Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FC01.

A subcutan DARZALEX oldatos injekció rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz. A rHuPH20 lokálisan hat, és a két cukor (N-acetilglukózamin és glükuronidsav) közötti kötés hasadásával átmenetileg hialuronsavvá bomlik (HA), egy természetesen előforduló glikoaminoglikán, ami testszerte megtalálható) a subcutan tér extracelluláris mátrixában, ami hialuronsavból áll. A

rHuPH20 felezési ideje a bőrben kevesebb mint 30 perc. A subcutan szövetekben a hialuronsavszint a hialuronsav gyors bioszintézise következtében 24–48 órán belül normalizálódik.

Hatásmechanizmus

A daratumumab egy IgG1κ humán monoklonális antitest (mAb), ami különböző hematológiai malignitásokban a sejtek felszínén expresszálódó CD38 proteinhez kötődik, beleértve myeloma multiplexben és AL amyloidosisban a klonális plazmasejteket is, valamint az egyéb sejt- és szövettípusokon különböző mértékben expresszálódó CD38 proteinhez kötődik. A CD38 proteinnek több funkciója is van, mint például a receptor-mediálta adhaesio, szignalizáció és enzimatikus aktivitás.

Kimutatták, hogy a daratumumab in vivo hatásosan gátolja a CD38-at expresszáló daganatsejtek növekedését. In vitro vizsgálatok alapján a daratumumab többféle effektor funkciót használ fel, ami immunmediált daganatsejt-pusztulást eredményez. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a daratumumab a CD38-at expresszáló malignitásokban komplement-dependens citotoxicitáson, antitest-dependens, sejtmediált citotoxicitáson és antitest-dependens cellularis fagocitózison keresztül tumorsejt-lízist indukálhat. A myeloid eredetű szuppresszor sejtek (CD38+MDSCs), szabályozó

T-sejtek (CD38+Tregs) és B-sejtek (CD38+Bregs) alcsoportja kevesebb lett a daratumumab-mediált sejtlízis hatására. Ismert, hogy a T-sejtek (CD3+, CD4+ és CD8+) a fejlődési stádiumtól és az aktivációs szinttől függően CD38-at expresszálnak. A CD4+ és CD8+ abszolút T-sejtszám és a lymphocyták százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő jelentős növekedését figyelték meg a daratumumab-kezelés mellett. Emellett T-sejt-receptor DNS szekvenálással igazolták, hogy a daratumumab-kezelés mellett fokozódott a T-sejt-klonalitás, ami olyan immunmodulátor hatásokat jelez, amelyek hozzájárulhatnak a klinikai válaszreakcióhoz.

A daratumumab in vitro Fc-mediált keresztkötődés után apoptosist indukált. Emellett a daratumumab modulálta a CD38 enzimatikus aktivitást, gátolva a cikláz enzim aktivitását, és stimulálva a hidroláz aktivitást. Ezeknek az in vitro hatásoknak a klinikai környezetben megmutatkozó jelentősége, valamint a daganatnövekedésre gyakorolt hatása nem kellőképpen ismert.

Farmakodinámiás hatások

Természetes killer- (NK) sejt- és T-sejtszám

Ismert, hogy a NK-sejtek nagy mennyiségben expresszálnak CD38-at, és érzékenyek a

daratumumab-mediálta sejtlízisre. A daratumumab-kezelés mellett az összes NK-sejt (CD16+CD56+) és az aktivált (CD16+CD56^dim) NK-sejtek abszolút számának és százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő csökkenését észlelték. Ugyanakkor az NK-sejtek kiindulási számának vagy az NK-sejtek kinetikájának csökkenése nem mutatott összefüggést a klinikai válaszreakcióval.

Immunogenitás

Myeloma multiplexben – beleértve a parázsló myeloma multiplexet, amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata – és AL amyloidosisban szenvedő betegeket subcutan daratumumabbal kezeltek a monoterápiát és kombinált kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokban, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki daratumumab-ellenes antitestek a kezelés során, és

8 betegnél volt pozitív a neutralizáló antitestek vizsgálata.

A myeloma multiplexben – beleértve a parázsló myeloma multiplexet, amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata – és AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a kezelés következtében kialakuló anti-rHuPH20 antitestek előfordulási gyakorisága 8,9% (133/1491) volt a vagy monoterápiaként subcutan DARZALEX-et kapó vagy kombinációban subcutan DARZALEX-et kapó betegeknél, és 1 betegnél volt pozitív a neutralizáló antitestek vizsgálata. Úgy tűnik, hogy a rHuPH20-ellenes antitestek nem voltak hatással a daratumumab-expozícióra. A DARZALEX subcutan gyógyszerformájával végzett kezelés után a daratumumab-ellenes vagy a rHuPH20-ellenes antitestek kialakulásának klinikai jelentősége nem ismert.

A subcutan DARZALEX oldatos injekcióval szerzett klinikai tapasztalat (subcutan gyógyszerforma)

Monoterápia – relabáló/refrakter myeloma multiplex

Az MMY3012 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú, non-inferioritási vizsgálat, ami összehasonlította a subcutan DARZALEX oldatos injekcióval (1800 mg), illetve az intravénás

(16 mg/ttkg) daratumumabbal végzett kezelés hatásosságát és biztonságosságát az olyan relapszáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább 3 kezelési vonalat kaptak, köztük egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert, vagy akik duplán refrakterek voltak egy proteaszóma-inhibitorra (PI) és egy immunmodulátor szerre (IMiD). A kezelést elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig folytatták.

Összesen 522 beteget randomizáltak: 263-et a DARZALEX subcutan gyógyszerforma-karra, és 259-ot az intravénás daratumumab-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 33–92 év), 55%-uk volt férfi, és 78%-uk volt fehérbőrű. A betegek medián testtömege

73 kg volt (tartomány: 29–138 kg). A betegek korábban 4 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek összesen 51%-ánál volt korábban autológ őssejt-transzplantáció, a betegek 100%-át kezelték korábban mind a proteaszóma-inhibitorral, mind immunmodulátor gyógyszerrel(ekkel), és a legtöbb beteg refrakter volt a korábbi szisztémás kezelésre, beleértve a proteaszóma-inhibitort és az immunmodulátor gyógyszert is (49%).

A vizsgálat az IMWG válaszadási kritériumok alapján (10. táblázat) teljesítette a teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) elsődleges összetett végpontot, és a 3. ciklus 1. nap adagolás előtti ^{maximális C}trough^{-t (lásd 5.2 pont)}.

1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

2. A non-inferioritási hipotézis esetén a Farrington–Manning-tesztből származó p-érték < 0,0001.

3. A biztonságossági populáció alapján. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték < 0,0001.

A medián 29,3 hónapos utánkövetést követően a medián teljes túlélés 28,2 hónap (95%-os CI: 22,8; NE) volt a subcutan alkalmazású DARZALEX-karon és 25,6 hónap (95%-os CI: 22,1; NE) volt az intravénás alkalmazású daratumumab-karon.

A biztonságossági és tolerabilitási eredmények, beleértve az alacsonyabb testtömegű betegeket is, konzisztensek voltak a DARZALEX subcutan gyógyszerforma és az intravénás daratumumab biztonságossági profiljával.

A betegek kezelésükkel való megelégedettségét értékelő, a beteg által jelentett eredményeket tartalmazó kérdőív, a módosított CTSQ eredményi azt igazolták, hogy a DARZALEX subcutan gyógyszerformát kapó betegeknél nagyobb volt a kezelésükkel való megelégedettség, mint az intravénás daratumumabot kapó betegeknél. Ugyanakkor a nyílt elrendezésű vizsgálatok hibákat tartalmaznak.

