
   171	99	79	69	63	54	51	49	47	46	44	43	40	38	32	14	0	-
   Ipilimumab
   164	46	28	20	19	18	14	13	13	12	9	9	9	9	9	7	1	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 90/155), medián és95%-os CI: 16,13 (8,90; 45,08)
   ----△----	Nivolumab (események: 102/171), medián és 95%-os CI: 16,20 (8,11; 27,60)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 137/164), medián és 95%-os CI: 3,48 (2,83; 4,17)
   	Nivolumab + ipilimumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,42 (0,32; 0,55)
   	Nivolumab vs. ipilimumab – relatív hazárd és 95%-os CI: 0,45 (0,35; 0,59)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – relatív hazárd és95%-os CI: 0,92 (0,69; 1,22)

   Az OS (elsődleges) elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 28 hónapig zajlott a

   követés. A medián OS-t a nivolumab-csoportban nem érték el a 28. hónapban, szemben az

   ipilimumab-csoport 19,98 hónapjával (relatív hazárd = 0,63, 98%-os CI: 0,48; 0,81;

   p-érték: < 0,0001). A medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-csoportban nem érték el, az

   ipilimumab csoporttal összehasonlítva (relatív hazárd = 0,55, 98%-os CI: 0,42; 0,72;

   p-érték: < 0,0001)

   A legalább 90 hónapos minimális követési idő elérésekor elvégzett további leíró elemzés során kapott OS-eredmények az eredeti, elsődleges elemzéssel összhangban álló kimeneteleket mutatnak. Az ebből a követéses elemzésből származó OS-eredményeket a 8. ábra (összes randomizált beteg), a

   9. és 10. ábra (a tumor PD-L1 5%-os és 1%-os határértékénél) ismerteti.

   Az OS elemzését nem korrigálták a később kapott terápiákra nézve. Későbbi szisztémás kezelést a betegek 36,0%-a, 49,1%-a és 66,3%-a kapott sorrendben a kombinációval, a

   nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon. Későbbi immunterápiát (beleértve az anti-PD1-terápiát, anti-CTLA-4- antitestkezelést, vagy más immunterápiát is) a betegek 19,1%, 34,2% és 48,3%-a kapott sorrendben a kombinációval a nivolumab-monoterápiával, illetve az ipilimumabbal kezelt karon.

   A teljes túlélés valószínűsége

6. ábra Teljes túlélés (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   314	265	227	210	199	187	179	169	163	158	156	153	147	144	141	129	7	-
   Nivolumab
   316	266	231	201	181	171	158	145	141	137	134	130	126	123	120	107	4	-
   Ipilimumab
   315	253	203	163	135	113	100	94	87	81	75	68	64	63	63	57	5	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 162/314), medián és 95%-os CI: 72,08 (38,18; nem elérhető)OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 73% (68; 78), 24. hónapban: 64% (59; 69),36. hónapban: 58% (52; 63), 60. hónapban: 52% (46; 57) és a 90. hónapban: 48%(42; 53)
   ----△----	Nivolumab (események: 182/316), medián és 95%-os CI: 36,93 hónap (28,25; 58,71) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 74% (69; 79), 24. hónapban: 59% (53; 64),36. hónapban: 52% (46; 57), 60. hónapban: 44% (39; 50) és a90. hónapban: 42% (36; 47)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 235/315), medián és 95%-os CI: 19,94 hónap (16,85; 24,61) OS-arány és 95%-os CI a 12. hónapban: 67% (61; 72), 24. hónapban: 45% (39; 50),36. hónapban: 34% (29; 39), 60. hónapban: 26% (22; 31) és a90. hónapban: 22% (18; 27)
   	Nivolumab + ipilimumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,53 (0,44; 0,65)
   	Nivolumab vs ipilimumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,63 (0,52; 0,77)
   	Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab – relatív hazárd (95%-os CI): 0,84 (0,68; 1,04)

7. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 5%-os határértéknél (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió < 5%

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   210	178	146	139	130	123	116	109	106	104	102	100	98	96	96	88	6	-
   Nivolumab
   208	169	144	123	112	108	102	92	90	88	86	84	83	80	79	70	3	-
   Ipilimumab
   202	158	124	99	80	69	59	57	55	50	46	41	39	38	38	33	0	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 109/210), medián és95%-os CI: 65,94 (32,72; nem elérhető)
   ----△----	Nivolumab (események: 121/208), medián és 95%-os CI: 35,94 hónap (23,06; 60,91)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 157/202), medián és 95%-os CI: 18,40 hónap (13,70; 22,51)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,51 (0,40; 0,66)
   	Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,62 (0,49; 0,79)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,83 (0,64; 1,07)

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1 expresszió ≥ 5

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   68	56	52	45	45	43	43	41	40	37	37	36	33	32	30	27	1	-
   Nivolumab
   80	76	69	61	57	53	47	44	43	41	41	40	38	38	36	33	1	-
   Ipilimumab
   75	66	60	46	40	34	32	29	25	24	22	20	19	19	19	18	4	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 33/68), medián és 95%-os CI: nem elérhető(39,06; nem elérhető)
   ----△----	Nivolumab (események: 41/80), medián és 95%-os CI: 64,28 (33,64; nem elérhető)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 51/75), medián és 95%-os CI: 28,88 hónap (18,10; 44,16)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,61 (0,39; 0,94)
   	Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,61 (0,41; 0,93)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,99 (0,63; 1,57)

8. ábra: Teljes túlélés a PD-L1-expresszió szerinti 1%-os határértéknél (CA209067) – legalább 90 hónapos követés

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió < 1%

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab + ipilimumab
   123	102	82	79	74	70	65	63	62	62	62	60	59	57	56	50	5	-
   Nivolumab
   117	86	73	62	57	53	49	43	43	42	41	41	40	38	37	33	2	-
   Ipilimumab
   113	87	71	57	44	36	33	32	31	28	27	22	22	22	22	18	0	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab+ipilimumab (események: 66/123), medián és95%-os CI: 61,44 (26,45; nem elérhető)
   ----△----	Nivolumab (események: 76/117), medián és 95%-os CI: 23,46 hónap (13,01; 36,53)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 87/113), medián és 95%-os CI: 18,56 hónap (13,67; 23,20)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,55 (0,40; 0,76)
   	Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,77 (0,57; 1,05)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,71 (0,51; 0,99)

   A teljes túlélés valószínűsége

   PD-L1-expresszió ≥ 1%

   Teljes túlélés (hónap)

   A kockázatnak kitett betegek száma

   Nivolumab+ipilimumab
   155	132	116	105	101	96	94	87	84	79	79	77	74	72	70	65	2	-
   Nivolumab
   171	159	140	122	112	108	100	93	90	87	86	83	81	80	78	70	2	-
   Ipilimumab
   164	137	113	88	76	67	58	54	49	46	41	39	36	35	35	33	4	-

   - - -🞵- - -	Nivolumab + ipilimumab (események: 76/155), medián és95%-os CI: 82,30 (39,06; nem elérhető)
   ----△----	Nivolumab (események: 86/171), medián és 95%-os CI: 85,09 hónap (39,00; nemelérhető)
   - - -- - -	Ipilimumab (események: 121/164), medián és 95%-os CI: 21,49 hónap (16,85; 29,08)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab - relatív hazárd(95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,70)
   	Nivolumab vs. ipilimumab - relatív hazárd (95%-os CI): 0,52 (0,39; 0,69)
   	Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab - relatív hazárd (95%-os CI): 1,01 (0,74; 1,37)

   Az ORR elemzése esetén a minimális követési idő 90 hónap volt. A válaszokat a 20. táblázat foglalja össze.

   1. táblázat: Objektív válasz (CA209067)

      	nivolumab + ipilimumab (n = 314)	nivolumab(n = 316)	ipilimumab(n = 315)
      Objektív válasz	183 (58%)	142 (45%)	60 (19%)
      (95%‑os CI)	(52,6; 63,8)	(39,4; 50,6)	(14,9; 23,8)
      Esélyhányados (versus ipilimumab)	6,35	3,5
      (95%-os CI)	(4,38; 9,22)	(2,49; 5,16)
      Teljes remisszió (CR)	71 (23%)	59 (19%)	19 (6%)
      Részleges remisszió (PR)	112 (36%)	83 (26%)	41 (13%)
      Stabil betegség (SD)	38 (12%)	29 (9%)	69 (22%)
      A válaszreakció időtartama
      Medián (tartomány), hónap	nem elérhető (69,1- nem elérhető)	90,8(45,7- nem elérhető)	19,3(8,8–47,4)
      Legalább 12 hónapos időtartamaránya	68%	73%	44%
      Legalább 24 hónapos időtartamaránya	58%	63%	30%
      Objektív válaszadási arány (95%-os CI) a tumor PD-L1 expresszió szerint
      < 5%	56% (48,7, 62,5)n = 210	43% (36; 49,8)n = 208	18% (12, 8; 23,8)n = 202
      ≥ 5%	72% (59,9; 82,3)n = 68	59% (47,2; 69,6)n = 80	21% (12,7; 32,3)n = 75
      < 1%	54% (44,4; 62,7)n = 123	36% (27,2; 45,3)n = 117	18% (11,2; 26,0)n = 113
      ≥ 1%	65% (56,4; 72)n = 155	55% (47,2; 62,6)n = 171	20% (13,7; 26,4)n = 164

      A progressziómentes túlélésben és a teljes túlélésben jelentős előnyt és nagyobb objektív válaszadási arányt mutattak ki mindkét nivolumabot kapó karon az ipilimumabot önmagában kapókkal összehasonlítva. A 18 hónapos követés során megfigyelt progressziómentes túlélés, valamint a

      28 hónapos követéskor észlelt objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit konzisztensen

      igazolták a betegek alcsoportjaiban, beleértve a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszt, a

      BRAF-státuszt, az M stádiumot, az életkort, az anamnézisben szereplő agyi metastasisokat és a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintet. Ez a megfigyelés a legalább 90 hónapos követési idővel kapott OS eredményekben is fennmaradt.

      A kombináció alkalmazását mellékhatás miatt abbahagyó 131 betegnél az objektív válaszadási arány a 28 hónapos követés után 71% (93/131) volt, a betegek 20%-a (26/131) ért el teljes remissziót, és a medián OS-t nem érték el.

      Mindkét nivolumabot alkalmazó kezelési karon nagyobb objektív válaszadási arányt igazoltak, mint az ipilimumab esetén, függetlenül a PD-L1-expressziós szinttől. 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arányok a daganatok összes PD-L1-expressziós szintjén magasabbak voltak az ipilimumab és a nivolumab kombinációjának alkalmazásakor, mint a monoterápiában alkalmazott nivolumab esetén (19. táblázat), a teljes remissziónak megfelelő legjobb összesített válasz jobb túlélési aránnyal függött össze.

      90 hónapos követés után a tumor ≥ 5% PD-L1-expressziós szintet mutató betegeknél a terápiás válasz medián időtartama 78,19 hónap volt a kombinációt kapó karon (tartomány: 18,07–nem elérhető), 77,21 hónap volt a monoterápiában alkalmazott nivolumabot kapó karon (tartomány: 26,25–nem

      elérhető), és 31,28 hónap volt az ipilimumabot kapó karon (tartomány: 6,08–nem elérhető). A tumor < 5% PD-L1-expressziós szintjén a terápiás válasz medián időtartamát nem érték el (tartomány: 61,93–nem elérhető) a kombinációt kapó karon, 90,84 hónap volt a nivolumab

      monoterápiás karon (tartomány: 50,43–nem elérhető), és 19,25 hónap (tartomány: 5,32–47,44) volt az

      ipilimumab monoterápiás karon.

      A PD-L1-expresszió szintjének egyértelmű határértékét nem lehet megbízhatóan megállapítani a tumorválaszra, a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre vonatkozó releváns végpontok szempontjából. A feltáró, többváltozós elemzések eredményei egyéb beteg- és tumorjellemzőket azonosítottak (ECOG-teljesítménystátusz, M stádium, kiindulási LDH, BRAF mutációs státusz, PD-L1 státusz és nem), amelyek hozzájárulhatnak a túlélési kimenetelhez.

      Hatásosság BRAF-státusz szerint:

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot kapó kezelési karba randomizált

      BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a progressziómentes túlélés mediánja

      90 hónapos követés után sorrendben 16,76 hónap (95%-os CI: 8,28; 32,0), illetve 11,7 hónap

      (95%-os CI: 7,0; 19,32) volt, míg a nivolumab-monoterápiával kezelt karon a medián PFS 5,6 hónap (95%-os CI: 2,79; 9,46), illetve 8,18 hónap (95%-os CI: 5,13; 19,55) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél a PFS mediánja sorrendben 3,09 hónap (95%-os CI: 2,79; 5,19), illetve

      2,83 hónap (95%-os CI: 2,76; 3,06) volt.

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumabra randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad

      típusú betegeknél 90 hónapos követés után az objektív válaszadási arány sorrendben 67,0%

      (95%-os CI: 57,0; 75,9; n = 103) és 54,0% (95%-os CI: 47,1; 60,9; n = 211) volt, míg a nivolumabot monoterápiában kapó karon az objektív válaszadási arány sorrendben 37,87% (95%-os CI: 28,2; 48,1; n = 98) és 48,2% (95%-os CI: 41,4; 55,0; n = 218) volt. Az ipilimumabot monoterápiában kapó kezelési karba randomizált BRAF V600-mutáció-pozitív és BRAF vad típusú betegeknél az objektív válaszadási arány 23,0% (95%-os CI: 15,2; 32,5 n = 100) és 17,2% (95%-os CI: 12,4; 22,9 n = 215) volt.

      90 hónapos követési idő után a medián teljes túlélést a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél a kombinációs karon nem érték el, és 45,5 hónap volt a nivolumab monoterápiás karon. A medián teljes túlélés a BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél az ipilimumab monoterápiás karon 24,6 hónap volt. A BRAF vad típusú betegeknél a medián teljes túlélés 39,06 hónap volt a kombinációs karon,

      34,37 hónap a nivolumab monoterápiás karon és 18,5 hónap az ipilimumab monoterápiás karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazard az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a

      nivolumab-monoterápia összehasonlításában 0,66 (95%-os CI: 0,44; 0,98) volt a

      BRAF V600-mutáció-pozitív betegeknél és 0,95 (95%-os CI: 0,74; 1,22) volt a BRAF vad típusú

      betegeknél.

      Intravénás gyógyszerforma

      Az ipilimumabbal kombinált nivolumab és az ipilimumab randomizált, II. fázisú vizsgálata (CA209069)

      A CA209069 randomizált, II. fázisú, kettős vak vizsgálatban az ipilimumab és nivolumab kombinációját, valamint az önmagában alkalmazott ipilimumabot hasonlították össze 142, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő betegnél, a

      CA209067 vizsgálathoz hasonló beválasztási feltételek, és a BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegeken (a betegek 77%-a) végzett elsődleges elemzés figyelembevételével. A vizsgáló értékelése szerinti objektív válaszadási arány 61% (95%-os CI: 48,9; 72,4) volt a kombinációt kapó karon

      (n = 72) szemben az ipilimumab karon (n = 37) tapasztalt 11%-kal (95%-os CI: 3,0; 25,4). A 2 és 3 éves becsült teljes túlélési ráta a kombinációt kapó karon (n = 73) sorrendben 68% (95%-

      os CI: 56; 78) és 61% (95%-os CI: 49; 71) volt, és az ipilimumab-karon (n = 37) sorrendben 53%

      (95%-os CI: 36; 68) és 44% (95%-os CI: 28; 60) volt.

      Nem kissejtes tüdőcarcinoma

      Az NSCLC neoadjuváns kezelése

      Intravénás gyógyszerforma

      A platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumab és a platinaalapú kemoterápia randomizált, nyílt,

      III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA209816)

      A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 3 ciklusban alkalmazott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209816) értékelték. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt, betegségük mérhető volt (a RECIST 1.1. verziója szerint), és akiknek tumora reszekálható, szövettanilag igazolt IB

      (≥ 4 cm), II. vagy IIIA stádiumú NSCLC volt (az AJCC/Union for International Cancer Control

      (UICC) 7. kiadása szerinti stádiumbeosztási kritériumai alapján).

      Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint II – IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata ≥ 5 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); oly beteg, akinél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan beteg, akinél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus-régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak.

      A vizsgálat nem terjedt ki azokra az N2 státuszú betegekre, akiknél a daganat a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus rekurrens ágát, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát is érintette, vagy akiknél különálló daganatos csomó(k) fordult(ak) elő egy másik, azonos oldali lebenyben.

      A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, ismert EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció (az EGFR-mutáció vagy ALK-transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropátia, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség volt. A randomizálást a daganat PD-L1-expressziós szintje (≥ 1% vs. < 1% vagy nem számszerűsíthető), a betegség stádiuma (IB/II vs. IIIA) és a nem (férfi vs. nő) alapján rétegezték. A betegek bevonásánál a tumor

      PD-L1-státuszát nem vették figyelembe. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

      Összesen 358 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal

      (n = 179) vagy platinaalapú kemoterápiával (n = 179) kezeltek. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, legfeljebb 3 cikluson keresztül, platinaalapú kemoterápiával kombinálva. A kemoterápiában részesülő betegek legfeljebb 3 cikluson keresztül minden 3. héten platinaalapú kemoterápiát kaptak. A platinaalapú kemoterápia a vizsgáló által választott paklitaxel 175 mg/m² vagy 200 mg/m² és karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (bármilyen szövettani típus); pemetrexed 500 mg/m² és ciszplatin

      75 mg/m² (nem laphámsejtes szövettan); vagy gemcitabin 1000 mg/m² vagy 1250 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² (laphámsejtes szövettan) volt. A kemoterápiás csoportban két további kezelési lehetőség volt: vinorelbin 25 mg/m² vagy 30 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m²; vagy docetaxel 60 mg/m² vagy

      75 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² (bármilyen szövettan).

      A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a műtétet követő 14 napon belül, a műtétet követő első 2 évben 12 hetente, majd 3 éven át 6 havonta, majd 5 éven át évente végezték a betegség kiújulásáig vagy progressziójáig. Az elsődleges hatásossági mérőszámok az eseménymentes túlélés (event-free

      survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján, valamint a patológiai teljesválasz-arány (pathological complete response rate, pCR) a vak-független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) alapján. A teljes túlélés (overall survival, OS) kulcsfontosságú másodlagos hatásossági eredménymutató, és a feltáró végpontok közé tartozott a műtét megvalósíthatósága.

      A kiindulási jellemzők az ITT-populációban általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. Az átlagéletkor 65 év volt (tartomány: 34-84) a betegek 51%-a ≥ 65 éves és 7%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 50%-a ázsiai, 47%-a fehér és 71%-a férfi. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (67%) vagy 1 (33%) volt; a betegek 50%-ánál a PD-L1 ≥ 1% volt, 43%-uknál pedig a PD-L1 < 1% volt; 5%-uknál IB stádiumú, 17%-uknál IIA stádiumú, 13%-uknál IIB stádiumú, 64%-uknál pedig IIIA stádiumú volt a betegség; a daganat szövettani típusa 51%-uknál laphámsejtes, 49%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; és 89%-uk korábbi/aktív dohányos volt. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek 83%-a, illetve a kemoterápiával kezelt betegek 75%-a esetében végeztek definitív műtétet. A kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegeknek 14,8%-a, a kemoterápiával kezelt betegeknek pedig 25%-a részesült adjuváns szisztémás kezelésben.

      Az összes randomizált beteg adatainak felhasználásával végzett végső pCR-elemzés és az előre meghatározott időközi EFS-elemzés (minimális utánkövetési idő 21 hónap) során a pCR és az EFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében az önmagában alkalmazott kemoterápiához képest. A pCR-válasz aránya 24% volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében, és 2,2% a kemoterápiával kezelt betegek esetében (a pCR különbsége 21,6; 99%-os CI: 13,0; 30,3; a pCR esélyhányadosa 13,9, 99%-os CI: 3,49; 55,75; rétegzett p-érték < 0,0001). Az EFS mediánja

      31,6 hónap volt a kemoterápiával kombinált nivolumabbal kezelt betegek esetében, és 20,8 hónap a

      kemoterápiával kezelt betegek esetében (HR = 0,63; 97,38%-os CI: 0,43; 0,91; rétegzett logrank

      p-érték: 0,0052). Az előre meghatározott, időközi elemzéskor az OS HR-értéke (minimum 21 hónapos utánkövetési idő) 0,57 (99,67%-os CI: 0,30; 1,07) volt a kemoterápiával kombinációban alkalmazott nivolumab esetében a kemoterápiával szemben.