Kombinált kezelések myeloma multiplexben

Bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal (VRd) kombinált kezelés olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra (ASCT)

Az MMY3014 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, ami az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, és ASCT-re alkalmas, 70 éves és annál fiatalabb betegeknél összehasonlította a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált DARZALEX subcutan gyógyszerformával (1800 mg) végzett (D-VRd) indukciós és konszolidációs kezelést, amit lenalidomiddal kombinált DARZALEX fenntartó kezelés követett, a bortezomib, lenalidomid és dexametazon kezeléssel (VRd), amit lenalidomid fenntartó kezelés követett, és ezeket a kezeléseket a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig végezték. A kezelés előtt megengedett volt egy rövid ideig tartó, sürgősségi (napi 40 mg dexametazonnal egyenértékű, maximum 4 napig tartó) kortikoszteroid-kezelés. A betegek DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800 mg) kaptak, amit az 1. és 2. ciklusban hetente egyszer alkalmaztak subcutan (az 1., a 8., a 15. és a 22. napon), majd a 3-6. ciklusban kéthetente egyszer (az 1. és a 15. napon). A fenntartó kezelés során (7. és további ciklusok) a betegek a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800 mg) négyhetente egyszer kapták. Azoknál a betegeknél, akik MRD-negativitást értek el, ami 12 hónapig fennmaradt, és fenntartó kezelést kaptak legalább 24 hónapon keresztül, abbahagyták a DARZALEX subcutan gyógyszerformával (1800 mg) történő kezelést. A bortezomibot subcutan (sc.) injekcióban, 1,3 mg/m² testfelszín dózisban, két hétig hetente kétszer

(1., 4., 8. és 11. napon) adták az 1–6. ciklusban, mely ciklusok 28 naponta (4 hetente) ismétlődtek. A lenalidomidot szájon át adták, naponta 25 mg-os dózisban az első 6 ciklus első 21 napján. A fenntartó kezelés során (7. és további ciklusok) a betegek 10 mg lenalidomidot kaptak naponta, minden ciklus 1-28. napján (folyamatosan), a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A dexametazont (per os vagy intravénásan) 40 mg-os dózisban adták az első 6 ciklus 1–4. és 9–12. napján. A DARZALEX subcutan gyógyszerformájú injekció (1800 mg) beadási napjain a dexametazon dózist szájon át vagy intravénásan adták premedikációként az injekció beadása előtt. A bortezomib, a lenalidomid és a dexametazon dózisainak módosításakor az adott gyártó alkalmazási előírása szerint jártak el.

Összesen 709 beteget randomizáltak: 355-öt a D-VRd-karra, és 354-et a VRd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 60 év volt (tartomány: 31–70 év). Többségük férfi volt (59%), 64%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény pontszám 0, 31%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 1, és 5%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 2 volt. Ezenkívül, 51%-uknak

1. stádiumú, 34%-uknak II. stádiumú és 15%-uknak III. stádiumú volt a betegsége a nemzetközi stádium-meghatározási rendszer (international staging system – ISS) szerint, 75%-uknak volt standard citogenetikai kockázata, 22%-uknak volt magas a citogenetikai kockázata (del17p, t[4;14], t[14;16]), és 3%-uknak volt nem meghatározott a citogenetikai kockázata.

   Egy 47,5 hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3014 vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) elsődleges analízise a PFS javulását igazolta a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest (HR = 0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). A PFS medián értékét egyik kar sem érte el.

   1. ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3014 vizsgálatban

      Az MMY3014 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 11. táblázat foglalja össze.

      11. táblázat: Az MMY3014 vizsgálat hatásossági eredményeia
      	D-VRd (n = 355)	VRd (n = 354)	Esélyhányados (95%-os CI)d
      Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	343 (96,6%)	332 (93,8%)
      Szigorú teljes terápiás válasz (stringent complete response, sCR)	246 (69,3%)	158 (44,6%)
      Teljes terápiás válasz (completeresponse, CR)	66 (18,6%)	90 (25,4%)
      Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	26 (7,3%)	68 (19,2%)
      Részleges terápiás válasz (PR)	5 (1,4%)	16 (4,5%)
      CR vagy jobb (sCR + CR)	312 (87,9%)	248 (70,1%)	3,13 (2,11; 4,65)
      95%-os CI (%)	(84,0%; 91,1%)	(65,0%; 74,8%)
      p-értékb			< 0,0001
      Teljes MRD-negativitási aránya,c	267 (75,2%)	168 (47,5%)	3,40 (2,47; 4,69)
      95%-os CI (%)	(70,4%; 79,6%)	(42,2%; 52,8%)
      p-értékb			< 0,0001

      D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; VRd = bortezomib-lenalidomid-dexametazon; MRD = minimális reziduális betegség; CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum.

      1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

      2. Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet próbából származó p-érték.

      3. MRD-negativitást (10^-5 küszöbérték) és CR-t vagy jobbat elért betegek.

      4. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták.

         Kombinált bortezomib, lenalidomid és dexametazon (VRd) kezelés újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél kezdeti kezelésként nem terveznek autológ

         őssejt-transzplantációt, vagy akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra

         Az MMY3019 vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amely összehasonlította a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800 mg) bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd) a bortezomib, lenalidomid és dexametazon kezeléssel (VRd), olyan újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél nem terveztek autológ őssejt-transzplantációt kezdeti kezelésként, vagy akik nem voltak alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra. A kezelés előtt egy rövid ideig adott, sürgősségi kortikoszteroid kezelés (40 mg/nap dexametazonnal egyenértékű, maximum 4 napig) megengedett volt. A betegek DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800 mg) kaptak, subcutan beadva hetente egyszer (1., 8. és 15. nap) az 1–2. ciklusok esetén, amit háromhetenkénti egyszeri beadás követett a 3–8. ciklusok esetén, majd négyhetente egyszer a 9. ciklusban és azt követően a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A bortezomibot subcutan injekcióban,

         1,3 mg/m² testfelszín dózisban, hetente kétszer (1., 4., 8. és 11. napon) adták 21 napos (3 hetente) ismétlődő 1–8. ciklusokban. A lenalidomidot szájon át adták, naponta 25 mg-os dózisban az

         1-8. ciklusok 1–14. napján, és a 9. és az azt követő ciklusok 1–21. napján. A dexametazont szájon át adták 20 mg-os dózisban, minden 21 napos (3 hetente) ismétlődő 1–8. ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és

Összesen 395 beteget randomizáltak: 197-et a D-VRd-karra és 198-at a VRd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 70 év volt (szélső értékek: 31–80 év). Ötven százalékuk férfi volt, 39%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény pontszám 0, 51%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 1, és 9%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 2 volt. Tizennyolc százalékuk 70 évesnél fiatalabb és transzplantációra alkalmatlan volt, és 27%-uk volt 70 évesnél fiatalabb, akinél a transzplantáció elhalasztásra került. Ezenkívül, 34%-uknak I. stádiumú, 38%-uknak II. stádiumú és 28%-uknak III. stádiumú volt a betegsége a nemzetközi stádium-meghatározási rendszer (international staging system – ISS) szerint, 75%-uknak volt standard citogenetikai kockázata,

13%-uknak volt magas a citogenetikai kockázata (del17p, t[4;14], t[14;16]), és 11%-uknak volt nem meghatározott a citogenetikai kockázata.

A 22,3 hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3019 vizsgálat minimális reziduális betegség elsődleges analízise a teljes minimális reziduális betegség negativitási ráta javulását igazolta (újgenerációs szekvenálással [next-generation sequencing – NGS], 10^-5-en mellett vagy az alatt) a teljes remisszót vagy jobbat elérő betegeknél a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A teljes minimális reziduális betegség negativitási ráta 53,3% volt (95%-os CI: 46,1; 60,4) a D-VRd-karon, és 35,4% volt (95%-os CI: 28,7; 42,4) a VRd-karon (esélyhányados [D-VRd versus VRd] 2,07; 95%-os CI: 1,38; 3,10; p = 0,0004 mellett).

A minimális reziduális betegség elsődleges analízisének időpontjában a teljes CR vagy jobb arányának javulását figyelték meg a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A teljes CR vagy jobb aránya 76,6% volt (95%-os CI: 70,1; 82,4) a D-VRd-karon, és 59,1% volt (95%-os CI: 51,9; 66,0) a VRd-karon

(esélyhányados [D-VRd versus VRd] 2,31; 95%-os CI: 1,48; 3,60; p = 0,0002 mellett).

A 39 hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3019 vizsgálat progressziómentes túlélésének időközi analízise a progressziómentes túlélés javulását igazolta a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest (HR = 0,61; 95%-os CI: 0,42; 0,90; p = 0,0104). A medián progressziómentes túlélés egyik karon sem került elérésre. A progressziómentes túlélés végső analízisekor, a progressziómentes túlélés érettebb adatai mellett a progressziómentes túlélésre vonatkozó terápiás

hatás javult, 0,57 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,41; 0,79). A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VRd-karon, és 52,6 hónap volt a VRd-karon.

1. ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3019 vizsgálatban

   A progressziómentes túlélés időközi analízisének időpontjában az 1 éves tartós minimális reziduális betegség negativitási ráta javulását (NGS 10^-5-en mellett vagy az alatt) figyelték meg a teljes remisszót vagy jobbat elérő betegeknél a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A tartós minimális reziduális betegség negativitási ráta 42,6% volt (95%-os CI: 35,6; 49,9) a D-VRd-karon, és 25,3% volt (95%-os CI: 19,4; 31,9) a VRd-karon (esélyhányados [D-VRd versus VRd] 2,18; 95%-os CI: 1,42; 3,34; p=0,0003).

   Az MMY3019 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 12. táblázat mutatja be.

   12. táblázat: Az MMY3019 vizsgálat végső PFS analízisének hatásossági eredményeia
   	D-VRd (n = 197)	VRd (n = 198)
   Teljes MRD negativitási rátab	120 (60,9%)	78 (39,4%)
   Esélyhányados (95%-os CI)c	2,37 (1,58; 3,55)
   Tartós MRD negativitási ráta d	96 (48,7%)	52 (26,3%)
   Esélyhányados (95%-os CI)c	2,63 (1,73; 4,00)
   Teljes CR vagy jobb (sCR+CR)	160 (81,2%)	122 (61,6%)
   Esélyhányados (95%-os CI)c	2,73 (1,71; 4,34)
   Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	191 (97,0%)	184 (92,9%)
   Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	128 (65,0%)	88 (44,4%)
   Teljes terápiás válasz (CR)	32 (16,2%)	34 (17,2%)

   Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	23 (11,7%)	50 (25,3%)
   Részleges terápiás válasz (PR)	8 (4,1%)	12 (6,1%)

   D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum.

   1. Beválasztás szerinti populáción alapul, a medián követési idő 59 hónap

   2. Az MRD negativitást (10^-5 küszöbérték vagy alacsonyabb) és teljes remisszót vagy jobbat egyaránt elérő betegek

   3. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták. A stratifikálási tényezők: A nemzetközi stádium-meghatározási rendszer (ISS) alapján történő stádium-meghatározás (I, II, III), életkor/transzplantációra való megfelelőség (< 70 éves alkalmatlanság vagy az életkor < 70 év és a transzplantáció visszautasítása, és vagy ≥ 70 éves) a randomizáláskor. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VRd előnyét mutatja.

   4. A tartós MRD negativitás a meghatározása szerint a legalább 1 év különbséggel megerősített MRD negativitás, eközben MRD pozitivitás nélkül.

      Kombinált kezelések myeloma multiplexben

      Az MMY2040 egy nyílt elrendezésű, az 1800 mg DARZALEX subcutan gyógyszerforma hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálat volt:

      - bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva (D-VMP) olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem alkalmasak transzplantációra. A bortezomibot subcutan injekcióban adták, 1,3 mg/m² testfelszín

      dózisban, hetente kétszer, az első 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében (1. ciklus, 8 dózis), amit

      heti egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében

      (2-9. ciklus, ciklusonként 4 dózis). A melfalánt 9 mg/m²-es és a prednizont 60 mg/m²-es dózisban, szájon át adták a 9, 6 hetes ciklus 1–4. napjain (1–9. ciklus). A DARZALEX subcutan gyógyszerformát a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

      • lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-Rd) relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25 mg, per os, a 28 naponként [4 hetenként] ismételt ciklusok 1.-21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél

        idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe < 18,5). A DARZALEX subcutan gyógyszerformát a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

      • bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd) olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik alkalmasak transzplantációra. A bortezomibot subcutan injekcióban adták, 1,3 mg/m² testfelszín dózisban, hetente kétszer az

      1. és a 2. héten. A lenalidomidot szájon át adták, naponta egyszer 25 mg-os dózisban, az 1–

      14. napon. A kis dózisú dexametazont 40 mg/hét dózisokban adták, 3 hetes ciklusokban. A kezelés teljes időtartama 4 ciklus volt.

      Összesen 199 beteget (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67) vontak be. A hatásossági eredményeket az IMWG-kritériumok felhasználásával, egy számítógépes algoritmussal határozták meg. A vizsgálat teljesítette a teljes válaszadási arány elsődleges végpontját a D-VMP és a D-Rd, valamint a nagyon jó részleges terápiás válasz elsődleges végpontját vagy annál jobbat a D-VRd esetén (lásd 13. táblázat).

      13. táblázat: Az MMY2040 vizsgálat hatásossági eredményei
      	D-VMP (n = 67)	D-Rd (n = 65)	D-VRd (n = 67)
      Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a	60 (89,6%)	61 (93,8%)	65 (97,0%)
      90%-os CI (%)	(81,3%; 95,0%)	(86,5%; 97,9%)	(90,9%; 99,5%)
      Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	13 (19,4%)	12 (18,5%)	6 (9,0%)
      Teljes terápiás válasz (CR)	19 (28,4%)	13 (20,0%)	5 (7,5%)
      Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	20 (29,9%)	26 (40,0%)	37 (55,2%)
      Részleges terápiás válasz (PR)	8 (11,9%)	10 (15,4%)	17 (25,4%)
      VGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR)	52 (77,6%)	51 (78,5%)	48 (71,6%)
      90%-os CI (%)	(67,6%; 85,7%)	(68,4%; 86,5%)	(61,2%; 80,6%)

      D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexametazon; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; Daratumumab = DARZALEX subcutan gyógyszerforma; CI = konfidenciaintervallum.

      a Kezelt betegek alapján

      Kombinált kezelés pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd)

      Az MMY3013 vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, ami a pomalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált (1800 mg) DARZALEX subcutan gyógyszerformával végeztt kezelést (D-Pd) hasonlította össze a pomalidomid és kis dózisú dexametazon (Pd) kezeléssel, olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy terápiát kaptak lenalidomiddal és egy proteaszóma-inhibitorral (PI). A pomalidomidot (naponta egyszer 4 mg, per os, a 28 naponként [4 hetenként] ismételt ciklusok 1–21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél idősebbeknek). A DARZALEX subcutan gyógyszerforma alkalmazásának napjain 20 mg-os dexametazon dózist adtak premedikációként, és a fennmaradó részt a beadást követő nap adták. A csökkentett dexametazon dózist kapó betegeknél a teljes 20 mg-os dózist a DARZALEX subcutan gyógyszerforma premedikációjaként adták. A pomalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

      Összesen 304 beteget randomizáltak: 151-et a D-Pd-karra, és 153-ot a Pd-karra. Az utolsó kezelési rend alatt vagy azt követően a betegség progressziójára utaló, dokumentált bizonyítékkal bíró betegeket vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknél ≥ 3. fokozatú bőrkiütés volt a korábbi kezelés alatt, a pomalidomid alkalmazási előírása alapján kizárták. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 35–90 év), 18% volt ≥ 75 éves, 53% volt férfi, és 89% volt fehérbőrű. A betegek korábban 2 terápiát kaptak (medián érték). Minden beteg kapott egy korábbi kezelést egy proteaszóma-inhibitorral (PI) és lenalidomiddal, és a betegek 56%-a részesült korábban

      őssejt-transzplantációban (autológ őssejt-transzplantáció – ASCT). A betegek 96%-a kapott korábban bortezomib-kezelést. A betegek többsége refrakter volt a lenalidomidra (80%), egy

      proteaszóma-inhibitorra (48%) vagy mind az immunmodulátorra, mind a proteaszóma-inhibitorra (42%). A betegek 11%-a kapott korábban 1 kezelést. Mind refrakter volt a lenalidomidra, és 32,4% volt refrakter mind a lenalidomidra, mind a proteaszóma-inhibitorra. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (PFS) értékelték.