      A végleges OS-elemzés idején minimum 59,9 hónapos utánkövetési idővel az OS HR-értéke 0,72 volt

      (95,18%-os CI: 0,52; 1,00), statisztikailag szignifikáns, 0,0479-es p-értékkel (stratifikált

      lograng-próba) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben.

      Feltáró alcsoport-elemzés a tumor PD-L1-expressziója és a betegség stádiuma szerint

      A legalább 32,9 hónapos követési idővel végzett feltáró elemzésből származó, ≥ 1%-os tumor PD-L1-expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek alcsoportjának legfontosabb hatékonysági eredményeit a 21. táblázat foglalja össze.

   2. táblázat: Hatásossági eredmények daganatos PD-L1 ≥ 1%-os és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegeknél^* (CA209816)

      	nivolumab + kemoterápia (n = 81)	kemoterápia (n = 86)
      Eseménymentes túlélés a BICR szerint
      Események	22 (27,2%)	39 (45,3%)
      Relatív hazárda(95%-os CI)	0,49(0,29; 0,83)
      Medián (hónap)b(95%-os CI)	Nem került elérésre (44,42; Nem került elérésre)	26,71(13,40; Nem került elérésre)
      Patológiai teljes válasz a BIPR szerint
      Válaszok	26 (32,1%)	2 (2,3%)
      (95%-os CI)c	(22,2; 43,4)	(0,3; 8,1)
      A pCR különbsége (95%-os CI)d	29,8% (19,0; 40,7)

      a Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

      b Kaplan–Meier-becslés.

      c A Clopper–Pearson-módszer alapján.

      d A súlyozatlan különbség kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumát a Newcombe-módszerrel számították ki.

      * AJCC/UICC 7. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai.

      Az EFS minimális követési ideje 32,9 hónap volt, az adatok lezárása: 2022. szept. 06.

      pCR-adatok lezárása: 2020. júl. 28.

      A 11. ábra mutatja az EFS Kaplan–Meier-görbéit a legalább 1%-os tumor-PD-L1-expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő, legalább 32,9 hónapos követési idővel rendelkező betegek alcsoportjára vonatkozóan.

      Eseménymentes túlélés valószínűsége a BICR szerint

9. ábra: Az eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

   Nivolumab + kemoterápia
   81	69	62	59	58	55	53	51	51	50	47	37	32	21	10	5	1	1	0
   kemoterápia
   86	71	60	52	44	40	38	36	34	31	30	23	18	14	7	6	1	1	0

   Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

   	Nivolumab + kemoterápia (események: 22/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (44,42; nem került elérésre)
   - - -△- - -	Kemoterápia (események: 39/86), medián és 95%-os CI: 26,71 (13,40; nem került elérésre)

   Az adatok lezárása alapján: 2022. szept. 06., minimális utánkövetési idő 32,9 hónap

   Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 32,9 hónap). A daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% és II-IIIA stádiumú betegség esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,43 (95%-os CI: 0,22, 0,83) volt a nivolumab kemoterápiával kombinált kezelésére a kemoterápiával szemben.

   Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PDL1expressziója ≥ 1% és II IIIA stádiumú betegségben szenvedtek, a végső elemzés időpontjában (59,9 hónapos minimum utánkövetési idő mellett) az OS HR-értéke 0,59 volt (95%-os CI: 0,35; 0,98) a kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelés esetében a kemoterápiával szemben. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 12. ábra mutatja be.

   A teljes túlélés valószínűsége

10. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéi a tumor PD-L1 ≥ 1%-os expressziót mutató és II-IIIA stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében (CA209816)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + kemoterápia
    81	80	76	76	74	73	71	69	69	69	68	68	67	66	64	63	61	61	61	59	59	48	35	23	12	7	3	1	0
    kemoterápia
    86	85	81	80	78	75	69	63	61	58	57	57	57	54	53	52	49	49	49	47	45	38	30	22	15	6	2	0	0

    	Nivolumab + kemoterápia (események: 24/81), medián és 95%-os CI: Nem került elérésre (71,59; nem került elérésre)
    - - -△- - -	Kemoterápia (események: 38/86), medián és 95%-os CI: 73,72 (47,34; nem került elérésre)

    Az adatok lezárása alapján: 2025. jan. 23., minimum utánkövetési idő 59,9 hónap

    Az NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése

    Intravénás gyógyszerforma

    A platinaalapú kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumab és a platinaalapú kemoterápia, valamint az adjuváns nivolumab monoterápia és a placebo randomizált, kettős vak, III. fázisú összehasonlító vizsgálata (CA20977T)

    A platinaalapú kemoterápiával kombinált, 4 ciklusban alkalmazott nivolumab, majd az azt követő nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (CA20977T) értékelték. A vizsgálatba olyan NSCLC-betegeket vontak be, akiknek ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, vélhetően vagy szövettanilag igazoltan IIA (> 4 cm) – IIIB stádiumú (T3 T4 N2), reszekálható daganatuk volt (az American Joint Committee on Cancer [AJCC] Staging Manual 8. kiadása szerint). A betegek bevonásánál a tumor PD-L1-státuszát nem vették figyelembe.

    Az alábbi kiválasztási kritériumok határozzák meg azokat a terápiás indikációba tartozó betegeket, akiknél a betegség kiújulási kockázata magas, és akik az AJCC/UICC 8. kiadásának stádiumbeosztási kritériumai szerint IIA – IIIB stádiumú betegségben szenvedő betegpopulációhoz tartoznak: bármely beteg, akinek a daganata > 4 cm méretű; bármely N1 vagy N2 státuszú betegségben szenvedő beteg (függetlenül az elsődleges daganat méretétől); olyan betegek, akiknél több daganatos góc található ugyanabban a lebenyben vagy különböző azonos oldali lebenyekben; olyan betegek, akiknél a daganat a mellkasi struktúrákat invazívan érinti (közvetlenül a pleura viscerális részét, a pleura parietális részét, a mellkasfalat, a rekeszizmot, a nervus phrenicust, a pleura mediastinalis részét, a parietális pericardiumot, a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a tracheát, a nervus laryngeus recurrenst, a

    nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát); vagy a főhörgőt érintő daganatok vannak jelen; vagy olyan daganatok, amelyek a hilus régióra kiterjedő vagy az egész tüdőt érintő atelectasiával vagy obstruktív tüdőgyulladással járnak.

    A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem operálható vagy metasztatikus NSCLC, EGFR-mutáció vagy ismert ALK-transzlokáció (az ALK-transzlokáció vizsgálata nem volt kötelező a vizsgálatba való belépés során), agyi metasztázis, 2. vagy magasabb fokú perifériás neuropathia, interstitialis tüdőbetegség vagy (tünetekkel járó és/vagy kezelést igénylő) aktív, nem fertőzéses pneumonitis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség állt fenn.

    Összesen 461 beteget randomizáltak, akiket platinaalapú kemoterápiával kombinált nivolumabbal és azt követően nivolumab-monoterápiával (n = 229) vagy platinaalapú kemoterápiával és azt követően placebóval (n = 232) kezeltek. A neoadjuváns fázisban a betegek minden 3. héten 360 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt és platinaalapú kettős kemoterápiát, vagy minden

    3. héten placebót és platinaalapú kettős kemoterápiát kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A betegek mindkét karban részesülhettek posztoperatív sugárterápiában (PORT) a standard ellátás részeként. Az adjuváns fázisban a műtétet követő 90 napon belül a betegek minden 4. héten 480 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt, vagy minden 4. héten placebót kaptak a betegség progressziójáig, a kiújulásig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, legfeljebb 13 cikluson keresztül. A platinaalapú kemoterápia paklitaxel 175 mg/m² vagy 200 mg/m² és karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (bármilyen szövettani típus esetén); pemetrexed 500 mg/m² és ciszplatin 75 mg/m² vagy karboplatin AUC 5 vagy AUC 6 (nem laphámsejtes szövettan esetén); vagy ciszplatin 75 mg/m² és docetaxel

    75 mg/m² (laphámsejtes szövettan esetén) volt.

    A stratifikációs faktorok a randomizálás során a következők voltak: PD-L1 tumorexpresszió (≥ 1% versus < 1% versus nem meghatározható), a betegség stádiuma (II. stádium versus III. stádium) és a daganat szövettana (laphámsejtes versus nem laphámsejtes). A tumor PD-L1-expressziós szintje a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszttel került meghatározásra. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a neoadjuváns kezelés utolsó dózisát követő 14 napon belül és a műtét előtt, a műtétet követően az adjuváns kezelés megkezdését megelőző 7 napon belül, az adjuváns kezelés első dózisát követően

    12 hetente 2 éven át, majd legfeljebb 5 éven át 24 hetente végezték a betegség BICR által megerősített

    kiújulásáig vagy progressziójáig.

    A CA20977T vizsgálatban részt vevő 442 beteg közül 256 (58%) esetében volt a tumor PD-L1-xpressziója ≥ 1% a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt alapján. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 35–86), a betegek 55%-a ≥ 65 év és a betegek 7%-a ≥ 75 év, 69%-a fehérbőrű, 28%-a ázsiai, 2%-a feketebőrű és 75%-a férfi volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (59%) vagy 1 (41%) volt; a betegek 36%-ánál II. és 63%-uknál III. stádiumú volt a betegség; 24%-uk N1 és 39%-uk N2 státuszú volt; 25%-uk nyirokcsomó-érintettség szempontjából egyállomásos és 14%-uk többállomásos volt; a daganat szövettani típusa 61%-uknál laphámsejtes, 39%-uknál pedig nem laphámsejtes volt; 91%-uk volt korábbi vagy jelenleg is aktív dohányos.

    A platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns nivolumabot, majd adjuváns nivolumabot kapó karban a betegek 78%-ánál, míg a platinaalapú kettős kemoterápiával kombinált neoadjuváns placebót, majd placebót kapó karban a betegek 77%-ánál végeztek definitív műtétet. Mindkét kezelési karban a betegek körülbelül 5%-a kapott PORT-t.

    Az elsődleges hatásossági mérőszám az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt a BICR értékelése alapján. A további hatásossági mérőszámok a teljes túlélés (overall survival, OS), a patológiai teljes válasz (pathological complete response, pCR) és a jelentős patológiai válasz (major pathologic response) voltak a vizsgálati besorolást nem ismerő, független patológiai felülvizsgálat (blinded-independent pathology review, BIPR) értékelése alapján.

    Egy előre meghatározott időközi elemzés során, amelyet az összes randomizált beteg esetében végeztek, 25,4 hónap (tartomány: 15,7–44,2 hónap) medián utánkövetési idővel, a vizsgálat az EFS

    statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az EFS mediánját nem érték el (95%-os CI: 28,94; NB) a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban, és 18,43 hónap volt (95%-os CI: 13,63–28,06) a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,58; 97,36%-os CI: 0,42–0,81; rétegzett log-rank p-érték: 0,00025). Egy előre meghatározott időközi elemzéskor az összes randomizált betegnél, 41 hónapos medián utókövetési idővel (tartomány: 31,3–59,8 hónap), a medián OS-t nem érték el sem a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-, sem a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarban (HR = 0,85; 97,63%-os CI: 0,58–1,25).

    Feltáró alcsoportelemzés a tumor PD-L1-expressziója szerint

    Az EFS-t azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt, és az utánkövetési idő mediánja 41 hónap volt (tartomány: 31,3–59,8 hónap) a 22. táblázat és a 13. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

       	kemoterápiával kombináltnivolumab/ nivolumab(n = 128)	kemoterápiával kombinált placebo/ placebo(n = 128)
       Eseménymentes túlélés (EFS) a BICR szerint
       Események (%)	47 (37%)	70 (55%)
       Medián (hónapok)a	46,55	15,08
       (95%-os CI)	(35,81; NB)	(9,33; 31,41)
       Relatív hazárdb	0,53
       (95%-os CI)	(0,36; 0,76)

       NB = nem becsülhető

       Az EFS minimális követési ideje 31,3 hónap volt, az adatok lezárása: 2024. nov. 11.

       a Kaplan–Meier-becslés.

       b Nem stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

       Eseménymentes túlélés valószínűsége a BICR szerint

11. ábra: Az EFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

    nivolumab + kemoterápia/nivolumab
    128	119	95	89	83	80	78	75	73	70	61	55	44	35	17	11	2	1	1	1	0
    placebo + kemoterápia/placebo
    128	110	87	68	57	54	46	44	42	42	40	36	23	20	9	8	2	1	0	0	0

    Eseménymentes túlélés a BICR szerint (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

    △	nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 47/128), medián és 95%-os CI: 46,55 (35,81; NB)
    - - -- - -	placebo + kemoterápia/placebo (események: 70/128), medián és 95%-os CI: 15,08 (9,33; 31,41)

    A 2024. nov. 11-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 31,3 hónap

    Az aktualizált EFS-elemzés idején egy előre meghatározott, időközi elemzést végeztek az OS tekintetében (minimális utánkövetési idő 31,3 hónap). A daganat PD-L1-expressziója ≥ 1% esetén az OS feltáró, leíró HR-értéke 0,61 (95%-os CI: 0,39; 0,97) volt a kemoterápiával kombinált nivolumab/nivolumab-karban a kemoterápiával kombinált placebo/placebókarral szemben. A 14. ábra mutatja az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket azon betegek alcsoportjában, akiknél a tumor PD-L1-expressziója ≥ 1% volt.

    A teljes túlélés valószínűsége

12. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1 tumorexpressziót mutató betegek esetében (CA20977T)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    nivolumab + kemoterápia/nivolumab
    128	123	114	108	103	99	96	94	92	90	90	80	67	55	42	26	15	4	2	1	0
    placebo + kemoterápia/placebo
    128	126	116	106	101	96	88	86	77	77	73	65	54	36	25	17	10	5	4	0	0

    △	nivolumab + kemoterápia/nivolumab (események: 31/128), medián és 95%-os CI: nem került elérésre
    - - -- - -	placebo + kemoterápia/placebo (események: 46/128), medián és 95%-os CI: NR/nem kerültelérésre (38,08; NE)

    A 2024. nov. 11-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 31,3 hónap

    A nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése megelőző kemoterápiát követően

    Squamosus nem kissejtes tüdőcarcinoma

    Intravénás gyógyszerforma

    Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209017)

    Az előrehaladott vagy metasztatizáló squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209017) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt (18 éves vagy idősebb), akiknél egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után a betegség progresszióját tapasztalták és 0-ás vagy 1-es ECOG-teljesítménystátuszúak voltak. A betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül beválogatásra kerültek. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

    Összesen 272 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 135), vagy docetaxelt 75 mg/m² dózisban, minden 3. héten (n = 137). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a

    kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket

    9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (overall survival – OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. Emellett a tünetek javulását és a teljes egészségi állapotot sorrendben a tüdőrák tünetpontszámmal (Lung cancer symptom score – LCSS), az átlagos, tünetek okozta megterhelési indexszel és az EQ-5D vizuális analóg skálával (EQ-VAS) mérték.

    A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 39–85) 44%-uk ≥ 65 éves és 11%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (93%) vagy férfi (76%) volt. Harmincegy százalékuknál a legutóbbi korábbi rezsimre adott legjobb válaszreakcióként progresszív betegséget jelentettek, és 45%-uk kapott nivolumabot a legutóbbi korábbi rezsimük befejezését követő 3 hónapon belül. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (24%) vagy 1 volt (76%).

    A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 15. ábra mutatja be.

    Túlélés valószínűsége

13. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209017)

    Teljes túlélés (hónap).

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab 3 mg/ttkg
    135	113	86	69	52	31	15	7	0
    Docetaxel
    137	103	68	45	30	14	7	2	0

    ----△----	Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 86/135), medián és 95%-os CI: 9,23 (7,33; 13,27)
    - - -- - -	Docetaxel (események: 113/137), medián és 95%-os CI: 6,01 (5,13; 7,33)

    A teljes túlélésben észlelt kedvező hatást konzisztensen igazolták a betegek alcsoportjaiban. A túlélési előnyt attól függetlenül is megfigyelték, hogy a betegeknek PD-L1 pozitívnak vagy negatívnak minősített tumora volt (tumor membránexpressziós határérték 1%, 5% vagy 10%). Habár ennek a biomarkernek (a tumor PD-L1 expressziója) a szerepét még nem sikerült teljesen tisztázni. Legalább 62,6 hónapos követés során a teljes túlélésben észlelt kedvező hatás továbbra is konzisztensnek bizonyult a betegek alcsoportjaiban.

    A CA209017 vizsgálatba csak korlátozott számú ≥ 75 éves beteget vontak be (11-et a

    nivolumab-csoportba és 18-at a docetaxel-csoportba). A nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a

    teljes túlélésre (relatív hazárd 1,85; 95%-os CI: 0,76; 4,51), a progressziómentes túlélésre (relatív hazárd = 1,76; 95%-os CI: 0,77; 4,05) és az objektív válaszadási arányra (9,1% vs. 16,7%). A minta kis mérete miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból.

    A hatásossági eredményeket a 23. táblázat mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209017)

       	nivolumab(n = 135)	docetaxel(n = 137)
       	Elsődleges elemzésKövetés: legalább 10,6 hónap
       Teljes túlélés
       Események	86 (63,7%)	113 (82,5%)
       Relatív hazárd	0,59
       96,85%-os CI	(0,43, 0,81)
       p-érték	0,0002
       Medián (95%-os CI) hónap	9,23 (7,33; 13,27)	6,01 (5,13; 7,33)
       Arány (95%-os CI) a12. hónapban	42,1 (33,7; 50,3)	23,7 (16,9; 31,1)
       Megerősített objektív válasz	27 (20,0%)	12 (8,8%)
       (95%-os CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
       Esélyhányados (95%-os CI)	2,64 (1,27; 5,49)
       p-érték	0,0083
       Teljes remisszió (CR)	1 (0,7%)	0
       Részleges remisszió (PR)	26 (19,3%)	12 (8,8%)
       Stabil betegség (SD)	39 (28,9%)	47 (34,3%)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	Nem került elérésre (2,9–20,5+)	8,4 (1,4+–15.2+)
       A válaszig eltelt mediánidőtartam
       Hónap (tartomány)	2,2 (1,6–11,8)	2,1 (1,8-9,5)
       Progressziómentes túlélés
       Események	105 (77,8%)	122 (89,1%)
       Relatív hazárd	0,62
       95%-os CI	(0,47; 0,81)
       p-érték	< 0,0004
       Medián (95%-os CI) (hónap)	3,48 (2,14; 4,86)	2,83 (2,10; 3,52)
       Arány (95%-os CI) a12. hónapban	20,8 (14,0; 28,4)	6,4 (2,9; 11,8)

       	nivolumab(n = 135)	docetaxel(n = 137)
       	Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
       Teljes túlélésa
       Események	110 (81,4%)	128 (93,4%)
       Relatív hazárd	0,62
       95%-os CI	(0,47; 0,80)
       Arány (95%-os CI) a24. hónapban	22,9 (16,2, 30,3)	8 (4,3 13,3)
       Megerősített objektív válasz	20,0%	8,8%
       (95%-os CI)	(13,6, 27,7)	(4,6; 14,8)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	25,2 (2,9–30,4)	8.4 (1,4+–18,0+)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a24. hónapban	15,6 (9,7, 22,7)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.
       	Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,6 hónap
       Teljes túlélésa
       Események	118 (87,4%)	133 (97,1%)
       Relatív hazárd	0,62(0,48, 0,79)
       95%-os CI
       Arány (95%-os CI) a60. hónapban	12,3 (7,4; 18,5)	3,6 (1,4 7,8)
       Megerősített objektív válasz	20,0%	8,8%
       (95%-os CI)	(13,6, 27,7)	(4,6; 14,8)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	25,2 (2,9-70,6+)	7,5 (0,0+-18,0+)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a60. hónapban	9,4 (4,8; 15,8)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

       a Hat beteg (4%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak a vizsgálat során (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

       „⁺” Cenzorált megfigyelést jelez.

       A betegséggel összefüggő tünetek javulásának LCSS-sel mért aránya a nivolumab-csoport (18,5%) és a docetaxel-csoport (21,2%) között hasonló volt. Az átlagos EQ-VAS az idő múlásával mindkét terápiás csoportban emelkedett, ami jobb általános egészségi állapotot mutat azoknál a betegeknél, akik tovább kapták a kezelést.

       Intravénás gyógyszerforma

       Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209063)

       A CA209063 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat, amelyet 117, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegen végeztek, akik két vagy több korábbi kezelést kaptak. A többi beválasztási kritérium hasonló volt a

       CA209017 vizsgálatban alkalmazottal. A 3 mg/ttkg nivolumab 14,5% (95%-os CI: 8,7; 22,2%) teljes válaszadási arányt, 8,21 hónapos medián teljes túlélést (95%-os CI: 6,05; 10,9 hónap) és 1,87 hónapos medián progressziómentes túlélést (95%-os CI: 1,77; 3,15 hónap) mutatott. A progressziómentes túlélést a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelték. A becsült 1 éves túlélési arány 41% volt.

       Intravénás gyógyszerforma

       Egykaros II. fázisú vizsgálat (CA209171)

       A CA209171 vizsgálat egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, a nivolumab monoterápiát kapó, előrehaladott vagy metasztatikus, squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek bevonásával, akik korábban kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont a biztonságosság és a másodlagos végpont a hatásosság volt. A 811 kezelt beteg közül, 103-nak (13%) volt az

       ECOG-teljesítménypontszáma-2, továbbá 686 (85%) beteg volt 75 évesnél fiatalabb, és 125 (15%) volt 75 éves vagy annál idősebb. Új biztonságossági szignált nem azonosítottak a kezelt betegeknél, és a nivolumab biztonságossági profilja hasonló volt az alcsoportok között. A vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arányokon (ORR) alapuló hatásossági eredményeket az alábbi 24. táblázat mutatja be.

    2. táblázat: ORR minden értékelhető beteg válasza alapján – összesen és alcsoportok szerint

       (CA209171)

       Eredmények	Összesen	ECOG PS 2	< 75 éves	≥ 75 éves
       N válaszadók/ N értékelhetőa(%)95%-os CIb	66/671 (9,8)(7,7; 12,3)	1/64 (6,1)(0,0; 8,4)	55/568 (9,7)(7,4; 12.4)	11/103 (10,7)(5,5; 18,3)

       a Beleértve a megerősített és nem megerősített válaszokat is, felülvizsgálat csak a 8/9. és az 52. héten volt kötelező.

       b CR+PR, konfidenciaintervallum a Clopper és Pearson módszer alapján.

       Nem squamosus nem kissejtes tüdőkarcinoma

       Intravénás gyógyszerforma

       Randomizált, III. fázisú vizsgálat versus docetaxel (CA209057)

       Az előrehaladott vagy metasztatizáló, nem squamosus, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209057) értékelték. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták egy korábbi platinabázisú-doublet kemoterápia alatt vagy után, amelyhez fenntartó kezelés is tartozhatott, és akiknek az ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. Egy kiegészítő vonalként tirozinkináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelés megengedett volt azoknál a betegeknél, akinél ismert EGFR mutáció vagy ALK-transzlokáció állt fenn. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 státuszától. Az aktív autoimmun betegségben, tüneteket okozó interstitialis tüdőbetegségben szenvedő vagy aktív agyi áttétes betegeket kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatóak, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és/vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

       Összesen 582 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, 60 perc alatt intravénásan beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 292), vagy docetaxelt 75 mg/m² dózisban, minden 3. héten (n = 290). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a

       kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat értékelését a RECIST 1.1-es verziója szerint végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos kulcsfontosságú hatásossági végpont mérték a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS). A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek. A különálló PD-L1-expressziós intervallumok szerinti értékelést az intervallumokon belüli kis mintaméretek miatt nem vonták be az előre meghatározott analízisekbe.

       A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1 expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1 expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai

       (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

       A medián életkor 62 év volt (tartomány: 21–85) 34%-uk ≥ 65 éves és 7%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek

       többsége fehérbőrű (92%) és férfi (55%) volt. A kiindulási ECOG teljesítménystátusz 0 (31%) vagy

       1 (69%) volt. A betegek 79%-a volt korábban vagy aktuálisan dohányos. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 16. ábra mutatja.

       Túlélés valószínűsége

14. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209057)

    Teljes túlélés (hónap).

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab 3 mg/ttkg
    292	232	194	169	146	123	62	32	9	0
    Docetaxel
    290	244	194	150	111	88	34	10	5	0

    ----△----	Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 190/292), medián és 95%-os CI: 12,19 (9,66; 14,98)
    - - -- - -	Docetaxel (események: 223/290), medián és 95%-os CI: 9,36 (8,05; 10,68)

    A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 413 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 93%-a), a teljes túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, a docetaxelhez képest. A hatásossági eredményeket a 25. táblázat mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209057)

       	nivolumab(n = 292)	docetaxel(n = 290)
       Előre meghatározott időközi elemzésKövetés: legalább 13,2 hónap
       Teljes túlélés
       Események	190 (65,1%)	223 (76,9%)
       Relatív hazárda	0,73
       (95,92%-os CI)	(0,59; 0,89)
       p-értékb	0,0015
       Medián (95%-os CI) hónap	12,19 (9,66; 14,98)	9,36 (8,05; 10,68)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	50,5 (44,6; 56,1)	39,0 (33,3; 44,6)
       Megerősített objektív válasz	56 (19,2%)	36 (12,4%)
       (95%-os CI)	(14,8, 24,2)	(8,8; 16,8)
       Esélyhányados (95%-os CI)	1,68 (1,07; 2,64)
       p-érték	0,0246
       Teljes remisszió (CR)	4 (1,4%)	1 (0,3%)
       Részleges remisszió (PR)	52 (17,8%)	35 (12,1%)
       Stabil betegség (SD)	74 (25,3%)	122 (42,1%)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	17,15 (1,8–22,6+)	5,55 (1,2+–15,2+)
       A válaszig eltelt medián időtartam
       Hónap (tartomány)	2,10 (1,2–8,6)	2,61 (1,4–6,3)
       Progressziómentes túlélés
       Események	234 (80,1%)	245 (84,5%)
       Relatív hazárd	0,92
       95%-os CI	(0,77; 1,11)
       p-érték	0,3932
       Medián (95%-os CI) (hónap)	2,33 (2,17; 3,32)	4,21 (3,45; 4,86)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	18,5 (14,1; 23,4)	8,1 (5,1; 12,0)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
       Teljes túlélésc
       Események	228 (78,1%)	247 (85,1%)
       Relatív hazárda	0,75
       (95%-os CI)	(0,63; 0,91)
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	28,7 (23,6; 34,0)	15,8 (11,9; 20,3)
       Megerősített objektív válasz	19,2%	12,4%
       (95%-os CI)	(14,8; 24,2)	(8,8; 16,8)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	17,2 (1,8–33,7+)	5,6 (1,2+–16,8)

       	nivolumab(n = 292)	docetaxel(n = 290)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	11,9 (8,3; 16,2)	1,0 (0,2; 3,3)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,7 hónap
       Teljes túlélésd
       Események	250 (85,6%)	279 (96,2)
       Relatív hazárda		0,70
       (95%-os CI)		(0,58; 0,83)
       Arány (95%-os CI) a 60. hónapban	14,0 (10,2; 18,3)	2,1 (0,9; 4,4)
       Megerősített objektív válasz	19,5%	12,4%
       (95%-os CI)	(15,1; 24,5)	(8,8; 16,8)
       A válasz medián időtartama
       Hónap (tartomány)	17,2 (1,8-70,4+)	5,6 (0,0+-33,4)
       Progressziómentes túlélés
       Arány (95%-os CI) a 60. hónapban	7,5 (4,5; 11,4)	A betegek mindegyikénél vagy a betegség progrediált, az adatok cenzorálásra kerültek, vagy a követés nem volt lehetséges.

       a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

       b A p-érték a korábbi fenntartó kezelés és a kezelési vonal szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő

       O’Brien-Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szintje 0,0408.

       c Tizenhat beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

       d Tizenhét beteg (6%), akiket a docetaxel-csoportba randomizáltak (crossover keretében) nivolumab-kezelésre tért át.

       „+” Cenzorált megfigyelést jelez.

       A tumor mennyiségileg meghatározható PD-L1-expresszióját a nivolumab-csoport betegeinek 79%-ánál és a docetaxel-csoport betegeinek 77%-ánál mérték. A daganatok PD-L1-expressziós szintje a két terápiás csoport között egyensúlyban volt (nivolumab vs. docetaxel) a daganat minden, előre meghatározott PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (53% vs. 55%), ≥ 5% (41% vs. 38%) vagy

       ≥ 10% (37% vs. 35%).

       Azok a betegek, akiknél bármely előre meghatározott expressziós szintnél a tumor

       PD-L1-expresszióját figyelték meg nagyobb valószínűséggel mutattak jobb túlélést a

       nivolumab-csoportban, mint a docetaxel-csoportban, míg az alacsony PD-L1-expressziójú vagy nem expresszáló tumorú betegeknél a docetaxel melletti túlélés hasonló volt. Az objektív válaszadási arányt (ORR) illetően, a növekvő PD-L1-expresszió nagyobb objektív válaszadási aránnyal járt. A teljes populációhoz hasonlóan, a válaszreakció medián időtartama nagyobb volt a nivolumab, mint a docetaxel mellett a PD-L1-expressziót nem (18,3 hónap, illetve 5,6 hónap) és a PD-L1-expressziót mutató betegeknél (16,0 hónap, illetve 5,6 hónap).

       A 26. táblázat a daganat PD-L1 expressziója alapján foglalja össze az objektív válaszadási arány és a teljes túlélés eredményeit.

    2. táblázat: Az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS) a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA209057)

       PD-L1-expresszió	nivolumab	docetaxel
       Az objektív válaszadási arány (ORR) a daganat PD-L1 expressziója alapjánKövetés: legalább 13,2 hónap
       			Esélyhányados (95%-os CI)
       < 1%	10/108 (9,3%)95%-os CI: 4,5; 16,4	15/101 (14,9%)95%-os CI: 8,6; 23,3	0,59 (0,22; 1,48)
       ≥ 1%	38/123 (30,9%)95%-os CI: 22,9; 39,9	15/123 (12,2%)95%-os CI: 7,0; 19,3	3,22 (1,60; 6,71)
       ≥ 1% – < 10%a	6/37 (16,2%)95%-os CI: 6,2; 32,0	5/44 (11,4%)95%-os CI: 3,8; 24,6	1,51 (0,35; 6,85)
       ≥ 10% – < 50%a	5/20 (25,0%)95%-os CI: 8,7; 49,1	7/33 (21,2%)95%-os CI: 9,0; 38,9	1,24 (0,26; 5,48)
       ≥ 50%a	27/66 (40,9%)95%-os CI: 29,0; 53,7	3/46 (6,5%)95%-os CI: 1,4; 17,9	9,92 (2,68; 54,09)
       OS a tumor PD-L1-expressziója alapján
       Követés: legalább 13,2 hónap
       	Az események száma (a betegek száma)		Nem stratifikált relatív hazárd (95%-os CI)
       < 1%	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
       ≥ 1%	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
       ≥ 1% – < 10%a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
       ≥ 10% – < 50%a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
       ≥ 50%a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 24,2 hónap
       < 1%	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
       ≥ 1%	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)
       Felülvizsgált elemzésKövetés: legalább 62,7 hónap
       < 1%	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66; 1,16)
       ≥ 1%	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42; 0,73)

       a Post-hoc analízis; az eredményeket az alcsoportok kis mintamérete miatt, valamint azért is óvatosan kell értelmezni, mert az analízis időpontjában a PD-L1 immunhisztokémiai (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálat a 10%-os vagy az 50%-os expressziós szinteken analitikailag nem volt validálva.

       A nivolumab-karon a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást az első 3 hónapon belül (59/292, 20,2%), mint a docetaxel-karon (44/290, 15,2%). Egy post-hoc, előzetes, multivariáns analízis eredményei azt mutatták, hogy a rosszabb prognosztikai jellemzőjű és/vagy agresszív betegségben szenvedő, nivolumabbal kezelt betegeknél, ha az egy alacsonyabb (pl. < 50%) PD-L1-expresszióval vagy annak teljes hiányával társul, az első 3 hónapon belül nagyobb lehet a halálozás kockázata.

       Az alcsoport-analízisekben a docetaxelhez viszonyítva nem észleltek a túlélésben mutatkozó kedvező hatást a soha nem dohányzó betegeknél, vagy azoknál, akiknek a daganata EGFR-aktiváló mutációkat hordozott. Ugyanakkor a betegek kis száma miatt, ezekből az adatokból nem vonhatók le határozott következtetések.

       Vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma – RCC)

       Intravénás gyógyszerforma

       Az ipilimumabbal kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA209214) Az előrehaladott/metastaticus RCC kezelésére adott 1 mg/ttkg ipilimumabbbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209214) értékelték. A vizsgálatba előzőleg nem kezelt (18 éves vagy annál idősebb), előrehaladott vagy metastaticus, világossejtes komponenssel rendelkező, vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági populációba azokat az intermedier/rossz prognózisú betegeket vonták be, akiknél a 6 prognosztikus kockázati tényezőből legalább 1 vagy több tényező állt fenn az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kritériumai alapján (a vesesejtes carcinoma elsődleges diagnózisától számított kevesebb mint egy év telt el a randomizálásig, a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma (Karnofsky Performance Score – KPS) < 80%, a hemoglobinszint a normálérték alsó határa alatt, a korrigált kalciumszint 10 mg/dl-nél magasabb, a thrombocytaszám a normálérték felső határánál magasabb, és az abszolút neutrofilszám a normálérték felső határánál magasabb). A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1-státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a Karnofsky-féle teljesítménypontszáma < 70% és azokat, akiknél a vizsgálattal egyidejűleg, vagy a kórelőzményükben agyi metastasis, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségük volt, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám és a régió szerint stratifikálták.

       Összesen 1096 beteget randomizáltak a vizsgálatba, akik közül 847 intermedier/rossz prognózisú RCC-ban szenvedő beteg volt, akik vagy 1 mg/ttkg intravénásan 30 perc alatt beadott ipilimumabbal kombinált, intravénásan 60 perc alatt beadott 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak minden 3. héten,

       4 dózisban, majd ezt követően monoterápiában adott, 3 mg/ttkg nivolumab-kezelésben részesültek kéthetente (n = 425), vagy szunitinibet kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel ciklusonként (n = 422). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganatértékeléseket 12 héttel a randomizáció után végezték, majd 6 hetente folytatták az első évben, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik

       következett be később. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a BICR által meghatározott teljes túlélés (OS), objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) volt az intermedier/rossz prognózisú betegeknél.

       A kiindulási betegjellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 21–85), 38%-uk ≥ 65 éves, és 8%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73%) és fehérbőrű (87%) volt, és a betegek 31%-ánál, illetve 69%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80% és 90–100% között. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab, mind a szunitinib

       csoportban 0,4 év volt. A kezelés medián időtartama 7,9 hónap volt (tartomány: 1 nap–21,4+ hónap)

       az ipilimumabbal kombinált nivolumabbal kezelt betegeknél, és 7,8 hónap (tartomány: 1 nap–20,2+ hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél. Az ipilimumabbal kombinált nivolumabot a progressziót követően a betegek 29%-ánál folytatták.

       Az intermedier/rossz prognózisú betegek esetében a hatásossági eredményeket a 27. táblázat (elsődleges elemzés legalább 17,5 hónapos utánkövetési idővel és minimum 60 hónapos utánkövetési idővel) és a 17. ábra (minimum 60 hónapos utánkövetési idő) mutatja be.

       A minimum 60 hónapos utánkövetés mellett végzett további leíró elemzés OS-eredményei az eredeti

       elsődleges elemzéssel összhangban lévő eredményeket mutatnak.

    3. táblázat: Hatásossági eredmények az intermedier/rossz prognózisú betegek esetén

    (CA209214)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	szunitinib(n = 422)
    Elsődleges elemzésminimális utánkövetés: 17,5 hónap
    Teljes túlélés
    Események	140 (33%)	188 (45%)
    Relatív hazárda	0,63
    99,8%-os CI	(0,44; 0,89)
    p-értékb,c	< 0,0001
    Medián (95%-os CI)	NB (28,2; NB)	25,9 (22,1; NB)
    Arány (95%-os CI)
    A 6. hónapban	89,5 (86,1; 92,1)	86,2 (82,4 89,1)
    A 12. hónapban	80,1 (75,9; 83,6)	72,1 (67,4 76,2)
    Progressziómentes túlélés
    Események	228 (53,6%)	228 (54,0%)
    Relatív hazárda	0,82
    99,1%-os CI	(0,64; 1,05)
    p-értékb,h	0,0331
    Medián (95%-os CI)	11,6 (8,71; 15,51)	8,4 (7,03 10,81)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	177 (41,6%)	112 (26,5%)
    (95%-os CI)	(36,9; 46,5)	(22,4; 31,0)
    ORR különbség (95%-os CI)d	16,0 (9,8; 22,2)
    p-értéke,f	< 0,0001
    Teljes remisszió (CR)	40 (9,4%)	5 (1,2%)
    Részleges remisszió (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
    Stabil betegség (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)
    A válasz medián időtartamag
    Hónapok (tartomány)	NB (1,4+-25,5+)	18,17 (1,3+-23,6+)
    A válaszig eltelt mediánidőtartam
    Hónap (tartomány)	2,8 (0,9–11,3)	3,0 (0,6–15,0)
    Aktualizált elemzés*minimális utánkövetés: 60 hónap
    Teljes túlélés
    Események	242 (57%)	282 (67%)
    Relatív hazárda	0,68
    95%-os CI	(0,58; 0,81)
    Medián (95%-os CI)	46,95 (35,35; 57,43)	26,64 (22,08 33,54)
    Arány (95%-os CI)
    A 24. hónapban	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
    A 36. hónapban	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
    A 48. hónapban	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
    A 60. hónapban	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)

    	nivolumab + ipilimumab(n = 425)	szunitinib(n = 422)
    Progressziómentes túlélés
    Események	245 (57,6%)	253 (60,0%)
    Relatív hazárda	0,73
    95%-os CI	(0,61; 0,87)
    Medián (95%-os CI)	11,6 (8,44; 16,63)	8,3 (7,03 10,41)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	179 (42,1%)	113 (26,8%)
    (95%-os CI)	(37,4; 47,0)	(22,6; 31,3)
    Objektív válaszadási arány (ORR) különbsége(95%-os CI)d,e	16,2 (10,0; 22,5)
    Teljes remisszió (CR)	48 (11,3%)	9 (2,1%)
    Részleges remisszió (PR)	131 (30,8%)	104 (24,6%)
    Stabil betegség (SD)	131 (30,8%)	187 (44,3%)
    A válasz medián időtartamag
    Hónapok (tartomány)	NB (50,89–NB)	19,38 (15,38–25,10)
    A válaszig eltelt mediánidőtartam
    Hónap (tartomány)	2,8 (0,9–35,0)	3,1 (0,6–23,6)

    a Stratifikált arányossági hazárd modell alapján.

    b Stratifikált lograng-próba alapján.

    c A p-érték 0,002 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    d Rétegekre korrigált különbség.

    e A rétegzett DerSimonian-Laird teszt alapján.

    f A p-érték 0,001 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    g A számítás Kaplan-Meier-féle módszerrel történt.

    h A p-érték 0,009 alfaszinttel van összehasonlítva a statisztikai szignifikancia elérése érdekében.

    „+” cenzorált megfigyelést jelez.

    NB = nem becsülhető

    * Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 26.

15. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az intermedier/rossz prognózisú

    A túlélés valószínűsége

    betegek esetén (CA209214) Minimum 60 hónapos utánkövetési idővel

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + ipilimumab
    425	372	332	306	270	241	220	207	196	181	163	79	2	0
    Szunitinib
    422	353	291	237	206	184	169	151	137	125	112	58	3	0

    ----△----	Nivolumab + ipilimumab (események: 242/425), medián és 95,0%-os CI: 46,95 (35,35; 57,43)
    - - -- - -	Szunitinib (események: 282/422), medián és 95,0%-os CI: 26,64 (22,08; 33,54)

    Az OS aktualizált leíró elemzésére akkor került sor, amikor minden betegnél legalább 24 hónapig tartott az utánkövetés. Az elemzés időpontjában a relatív hazárd 0,66 (99,8%-os CI: 0,48; 0,91) volt 166/425 eseménnyel a kombinációs és 209/422 eseménnyel a szunitinib-karon. Az intermedier/rossz prognózisú betegeknél az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumab-karon a teljes túlélésben előnyt figyeltek meg a szunitinibhez képest, a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül. A tumor-PD-L1-et ≥ 1%-ban expresszálók esetén a medián OS-t az ipilimumabbal kombinált nivolumab-kezeléssel nem érték el, a szunitinib-karon pedig 19,61 hónap volt (HR = 0,52; 95%-

    os CI: 0,34; 0,78). A tumor-PD-L1-et < 1%-ban expresszálók esetén a medián OS az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon 34,7 hónap, a szunitinib-karon pedig 32,2 hónap volt (HR = 0,70; 95%-os CI: 0,54; 0,92).

    A CA209214 vizsgálatba 249 jó prognózisú beteget is randomizáltak az IMDC kritériumoknak megfelelően, az ipilimumabbal kombinált nivolumab- (n = 125) vagy a szunitinib- (n = 124) karba. Ezeket a betegeket az elsődleges hatásossági populáció értékelésébe nem vonták be. A jó prognózisú betegeknél, minimum 24 hónapos utánkövetés mellett, az OS relatív hazárd értéke az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karon a szunitinib-karhoz viszonyítva 1,13 volt

    (95%-os CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Minimum 60 hónapos utánkövetés mellett az OS HR-értéke 0,94

    volt (95%-os CI: 0,65; 1,37).

    Az ipilimumabbal kombinált nivolumab első vonalbeli alkalmazásával kapcsolatban a kizárólag nem

    világossejtes szövettanú RCC esetén nincs adat.

    A ≥ 75 éves betegcsoport az intermedier/rossz prognózisú betegek csoportjának 8%-át tette ki a CA209214 vizsgálatban, és ebben az alcsoportban az ipilimumabbal kombinált nivolumab számszerűen kisebb hatással volt a teljes túlélésre minimum 17,5 hónapos utánkövetés mellett (HR = 0,97; 95%-os CI: 0,48; 1,95), mint a teljes populációban. Az alcsoport kis betegszáma miatt nem lehet végleges következtetéseket levonni ezekből az adatokból.

    Intravénás gyógyszerforma

    Kabozantinibbel kombinált nivolumab vs. szunitinib randomizált, III. fázisú vizsgálata (CA2099ER) Az előrehaladott/metasztatikus RCC első vonalbeli kezelésére a 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (CA2099ER). A vizsgálatban előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, a Karnofsky-féle teljesítménypontszám (Karnofsky Performance Status, KPS) ≥ 70%, és a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető betegségük volt, a PD-L1 státuszuktól vagy az IMDC kockázati csoportjuktól függetlenül. Azokat a betegeket, akik autoimmun betegségben vagy egyéb, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek, akik előzőleg anti-PD-1, anti-PD-L1,

    anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-CTLA-4 antitestterápiában részesültek, akiknél a vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére nem megfelelően kontrollált hypertonia állt fenn, aktív agyi metastasisaik voltak, illetve nem megfelelően kontrollált mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. A betegeket az IMDC prognosztikai pontszám, a tumor PD-L1 expressziója és a régió szerint stratifikálták.

    Összesen 651 beteget randomizáltak, akik napi egyszeri per os adott 40 mg kabozantinibbel kombinált 240 mg nivolumabot (n = 323) kaptak intravénásan minden 2. héten vagy szunitinibet (n = 328) kaptak napi 50 mg-os dózisban, szájon át 4 hétig, utána 2 hetes szünettel. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták, a nivolumab legfeljebb

    24 hónapig történő alkalmazásával. A vizsgáló által, a kezdeti értékhez viszonyított, a

    RECIST 1.1 verziója alapján értékelt progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgáló által meghatározott kedvező klinikai hatás jelentkezett és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a beteg jól tolerálta a vizsgálati készítményt. A kiindulás utáni első tumorértékelést a randomizációt követő 12. héten (±7 nap) végezték el. Az ezt követő tumorértékeléseket a 60. hétig 6 hetente (±7 nap), majd a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) által megerősített radiológiai progresszióig 12 hetente (±14 nap) végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott az OS és az ORR, mint kulcsfontosságú másodlagos végpontok.

    A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoport között. A medián életkor 61 év volt (tartomány: 28–90), 38,4%-uk ≥ 65 éves és 9,5%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (73,9%) és fehérbőrű (81,9%) volt. A betegek nyolc százaléka ázsiai volt, és a betegek 23,2%-ánál, illetve 76,5%-ánál volt a kiindulási KPS sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 22,6% jó, 57,6% intermedier és 19,7% rossz prognózisú. A tumor PD-L1 -expressziója szempontjából a betegek 72,5%-ánál a PD-L1-expresszió < 1% vagy nem meghatározható, valamint 24,9%-uknál a PD-L1 expresszió ≥ 1% volt. A betegek 11,5%-ánál sarcomatoid jellegű tumorok voltak jelen. A kezelés medián időtartama 14,26 hónap volt

    (tartomány: 0,2–27,3 hónap) a nivolumabbal és kabozantinibbel kezelt betegeknél, és 9,23 hónap volt (tartomány: 0,8–27,6 hónap) a szunitinibbel kezelt betegeknél.

    A vizsgálat statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a PFS, az OS és az ORR vonatkozásában a kabozantinibbel kombinált nivolumabra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket (legalább 10,6 hónapos és medián

    18,1 hónapos utánkövetés) a 28. táblázat mutatja be.

    28. táblázat: Hatásossági eredmények (CA2099ER)

    	nivolumab + kabozantinib (n = 323)	szunitinib(n = 328)
    Progressziómentes túlélés
    Események	144 (44,6%)	191 (58,2%)
    Relatív hazárda	0,51
    95%-os CI	(0,41; 0,64)
    p-értékb,c	< 0,0001
    Medián (95%-os CI)d	16,59 (12,45; 24,94)	8,31 (6,97 9,69)
    Teljes túlélés
    Események	67 (20,7%)	99 (30,2%)
    Relatív hazárda	0,60
    98,89%-os CI	(0,40; 0,89)
    p-értékb,c,e	0,0010
    Medián (95%-os CI)	N.B.	N.B. (22,6; N.B.)
    Arány (95%-os CI)
    A 6. hónapban	93,1 (89,7; 95,4)	86,2 (81,9 89,5)
    Megerősített objektív válasz (BICR)	180 (55,7%)	89 (27,1%)
    (95%-os CI)f	(50,1; 61,2)	(22,4; 32,3)
    ORR különbség (95%-os CI)g	28,6 (21,7; 35,6)
    p-értékh	< 0,0001
    Teljes válasz (CR)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
    Részleges válasz (PR)	154 (47,7%)	74 (22,6%)
    Stabil betegség (SD)	104 (32,2%)	138 (42,1%)
    A válaszadásadás medián időtartamad
    Hónap (tartomány)	20,17 (17,31; NB.)	11,47 (8,31; 18,43)
    A válaszadásig eltelt medián időtartam
    Hónap (tartomány)	2,83 (1,0–19,4)	4,17 (1,7–12,3)

    a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell. A relatív hazárd a nivolumab–kabozantinib-kombinációnak a szunitinibhez viszonyított aránya.

    b Az IMDC prognosztikai kockázati pontszám (0, 1–2, 3–6), a PD-L1-tumorexpresszió (≥ 1% versus < 1% vagy nem meghatározható) és a régió (USA/Kanada/Nyugat-Európa/Észak-Európa, a világ többi országa) alapján stratifikált logrank-próba, az IRT-ben rögzítettek szerint.

    c A stratifikált rendszeres logrank-próbából származó kétoldalas p-értékek.

    d Kaplan-Meier-becslések alapján.

    e A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték < 0,0111.

    f CI-érték a Clopper–Pearson-módszer alapján.

    g Az objektív válaszarányban megfigyelt, rétegekre korrigált különbség (nivolumab + kabozantinib – szunitinib) a

    DerSimonian–Laird-módszer alapján.

    h A CMH-próbából származó kétoldalas p-érték.

    NB = nem becsülhető

    A PFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is (28. táblázat).

    Az új daganatellenes kezelés cenzorált, illetve nem cenzorált PFS-eredményei konzisztensek voltak.

    A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, függetlenül az IMDC kockázati kategóriától. A jó prognózisú csoportban a medián PFS-t nem érték el a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon; a medián PFS 12,81 hónap volt a szunitinib-karon (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,37–0,98). Az intermedier prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 17,71 hónap, illetve a szunitinib-karon 8,38 hónap volt (HR = 0,54; 95%-os CI: 0,41–0,73). A rossz prognózisú csoportban a medián PFS a kabozantinibbel

    kombinált nivolumab-karon 12,29 hónap, és a szunitinib-karon 4,21 hónap volt (HR = 0,36; 95%-os CI: 0,23–0,58).

    A kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon PFS-előnyt figyeltek meg a szunitinibbel szemben, a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül. A tumor PD-L1-expresszió ≥ 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 13,08 hónap, illetve a szunitinib-karon 4,67 hónap volt (HR = 0,45; 95%-os CI: 0,29–0,68). A tumor PD-L1-expresszió < 1% esetén a medián PFS a kabozantinibbel kombinált nivolumab-karon 19,84 hónap, a szunitinib-karon 9,26 hónap volt

    (HR = 0,50; 95%-os CI: 0,38–0,65).

    A PFS és az OS aktualizált elemzését akkor végezték, amikor az összes betegnél legalább

    16,0 hónapig tartott a követés és a medián követés 23,5 hónap volt (lásd 18. és 19. ábra). A PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,52 volt (95%-os CI: 0,43–0,64). Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,66 volt (95%-os CI: 0,50–0,87). Az IMDC kockázati kategóriák és a PD-L1-expressziószintek alcsoportjainak aktualizált hatásossági adatai (PFS és OS) megerősítették az eredeti eredményeket. Az aktualizált elemzés szerint a medián PFS-t elérték a jó prognózisú csoportban.

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

16. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA2099ER)

    Progressziómentes túlélés BICR szerint (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    Nivolumab + kabozantinib
    323	280	236	201	166	145	102	56	26	5	2	0
    Szunitinib
    328	230	160	122	87	61	37	17	7	2	1	0

    ----△----	Nivolumab + kabozantinib (események: 175/323), medián és 95,0%-os CI: 16,95 (12,58; 19,38)
    - - -- - -	Szunitinib (események: 206/328), medián és 95,0%-os CI: 8,31 (6,93; 9,69)

    Túlélés valószínűsége

17. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA2099ER)

    Teljes túlélés (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    Nivolumab + kabozantinib
    323	308	295	283	269	255	220	147	84	40	10	0
    Szunitinib
    328	295	272	254	236	217	189	118	62	22	4	0

    ----△----	Nivolumab + kabozantinib (események: 86/323), medián és 95%-os CI: NB
    - - -- - -	Szunitinib (események: 116/328), medián és 95%-os CI: 29,47 (28,35; NB)

    Szubkután gyógyszerforma

    Randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat az intravénás nivolumabbal összehasonlítva

    (CA20967T)

    A nivolumab szubkután gyógyszerformájának biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban értékelték előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedő betegeknél (CA20967T). A vizsgálatba olyan 18 éves vagy annál idősebb betegeket randomizáltak 4 hetente 1200 mg szubkután nivolumab, vagy 2 hetente 3 mg/ttkg intravénás nivolumab kezelésre, akik szövettanilag igazoltan előrehaladott vagy metasztatikus, világossejtes komponenssel rendelkező vesecarcinomában szenvedtek – beleértve a

    szarkomatoid jellegzetességekkel rendelkező carcinomát is –, és akik korábban legfeljebb 2 szisztémás kezelésben részesültek A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél kezeletlen, tüneteket okozó központi idegrendszeri metasztázisok; leptomeningealis metasztázisok; egyidejűleg fennálló, kezelést igénylő rosszindulatú daganatos betegségek, vagy az elmúlt 2 évben előfordult rosszindulatú daganatos betegség; aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegség állt fenn; vagy akik korábban ellenőrzőpont-gátló kezelést kaptak. Azok a betegek, akiknek tünetmentes, stabil központi idegrendszeri metasztázisa nem igényelt azonnali kezelést, beválaszthatóak voltak a vizsgálatba, amennyiben a vizsgálati gyógyszer első dózisának beadását megelőző 28 napon belül nem volt igazolt progresszió.

    A randomizálás stratifikációs tényezői a testtömeg (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) és az IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) kockázati besorolása (kedvező vs. közepes vs. rossz kockázat) voltak.

    A vizsgálat elsődleges célja annak igazolása volt, hogy a szubkután alkalmazott nivolumab mellett elért szérum C^avgd28 és C^minss nem kedvezőtlenebb, mint az intravénásan alkalmazott nivolumabbal elért értékek (lásd 5.2 pont). A vizsgálat legfontosabb másodlagos célkitűzése annak igazolása volt, hogy a nivolumab szubkután alkalmazásával elért ORR nem kedvezőtlenebb, mint a nivolumab intravénás alkalmazásával elért érték, a vizsgálati besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Review, BICR) értékelése alapján. A további másodlagos célok közé tartozott a válasz időtartamának (DOR), a progressziómentes túlélésnek (PFS) és a teljes túlélésnek (OS) az értékelése.

    Összesen 495 beteget randomizáltak, akik szubkután nivolumabot (n = 248) vagy intravénás nivolumabot (n = 247) kaptak. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 20–93), a betegek 51%-

    a ≥ 65 éves és 14%-a ≥ 75 éves, 85%-a fehérbőrű, 0,8%-a ázsiai, 0,4%-a feketebőrű, és 68%-a férfi volt. A betegek 57%-ának testtömege < 80 kg, 43%-ának testtömege ≥ 80 kg volt. A kiindulási Karnofsky-teljesítménystátusz 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) vagy 100 (39%) volt. A betegek IMDC kockázati kategóriák szerinti megoszlása: 21% jó, 62% intermedier és 17% rossz prognózisú.

    A vizsgálat igazolta, hogy a szubkután alkalmazott 1200 mg nivolumab nem kedvezőtlenebb, mint az intravénásan alkalmazott 3 mg/ttkg nivolumab (lásd 5.2 pont). Az elsődleges elemzéskor (legalább 8 hónapos utánkövetés) az ORR 24,2% (95%-os CI: 19,0; 30,0) volt a szubkután alkalmazott nivolumab és 18,2% (95%-os CI: 13,6; 23,6) az intravénás nivolumab esetében. Az objektív válasz becsült relatív kockázata 1,33 volt (95%-os CI: 0,94; 1,88). A noninferioritás megállapításához az kellett, hogy az objektív válasz relatív kockázata kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumának alsó határértéke

    ≥ 0,60 legyen. A legalább 14,9 hónapos utánkövetést követő (az adatok beérkezési határideje

    2024. február 21.), frissített hatásossági eredményeket a 29. táblázat mutatja be.

    29. táblázat: Hatásossági eredmények – CA20967T

    	Szubkután nivolumab	Intravénás nivolumab
    ORRa a BICR szerint % (n/N)	26,6% (66/248)	20,6% (51/247)
    95%-os CIb	(21,2; 32,6)	(15,8; 26,2)
    Az objektív válasz kockázatiarány becslése (95%-os CI)c,d	1,28 (0,93; 1,77)
    DORa a BICR szerintMedián (hónap) (95%-os CI)e	13,57 (8,57; NB)	NE (15,7; NB)

    NE = nem érték el, NB = nem becsülhető

    a Leíró elemzés

    b Konfidencia intervallum a Clopper és Pearson módszer alapján.

    c A testtömeg (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) és az IMDC kockázati csoport (kedvező vs. közepes vs. rossz) alapján rétegezve.

    d Rétegre korrigált kockázati arány (szubkután nivolumab vs. intravénás nivolumab) Mantel-Haenszel módszerrel.

    e A medián kiszámítása a Kaplan-Meier módszerrel történt.

    Intravénás gyógyszerforma

    Randomizált, III. fázisú vizsgálat, monoterápiában alkalmazott nivolumab versus everolimusz (CA209025)

    A világossejtes komponensű előrehaladott vesesejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott

    3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209025) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták 1 vagy 2, angiogenesist gátló terápiás rezsim alatt vagy után, de nem kaptak korábban összesen 3-nál több szisztémás terápiás rezsimet. A betegek

    Karnofsky-féle teljesítmény-pontszámának (Karnofsky Performance Score – KPS) ≥ 70% kellett lennie. A vizsgálatban a betegek a tumor PD-L1 státuszától függetlenül vettek részt. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében vagy a vizsgálattal egyidejűleg agyi metastasisok, egy emlős

    rapamicin-célpont (mammalian target of rapamycin – mTOR) inhibitorral végzett kezelés, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek voltak jelen, kizárták a vizsgálatból.

    Összesen 821 beteget randomizáltak, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot kaptak minden 2. héten (n = 410), vagy everolimuszt napi 10 mg-os dózisban, szájon át (n = 411). A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a randomizáció után végezték, majd az első évben 8 hetente, azt követően pedig 12 hetente folytatták a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, attól függően, hogy melyik következett be később. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után is folytatták azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójától eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba a kezelést. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziójának kritériumai alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a betegnél a vizsgálatot végző által meghatározott kedvező klinikai hatás, és a vizsgálati készítménnyel szembeni tolerancia mutatkozott. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági értékelésbe a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) és a progressziómentes túlélés (PFS) tartozott.

    A betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–88) 40%-uk ≥ 65 éves és 9%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége férfi (75%) és fehérbőrű (88%) volt, az összes, Memorial Sloan Kettering Cancer Center-féle kockázati csoport képviseltette magát, és a betegek 34%-ánál, illetve 66%-ánál volt a kiindulási Karnofsky-féle teljesítménypontszám (KPS) sorrendben 70–80%, és 90–100% között. A betegek többségét (72%) egyetlen angiogenesist gátló kezeléssel kezelték korábban. A kezdeti diagnózistól a randomizációig eltelt medián időtartam mind a nivolumab-, mind az

    everolimusz-csoportban 2,6 év volt. A kezelés medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0–29,6+ hónap) a nivolumabbal kezelt betegeknél, és 3,7 hónap volt (tartomány: 6 nap–25,7+ hónap) az everolimusszal kezelt betegeknél.

    A nivolumabot a progressziót követően a betegek 44%-ánál folytatták. A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit a 20. ábra mutatja be.

    A túlélés valószínűsége

18. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209025)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab
    410	389	359	337	305	275	213	139	73	29	3	0
    Everolimusz
    411	366	324	287	265	241	187	115	61	20	2	0

    ----△----	Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 183/410), medián és 95%-os CI: 25,00 (21,75; nemelérhető)
    - - -- - -	Everolimusz 10 mg (események: 215/411), medián és 95%-os CI: 19,55 (17,64; 23,06)

    A vizsgálat az előre meghatározott időközi analízis időpontjában, amikor 398 eseményt figyeltek meg (a végső analízishez tervezett események számának 70%-a), a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél, az everolimuszhoz képest (30. táblázat és 20. ábra). A teljes túlélésben mutatkozó előny a PD-L1-expressziós szintre való tekintet nélkül megfigyelhető volt.

    A hatásossági eredményeket a 30. táblázat mutatja be.