      Az MMY3004 vizsgálatban a 16,9 hónapos medián követési időtartam mellett a progressziómentes túlélés elsődleges analízise statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a D-Pd-karon, a Pd-karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 12,4 hónap volt a D-Pd-karon, és 6,9 hónap volt a

      Pd-karon (HR [95%-os CI]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-érték = 0,0018), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését jelenti a D-Pd-vel kezelt betegeknél, szemben a Pd-vel kezelt betegekkel.

2. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3013 vizsgálatban

   A medián 39,6 hónapos követési idő után a teljes túlélés egy további tervezett utánkövetéses elemzését végezték el. A teljes túlélésre vonatkozó adatok 57%-os érettsége esetén a medián teljes túlélés

   34,4 hónap volt a D-Pd-karon és 23,7 hónap a Pd-karon (HR [95%-os CI]: 0,82 [0,61; 1,11]). Az MMY3013 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 14. táblázat foglalja össze.

   14. táblázat: Az MMY3013 vizsgálat hatásossági eredményeia
   	D-Pd (n = 151)	Pd (n = 153)
   Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a	104 (68,9%)	71 (46,4%)
   p-értékb	< 0,0001
   Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	14 (9,3%)	2 (1,3%)
   Teljes terápiás válasz (CR)	23 (15,2%)	4 (2,6%)
   Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	40 (26,5%)	24 (15,7%)
   Részleges terápiás válasz (PR)	27 (17,9%)	41 (26,8%)
   MRD negativitási arányc n (%)	13 (8,7%)	3 (2,0%)
   95%-os CI (%)	(4,7%; 14,3%)	(0,4%; 5,6%)
   p-értékd	0,0102

   D-Pd = daratumumab-pomalidomid-dexametazon; Pd = pomalidomid-dexametazon; MRD = minimális reziduális betegség; CI = konfidenciaintervallum.

   1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

   2. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó, a stratifikációs tényezőkre korrigált p-érték.

   3. A minimális reziduális betegség negatív arány a beválasztás szerinti populáción és a 10^-5 küszöbértéken alapul.

   4. A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

      A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1 hónap volt (tartomány: 0,9–9,1 hónap) a D-Pd-csoportban, és 1,9 hónap volt (tartomány: 0,9–17,3 hónap) a Pd-csoportban. A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre a D-Pd-csoportban (tartomány: 1 hónaptól 34,9+ hónapig), és 15,9 hónap volt (tartomány: 1+ hónaptól 24,8 hónapig) a Pd-csoportban.

      Monoterápia – parázsló myeloma multiplex, amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata

      A nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú SMM3001 vizsgálatban a DARZALEX subcutan gyógyszerforma (1800 mg) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az aktív monitorozással olyan parázsló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata. A kezelési karra randomizált betegeknél a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800 mg) a bőr alá adták be, hetenként egyszer (az 1., a 8., a 15. és a 22. napon) az 1–2. ciklusban, utána 2 hetenként egyszer (az 1. és a 15. napon) a 3–6. ciklusban, ezt követően pedig

      4 hetenként egyszer 39 ciklusig, vagy legfeljebb 36 hónapig, vagy a betegség igazolt progressziójáig.

      Összesen 390 beteget randomizáltak: 194 főt a DARZALEX subcutan gyógyszerforma-karra, és 196 főt az aktívan monitorozott karra. A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők hasonlóak voltak a két vizsgálati kar között. A betegek átlag életkora kiinduláskor 64 év volt (tartomány: 31–86 év), a résztvevők 12%-a volt ≥75 éves, 48%-a volt férfi, 83%-a fehér bőrű, 8%-a ázsiai és 3%-a afroamerikai. Az ECOG pontszám a betegek 83%-ánál 0, 17%-ánál pedig 1 volt. A plazmasejtek medián százalékos aránya a csontvelőben 20% volt, a parázsló myeloma multiplex

      diagnózisának időpontjától a randomizálásig eltelt idő mediánja pedig 0,7 év volt. A betegek 80%-ánál a myeloma multiplexszé történő progresszió rizikófaktorai közül kevesebb mint 3 állt fenn. A rizikófaktorok a következők voltak: ≥30 g/l szérum M-proteinszint; IgA SMM; 2 nem érintett immunglobulin-izotípus csökkenésével járó immunoparesis; az érintett–nem érintett FLC aránya a szérumban ≥8 és <100, a klonális csontvelői plazmasejtek (bone marrow plasma cells, BMPC) aránya

      >50% – <60%, mérhető betegség fennállása mellett. Az SMM3001 vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a felsorolt rizikófaktorok legalább egyike fennállt, a BMPC-k aránya pedig

      ≥10% volt.A betegek 19%-ánál volt ≥30 g/l a szérum M-proteinszint; 25%-uk rendelkezett IgA SMM-mel; 60%-uknál állt fenn 2 nem érintett immunglobulin-izotípus csökkenésével járó immunoparesis; 72%-uk esetében volt az érintett–nem érintett FLC aránya a szérumban ≥8 és <100,

      valamint 3%-uknál volt a klonális csontvelői plazmasejtek (bone marrow plasma cells, BMPC) aránya

      >50% – <60%, mérhető betegség fennállása mellett.

      A vizsgálat elsődleges végpontja a független felülvizsgáló bizottság (IRC) által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéjét a 4. ábra, az SMM3001 vizsgálat hatékonysági eredményeit pedig az alábbi 15. táblázat tartalmazza.

3. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az SMM3001 vizsgálatban

   15. táblázat: Az SMM3001 vizsgálat hatásossági eredményeia
   	DARZALEXsubcutan gyógyszerforma (n = 194)	Aktív monitorozás (n = 196)	Esélyhányados (95%-os CI)b
   Progressziómentes túlélés (PFS), hónapc
   Medián (95%-os CI)	NB (66,7-NB)	41,5 (26,4; 53,3)
   Relatív hazárd (95%-os CI)	0,49 (0,36; 0,67)
   p-értékd	< 0,0001
   Teljes terápiás válasz (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)a	123 (63,4%)	4 (2,0%)	83,80(29,69; 236,54), p<0,0001
   Szigorú teljes terápiás válasz (stringent complete response, sCR)	5 (2,6%)	0
   Teljes terápiás válasz (complete response, CR)	12 (6,2%)	0
   Nagyon jó részleges terápiás válasz (very good partial response, VGPR)	41 (21,1%)	2 (1,0%)
   Részleges terápiás válasz (partial response, PR)	65 (33,5%)	2 (1,0%)

   CI = konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető

   a A beválasztás szerinti populáció alapján.

   b A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel−Haenszel-féle becslését használták.

   c A követés medián időtartama 65,2 hónap volt.

   d A p-érték a rétegezési tényezővel rétegezett lograng-próbán alapszik.

   Kombinált kezelés bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél

   Az AMY3001 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat, ami a bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal kombinált (1800 mg) DARZALEX subcutan gyógyszerformával végzett kezelést (D-VCd) hasonlította össze a ciklofoszfamid és dexametazon (VCd) kezeléssel az újonnan diagnosztizált, szisztémás AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A randomizációt az AL amyloidosis cardialis staging rendszer, az AL amyloidosisban szenvedő betegeknek az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) típusosan felajánló országok, valamint a vesefunkció szerint stratifikálták.

   Az AMY3001 vizsgálatba bevont összes betegnek újonnan diagnosztizált AL amyloidosisa volt, legalább egy érintett szervvel, mérhető hematológiai betegséggel, I-IIIA cardialis stádiummal (a European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage alapján), valamint NYHA I-IIIA stádiummal. A NYHA IIIB és IV. stádiumú betegeket kizárták.

   Bortezomibot (sc; 1,3 mg/m² testfelszín), ciklofoszfamidot (per os vagy iv.; 300 mg/m² testfelszín; maximális dózis 500 mg), valamint dexametazont (per os vagy iv.; 40 mg vagy 20 mg-os csökkentett dózis a > 70 éves betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknek a testtömegindexe [BMI]<18,5, vagy azoknál a betegeknél, akiknek hypervolaemiájuk, rosszul beállított diabetes mellitusuk vagy a szteroid terápiával szembeni korábbi intoleranciájuk van) adtak hetente, az ismételt, 28 napos [4 hetes] ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A DARZALEX adagolásának napjain 20 mg-os dexametazon dózist adtak injekció előtti premedikációként, és a fennmaradó részt a DARZALEX beadását követő nap adták. A bortezomibot, ciklofoszfamidot és dexametazont 6, 28 napos [4 hetes] ciklusban adták mindkét terápiás karon, miközben a DARZALEX-kezelést a betegség progressziójáig, a rákövetkező kezelés elkezdéséig vagy a vizsgálati kezelés első dózisától számítva maximum 24 cikluson keresztül (~2 év) folytatták. A bortezomib, a ciklofoszfamid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták.

   Összesen 388 beteget randomizáltak: 195-öt a D-VCd-karra, és 193-at a VCd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek többségének (79%) lambda-mentes könnyű lánc betegsége volt. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 34–87); 47% volt ≥ 65 éves; 58% volt férfi; 76% fehérbőrű, 17% ázsiai, és 3% afro-amerikai; 23%-ának volt AL amyloidosisa, I-es klinikai cardialis stádiumú,

   40%-ának volt II. stádiumú, 35%-ának volt IIIA stádiumú, és 2%-ának volt IIIB stádiumú. Minden betegnek volt egy vagy több érintett szerve, és az érintett szervek medián száma 2 volt

   (tartomány: 1-6), és a betegek 66%-ának volt 2 vagy több érintett szerve. Az életfontosságú szerv érintettség az alábbi volt: 71% cardialis, 59% renalis és 8% hepaticus. A 2. fokozatú szenzoros és az

   1. fokozatú fájdalmas perifériás neuropathiás betegeket kizárták. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes hematológiai válasz (HemCR) aránya volt, amit a független felülvizsgáló bizottság nemzetközi konszenzus kritériumok alapján végzett értékelése alapján határoztak meg. Az AMY3001 vizsgálat a teljes hematológiai válasz javulását igazolta a D-VCd-karon, a VCd-karhoz képest. A hatásossági eredményeket a 16. táblázat foglalja össze.

      16. táblázat: Az AMY3001 vizsgálat hatásossági eredményei^a

      	D-VCd (n = 195)	VCd (n = 193)	p-érték
      Teljes hematológiai válasz (HemCR), n (%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	< 0,0001b
      Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
      Részleges terápiás válasz (PR), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
      Nagyon jó részleges hematológiai válasz vagy jobb (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	< 0,0001b

      Major szervkárosodás nélküli, progressziómentes túlélés (MOD-PFS), Relatív hazárd, 95%-os CIc

      0,58 (0,36; 0,93)

      0,0211d

      D-VCd = daratumumab-bortezomib-ciklofoszfamid-dexametazon; VCd = bortezomib-ciklofoszfamid-dexametazon;

      CI = konfidenciaintervallum

      1. Minden eredmény a 11,4 hónapos medián követési időt követően végzett tervezett analízisből származik, és a beválasztás szerinti populáción alapul.

      2. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

      3. Meghatározása szerint a MOD-PFS a hematológiai progresszió, a major szervek (szív vagy vese) károsodása vagy a halál.

      4. A nominális p-érték inverz valószínűségű, cenzúra súlyozott lograng-próbából származik.

      A 11,4 hónapos medián követési időt tekintve, a reszpondereknél a HemCR-ig eltelt medián időtartam 60 nap volt (tartomány: 8–299 nap) a D-VCd-csoportban, és 85 nap volt (tartomány: 14–340 nap) a VCd-csoportban. A nagyon jó részleges vagy jobb terápiás válaszig eltelt medián időtartam 17 nap volt (tartomány: 5–336 nap) a D-VCd-csoportban, és 25 nap volt (tartomány: 8–171 nap) a

      VCd-csoportban. A HemCR medián időtartama egyik karon sem került elérésre.

      A 61,4 hónapos medián követési időt követően az összesített HemCR-arány 59,5% volt (95%-os CI: 52,2; 66,4) a D-VCd-csoportban és 19,2% (95%-os CI: 13,9; 25,4) a VCd-csoportban (esélyhányados

      [D-VCd versus VCd] 6,03, 95%-os CI: 3,80; 9,58).

      A 61,4 hónapos medián követési időt követően végzett MOD-PFS analízis a MOD-PFS tekintetében javulást mutatott a D-VCd-csoportban a VCd-csoporthoz képest. A MOD-PFS-re vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,44 (95%-os CI: 0,31; 0,63), a p-érték pedig < 0,0001 volt. A D-VCd-csoportban nem érték el a MOD-PFS medián értékét, a VCd-csoportban ez az érték 30,2 hónap volt. A Kaplan–Meier-féle becsült 60 hónapos MOD-PFS-arány 60% volt (95%-os CI: 52; 67) a D-VCd-karon és 33% (95%-

      os CI: 23; 44) a VCd-karon.

4. ábra: A MOD-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az AMY3001 vizsgálatban

   A 61,4 hónapos medián követési időt követően 112 halálesetet figyeltek meg [n = 46 (23,6%) a

   D-VCd-csoportban vs. n = 66 (34,2%) a VCd-csoportban]. Egyik karon sem érték el a medián OS-értéket, mégis, az OS-re vonatkozó HR 0,62 (95%-os CI: 0,42; 0,90), a p-érték pedig 0,0121 volt. A 60 hónapos OS-arány 76% volt (95%-os CI: 69; 82) a D-VCd-karon és 65% (95%-os CI: 57; 71) a VCd-karon.

5. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje az AMY3001 vizsgálatban

   A daratumumab koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel szerzett klinikai tapasztalat (intravénás gyógyszerforma)

   Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

   Lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra

   Az MMY3008 vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg intravénás

   daratumumab-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25 mg, per os, a 28 naponként [4 hetenként] ismételt ciklusok 1.-21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe [BMI] < 18,5). Az intravénás daratumumab infúzió napjain a dexametazon-dózist infúzió előtti gyógyszerként adták. A lenalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

   Összesen 737 beteget randomizáltak. 368-et a DRd-karra, és 369-et az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 73 év volt (tartomány: 45–90 év), és a betegek 44%-a ≥ 75 éves volt.

   Többségük fehérbőrű (92%) volt, férfi (52%), 34%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group-(ECOG) teljesítménypontszám 0, 49,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 17%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám ≥ 2 volt. Huszonhét százalékuknak volt az International Staging System (ISS – nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I. stádiumú, 43%-uknak volt ISS

1. stádiumú, és 29%-uknak volt ISS III. stádiumú betegsége. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (PFS), valamint a teljes túléléssel (OS) értékelték.

Medián 28 hónapos követési idő mellett az MMY3008 vizsgálatban a PFS elsődleges analízise javulást mutatott a DRd-karon az Rd-karhoz képest. A medián PFS nem került elérésre a DRd-karon, és 31,9 hónap volt az Rd-karon (HR = 0,56; 95%-os CI: 0,43; 0,73; p < 0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 44%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél. A frissített PFS-analízis eredményei egy medián 64 hónapos követési idő után továbbra is javulást mutattak PFS tekintetében a DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez képest. A medián PFS 61,9 hónap volt a DRd-karon, és 34,4 hónap volt az Rd-karon (HR=0,55; 95%-os CI: 0,45; 0,67).