    30. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209025)

    	nivolumab(n = 410)	everolimusz(n = 411)
    Teljes túlélés
    Események	183 (45%)	215 (52%)
    Relatív hazárd	0,73
    98,52%-os CI	(0,57; 0,93)
    p-érték	0,0018
    Medián (95%-os CI)	25,0 (21,7; NB)	19,6 (17,6; 23,1)
    Arány (95%-os CI)
    A 6. hónapban	89,2 (85,7; 91,8)	81,2 (77,0; 84,7)
    A 12. hónapban	76,0 (71,5; 79,9)	66,7 (61,8; 71,0)

    	nivolumab(n = 410)	everolimusz(n = 411)
    Objektív válasz	103 (25,1%)	22 (5,4%)
    (95%-os CI)	(21,0; 29,6)	(3,4; 8,0)
    Esélyhányados (95%-os CI)	5,98 (3,68; 9,72)
    p-érték	< 0,0001
    Teljes remisszió (CR)	4 (1,0%)	2 (0,5%)
    Részleges remisszió (PR)	99 (24,1%)	20 (4,9%)
    Stabil betegség (SD)	141 (34,4%)	227 (55,2%)
    A válasz medián időtartama
    Hónap (tartomány)	11,99 (0,0; 27,6+)	11,99 (0,0+; 22,2+)
    A válaszig eltelt mediánidőtartam
    Hónap (tartomány)	3,5 (1,4–24,8)	3,7 (1,5–11,2)
    Progressziómentes túlélés
    Események	318 (77,6%)	322 (78,3%)
    Relatív hazárd	0,88
    95%-os CI	(0,75; 1,03)
    p-érték	0,1135
    Medián (95%-os CI)	4,6 (3,71; 5,39)	4,4 (3,71; 5,52)

    „+” cenzorált megfigyelést jelez.

    NB = nem becsülhető

    Az objektív válaszadás megjelenéséig eltelt medián időtartama 3,5 hónap volt (tartomány: 1,4-24,8 hónap) a nivolumab-kezelés elkezdése után. Negyvenkilenc (47,6%)

    reszpondernek volt folyamatban lévő válaszreakciója, melynek időtartama 0,0 és 27,6⁺ hónap közé esett.

    A teljes túlélést a betegséggel összefüggő tüneteknek és a nem betegség-specifikus életminőségnek az idő múlásával összefüggő javulása kísérhette, amelyet a Functional Assessment of Cancer

    Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) és az EuroQoL EQ-5D érvényes és megbízható skáláival értékeltek. A tünetek nyilvánvalóan jelentős javulása

    (MID = 2 pontos változás a FKSI-DRS pontszámban; p <0,001) és a javulásig eltelt idő (relatív hazárd = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) szignifikánsan jobbak voltak a nivolumab-karon lévő betegek esetén. Miközben a vizsgálat mindkét karja aktív kezelést kapott, az életminőségi adatokat, a vizsgálat nyílt elrendezésével összefüggésében, óvatosan kell értelmezni.

    Intravénás gyógyszerforma

    III.b/IV. fázisú biztonságossági vizsgálat (CA209374)

    További biztonságossági és leíró hatásossági adatok állnak rendelkezésre a CA209374-es nyílt, III.b

    /IV. fázisú biztonságossági vizsgálatból, amelyben előrehaladott vagy metasztatikus vesesejtes carcinomában szenvedő betegek (n = 142) nivolumab-monoterápiában részesültek (minden 2. héten 240 mg) beleértve 44 nem világossejtes szövettanú beteget is.

    A megközelítőleg 16,7 hónapos minimális követési idő mellett az objektív válaszadási arány (ORR) és a válaszadás medián időtartama sorrendben 13,6% és 10,2 hónap volt a nem világossejtes szövettanú betegeknél. Klinikai aktivitás a PD-L1-expressziós szinttől függetlenül megfigyelhető volt.

    Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma Intravénás gyógyszerforma

    A metasztatizáló vagy recidiváló fej–nyaki laphámsejtes carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban (CA209141) értékelték. A vizsgálatban olyan, szövettanilag igazolt, visszatérő vagy metasztatikus SCCHN (szájüreg, garat, gége), III/IV. stádiumú, és helyi kezelésre alkalmatlan (műtét vagy sugárkezelés kemoterápiával vagy anélkül) betegek (18 éves vagy idősebb) vettek részt, akiknél egy platinabázisú terápiás rezsim alatt, vagy azt követően 6 hónapon belül a betegség progresszióját

    tapasztalták, és a betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt. A korábbi platina-alapú kezelést adjuváns vagy neoadjuváns kezelésként, primer, recidív vagy metasztatizáló betegség esetén alkalmazták. A betegeket a daganat PD-L1- vagy humán papilloma vírus (HPV) státuszára való tekintet nélkül vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegségük, immunszuppressziót igénylő egészségi állapotuk, recidív vagy metasztatizáló nasopharynx carcinomájuk, laphámsejtes carcinoma típusú, ismeretlen eredetű primer tumoruk, nyálmirigy- vagy nem laphámsejtes szövettanú tumoruk (pl. nyálkahártya melanoma) vagy aktív agyi vagy leptomeningealis metasztázisuk volt, kizárták a vizsgálatból. Az agyi metastasisokkal kezelt betegek akkor voltak beválogathatók, ha a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre, és vagy leállították őket a kortikoszteroidokról, vagy stabil vagy csökkenő dózisban, napi < 10 mg prednizon ekvivalenst kaptak.

    Összesen 361 beteget randomizálták, akik vagy 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumabot (n = 240) kaptak minden 2. héten, vagy a vizsgálatot végző választása alapján a következők valamelyikét: cetuximab (n = 15) 400 mg/m² telítő dózist követően hetente 250 mg/m² dózisban, vagy metotrexát (n = 52) 40–60 mg/m² hetente, vagy docetaxel (n = 54) 30–40 mg/m² hetente. A randomizációt a korábbi cetuximab-kezelés alapján stratifikálták. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganat-értékeléseket 9 héttel a randomizáció után végezték, majd azt követően 6 hetente folytatták. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója szerinti kritériumok alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, és tolerálta a kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont mértéke a vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) és objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosságnak a daganat előre meghatározott 1%-os, 5%-os és 10%-os PD-L1-expressziós szintje esetén történő értékeléséhez további, előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek.

    A vizsgálat előtti, daganatból származó szövetmintákat a randomizáció előtt szisztematikusan összegyűjtötték, hogy a hatásosságnak a tumor PD-L1-expressziója szerinti, előre megtervezett analízisét elvégezzék. A daganat PD-L1-expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai

    (IHC) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

    A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 28–83), 31%-uk ≥ 65 éves és 5%-uk ≥ 75 éves, 83%-uk férfi, és 83%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz-pontszám 0 (20%) vagy 1 (78%) volt, 77% volt korábban/aktuálisan dohányzó, 90%-nak volt IV. stádiumú betegsége, 66%-nak volt két vagy több léziója, sorrendben 45%, 34% és 20% kapott korábban 1, 2 vagy 3 vagy több vonal szisztémás kezelést, és 25%-nál volt pozitív a HPV-16 státusz.

    Egy minimum 11,4 hónapos követési idővel a vizsgálat a nivolumabra randomizált betegeknél a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a vizsgálatot végző által választott kezeléssel összehasonlítva. A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéit a 21. ábra mutatja be. A hatásossági eredményeket a 31. táblázat mutatja be.

    Túlélés valószínűsége

19. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (CA209141)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab
    240	169	132	98	76	45	27	12	3
    A vizsgálatot végző által választott kezelés
    121	88	51	32	22	9	4	3	0

    ■	Nivolumab 3 mg/ttkg (események: 184/240), medián és 95%-os CI: 7,72 (5,68; 8,77)
    - - -▲- - -	A vizsgálatot végző által választott kezelés (események: 105/121), medián és 95%-os CI: 5,06 (4,04; 6,24)

    31. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209141)

    	nivolumab(n = 240)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 121)
    Teljes túlélés
    Események	184 (76,7%)	105 (86,8%)
    Relatív hazárda	0,71
    (95%-os CI)	(0,55, 0,90)
    p-értékb	0,0048
    Medián (95%-os CI) (hónap)	7,72 (5,68; 8,77)	5,06 (4,04; 6,24)
    Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	56,5 (49,9; 62,5)	43,0 (34,0; 51,7)
    Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	34,0 (28,0; 40,1)	19,7 (13,0 27,3)
    Arány (95%-os CI) a 18. hónapban	21,5 (16,2; 27,4)	8,3 (3,6; 15,7)
    Progressziómentes túlélés
    Események	204 (85,0%)	104 (86,0%)
    Relatív hazárd	0,87
    95%-os CI	(0,69; 1,11)
    p-érték	0,2597
    Medián (95%-os CI) (hónap)	2,04 (1,91; 2,14)	2,33 (1,97; 3,12)
    Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	21,0 (15,9; 26,6)	11,1 (5,9; 18,3)
    Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	9,5 (6,0; 13,9)	2,5 (0,5; 7,8)

    	nivolumab(n = 240)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 121)
    Megerősített objektív válaszc	32 (13,3%)	7 (5,8%)
    (95%-os CI)	(9,3; 18,3)	(2,4; 11,6)
    Esélyhányados (95%-os CI)	2,49 (1,07; 5,82)
    Teljes remisszió (CR)	6 (2,5%)	1 (0,8%)
    Részleges remisszió (PR)	26 (10,8%)	6 (5,0%)
    Stabil betegség (SD)	55 (22,9%)	43 (35,5%)
    A válaszig eltelt medián időtartam
    Hónap (tartomány)	2,1 (1,8–7,4)	2,0 (1,9–4,6)
    A válasz medián időtartama
    Hónap (tartomány)	9,7 (2,8–20,3+)	4,0 (1,5+–8,5+)

    a Stratifikált arányossági hazárd modellből származik.

    b A p-érték a korábbi cetuximab-kezelés szerint stratifikált lograng-próbából származik. A megfelelő O’Brien–Fleming-féle hatásossági határérték szignifikancia-szint 0,0227.

    c A nivolumab-csoportban két beteg teljes remissziót, hét beteg pedig részleges remissziót mutatott, akiknél a tumor

    PD-L1-expressziója < 1% volt.

    Mennyiségileg meghatározható tumor PD-L1-expressziót a nivolumab-csoport betegeinek 67%-ánál és a vizsgálatot végző választása szerinti kezelési csoport betegeinek 82%-ánál mértek. A daganatok PD-L1-expressziós szintje kiegyensúlyozott volt a két terápiás csoport között (nivolumab vs. a vizsgálatot végző által választott kezelés) a daganat minden előre meghatározott

    PD-L1-expressziós szintjén: ≥ 1% (55% vs. 62%), ≥ 5% (34% vs. 43%) vagy ≥ 10% (27% vs. 34%).

    A nivolumab-csoport PD-L1-et expresszáló tumorú betegeinél, az összes előre meghatározott expressziós szinten a túlélés javulásának nagyobb valószínűségét igazolták, mint a vizsgálatot végző által választott kezelés esetén. A teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatás mértéke a daganat ≥ 1%-os, ≥ 5%-os vagy ≥ 10%-os PD-L1-expressziós szintjein konzisztens volt (lásd 32. táblázat).

    1. táblázat: Teljes túlélés a daganat PD-L1-expressziója alapján (CA209141)

       PD-L1 expresszió	nivolumab	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés
       OS a tumor PD-L1 expresszió alapján
       	Az események száma (a betegek száma)		Nem stratifikált relatívhazárd (95%-os CI)
       < 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54; 1,29)
       ≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37; 0,77)
       ≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32; 0,80)
       ≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34; 0,95)

       Egy feltáró jellegű, nem validált vizsgálatot alkalmazó post-hoc analízisben mind a tumorsejt PD-L1 expressziót, mind a daganat-asszociált immunsejt (tumour-associated immune cell – TAIC) PD-L1 expressziót elemezték a nivolumab, valamint a vizsgálatot végző által választott kezelés által kiváltott terápiás hatás mértékének összehasonlítására. Ez az elemzés azt mutatta, hogy a nivolumab kedvező hatása nemcsak a tumorsejt PD-L1 expressziója, hanem a daganat asszociált immunsejt PD-L1 expressziója esetén is előnyösnek mutatkozott a vizsgálatot végző által választott kezelés hatásához viszonyítva (lásd 33. táblázat). Az alcsoportok betegeinek kis száma, valamint az analízis feltáró jellege miatt határozott következtetések nem vonhatók le ezekből az adatokból.

    2. táblázat: Hatásosság a tumorsejt és a daganatasszociált immunsejt PD-L1 expressziója alapján (CA209141)

       Teljes túlélés mediánjaa (hónap)			Progressziómentes túlélés mediánjaa (hónap)		Objektív válaszadási arány(%)
       	Relatív hazárdb (95%-os CI)		Relatív hazárdb(95%-os CI)		(95%-os CI)c
       	nivolumab	a vizsgálatot végző által választott kezelés	nivolumab	a vizsgálatot végző által választott kezelés	nivolumab	a vizsgálatot végző által választott kezelés
       PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICgazdagd(61 nivolumab,47 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	9,10	4,60	3,19	1,97	19,7	0
       	0,43 (0,28; 0,67)		0,48 (0,31; 0,75)		(10,6; 31,8)	(0; 7,5)
       PD-L1 ≥ 1%, PD-L1+ TAICszegényd(27 nivolumab,14 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	6,67	4,93	1,99	2,04	11,1	7,1
       	0,89 (0,44; 1,80)		0,93 (0,46; 1,88)		(2,4; 29,2)	(0,2; 33,9)
       PD-L1< 1%, PD-L1+ TAICgazdagd(43 nivolumab,25 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	11,73	6,51	2,10	2,73	18,6	12,0
       	0,67 (0,38; 1,18)		0,96 (0,55; 1,67)		(8,4; 33,4)	(2,5; 31,2)
       PD-L1< 1%, PD-L1+ TAICszegényd(27 nivolumab,10 a vizsgálatot végző által választott kezelés)	3,71	4,85	1,84	2,12	3,7	10,0
       	1,09 (0,50; 2,36)		1,91 (0,84; 4,36)		(< 0,1; 19,0)	(0,3; 44,5)

       a A teljes túlélést és a progressziómentes túlélést a Kaplan-Meier-féle módszerrel becsülték.

       b A relatív hazárd minden egyes alcsoport esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből származott, ahol a kezelés volt

       az egyetlen kovariáns.

       c Az objektív válaszadási arányra vonatkozó konfidencia intervallumot a Clopper-Pearson módszer alkalmazásával számították.

       d A tumor mikrokörnyezetében a PD-L1+ TAIC-ot kvalitatív módon értékelték, és a patológiai értékelés alapján

       „számos”, „közepes” és „ritka” csoportokba sorolták. A „számos” és „közepes” csoportokat összevonták, és ez

       alkotja a „gazdag” csoportot.

       Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálatot végző értékelése szerint a primer tumor lokalizációja az oropharynx volt, HPV-re is vizsgálták (p16 immunhisztokémiával [IHC] határozták meg). A teljes túlélésre gyakorolt kedvező hatást a HPV-státuszra való tekintet nélkül megfigyelték (HPV-pozitív: HR = 0,63; 95%-os CI: 0,38; 1,04; HPV-negatív: HR = 0,64; 95%-os CI: 0,40; 1,03; nem ismert HPV:

       HR = 0,78; 95%-os CI: 0,55; 1,10).

       A betegek által jelentett eredményeket az EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35, valamint a

       3-szintes EQ-5D kérdőívek alkalmazásával értékelték. A 15 hetes követés során a nivolumabbal kezelt betegeknél stabilak voltak a betegek által jelentett eredmények, miközben a vizsgálatot végző választása alapján kezelteknél jelentősen csökkentek a funkciók (pl. fizikális, szerep és társadalmi),

       romlott az egészségi állapot, és fokozódtak a tünetek (pl. fáradtság, dyspnoe, étvágytalanság, fájdalom, szenzoros problémák, társadalmi érintkezési problémák). A betegek által jelentett eredményekre vonatkozó adatokat a nyílt elrendezésű vizsgálati tervezet kontextusában kell értelmezni, és ezért óvatosan kell értékelni.

       Urothelialis carcinoma

       Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelése

       Intravénás gyógyszerforma

       Az adjuváns nivolumab vs. placebo randomizált III. fázisú vizsgálata (CA209274)

       Az urothelialis carcinoma adjuváns kezelésére alkalmazott nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209274) értékelték. A vizsgálatba olyan (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik a húgyhólyagból vagy a felső húgyutakból (vesemedence vagy húgyvezeték) kiinduló izominvazív urothelialis carcinoma (MIUC) radikális reszekcióján estek át, és akiknél magas a kiújulás kockázata. A MIUC patológiai stádiumbeosztási kritériuma, ami meghatározza a magas kockázatú betegeket, a következő volt: ypT2-ypT4a vagy ypN⁺ azon felnőtt betegek esetében, akik neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában részesültek, és pT3-pT4a vagy pN⁺ azon felnőtt betegek esetében, akik nem részesültek neoadjuváns ciszplatin kemoterápiában, és nem voltak alkalmasak az adjuváns ciszplatin kemoterápiára vagy elutasították azt. A vizsgálatba PD-L1-státuszuktól függetlenül olyan betegek vettek részt, akiknek az ECOG teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt (a neoadjuváns ciszplatin kemoterápiára nem alkalmas betegek esetében az ECOG PS 2 megengedett volt). A PD-L1 tumorsejt-expressziót PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A vizsgálatból kizárták az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedőket, valamint azokat a betegeket, akiket a vizsgálati kezelés első alkalmazását megelőző 28 napon belül bármilyen kemoterápiával, sugárterápiával, daganatellenes biológiai készítményekkel, intravesicalis terápiával vagy vizsgálati terápiával kezeltek.

       Összesen 709 beteget randomizáltak, akik kéthetente 240 mg nivolumabot (n = 353) vagy kéthetente placebót (n = 356) kaptak a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, de legfeljebb 1 évig, ami a kezelés maximális időtartama volt. Közülük 282 betegnél a PD-L1-tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt; 140 betegnél a nivolumab- és 142 betegnél a placebókaron. A randomizálást a patológiás nyirokcsomóstátusz (N+ vs. N0/x < 10 eltávolított csomóval vs. N0 ≥ 10 eltávolított csomóval), a

       PD-L1 tumorsejt-expresszió (≥ 1% vs. < 1%/meghatározatlan) és a ciszplatin neoadjuváns kemoterápia alkalmazása alapján rétegezték. A daganat képalkotó értékelését 12 hetente kellett elvégezni az első dózistól a 96. hétig, majd 16 hetente a 96. héttől a 160. hétig, majd 24 hetente a nem urothelialis traktust érintő kiújulásáig vagy a kezelés abbahagyásáig (amelyik később következett be), de legfeljebb 5 évig. Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival – DFS) volt az összes randomizált betegnél, valamint a DFS azon randomizált betegeknél, akiknél a PD-L1 tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt. A DFS-t a randomizálás időpontja és a vizsgáló által megállapított első dokumentált kiújulás (helyi urothelialis traktust érintő, helyi nem urothelialis traktust érintő vagy távoli) vagy a (bármilyen okból bekövetkező) halálozás időpontja közötti időtartamként határozták meg, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS).

       A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 66 év volt (tartomány: 34–92 év),

       76%-uk férfi és 76%-uk fehérbőrű volt. A betegek 82%-ának izominvazív hólyagrákja (MIBC), 18%-ának felső urothelialis (vesemedence és ureter) carcinomája (upper tract urothelial carcinoma – UTUC) volt, 42%-uk kapott korábban ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában, 45%-uk N+ volt a radikális reszekció időpontjában, a betegek ECOG-teljesítménystátusza 0 (61%), 1 (37%) vagy 2 (2%) volt, és a betegek 7%-ának hemoglobinszintje < 10 g/dl volt.

       Az elsődleges, előre meghatározott időközi elemzéskor a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél (a nivolumab-karban a minimális utánkövetési idő 6,3 hónap, a medián

       utánkövetési idő 22,1 hónap) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a nivolumab-kezelésre randomizált betegek esetében a placebóhoz képest. A vizsgáló által meghatározott medián DFS-t a nivolumab esetében nem érték el (95%-os CI: 21,19; NE), a placebo esetében pedig 8,41 hónap volt (95%-os CI: 5,59; 21,19), HR: 0,55 (98,72%-os CI: 0,35; 0,85),

       p-érték = 0,0005. A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak.