1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3008 vizsgálatban

   Medián 56 hónapos követési idő mellett a DRd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karhoz képest (HR = 0,68; 95%-os CI: 0,53; 0,86; p = 0,0013). A frissített OS-analízis eredményei egy medián 89 hónapos utánkövetés után továbbra is javulást mutattak a teljes túlélésre a DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez viszonyítva. A medián OS 90,3 hónap volt a DRd-karon és

   64,1 hónap volt az Rd-karon (HR = 0,67; 95%-os CI: 0,55; 0,82).

2. ábra: Az OS Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3008 vizsgálatban

   Az MMY3008 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 17. táblázat foglalja össze.

   17. táblázat: Az MMY3008 vizsgálat további hatásossági eredményeia
   	DRd (n = 368)	Rd (n = 369)
   Teljes terápiás válasz (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)a p-értékbSzigorú teljes terápiás válasz (sCR) Teljes terápiás válasz (CR)Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)Részleges terápiás válasz (PR)	342 (92,9%)	300 (81,3%)
   	< 0,0001
   	112 (30,4%)	46 (12,5%)
   	63 (17,1%)	46 (12,5%)
   	117 (31,8%)	104 (28,2%)
   	50 (13,6%)	104 (28,2%)
   CR vagy jobb (sCR + CR) p-értékbVGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR) p-értékb	175 (47,6%)	92 (24,9%)
   	< 0,0001
   	292 (79,3%)	196 (53,1%)
   	< 0,0001
   MRD negativitási aránya,c n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
   95%-os CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
   Esélyhányados, 95%-os CId	4,04 (2,55; 6,39)
   p-értéke	< 0,0001

   DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum.

   1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

   2. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

   3. 10^-5 küszöbérték alapján.

   4. A nem stratifikált táblázatokhoz az esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja.

   5. A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

      A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1,05 hónap volt (tartomány: 0,2–

      12,1 hónap) a DRd-csoportban, és 1,05 hónap volt (tartomány: 0,3–15,3 hónap) az Rd-csoportban. A válaszreakció medián időtartamát nem érték el a DRd-csoportban, és 34,7 hónap (95%-os CI: 30,8; nem becsülhető) volt az Rd-csoportban.

      Bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal (VMP) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra

      Az MMY3007 vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amely az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél hasonlította össze a bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinált 16 mg/ttkg intravénás daratumumab-kezelést (D-VMP) a VMP-kezeléssel. A bortezomibot subcutan injekcióban adták 1,3 mg/m² testfelszín dózisban, hetente kétszer, az első 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében (1. ciklus, 8 dózis), melyet heti

      egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6 hetes ciklus 1., 2., 4. és 5. hetében (2–9. ciklus, ciklusonként 4 dózis). A melfalánt 9 mg/m²-es és a prednizont 60 mg/m²-es dózisban, szájon át adták a kilenc, 6 hetes ciklus 1–4. napjain (1 - 9. ciklus). Az intravénás daratumumab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

      Összesen 706 beteget randomizáltak: 350-et a D-VMP-karra, és 356-ot a VMP-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 71 év volt (tartomány: 40–93 év), és a betegek 30%-a legalább 75 éves volt. Többségük fehérbőrű (85%), nő (54%), 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 50%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt. A betegeknél az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma előfordulása 64%/22%/10% volt, 19%-uknál ISS I. stádiumú,

      42%-uknál ISS II. stádiumú, 38%-uknál ISS III. stádiumú betegség volt, és 84%-uknál standard kockázatú citogenetikai tulajdonságok voltak. A hatásosságot az IMWG kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel értékelték és a teljes túléléssel (OS).

      Tizenhat és fél hónapos (medián érték) követési időtartam mellett az MMY3007 vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a D-VMP-karon a VMP-karhoz viszonyítva javulást mutatott. A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-karon, és 18,1 hónap volt a VMP-karon (HR = 0,5; 95%-os CI: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Negyven hónapos (medián érték) követés után megközelítőleg egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a VMP-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a D-VMP-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 36,4 hónap volt a D-VMP-karon, és 19,3 hónap volt a

      VMP-karon (HR = 0,42; 95%-os CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését jelenti a D-VMP-vel kezelt betegeknél.

3. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007 vizsgálatban

   Negyven hónapos medián követés után a D-VMP előnyösebb teljes túlélést mutatott a VMP-karral szemben (HR = 0,60; 95%-os CI: 0,46; 0,80; p < 0,0003), ami a halálozás kockázatának 40%-os csökkenését jelenti a D-VMP-karon kezelt betegeknél. Nyolcvanhét hónapos medián követés után az OS 83 hónap (95%-os CI: 72,5; NE) volt a D-VMP-karon és 53,6 hónap (95%-os CI: 46,3; 60,9) a VMP-karon.

4. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007 vizsgálatban

   Az MMY3007 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 18. táblázat foglalja össze.

   18. táblázat: Az MMY3007 vizsgálat további hatásossági eredményeia
   	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
   Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)p-értékbSzigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n (%)] Teljes terápiás válasz (CR) [n (%)]Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) [n (%)]Részleges terápiás válasz (PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
   	< 0,0001
   	63 (18,0)	25 (7,0)
   	86 (24,6)	62 (17,4)
   	100 (28,6)	90 (25,3)
   	69 (19,7)	86 (24,2)
   MRD negativitási arány (95%-os CI)c (%)Esélyhányados, 95%-os CId p-értéke	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
   	4,36 (2,64; 7,21)
   	< 0,0001

   D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum

   1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

   2. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

   3. 10^-5 küszöbérték alapján.

   4. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VMP előnyét mutatja.

   5. A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

      A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 0,79 hónap volt (tartomány: 0,4–15,5) a

      D-VMP-csoportban, és 0,82 hónap volt (tartomány: 0,7–12,6 nap) a VMP-csoportban. A válaszreakció

      medián időtartama nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 21,3 hónap (tartomány: 18,4; nem becsülhető) volt a VMP-csoportban.

      Egy alcsoport-analízist végeztek a legalább 70 éves vagy a 65–69 éves olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt, vagy 65 évesnél fiatalabb, jelentős kísérőbetegségben szenvedő betegeknél, vagy az olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt (D-VMP:

      n = 273, VMP: n = 270). Ebben az alcsoportban a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ebben az alcsoportnak a D-VMP-csoportjában nem érték el a progressziómentes túlélés medián értékét, és 17,9 hónap volt a VMP-csoportban (HR = 0,56; 95%-os CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). A teljes válaszadási arány 90% volt a D-VMP-csoportban, és 74% volt a VMP-csoportban (VGPR-arány: 29% a D-VMP-csoportban, és 26% a VMP-csoportban; CR: 22% a D-VMP-csoportban, és 18% a VMP-csoportban; sCR-arány: 20% a D-VMP-csoportban, és 7% a VMP-csoportban). Ebben az alcsoportban a biztonságossági eredmények is konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ezen kívül a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek

      (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) alcsoportjának biztonságossági analízise is konzisztens volt a teljes populációban észleltekkel.

      Bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal (VTd) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra

      Az MMY3006 egy két részből álló, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat. Az 1-es vizsgálat összehasonlította az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinált 16 mg/ttkg intravénás daratumumabbal végzett indukciós és konszolidációs kezelést (D-VTd) a bortezomib, talidomid és dexametazon-kezeléssel (VTd). A kezelés konszolidációs fázisa minimum 30 nappal az autológ őssejt-transzplantációt követően kezdődött, amikor a beteg állapota kellőképpen rendeződött, és az átültetett sejtek megtapadása teljes volt. A 2-es vizsgálatban a transzplantációt követő 100. napra legalább részleges terápiás választ (PR) mutató vizsgálati alanyok újra randomizálásra kerültek 1:1 arányban fenntartó daratumumab-kezelésre vagy csak megfigyelésre. A továbbiakban csak az 1-es vizsgálat eredményei következnek.