       A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek frissített leíró DFS-elemzése (a nivolumab-karon a minimális utánkövetési idő 11,4 hónap, a medián utánkövetési idő 25,5 hónap) megerősítette a DFS javulását.

       Ezen frissített leíró elemzés hatásossági eredményeit a 34. táblázat és a 22. ábra mutatja be.

    3. táblázat: Hatásossági eredmények ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

       	nivolumab(n = 140)	placebo(n = 142)
       Betegségmentes túlélés	Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap
       Események (%)	56 (40,0)	85 (59,9)
       Relatív hazárd (95%-os CI)a	0,53 (0,38; 0,75)
       Medián (95%-os CI) (hónap)b	NE (22,11; NB)	8,41 (5,59; 20,04)
       Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	74,5 (66,2; 81,1)	55,7 (46,8; 63,6)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	67,6 (59,0; 74,9)	46,3 (37,6; 54,5)
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	58,6 (49,3; 66,9)	37,4 (29,0; 45,8)

       NE: nem érték el, NB: nem becsülhető.

       a Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. Relatív hazárd a nivolumab esetében a placebóhoz képest.

       b Kaplan–Meier-becslések alapján.

       A betegségmentes túlélés valószínűsége

20. ábra: A DFS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

    Betegségmentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Placebo
    142	90	74	62	57	53	49	44	36	29	23	21	18	14	9	5	3	2	1	0
    Nivolumab
    140	113	99	96	85	75	67	58	50	38	33	30	29	22	19	8	3	1	0	0

    - - -△- - -	Placebo (események: 85/142), medián és 95%-os CI: 8,41 (5,59; 20,04)
    	Nivolumab (események: 56/140), medián és 95%-os CI: nem elérhető (22,11; nem elérhető)

    Minimális utánkövetési idő 11,4 hónap

    Egy időközi teljes túlélési (OS)-elemzés során az OS adatok még nem voltak érettek HR = 0,63 mellett (99,26%-os CI: 0,38–1,02; p-érték = 0,0099). A nivolumab karon a medián teljes túlélést nem érték el, míg a kontroll karon a medián teljes túlélés 59,43 hónap volt (95%-os CI: 29,14, NA) (lásd 23. ábra).

    Feltáró jellegű leíró elemzést végeztek előre meghatározott alcsoportokkal a korábbi neoadjuváns

    kezelésként alkalmazott ciszplatin-kezelés alapján.

    A ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik neoadjuváns kezelésben korábban ciszplatint kaptak (n = 118), a DFS HR 0,37 (95%-os CI: 0,22; 0,64) volt, a medián DFS-t nem érték el a nivolumab-karon, illetve 8,41 hónap volt a placebókaron. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek alcsoportjában, akik korábban nem kaptak ciszplatint neoadjuváns kezelés formájában (n = 164), a DFS HR 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,08) volt, a medián DFS 29,67 hónap volt a nivolumab-karon, illetve 11,37 hónap a placebókaron.

    A teljes túlélés valószínűsége

21. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi ≥ 1%-os PD-L1-expressziót mutató betegek esetében (CA209274)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma Placebo

    Nivolumab

    - - -△- - -	Placebo
    	Nivolumab

    Minimális utánkövetési idő: 52,9 hónap

    Előrehaladott urothelialis carcinoma kezelése

    Intravénás gyógyszerforma

    A kemoterápiával kombinált nivolumab és a kemoterápia randomizált, nyílt, III. fázisú összehasonlító

    vizsgálata (CA209901)

    A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab-kezelés, majd ezt követő nivolumab monoterápia biztonságosságát és hatásosságát értékelték a randomizált, nyílt elrendezésű CA209901 vizsgálatban a ciszplatin-kezelésre alkalmas, nem reszekábilis vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatban olyan (18 éves vagy annál idősebb) betegek vettek részt, akiknél szövettani vagy citológiai lelettel igazolt metasztatikus vagy műtétileg nem reszekálható átmeneti sejtes urothelium carcinoma (TCC) áll fenn, amely érintheti a vesemedencét, az uretert, a húgyhólyagot vagy az urethrát, és akik alkalmasak a ciszplatin- és gemcitabin-kezelésre. Kismértékű szövettani variációk (összességében <50%) elfogadhatók voltak (a domináns szövettani komponensnek a TCC-nek kellett lennie). Feltétel volt minden betegnél a komputertomográfos (CT) vagy mágnesesrezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR) a RECIST 1.1-es verziójának kritériumai alapján a mérhető betegség igazolása. Korábbi szisztémás daganatellenes

    terápia a metasztatikus vagy műtétileg nem reszekábilható urothelialis carcinoma kezelésére nem volt megengedett. A korábbi neoadjuváns kemoterápia vagy korábbi radikális cystectomiát követő adjuváns platinaalapú kemoterápia megengedett volt, amennyiben a betegség kiújulására a terápia befejezését követő 12 hónapon túl került sor. A korábbi intravesicalis terápia megengedett volt, ha a befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése között legalább 4 hét eltelt. Kuratív célú sugárterápia (kemoterápiával együtt vagy anélkül) megengedett volt, ha a kezelés befejezése és a beválasztás között

    ≥ 12 hónap eltelt. Palliatív sugárterápia megengedett volt, amennyiben legalább 2 héttel a terápia előtt befejeződött.

    Összesen 608 beteget randomizáltak a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab csoportba (n = 304) vagy a ciszplatin és gemcitabin csoportba (n = 304). A randomizálás rétegzése a daganat PD-L1 státusza (≥ 1% vagy < 1%, illetve nem meghatározott) és a májáttét (igen vagy nem) alapján történt. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 32-86), a betegek 51%-a volt

    ≥ 65 éves, a betegek 12%-a volt ≥ 75 éves, 23% volt ázsiai, 72% volt fehér, 0,3% volt fekete; 77% volt férfi és 23% volt nő. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (53%) vagy 1 (46%) volt. A ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinált nivolumab karon lévő betegek háromhetente kaptak 360 mg nivolumab-kezelést ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd ezt követlően a betegek 480 mg nivolumab monoterápiát kaptak négyhetente, összesen legfeljebb 24 hónapon keresztül. A betegek a gemcitabint 1000 mg/m² iv. dózisban kapták 30 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. és 8. napján, a ciszplatint pedig 70 mg/m² iv. dózisban kapták 30-120 percen keresztül beadva a háromhetes kezelési ciklus 1. napján. Összesen

    92 beteg (49 beteg a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumab karon és 43 beteg a ciszplatin és gemcitabin karon) váltott ciszplatinról karboplatinra legalább egy ciklus ciszplatin-kezelést követően.

    A vizsgálat a ciszplatinnal és gemcitabinnal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és a progressziómentes túlélésben (PFS) megmutatkozó statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a csak ciszplatinnal és gemcitabinnal kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 35. táblázat, valamint a 24. és 25. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209901)

       	nivolumab és ciszplatin-gemcitabin kemoterápia (n = 304)	ciszplatin-gemcitabin kemoterápia(n = 304)
       Teljes túlélésa
       Események	172 (56,6)	193 (63,5)
       Medián (hónapok)(95%-os CI)	21,7(18.6; 26.4)	18,9(14,7; 22,4)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,78(0,63; 0,96)
       p-értékc	0,0171
       Progressziómentes túlélésa
       Események	211 (69,4)	191 (62,8)
       Medián (hónapok)(95%-os CI)	7,92(7,62; 9,49)	7,56(6,05; 7,75)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,72(0,59; 0,88)
       p-értékc	0,0012
       Objektív válaszarány
       Reagálók	175 (57,6)	131 (43,1)
       (95%-os CI)	(51,8, 63,2)	(37,5; 48,9)

       a Kaplan–Meier becslések alapján

       b Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell.

       c Stratifikált logrank-próbából származó kétoldalas p-érték.

       Túlélés valószínűsége

22. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
    304	286	264	228	196	167	142	119	97	84	69	58	48	36	25	20	15	12	7	4	2	0
    Gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
    304	277	242	208	166	140	122	102	82	65	49	39	33	24	17	16	13	9	4	4	1	0

    ▲	Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 172/304), medián és 95%-os CI:21,72 (18,63; 26,38)
    - - -- - -	Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 193/304), medián és 95%-os CI:18,85 (14,72; 22,44)

    A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

23. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi (CA209901)

    Progressziómentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
    304	253	179	116	82	65	57	49	41	36	31	26	19	14	11	10	10	6	5	1	0
    Gemcitabin-ciszplatin kemoterápia
    304	223	119	63	35	25	17	12	12	10	9	8	6	5	2	1	1	0	0	0	0

    ▲	Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 211/304), medián és 95%-os CI:7,92 (7,62; 9,49)
    - - -- - -	Nivolumab + gemcitabin-ciszplatin kemoterápia (események: 191/304), medián és 95%-os CI:7,56 (6,05; 7,75)

    A klinikai vizsgálati adatzárás alapján: 2023. máj. 9., minimális utánkövetési idő 7,4 hónap

    A PFS elsődleges elemzésének része volt az új daganatellenes kezelés cenzorálása a betegség progressziója előtt (33. táblázat). A betegség progressziója előtt alkalmazott új daganatellenes kezelés cenzorálásával kapott, illetve nem cenzorált PFS-eredmények konzisztensek voltak.

    Intravénás gyógyszerforma

    Nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CA209275)

    A lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére monoterápiában adott 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209275) értékelték.

    A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb) betegek vettek részt, akiknek előrehaladott, vagy metasztatizáló betegsége a platina-tartalmú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akiknek a betegsége a platina-tartalmú kemoterápiával végzett neoadjuváns vagy adjuváns kezelést követő 12 hónapon belül progrediált. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük

    volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból. Azokat a betegeket, akik korábban több mint 2 vonalnyi kemoterápiát kaptak és májmetasztázisaik voltak, kizárták a vizsgálatból.

    Összesen 270 olyan beteg volt értékelhető a hatásosság szempontjából, aki 3 mg/ttkg, intravénásan

    60 perc alatt beadott nivolumabot kapott minden 2. héten, a legalább 8,3 hónapos követési idő alatt. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amikortól a kezelés már nem volt tovább tolerálható. Az első daganat-értékeléseket 8 héttel a kezelés elkezdése után végezték, majd 8 hetente folytatták a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente a betegség progressziójáig vagy a kezelés abbahagyásáig, amelyik később következett be. A daganat-értékeléseket a kezelés abbahagyása után folytatták azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a progressziótól eltérő, egyéb okok miatt hagyták abba. A kezdeti, a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 verziója alapján definiált progresszió utáni kezelés akkor volt megengedett, ha a vizsgálatot végző által meghatározva a betegnél kedvező klinikai hatás mutatkozott, nem volt gyors progresszió, és tolerálta a vizsgálati készítményt. Az elsődleges hatásossági végpont mértéke a kezelési módokat nem ismerő, független központi felülvizsgáló (BICR) által meghatározott objektív válaszadási arány (ORR) volt. A hatásosság további mérésére szolgált még a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) (lásd 36. táblázat).

    A medián életkor 66 év volt (tartomány: 38−90) 55%-uk ≥ 65 éves és 14%-uk ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (86%) és férfi (78%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) vagy 1 (46%) volt.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209275)^a

       	nivolumab(n = 270)
       Megerősített objektív válasz	54 (20,0%)
       (95%-os CI)	(15,4; 25,3)
       Teljes remisszió (CR)	8 (3,0%)
       Részleges remisszió (PR)	46 (17,0%)
       Stabil betegség (SD)	60 (22,2%)
       A válaszreakció medián időtartamab
       Hónap (tartomány)	10,4 (1,9+–12,0+)
       A válaszig eltelt medián időtartam
       Hónap (tartomány)	1,9 (1.6; 7,2)
       Progressziómentes túlélés
       Események (%)	216 (80)
       Medián (95%-os CI) hónap	2,0 (1,9; 2,6)
       Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	26,1 (20,9; 31,5)
       Teljes túlélésc
       Események (%)	154 (57)
       Medián (95%-os CI) hónap	8,6 (6,05; 11,27)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	41,0 (34,8; 47,1)

       		nivolumab(n = 270)
       A daganat PD-L1-expressziós szintje
       	< 1%	≥ 1%
       Megerősített objektív válasz (95%‑os CI)
       	16% (10,3; 22,7)n = 146	25% (17,7; 33,6)n = 124
       A válaszreakció medián időtartamaHónap (tartomány)
       	10,4 (3,7; 12,0+)	Nem sikerült elérni (1,9+; 12,0+)
       Progressziómentes túlélés
       Medián (95%-os CI) hónap	1,9 (1,8; 2,0)	3,6 (1,9; 3,7)
       Arány (95%-os CI) a6. hónapban	22,0 (15,6; 29,2)	30,8 (22,7; 39,3)
       Teljes túlélés
       Medián (95%-os CI) hónap	5,9 (4,37; 8,08)	11,6 (9,10; NB)
       Arány (95%-os CI) a12. hónapban	34,0 (26,1; 42,1)	49,2 (39,6; 58,1)

       „⁺” cenzorált megfigyelést jelez.

       a medián követési idő 11,5 hónap.

       b Az adatok a válaszreakció korlátozott időtartama miatt nem megbízhatóak.

       c 4 gyógyszerrel összefüggő haláleset, köztük: 1 pneumonitis, 1 akut légzési elégtelenség, 1 légzési elégtelenség és 1 cardiovascularis elégtelenség.

       NB: nem becsülhető

       Post-hoc, feltáró jellegű analízisekből származó eredmények azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-expressziója alacsony (pl. < 1%), vagy nincs PD-L1-expresszió, a betegek egyéb jellemző tulajdonságai (pl. májmetasztázisok, visceralis metasztázisok, 10 g/dl-nél alacsonyabb kiindulási haemoglobinszint és ECOG-teljesítménystátusz = 1) hozzájárulhatnak a klinikai kimenetelhez.

       Intravénás gyógyszerforma

       Nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat (CA209032)

       A CA209032 vizsgálat egy olyan I/II. fázisú, nyílt elrendezésű, multikohorszos vizsgálat volt, amelynek része volt egy olyan, 78 betegből álló kohorsz is (beleértve 18 olyan beteget is, akik tervezett keresztezett elrendezésben 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab-kezelést kaptak), akiknél a bevonási kritériumok hasonlóak voltak az urothelialis carcinomában 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiát alkalmazó CA209275 vizsgálatéhoz. A legalább 9 hónapos követésnél a vizsgálatot végző által értékelt és megerősített objektív válaszadási arány (ORR) 24,4% volt

       (95%-os CI: 15,3; 35,4). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre

       (tartomány: 4,4-16,6⁺ hónap). A medián teljes túlélés (OS) 9,7 hónap (95%-os CI: 7,26; 16,16) és a becsült teljes túlélési (OS) arány 69,2% volt (CI: 57,7; 78,2) a 6. hónapban, és 45,6% volt

       (CI: 34,2; 56,3) a 12. hónapban.

       dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma Intravénás gyógyszerforma

       Nyílt vizsgálat a nivolumab és ipilimumab kombináció értékelésére kemoterápiával összehasonlítva dMMR-ben vagy MSI-H CRC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek kezelésben a metasztatikus betegségre

       Egy randomizált, többkaros, III: fázisú, nyílt vizsgálatban (CA2098HW) értékelték az 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 240 mg nivolumab 3 hetente adagolva, legfeljebb 4 dózisban, majd a 4 hetente alkalmazott 480 mg nivolumab monoterápia alkalmazásának biztonságosságát és

       hatásosságát a nem reszekábilis vagy metasztatikus CRC első vonalbeli kezelésében, ismert tumor

       MSI-H vagy dMMR státusszal. A vizsgálat kezelési karjai között szerepelt a nivolumab monoterápia, az ipilimumabbal kombinált nivolumab, vagy a vizsgálatot végző által választott kemoterápia. Az MSI-H vagy dMMR tumorstátuszt a helyi standard gyakorlatnak megfelelően határozták meg PCR, NGS vagy IHC vizsgálatokkal. Az MSI-H-státusz központi értékelését PCR (Idylla MSI) teszt segítségével, a dMMR-státuszét pedig IHC (Omnis MMR) teszt segítségével végezték el retrospektív módon a MSI-H/dMMR-státusz helyi meghatározásához használt tumormintákon. Azok a betegek, akiknél az MSI-H/dMMR-státuszt bármelyik központi vizsgálat megerősítette, alkották az elsődleges hatásossági populációt. A vizsgálatból kizárták azokat az agyi áttétes betegeket, akiknek tünetei voltak, aktív autoimmun betegségben szenvedtek, szisztémás kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kaptak, vagy akiket előzetesen immunellenőrzőpont-gátlókkal kezeltek. A randomizálást a tumor elhelyezkedése szerint rétegezték (jobb vs. bal). A kemoterápiás karba randomizált betegek a BICR által értékelt progresszió után nivolumab plusz ipilimumab kombinációt kaphattak.

       Összesen 303, korábban nem kezelt, áttétes beteget randomizáltak a vizsgálatba, köztük 202 beteget az ipilimumabbal kombinált nivolumabra és 101 beteget kemoterápiára. Közülük 255 betegnek volt központilag megerősített MSI-H/dMMR-státusza, 171 betegnek az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban és 84 betegnek a kemoterápiás karban. A nivolumab plusz ipilimumab karban a betegek 3 hetente 240 mg nivolumabot kaptak 3 hetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 adagig, majd ezt követően 4 hetente 480 mg nivolumab monoterápiát. A kemoterápiás karban a betegek a következőket kapták: mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 85 mg/m² oxaliplatin, 400 mg/m² leukovorin és

       400 mg/m² fluorouracil bólus, majd 2400 mg/m² fluorouracil 46 órán keresztül, 2 hetente. 5 mg/kg bevacizumab vagy 500 mg/m² cetuximab az mFOLFOX6 előtt 2 hetente; vagy FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és fluorouracil) bevacizumabbal vagy cetuximabbal vagy anélkül: 180 mg/m² irinotekán, 400 mg/m² leukovorin és 400 mg/m² fluorouracil bólus és 2400 mg/m² fluorouracil 46 órán keresztül, 2 hetente. 5 mg/kg bevacizumab vagy 500 mg/m² cetuximab a FOLFIRI előtt alkalmazva, 2 hetente. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy, ipilimumabbal kombináltan alkalmazott nivolumab esetében, legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab monoterápiával való folytatást. A daganat RECIST 1.1-es verziója szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően a 96. hétig 8 hetente, ezután a 146. hétig 16 hetente, majd 24 hetente végezték el.

       Az összes randomizált, korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év (tartomány: 21–87 év), 46% ≥ 65 éves és 18% ≥ 75 éves;

       46% férfi és 86% fehér bőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (54%) és ≥ 1 (46%) volt; a daganat lokalizációja a betegek 68%-ánál jobb-, illetve 32%-ánál baloldali volt; és a 223 ismert státuszú beteg közül 39 betegnél igazolódott Lynch-szindróma. A korábban metasztatikus betegség miatt nem kezelt, központilag megerősített MSI-H/dMMRstátuszú, randomizált betegek kiindulási jellemzői megegyeztek az összes randomizált, korábban nem kezelt betegével. A kemoterápiára randomizált 101 beteg közül 88 részesült kemoterápiában a protokoll szerint, beleértve az oxaliplatin-tartalmú (58%) és az irinotekán-tartalmú (42%) kezeléseket. Ezenkívül 66 beteg kapott célzott készítményt, azaz bevacizumabot (64%) vagy cetuximabot (11%).

       A vizsgálat elsődleges hatásossági mutatója a RECIST 1.1-es verziója szerinti, BICR által értékelt PFS volt. A további hatásossági mutatók közé tartozott a BICR által értékelt ORR, az OS és a válasz időtartama.

       A vizsgálat a tervezett időközi elemzés során elérte az elsődleges végpontot, és a BICR által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a központilag megerősített MSI-H/dMMR-státuszú betegek esetében, az ipilimumabbal kombinált nivolumab karban a kemoterápiás karhoz képest. A BICR által értékelt PFS-eredményeket a 37. táblázat és a 26. ábra mutatja be. Ezen időközi elemzés idején a többi végpontot, beleértve a nivolumab monoterápiás kar adatait, a vizsgálati hierarchia miatt nem tesztelték.

    2. táblázat: Hatásossági eredmények a központilag megerősített MSI-H/dMMR CRC első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)^a,

       	nivolumab + ipilimumab(n = 171)	kemoterápia (n = 84)
       Progressziómentes túlélés
       Események	48 (28%)	52 (62%)
       Relatív hazárd	0,21
       95%-os CI	(0,14; 0,32)
       p-értékb	< 0,0001
       Medián (95%-os CI) (hónap)	NE (38,4; NE)	5,9 (4,4; 7,8)

       a 31,5 hónapos medián utánkövetés (tartomány: 6,1–48,4 hónap).

       b Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

       A progressziómentes túlélés valószínűsége

24. ábra: A PFS Kaplan-Meier-görbéje MSI-H/dMMR központilag megerősített CRC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2098HW)

    Progressziómentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + ipilimumab
    171	144	132	122	108	95	92	77	64	53	42	37	22	10	9	1	0
    Kemoterápia
    84	53	29	20	10	6	5	5	3	2	0	0	0	0	0	0	0
    🞡		Nivolumab + ipilimumab (események: 48/171), medián és 95%-os CI: nem elérhető (38,44; nemelérhető)
    - - -- - -		Kemoterápia (események: 52/84), medián és 95%-os CI: 5,85 (4,37; 7,79)

    Az ipilimumabbal kombinált nivolumab nyílt vizsgálata dMMR vagy MSI-H CRC-ben szenvedő olyan

    betegeknél, akik korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesültek

    A dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinoma kezelésére 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 3 mg/ttkg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CA209142) értékelték.

    A vizsgálatban olyan (18 éves vagy idősebb), helyi szinten meghatározott dMMR vagy MSI-H státuszú betegek vettek részt, akiknek betegsége a korábbi fluoropirimidin és oxaliplatin vagy irinotekán terápia alatt vagy azt követően progrediált, vagy akik ezt a terápiát nem tolerálták. Azoknál a betegeknél, akiknek a legutóbbi megelőző terápiáját adjuváns kezelés keretében végezték, az adjuváns kemoterápia befejezésekor vagy az azt követő 6 hónapon belül kellett bekövetkeznie a

    progressziónak. A betegek ECOG-teljesítménystátusz-pontszáma 0 vagy 1 volt, és a daganatuk PD-L1 státuszára való tekintet nélkül kerültek bevonásra. Azokat a betegeket, akiknek aktív agyi metasztázisaik, aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatból.

    Összesen 119 beteget kezeltek 3 hetente 3 mg/ttkg, intravénásan 60 perc alatt beadott nivolumab és 1 mg/ttkg, intravénásan 90 perc alatt beadott ipilimumab kombinációjával, 4 dózisban, majd ezt követőn kéthetente 3 mg/ttkg nivolumab-monoterápiával. A kezelést addig folytatták, amíg kedvező klinikai hatás volt észlelhető, vagy amíg a kezelés már nem volt tovább tolerálható. A daganat RECIST 1.1. verzió szerinti értékelését az első 24 hétben hathetente, majd azt követően 12 hetente

    végezték el. Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány volt. A másodlagos végpontok a vizsgálati besorolást nem ismerő, független központi felülvizsgáló (Blinded Independent Central Reviewer, BICR) által értékelt objektív válaszadási arány és a

    betegségkontroll-arány voltak. Az objektív válaszadási arány elemzése magába foglalta a válaszig

    eltelt idő és a válasz időtartamának az elemzését. A feltáró végpontok a PFS és az OS voltak.

    A medián életkor 58 év volt (tartomány: 21–88); a betegek 32%-a ≥ 65 éves, 9% pedig ≥ 75 éves, 59% férfi és 92% fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt, a betegek 25%-a volt BRAF-mutációpozitív, 37%-a KRAS mutációpozitív, 12%-a pedig ismeretlen státuszú. A 119 kezelt beteg közül 109 kapott korábban fluoropirimidin alapú kemoterápiát metasztatizáló betegség miatt, 9-en pedig adjuváns kezelésként. A vizsgálatba való beválasztás előtt a 119 kezelt beteg közül 118 (99%) fluorouracilt, 111 (93%) oxaliplatint, 87 (73%) irinotekánt kapott a korábbi terápiák részeként; 82 (69%) pedig előzőleg fluoropirimidin-, oxaliplatin- és irinotekán-kezelésben részesült. 23%, 36%, 24% és 16% kapott sorrendben 1, 2, 3, illetve 4 vagy több korábbi terápiát, és a betegek 29%-a kapott EGFR-gátlót.

    A hatásossági eredmények (minimum 46,9 hónap utánkövetés, 51,1 hónap medián utánkövetés) a

    1. táblázatban kerülnek bemutatásra.

       38. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209142)*

       nivolumab + ipilimumab
       	(n = 119)
       Megerősített objektív válasz, n (%)	77 (64,7)
       (95%-os CI)	(55,4; 73,2)
       Teljes válasz (CR), n (%)	15 (12,6)
       Részleges válasz (PR), n (%)	62 (52,1)
       Állapotstabilizálódás (SD), n (%)	25 (21,0)
       A válaszreakció időtartama
       Medián (tartomány) hónap	NR (1,4; 58,0+)
       A válaszig eltelt medián időtartam
       Hónap (tartomány)	2,8 (1,1; 37,1)

       * a vizsgálatot végző értékelése alapján

       „⁺” cenzorált megfigyelést jelez.

       NE = Nem érték el

       A BICR által értékelt objektív válaszadási arány 61,3% (95%-os CI: 52,0; 70,1) volt, beleértve a 20,2%-os CR arányt (95%-os CI: 13,4; 28,5), a 41,2%-os PR-arányt (95%-os CI: 32,2; 50,6) és a 22,7%-ban jelentett stabil betegségállapotot. A BICR általi értékelés általában összhangban volt a vizsgálatot végző értékelésével. A BRAF vagy KRAS mutációs státusztól és a tumor PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül megerősített válaszokat figyeltek meg.

       A 119 közül 11 (9,2%) beteg volt ≥ 75 éves. A vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási

       arány a ≥ 75 éves betegek esetében 45,5% (95%-os CI: 16,7; 76,6) volt.

       A nyelőcső laphámsejtes carcinomája

       Intravénás gyógyszerforma

       Randomizált, III. fázisú vizsgálat az ipilimumabbal kombinált nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, valamint a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab és a kemoterápia összehasonlítására, első vonalbeli kezelésként (CA209648)

       Az ipilimumabbal kombinációban adott nivolumab és a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, aktív készítménnyel kontrollált, nyílt vizsgálatban értékelték (CA209648). A vizsgálatba felnőtt (18 éves vagy idősebb), korábban nem kezelt, nem reszekálható, előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő betegeket vontak be. A betegeket a PD-L1 tumorstátuszuktól függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a PD-L1 tumorsejt-expressziót a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx assay segítségével határozták meg. A betegeknél feltétel volt a nyelőcső olyan laphámsejtes carcinomájának vagy adenosquamosus carcinomájának jelenléte, amely nem volt alkalmas kemoradiációra és/vagy műtéti eltávolításra. Korábbi adjuváns, neoadjuváns vagy definitív kemoterápia, sugárkezelés vagy kemoradioterápia megengedett volt, ha azt a vizsgálatba való beválasztás előtt kuratív szándékú kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, akiknek tünetet okozó agyi áttéte volt, akiknek aktív autoimmun betegségük volt, akik szisztémás kortikoszteroidot vagy immunszuppresszív szert kaptak, illetve akiknél a nyelőcsőtumorral szomszédos szervekbe való nyilvánvaló tumorinvázió miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata. A randomizálást a PD-L1-tumorsejtstátusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Kelet-Ázsia vs. Ázisa többi része vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a metasztatizáló szervek száma (≤ 1 vs. ≥ 2) szerint rétegezték.

       Összesen 970 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivoliumab-kezelést (n = 325),

       nivolumab- és kemoterápi- kombinációt (n = 321) vagy kemoterápiát (n = 324) kaptak. Közülük

       473 beteg esetében a PD-L1tumorsejt-expresszió ≥ 1% volt, az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban 158 beteg, a nivolumab- és kemoterápia-karban 158 beteg, a kemoterápiás karban pedig

       157 beteg esetében. Az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karban a betegek kéthetente 3 mg/ttkg nivolumabot kaptak hathetente 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, a kemoterápiával kombinációban adott nivolumab-karban pedig a betegek kéthetente 240 mg nivolumabot kaptak az

       1. és 15. napon, 800 mg/m²/nap fluorouracilt intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m² ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kemoterápiás karban a betegek 800 mg/m²/nap fluorouracilt kaptak intravénásan az 1–5. napon (5 napon keresztül), és 80 mg/m² ciszplatint intravénásan az 1. napon (egy 4 hetes ciklusban). A kezelés a betegség

       progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig tartott. Azoknak az ipilimumabbal kombinált nivolumab-karba válogatott betegeknek, akik az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt hagyták abba a kombinációs terápiát, engedélyezték a nivolumab monoterápiaként való folytatását. Azoknál a nivolumab- plusz kemoterápia-karba válogatott betegeknél, akiknél a fluorouracil és/vagy ciszplatin alkalmazását abbahagyták, megengedett volt a kezelés folytatása a kezelési séma többi összetevőjével.

       A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél a medián életkor 63 év volt (tartomány: 26–85), 8,5%-uk ≥75 éves, 81,8%-uk férfi, 73,1%-uk ázsiai és 23,3%-uk fehérbőrű volt. A betegeknél a

       nyelőcső szövettanilag igazolt laphámsejtes carcinomája (98,9%) vagy adenosquamosus carcinomája (1,1%) volt jelen. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,2%) vagy 1 (54,8%) volt.

       Kemoterápiával kombinált nivolumab vs. kemoterápia

       Az elsődleges hatásossági mutató a PFS (BICR szerint) és az OS volt a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpontok közé tartozott az OS, a PFS (BICR szerint) és az ORR (BICR szerint) valamennyi randomizált beteg esetében. A RECIST 1.1-es verziója szerinti daganatértékelésekre hathetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

       Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább 12,9 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató betegeknél. A hatásossági eredményeket a 39. táblázat mutatja be.

    2. táblázat: Hatásossági eredmények a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

    	nivolumab + kemoterápia (n = 158)	kemoterápiaa (n = 157)
    Teljes túlélés
    Események	98 (62,0%)	121 (77,1%)
    Relatív hazárd (99,5%-os CI)b	0,54 (0,37; 0,80)
    p-értékc	< 0,0001
    Medián (95%-os CI) (hónap)d	15,44 (11,93; 19,52)	9,07 (7,69; 9,95)
    Arány (95%-os CI) a 12. hónapband	58,0 (49,8; 65,3)	37,1 (29,2; 44,9)
    Progressziómentes túlélése
    Események	117 (74,1%)	100 (63,7%)
    Relatív hazárd (98,5%-os CI)b	0,65 (0,46; 0,92)
    p-értékc	0,0023
    Medián (95%-os CI) (hónap)d	6,93 (5,68; 8,34)	4,44 (2,89; 5,82)
    Arány (95%-os CI) a 12. hónapband	25,4 (18,2; 33,2)	10,5 (4,7; 18,8)
    Összesített válaszarány, n (%)e	84 (53,2)	31 (19,7)
    (95%-os CI)	(45,1; 61,1)	(13,8; 26,8)
    Teljes válasz	26 (16,5)	8 (5,1)
    Részleges válasz	58 (36,7)	23 (14,6)
    A válasz időtartamae
    Medián (95%-os CI) (hónap)d	8,38 (6,90; 12,35)	5,68 (4,40; 8,67)
    Tartomány	1,4+; 34,6	1,4+; 31,8+

    a Fluorouracil és ciszplatin.

    b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

    c Stratifikált kétoldalas logrank-próba alapján.

    d Kaplan–Meier-becslések alapján.

    e BICR szerint értékelve.

    A legalább 20 hónapos utánkövetési idővel végzett, aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A medián OS 15,05 hónap volt (95%-os CI: 11,93; 18,63) a nivolumab- plusz kemoterápia esetében, illetve 9,07 hónap (95%-os CI: 7,69; 10,02) a kemoterápia esetében (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,46; 0,76). A medián PFS 6,93 hónap volt (95%-os CI: 5,68; 8,35) a nivolumab- plusz kemoterápia esetében, illetve 4,44 hónap (95%-os CI: 2,89; 5,82) a kemoterápia esetében (HR = 0,66; 95%-os CI: 0,50; 0,87). Az ORR 53,2% volt (95%-os

    CI: 45,1; 61,1) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 19,7% (95%-os CI: 13,8; 26,8)

    a kemoterápia esetében.

    A 20 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés és progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 27. és a 28. ábra mutatja be.

    A túlélés valószínűsége

25. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

    Teljes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + kemoterápia
    158	143	129	105	88	76	66	52	38	32	19	15	5	1	0	0
    Kemoterápia
    157	137	107	73	53	40	30	21	15	12	8	6	3	2	1	0

    - - -△- - -	Nivolumab + kemoterápia (események: 118/158), medián és 95%-os CI: 15,05 (11,93; 18,63)
    - - -🞡- - -	Kemoterápia (események: 130/157), medián és 95%-os CI: 9,07 (7,69; 10,02)

    A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

26. ábra: A PFS Kaplan-Meier-görbéi a ≥ 1%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek esetében (CA209648)

    Progressziómentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + kemoterápia
    158	107	75	47	30	22	16	10	10	7	6	4	0	0	0
    Kemoterápia
    157	68	36	17	5	1	1	1	1	1	1	1	1	1	0

    - - -△- - -	Nivolumab + kemoterápia (események: 123/158), medián és 95%-os CI: 6,93 (5,65; 8,35)
    - - -🞡- - -	Kemoterápia (események: 101/157), medián és 95%-os CI: 4,44 (2,89; 5,82)

    A 2021. aug. 23-i adatbáziszárás alapján; minimális utánkövetési idő 20 hónap

    Intravénás gyógyszerforma

    Randomizált, III. fázisú vizsgálat a nivolumab-monoterápia értékelésére, korábban kezelt betegeknél (ONO-4538-24/ CA209473)

    A monoterápiában adott 240 mg nivolumab biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekálható, előrehaladott, kiújuló vagy metasztatikus laphámsejtes nyelőcsőcarcinoma (OSCC) kezelésére egy

    III. fázisú, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (ONO-4538-24/CA209473) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőttek (20 éves vagy idősebb) vettek részt, akik nem reagáltak vagy intoleránsak voltak legalább egy fluoropirimidinnel kombinált platinaalapú kezelésre, és a betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1 expresszió szintjétől. Azokat a betegeket, akik refrakterek vagy intoleránsak voltak a taxán-terápiára, tünetekkel járó vagy kezelést igénylő agyi metastasisaik voltak, aktív autoimmun-betegségük volt, egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, illetve azokat, akiknél nyilvánvaló tumorinvázió volt a nyelőcső környéki szervekben (pl. az aorta és a légutak) kizárták a vizsgálatból.

    Összesen 419 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 240 mg nivolumabot kaptak intravénásan 30 perc alatt minden második héten (n = 210) vagy a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiát: minden harmadik héten 75 mg/m² docetaxel intravénásan (n = 65) vagy

    100 mg/m² paklitaxel intravénásan hetente egyszer hat héten át, utána egy hét kihagyással (n = 144). A randomizálást a helyszín (Japán vs. a világ többi része), a metasztázisos szervek száma (≤1 vs. ≥2) és a tumor PD-L1-expresszió (≥1% vs. <1% vagy nem meghatározott) szerint stratifikálták. A kezelést a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A daganat-értékeléseket 1 éven át 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente végezték. A vizsgálatot végző által értékelt kezdeti progresszió utáni kezelés

    akkor volt megengedett a nivolumabot kapó betegeknél, ha nem volt gyors progresszió, a vizsgáló kedvező hatásként értékelt, a kezeléssel szemben tolerancia mutatkozott, stabil volt a teljesítménystátusz, és akiknél a progresszió utáni kezelés nem késleltette a betegség progressziójával összefüggő súlyos szövődmények (pl. agyi metastasis) megelőzését célzó azonnali beavatkozást. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt. További előre meghatározott alcsoport-analíziseket végeztek a tumor PD-L1-expressziója hatásosságának értékelésére előre meghatározott 1%-os expressziós szintnél. A daganat PD-L1 expresszióját PD-L1 immunhisztokémiai (ICH) 28-8 pharmDx vizsgálattal határozták meg.

    A kiindulási jellemzők általában egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 33–87), 53%-uk ≥ 65 éves, 10%-uk ≥ 75 éves, 87%-uk férfi, 96%-uk ázsiai és 4%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (50%) vagy 1 (50%) volt.

    A minimum 17,6 hónapos követéssel a vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a vizsgáló által választott taxán kemoterápiához viszonyítva. A hatásossági eredményeket a 40. táblázat és a 29. ábra mutatja be.

    Az első 2,5 hónapban a betegek nagyobb arányánál észleltek halálozást a nivolumab-karon (32/210, 15,2%), a kemoterápiás karhoz viszonyítva (15/209, 7,2%). A korai halálozással összefüggő konkrét tényező(ke)t nem tudtak azonosítani.

    40. táblázat: Hatásossági eredmények (ONO-4538-24/CA209473)

    	nivolumab(n = 210)	A vizsgálatot végző általválasztott kezelés (n = 209)
    Teljes túlélésa
    Események	160 (76%)	173 (83%)
    Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,77 (0,62; 0,96)
    p-értékc	0,0189
    Medián (95%-os CI) (hónap)	10,9 (9,2; 13,3)	8,4 (7,2; 9,9)
    Objektív válaszarányd, e	33 (19,3%)	34 (21,5%)
    (95%-os CI)	(13,7; 26,0)	(15,4; 28,8)
    Teljes válasz	1 (0,6%)	2 (1,3%)
    Részleges válasz	32 (18,7%)	32 (20,3%)
    Stabil betegség	31 (18,1%)	65 (41,1%)
    A válasz medián időtartama (95%-os CI) (hónap)	6,9 (5,4; 11,1)	3,9 (2,8; 4,2)
    Progressziómentes túlélésa
    Események	187 (89%)	176 (84%)
    Medián (95%-os CI) (hónap)	1,7 (1,5; 2,7)	3,4 (3,0; 4,2)
    Relatív hazárd (95%-os CI)b	1,1 (0,9; 1,3)

    a ITT-elemzés alapján.

    b Stratifikált arányossági hazárd modell alapján.

    c Stratifikált lograng-próba alapján.

    d A Response Evaluable Set (RES) elemzés alapján, n = 171 a nivolumab-csoportban és n = 158 a vizsgálatot végző

    által választott csoportban.

    e Nem szignifikáns, p-érték 0,6323.

    A teljes túlélés valószínűsége (%)

27. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje (ONO-4538-24/CA209473)

    Teljes túlélés (hónap)

    A veszélyeztetett betegek száma

    Nivolumab
    210	182	167	147	126	111	95	82	70	60	43	25	17	13	7	4	3	0	0
    A vizsgálatot végző által választott kezelés
    209	196	169	126	105	84	68	57	49	40	27	17	12	6	2	1	1	1	0

    

    Nivolumab

    - - - - - -

    A vizsgálatot végző által választott kezelés

    A 419 beteg közül 48%-nak volt ≥ 1% a tumor PD-L1 expressziója. A betegek fennmaradó 52%-a esetében a tumor PD-L1 expressziója < 1% volt. A pozitív tumor PD-L1 alcsoportban a teljes túlélés (OS) relatív hazárd értéke (HR) 0,69 (95%-os CI: 0,51; 0,94), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 8,1 hónap volt a nivolumab-, illetve a vizsgálatot végző által választott taxán kemoterápiás karon. A

    negatív tumor PD-L1 OSCC alcsoportban a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,84 (95%-os CI: 0,62; 1,14), a medián túlélés sorrendben 10,9 és 9,3 hónap volt a nivolumab-, illetve a kemoterápiás karon.

    A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatának adjuváns kezelése.

    Intravénás gyógyszerforma

    A nyelőcső vagy a gastroesophagealis junkció daganatában szenvedő betegek adjuváns kezelésére adott nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, placebo kontrollos, kettős vak vizsgálatban (CA209577) értékelték. A vizsgálatban olyan felnőtt betegek vettek részt, akik CRT-kezelést kaptak, majd ezt követően a karcinómájukat komplett sebészi reszekcióval eltávolították a randomizációt megelőző 16 héten belül, és akiknél patológiai reziduális betegséget igazolt a vizsgálóorvos, legalább ypN1-t vagy ypT1-t. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, nem kaptak egyidejű CRT-kezelést a műtéti beavatkozás előtt, IV. stádiumú reszekálható betegségük vagy aktív autoimmun betegségük volt, vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegek beválasztása független volt a tumor PD-L1-státuszától.

    Összesen 794 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban 240 mg nivolumabot (n = 532) vagy placebót

    (n = 262) kaptak. A betegek 16 hétig kéthetente, 30 perc alatt, intravénásan kapták meg a nivolumabot,

    majd a 17. héttől kezdve négyhetente, 30 perc alatt 480 mg dózist kaptak. A placebo-karba randomizált betegek a placebót a nivolumabbal megegyező adagolási rendben kapták 30 percen keresztül. A randomizációt a tumor PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy nem eldönthető vagy nem értékelhető), a patológiai nyirokcsomóstátusz (pozitív ≥ ypN1 vs. negatív yPN0), és a szövettan (laphám- vs. adenokarcinóma) szerint stratifikálták. A kezelés a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 1 évig folytatódott. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által értékelt betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt, amit úgy definiáltak, mint a randomizálás és az első kiújulás (lokális, regionális vagy az elsődleges reszekció helyétől távoli) vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás között eltelt idő, bármelyik is következik be előbb. A kezelés alatt álló betegeknél az első 2 éven át 12 hetente, a 3–5. évben pedig 6–12 havonta legalább egy képalkotó vizsgálatot végeztek el a tumor kiújulásának kimutatására.

    A kiindulási jellemzők általánosan egyensúlyban voltak a két csoportban. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26-86); a betegek 36%-a ≥ 65 éves, 5% pedig ≥ 75 éves volt. A betegek többsége fehérbőrű (82%) és férfi (85%) volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (58%) vagy 1 (42%) volt.

    Az előre meghatározott elsődleges időközi elemzéskor (legalább 6,2 hónapos utókövetés 24,4 hónapos középértékkel) a vizsgálat a DFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a nivolumabra randomizált betegeknél a placebóhoz képest. A vizsgálóorvos által meghatározott DFS középértéke 22,41 hónap (95%-os CI: 16,62; 34,00) volt a nivolumab, illetve 11,04 hónap (95%-os CI: 8,34; 14,32) a placebo esetében, HR: 0,69 (96,4%-os CI: 0,56; 0,86; p-érték: < 0,0003). A DFS elsődleges elemzése magába foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását is. A DFS eredményei az új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül konzisztensek voltak. A DFS egy aktualizált leíró elemzése során, amelyben az utánkövetési idő minimum 14 hónap volt 32,2 hónapos középértékkel, a DFS javulását igazolták. Ennek a leíró másodlagos elemzésnek a hatásossági eredményeit a 41. táblázat és a 30. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények (CA209577)

       	nivolumab(n = 532)	placebo (n = 262)
       Betegségmentes túlélésa legalább 14 hónapos követés eseténc
       Események (%)	268 (50)	171 (65)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,67 (0,55; 0,81)
       Medián (95%-os CI) (hónap)	22,4 (17,0; 33,6)	10,4 (8,3; 13,9)
       Arány (95%-os CI) a 6. hónapban	72,6 (68,5; 76,3)	61,5 (55,3; 67,1)
       Arány (95%-os CI) a 12. hónapban	61,8 (57,4; 65,8)	45,5 (39,3; 51,4)
       Arány (95%-os CI) a 24. hónapban	48,3 (43,7; 52,8)	36,0 (29,9; 42,0)

       a Minden randomizált beteg alapján.

       b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

       c Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. febr. 18.

       A betegségmentes túlélés valószínűsége

28. ábra: A DFS Kaplan-Meier-féle görbéje (CA209577)

    Betegségmentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab
    532	433	371	342	307	272	228	194	160	137	106	84	57	34	19	4	4	0
    Placebo
    262	211	158	134	114	107	88	73	62	50	33	30	18	11	5	3	1	0

    	Nivolumab (események: 268/532), medián és 95%-os CI: 22,41 (16,95; 33,64)
    - - -- - -	Placebo (események: 171/262), medián és 95%-os CI: 10,35 (8,31; 13,93)

    Az adatok lezárása alapján: 2021. február. 18., minimális utánkövetési idő 14 hónap

    A végső OS-elemzésnél, legalább 60 hónapos utánkövetéssel, a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd értéke (HR) 0,85 (95,87%-os CI: 0,70; 1,04) volt, p-érték = 0,1064. A medián OS 51,71 hónap (95%-os CI: 41,03; 61,63) volt a nivolumab-karon, és 35,25 hónap (95%-os CI: 30,72; 48,76) volt a placebókaron. A 60 hónapos minimális utánkövetési idővel kapott teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéit a 31. ábra mutatja be.

    A teljes túlélés valószínűsége

29. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje (CA209577)

    Teljes túlélés (hónap)

    nivolumab
    532	501	460	402	354	325	292	278	261	244	230	185	150	111	59	22	1	0
    placebo
    262	239	217	195	168	146	127	117	112	105	101	80	64	46	26	8	1	0
    			Nivolumab (események: 299/532), medián és 95%-os CI: 51,71 (41,03; 61,63)
    - - -- - -			Placebo (események: 162/262), medián és 95%-os CI: 35,25 (30,72; 48,76)

    A 2024. dec. 17-én lezárt adatok alapján, minimális utánkövetési idő 60 hónap

    A gyomor, a gastroesophagealis junkció vagy a nyelőcső adenocarcinomája

    Intravénás gyógyszerforma

    A kemoterápiával kombinált kéthetente 240 mg vagy háromhetente 360 mg nivolumab (a nivolumab dózisát és ütemezését az alkalmazott kemoterápiás sémától függően választották ki, lásd alább) biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban (CA209649) értékelték. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik korábban nem kezelt, előrehaladott vagy metasztatikus gyomor-, gastro-oesophagealis junctio- (GEJ) vagy nyelőcső-adenocarcinomában szenvedtek, előzőleg nem részesültek szisztémás kezelésben (beleértve a HER2-gátlókat is), és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A betegeket a tumorsejt

    PD-L1-státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba, és a tumorsejt PD-L1 expresszióját a PD-L1 IHC 28-8 pharmDx teszt segítségével határozták meg. A betegek tumor PD-L1-státuszának CPS segítségével történő retrospektív újraértékelését a randomizáláshoz használt PD-L1-festett tumorminták felhasználásával végezték el. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek ismert HER2-pozitív daganata volt, akiknek ECOG-teljesítménypontszámának kiindulási értéke ≥ 2 volt, akiknél nem kezelt központi idegrendszeri metasztázis vagy aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük volt, illetve egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt. Összesen 643 meghatározatlan HER2-státuszú beteget (a vizsgált populáció 40,3%-a) vontak be a vizsgálatba. A randomizálást a tumorsejt PD-L1-státusza (≥ 1% vs. < 1% vagy meghatározatlan), a régió (Ázsia vs.

    Amerikai Egyesült Államok vs. a világ többi része), az ECOG-teljesítménystátusz (0 vs. 1) és a kemoterápiás kezelés szerint rétegezték. A kemoterápia FOLFOX (fluorouracil, leukovorin és oxaliplatin) vagy CapeOX (kapecitabin és oxaliplatin) volt.

    Összesen 1581 beteget randomizáltak kemoterápiával kombinált nivolumab-kezelésre vagy kemoterápiás kezelésre. Közülük 955 beteg PD-L1 CPS-értéke ≥ 5 volt; 473 beteg a nivolumab és kemoterápia karban, 482 beteg pedig a kemoterápiás karban vett részt. A nivolumab plusz kemoterápiás karban a betegek 240 mg nivolumabot kaptak intravénás infúzióban 30 perc alatt, kéthetente FOLFOX rezsimmel (85 mg/m² oxaliplatin, 400 mg/m² leukovorin és 400 mg/m² fluorouracil intravénásan az 1. napon és 1200 mg/m² fluorouracil intravénásan folyamatos infúzióban napi 24 órán keresztül vagy a helyi standard gyakorlat szerint az 1. és 2. napon) kombinálva, vagy 360 mg nivolumabot intravénás infúzióban 30 perc alatt, CapeOX rezsimmel (130 mg/m² oxaliplatin intravénásan az 1. napon és 1000 mg/m² kapecitabin szájon át alkalmazva naponta kétszer az 1–

    14. napon) kombinálva 3 hetente. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy csak a nivolumab esetében legfeljebb 24 hónapig folytatták. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabot és kemoterápiát kaptak, és akiknél a kemoterápiát abbahagyták, a nivolumab-monoterápiát kéthetente 240 mg, háromhetente 360 mg vagy négyhetente 480 mg dózisban a kezelés megkezdését követő 24 hónapig alkalmazhatták. A tumorértékelésekre hathetente került sor a 48. hétig (a 48. hetet is beleértve), majd ezt követően 12 hetente.

    A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A PD-L1

    CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél a medián életkor 62 év volt (tartomány: 18–90), 11%-uk ≥75 éves, 71%-uk férfi, 25%-uk ázsiai és 69%-uk fehérbőrű volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (42%) vagy 1 (58%) volt. A tumor lokalizációja a gyomor (70%), a GEJ (18%) és a nyelőcső (12%) volt.

    Az elsődleges hatásossági mérőszámok a PFS (BICR alapján) és az OS voltak a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél, a PD-L1 IHC 28-8 pharmDX alapján. Az előre meghatározott hierarchikus tesztelés szerinti másodlagos végpont az OS volt a PD-L1 CPS ≥ 1 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében; a további végpontok közé tartozott az ORR (BICR) a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató és az összes randomizált beteg esetében. Az előre meghatározott elsődleges elemzés során, legalább

    12,1 hónapos utánkövetési idővel, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében a PD-L1 CPS ≥ 5 -t mutató betegeknél. A medián OS 14,4 hónap volt (95%-os CI: 13,1; 16,2) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 11,1 hónap (95%-os CI: 10,0; 12,1) a kemoterápia esetében (HR = 0,71; 98,4%-os CI: 0,59; 0,86; p-érték < 0,0001). A medián PFS 7,69 hónap volt (95% CI: 7,03; 9,17) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve

    6,05 hónap (95%-os CI: 5,55; 6,90) a kemoterápia esetében (HR = 0,68; 98%-os CI: 0,56; 0,81;

    p-érték < 0,0001). Az ORR 60% volt (95%-os CI: 55; 65) a kemoterápiával kombinált nivolumab esetében, illetve 45% (95%-os CI: 40; 50) a kemoterápia esetében.

    A legalább 19,4 hónapos utánkövetési idővel végzett aktualizált leíró elemzés során az OS javulása összhangban volt az elsődleges elemzés eredményeivel. A hatásossági eredményeket a 42. táblázat, valamint a 32. és 33. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek

       esetében (CA209649)

       	nivolumab + kemoterápia (n = 473)	kemoterápia (n = 482)
       Minimális utánkövetési idő 19,4 hónapa
       Teljes túlélés
       Események	344 (73%)	397 (82%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,69 (0,60; 0,81)
       Medián (95%-os CI) (hónap)cArány (95%-os CI) a 12. hónapban	14,4 (13,1; 16,3)57,3 (52,6; 61,6)	11,1 (10,0; 12,1)46,4 (41,8; 50,8)
       Progressziómentes túlélésd
       Események	342 (72,3%)	366 (75,9%)
       Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,68 (0,59; 0,79)
       Medián (95%-os CI) (hónap)cArány (95%-os CI) a 12. hónapban	8,31 (7,03; 9,26)36,3 (31,7; 41,0)	6,05 (5,55; 6,90)21,9 (17,8; 26,1)

       	nivolumab + kemoterápia (n = 473)	kemoterápia (n = 482)
       Objektív válaszadási arány, nd,e	227/378 (60%)	176/390 (45%)
       (95%-os CI)	(54,9; 65,0)	(40,1; 50,2)
       Teljes válasz	12,2%	6,7%
       Részleges válasz	47,9%	38,5%
       A válaszreakció időtartamad,e
       Medián (95%-os CI) (hónap)c	9,69 (8,25; 12,22)	6,97 (5,62; 7,85)

       a Leíró elemzés az adatbázis lezárása alapján: 2021. jan. 04.

       b Stratifikált hosszú Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

       c Kaplan-Meier-becslés.

       d BICR által megerősítve.

       e A kiinduláskor mérhető betegséggel rendelkező betegek alapján.

       A túlélés valószínűsége

30. ábra: Az OS Kaplan-Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek esetében (CA209649)

    Teljes túlélés (hónap).

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + kemoterápia
    473	439	378	314	263	223	187	155	118	78	56	37	23	13	4	0
    Kemoterápia
    482	421	350	272	213	152	122	92	68	44	28	16	8	2	0	0

    △	Nivolumab + kemoterápia (események: 344/473), medián és 95%-os CI: 14,42 (13,14; 16,26)
    - - -- - -	Kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 11,10 (10,02; 12,09)

    Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

    A progressziómentes túlélés valószínűsége

31. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéi a PD-L1 CPS ≥ 5 pontszámmal rendelkező betegek esetében (CA209649)

    Progressziómentes túlélés (hónap)

    A kockázatnak kitett betegek száma

    Nivolumab + kemoterápia
    473	386	259	186	143	115	88	67	47	31	20	11	4	1	0
    Kemoterápia
    482	328	202	114	81	58	46	30	20	16	12	7	3	0	0

    △	Nivolumab + kemoterápia (események: 342/473), medián és 95%-os CI: 8,31 (7,03; 9,26)
    - - -- - -	Kemoterápia (események: 397/482), medián és 95%-os CI: 6,05 (5,55; 6,90)

    Minimális utánkövetési idő 19,4 hónap

    Hepatocellularis carcinoma

    Intravénás gyógyszerforma

    Egy III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos, nyílt vizsgálatban (CA2099DW) értékelték a legfeljebb 4 dózisban, háromhetente adagolt, 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinált 1 mg/ttkg nivolumab, majd a négyhetente alkalmazott 480 mg nivolumab-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát a nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinoma (HCC) első vonalbeli kezelésében. A vizsgálatba olyan felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeket vontak be, akik szövettani vizsgálattal igazolt hepatocellularis carcinomában szenvedtek, Child–Pugh A stádiumúak voltak, ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt, és előzőleg nem részesültek szisztémás terápiában az előrehaladott betegség kezelésére. Az oesophago-gastroduodenoscopia nem volt kötelező a beválasztás előtt. A vizsgálatba olyan felnőtteket vontak be, akiknek a betegsége nem volt kezelhető sebészeti beavatkozással és/vagy lokoregionális terápiával, vagy azok mellett progrediált. Korábbi neoadjuváns vagy adjuváns szisztémás terápia megengedett volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél aktív autoimmun betegség, agyi vagy leptomeningealis áttétek, korábbi májátültetés, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség, HIV-fertőzés,

    vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése volt jelen. A randomizálást etiológia (HBV vs. HCV vs. nem vírusos), makrovaszkuláris invázió és/vagy extrahepatikus terjedés (van vagy nincs), valamint alfa-foetoprotein-szint (≥ 400 vagy < 400 ng/ml) alapján rétegezték.

    Összesen 668 beteget randomizáltak, akik ipilimumabbal kombinált nivolumabot (n = 335) vagy a vizsgáló által választott (n = 333) lenvatinibet vagy szorafenibet kaptak. A vizsgáló által választott karban a kezelt betegek 85%-a lenvatinibet, illetve 15%-a szorafenibet kapott. A nivolumab- plusz ipilimumab-karban a betegek háromhetente 1 mg/ttkg nivolumabot kaptak háromhetente 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinálva, maximum 4 dózisig, majd ezt követően négyhetente 480 mg nivolumab-monoterápiát. A vizsgáló által választott karban a betegek vagy naponta 8 mg lenvatinibet (ha a testtömeg < 60 kg) vagy naponta 12 mg lenvatinibet (ha a testtömeg ≥ 60 kg) vagy naponta kétszer 400 mg szorbafenibet kaptak szájon át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatódott. A kombinációs terápiát az ipilimumabnak tulajdonítható mellékhatás miatt abbahagyó betegek számára engedélyezték a nivolumab-monoterápiával való folytatást. A daganatértékeléseket a kiinduláskor, a randomizálást követően a

    9. és a 16. héten, majd 48 hétig nyolchetente, ezt követően pedig 12 hetente végezték a betegség

    progressziójáig, a kezelés abbahagyásáig vagy a következő terápia megkezdéséig.

    A kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportokban. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 20–89) a betegek 53%-a ≥ 65 éves és 16%-a ≥ 75 éves volt; a betegek 53%-a fehérbőrű, 44%-a ázsiai, 2,2%-a feketebőrű és 82%-a férfi volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (71%) vagy 1 (29%) volt. A betegek 34%-ának volt HBV-fertőzése, 28%-ának HCV-fertőzése, 36%-uknál pedig nem volt igazolható HBV- vagy HCV-fertőzés. A betegek 19%-ának volt alkoholos májbetegsége, és 11%-ának nem alkoholos zsírmájbetegsége. A betegek többségének (73%) a kiinduláskor BCLC C stádiumú, 19%-uknak B stádiumú, 6%-uknak pedig

    A stádiumú betegsége volt. A Child–Pugh pontszám a betegek 77%-ánál 5, 20%-ánál 6, illetve 3%-ánál ≥ 7 volt. A betegek 54%-ánál fordult elő extrahepatikus terjedés, 25%-uknál makrovaszkuláris invázió, 33%-uknál pedig ≥ 400 μg/l AFP-szint.

    A vizsgálat az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a teljes túlélésben (OS) és az összesített válaszarányban (ORR) megmutatkozó, statisztikailag szignifikáns előnyt igazolt a vizsgáló által választott lenvatinibbel vagy szorafenibbel kezelt betegekhez képest. A hatásossági eredményeket a 43. táblázat és a 34. ábra mutatja be.

    1. táblázat: Hatásossági eredmények a HCC első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)^a

    	nivolumab + ipilimumab(n = 335)	lenvatinib vagy szorafenib (n = 333)
    Teljes túlélés
    Események	194 (58%)		228 (68%)
    Medián (hónap)(95%-os CI)	23,7(18,8; 29,4)		20,6(17,5; 22,5)
    Relatív hazárd (95%-os CI)b	0,79 (0,65; 0,96)
    p-értékc	0,0180
    Összesített válaszarány, n (%)d	121 (36,1)		44 (13,2)
    (95%-os CI)	(31,0; 41,5)		(9,8; 17,3)
    p-értéke	< 0,0001
    Teljes válasz (%)	23 (6,9)		6 (1,8)
    Részleges válasz (%)	98 (29,3)		38 (11,4)
    A terápiás válasz időtartama(hónap)d
    Medián(95%-os CI)	30,4(21,2; nem elérhető)		12,9(10,2; 31,2)

    a Minimális utánkövetési idő 26,8 hónap. Medián utánkövetési idő 35,2 hónap.

    b Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.

    c Stratifikált kétoldalas lograng-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,0257.

    d A BICR értékelése alapján a RECIST 1.1-es verziójának kritériumait alkalmazva.

    e Stratifikált kétoldalas Cochran–Mantel–Haenszel-próba alapján. A statisztikai szignifikancia határértéke: p-érték ≤ 0,025.

    A teljes túlélés valószínűsége

32. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje HCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésében (CA2099DW)