      A bortezomibot subcutan injekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3 mg/m² testfelszín dózisban, két hétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11. nap) a 28 napos (4 hetes), ismételt indukciós terápiás ciklusokban (1–4. ciklus), és két konszolidációs ciklusban (5. és 6. ciklus), a 4. ciklust követő, autológ őssejt-transzplantáció után. A talidomidot szájon át adták, napi 100 mg-os dózisban, a hat bortezomib-ciklus alatt. Dexametazont (per os vagy intravénás) adtak 40 mg-os dózisban az 1. és

      1. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napján, és 40 mg-os dózisban a 3–4. ciklus 1–2 napján, majd

      20 mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16. nap). 20 mg dexametazont adtak

      az 5. és 6. ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16. napján. Az intravénás daratumumab-infúzió napjain a dexametazon-dózist intravénásan adták, infúzió előtti gyógyszerként. A bortezomib, a talidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírásai szerint alkalmazták.

      Összesen 1085 beteget randomizáltak. 543-et a D-VTd-karra, és 542-ot a VTd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 58 év volt (tartomány: 22–65 év). Minden beteg legfeljebb 65 éves volt. 43% volt a ≥ 60–65 éves korcsoportban, 41% volt a ≥ 50–60 éves korcsoportban, és 16% volt 50 évesnél fiatalabb. Többségük férfi volt (59%), 48%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménypontszám 0, 42%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 10%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt. Negyven százalékuknak volt az International Staging System (ISS – nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I. stádiumú, 45%-uknak volt ISS II. stádiumú, és 15%-uknak volt ISS III. stádiumú betegsége.

      A hatásosságot a transzplantációt követő 100. napon vett szigorú teljes terápiás válasz (sCR) aránya és a PFS alapján értékelték.

      19. táblázat: Az MMY3006 vizsgálat hatásossági eredményeia
      	D-VTd (n = 543)	VTd (n = 542)	p-értékb
      Válaszreakció felmérés a transzplantációtkövető 100. napon
      Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
      CR vagy jobb (sCR + CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	< 0,0001
      Nagyon jó részleges terápiás válasz vagy jobb (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
      MRD negativitásc,d n (%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	< 0,0001
      95%-os CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
      Esélyhányados, 95%-os CIe	2,27 (1,78; 2,90)
      MRD negativitás CR vagy jobbc-bal kombinációban n (%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	< 0,0001
      95%-os CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
      Esélyhányados, 95%-os CIe	2,06 (1,56; 2,72)

      D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazon; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazon;

      MRD = minimális reziduális betegség; CI = konfidenciaintervallum

      1. A beválasztás szerinti populáció alapján.

      2. Cochran–Mantel−Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

      3. 10^-5 küszöbérték alapján.

      4. IMWG szerinti remissziótól függetlenül.

      5. A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel−Haenszel-féle becslését használták.

      Medián 18,8 hónapos utánkövetésnél a második randomizáció időpontjában a PFS elsődleges analízise HR = 0,50; 95%-os CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005 értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak. A 44,5 hónapos medián utánkövetés eredményeivel frissített PFS-analízis a második randomizáció időpontjában HR=0,43; 95%-os CI: 0,33; 0,55; p < 0;0001 értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak. A medián PFS nem került elérésre a D-VTd-kar esetében és 37,8 hónap volt a VTd-karon.

5. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3006 vizsgálatban

   Relabáló/refrakter myeloma multiplex

   Monoterápia:

   Az intravénás daratumumab-monoterápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére javallott felnőtt betegeknél mutatták ki két, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akiknek a korábbi kezelése tartalmazott egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.

   Az MMY2002 vizsgálatban 106, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16 mg/ttkg intravénás daratumumabot a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 63,5 év volt (tartomány: 31-84 év), a betegek 11%-ának életkora ≥75 év volt, 49%-uk volt férfi, és 79%-uk volt fehérbőrű. A betegek korábban 5 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 80%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) és karfilzomib (50%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 97%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 95% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra (PI), mind egy immunmodulátor gyógyszerre (IMiD), 77% volt refrakter az alkiláló szerekre, 63% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 48%-a volt refrakter a karfilzomibra.

   Az alábbi, 20. táblázatban bemutatott, előre tervezett időközi analízis hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee – IRC) értékelésén alapulnak.

   20. táblázat: Az MMY2002 vizsgálat IRC által értékelt hatásossági eredményei
   Hatásossági végpont	16 mg/ttkg intravénás daratumumabn = 106
   Teljes terápiásválasz-arány1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR)	31 (29,2)
   [n (%)]
   95%-os CI (%)	(20,8; 38,9)
   Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
   Teljes terápiás válasz (CR) [n]	0
   Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
   Részleges terápiás válasz (PR) [n (%)]	18 (17,0)
   Kedvező klinikai hatás arány (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
   A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)]	7,4 (5,5; NB)
   A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap (tartomány)]	1 (0,9; 5,6)

   1 Elsődleges hatásossági végpont (az International Myeloma Working Group kritériumai) CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető; MR=minimális válaszreakció

   Az MMY2002 vizsgálatban a teljes terápiásválasz-arány (ORR) a korábbi, myeloma-ellenes kezelés típusára való tekintet nélkül hasonló volt.

   A túlélési eredmény 14,7 hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés 17,5 hónap volt (95%-os CI: 13,7; nem becsülhető).

   A GEN501 vizsgálatban 42, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott

   16 mg/ttkg intravénás daratumumabot a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 44–76 év), 64%-uk volt férfi, és 76%-uk volt fehérbőrű. A vizsgálatban részt vevő betegek korábban 4 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 74%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) és karfilzomib (19%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 76%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 64% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra, mind egy immunmodulátor gyógyszerre, 60% volt refrakter az alkiláló szerekre, 36% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 17%-a volt refrakter a karfilzomibra.

   Az előre tervezett időközi analízis azt mutatta, hogy a 16 mg/ttkg-os daratumumab-kezelés 36%-os teljes válaszadási arányt, 5%-os teljes terápiás választ és 5%-os nagyon jó részleges terápiás választ eredményezett. A válaszadásig eltelt medián időtartam 1 hónap volt (tartomány: 0,5–3,2). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre (95%-os CI: 5,6 hónap; nem becsülhető).

   A túlélési eredmény 15,2 hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés nem került elérésre (95%-os CI: 19,9 hónap; nem becsülhető), és a betegek 74%-a még mindig élt.

   Lenalidomiddal kombinált kezelés

   Az MMY3003 vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg intravénás

   daratumumab-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A lenalidomidot (naponta egyszer 25 mg, per os, a 28 naponként

   [4 hetenként] ismételt ciklusok 1–21. napjain) hetente 40 mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20 mg-os dózisban a 75 évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe < 18,5). Az intravénás daratumumab infúziós napokon

   20 mg-os dexametazon dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként, és a fennmaradó részt az infúziót követő nap adták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

   Összesen 569 beteget randomizáltak, 286-ot a DRd-karra, és 283-at az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak az intravénás daratumumab- és a kontroll kar esetén. A betegek medián életkora 65 év volt (tartomány: 34–89 év),

   és 11%-uk volt ≥ 75 éves. A betegek többsége (86%) kapott korábban egy proteaszóma-inhibitort (PI), a betegek 55%-a kapott korábban egy immunmodulátor gyógyszert (ImiD), beleértve a betegek

   18%-át, akik korábban lenalidomidot kaptak, és a betegek 44%-a kapott korábban PI-t és IMiD-et is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 27%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 18%-a volt refrakter csak a PI-ra, és 21%-a volt refrakter a bortezomibra. A lenalidomidra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

   Tizenhárom és fél hónapos (medián érték) követés mellett az MMY3003 vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a DRd-karon javulást igazolt, az Rd-karral szemben, a DRd-kar nem érte el a PFS mediánt, és 18,4 hónap volt az Rd-karon (HR = 0,37; 95%-os CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Ötvenöt hónapos (medián érték) követés után egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei az Rd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DRd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 45,0 hónap volt a DRd-karon, és 17,5 hónap volt az Rd-karon (HR = 0,44; 95%-os CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 56%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél (lásd 12. ábra).

6. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003 vizsgálatban

   80 hónapos medián követés után a DRd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karral szemben (HR = 0,73; 95%-os CI: 0,58; 0,91; p = 0,0044). A medián teljes túlélés 67,6 hónap volt a DRd-karon és 51,8 hónap az Rd-karon.

7. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003 vizsgálatban

   Az MMY3003 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 21. táblázat foglalja össze.

   21. táblázat: Az MMY3003 vizsgálat további hatásossági eredményei
   A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma	DRd (n = 281)	Rd (n = 276)
   Teljes terápiás válasz (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	261 (92,9)	211 (76,4)
   p-értéka	< 0,0001
   Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
   Teljes terápiás válasz (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
   Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
   Részleges terápiás válasz (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
   A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap (95%-os CI)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
   A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)]	NB (NB; NB)	17,4 (17,4; NB)
   MRD negatív arány (95%-os CI)b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
   Esélyhányados, 95%-os CIc	9,31 (4,31; 20,09)
   p-értékd	< 0,0001

   DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető.

   1. Cochran–Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

   2. Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10^-5 küszöbérték.

   3. Az általános esélyhányados Mantel-Haenszel féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja.

   4. Fisher-féle egzakt próbából származó p-érték.

      Bortezomibbal kombinált kezelés

      Az MMY3004 vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, 16 mg/ttkg intravénás daratumumab-kezelést (DVd) hasonlította össze a bortezomib és dexametazon (Vd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A bortezomibot subcutan injekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3 mg/m² testfelszín dózisban, két hétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11. nap) a 21 napos (3 hetes), ismételt terápiás ciklusokban,

      összesen 8 cikluson keresztül. A dexametazont szájon át adták a 8 bortezomib-ciklus mindegyikének 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, 20 mg-os dózisban (80 mg/hét a háromhetes bortezomib-ciklus két hete alatt), vagy csökkentett, 20 mg/hét dózisban a 75 évnél idősebb betegeknek, ha a BMI < 18,5, rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid terápiával szembeni, korábbi intolerancia esetén. Az intravénás daratumumab-infúzió napjain 20 mg-os dexametazon-dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként. Az intravénás daratumumab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

      Összesen 498 beteget randomizáltak, 251-et a DVd-karra, és 247-et a Vd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak az intravénás daratumumab- és a kontroll-kar esetén. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 30–88 év), és 12%-uk volt ≥ 75 éves. A betegek 69%-a kapott korábban PI-t (66% kapott bortezomibot), és a betegek 76%-a kapott egy immunmodulátor gyógyszert (42% kapott lenalidomidot). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 32%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 33%-a volt refrakter csak az immunmodulátor gyógyszerre, és 28%-a volt refrakter a lenalidomidra. A bortezomibra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

      Hét egész négy tized hónapos (medián érték) követés mellett az MMY3004 vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a DVd-karon javulást igazolt, a Vd-karral szemben, a DVd-kar nem érte el a PFS mediánt, és 7,2 hónap volt az Vd-karon (HR [95%-os CI]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-érték<0,0001). Ötven hónapos (medián érték) követés után egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a Vd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DVd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 16,7 hónap volt a

      DVd-karon, és 7,1 hónap volt a Vd-karon (HR [95%-os CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-érték < 0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 69%-os csökkenését jelenti a DVd-vel kezelt betegeknél a Vd-vel szemben (lásd 14. ábra).

8. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004 vizsgálatban

   73 hónapos medián követés után a DVd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott a Vd-karral szemben (HR = 0,74; 95%-os CI: 0,59; 0,92; p = 0,0075). A medián teljes túlélés 49,6 hónap volt a DVd-karon és 38,5 hónap a Vd-karon.

9. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004 vizsgálatban

   Az MMY3004 vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 22. táblázat foglalja össze.

   22. táblázat: Az MMY3004 vizsgálat további hatásossági eredményei
   A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma	DVd (n = 240)	Vd (n = 234)
   Teljes terápiás válasz (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
   p-értéka	< 0,0001
   Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
   Teljes terápiás válasz (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
   Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
   Részleges terápiás válasz (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
   A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap (tartomány)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
   A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-osCI)]	NB (11,5; NB)	7,9 (6,7; 11,3)
   MRD negatív arány (95%-os CI)b (%)	8,8% (5,6%;	1,2% (0,3%;
   	13,0%)	3,5%)
   Esélyhányados, 95%-os CIc	9,04 (2,53; 32,21)
   p-értékd	0,0001

   DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazon; Vd=bortezomib-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető.

   1. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték.

   2. Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10^-5 küszöbérték.

   3. Az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DVd előnyét mutatja.

   4. Fisher-féle egzakt próbából származó p-érték.

A szív elektrofiziológiája

Mivel a daratumumab egy nagyméretű fehérje, a közvetlen ioncsatorna-interakciónak kicsi a valószínűsége. A daratumumab QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, 83 beteggel végzett vizsgálatban értékelték (GEN501

vizsgálat), daratumumab-infúziók után (4–24 mg/ttkg). A lineáris, kevert

farmakokinetikai-farmakodinámiás analízisek azt mutatták, hogy a daratumumab Cmax mellett nem növekedett nagymértékben az átlagos QTcF-távolság (azaz nagyobb, mint 20 ms).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a DARZALEX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

Egy monoterápiás vizsgálatban a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a

daratumumab-expozíció a javasolt 1800 mg DARZALEX subcutan gyógyszerforma alkalmazása után (8 hétig hetente, 16 hétig kéthetente, azt követően havonta), az azonos adagolási rendben adott,

16 mg/ttkg-os intravénás daratumumabhoz képest non-inferioritást mutatott a maximális Ctrough

(3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) elsődleges összetett végpont esetén, miközben 593 ± 306 µg/ml volt az átlag ±SD, az 522 ± 226 µg/ml-hez képest az intravénás daratumumab esetén, ahol a geometriai átlagarány 107,93% volt (90%-os CI: 95,74–121,67).

Az AMY3001 kombinációs vizsgálatban, az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a maximális Ctrough (3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) hasonló volt, mint myeloma multiplexben, és az átlag ± SD 597 ± 232 µg/ml volt a javasolt, 1800 mg DARZALEX subcutan gyógyszerforma adása után (8 hétig hetente, 16 hétig kéthetente, azt követően havonta).

A javasolt 1800 mg-os dózis subcutan DARZALEX oldatos injekció után, az első dózistól az utolsó heti dózisig (8. dózis) a csúcskoncentráció (Cmax) a 4,8-szeresére növekedett, míg a teljes expozíció (AUC0-7 days) 5,4-szeresére növekedett. A subcutan DARZALEX oldatos injekció mellett a legmagasabb mélyponti koncentrációkat típusosan a hetenkénti adagolási rezsimek végén figyelték meg, mind a monoterápia, mind a kombinált kezelés esetén.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a 6 hetenkénti dózis utáni szimulált mélyponti koncentráció a subcutan DARZALEX oldatos injekcióval végzett kombinált kezelés esetén hasonló volt az 1800 mg subcutan DARZALEX oldatos injekcióval végzett monoterápia esetén észlelthez.

Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a daratumumab-expozíció a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált ^{vizsgálatban (MMY3014 vizsgálat) hasonló volt a monoterápia mellett észlelthez: a maximális C}trough (3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) átlag ± SD 526 ± 209 µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800 mg-os javasolt dózisának (8 héten át hetente, 16 héten át kéthetente, majd ezt követően havonta történő) alkalmazása után.

Az olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél kezdeti kezelésként nem terveztek autológ őssejt-transzplantációt, vagy akik nem voltak alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra, a daratumumab-expozíció a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált vizsgálatban (MMY3019) hasonló volt a monoterápia mellett és a hasonló adagolási rendben adott, egyéb kombinált kezelések esetében észlelthez: a maximális Ctrough (3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) átlag ± SD 407 ± 183 µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800 mg-os javasolt dózisának (6 héten át hetente, 18 héten át háromhetente, majd ezt követően havonta) alkalmazása után.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a daratumumab-expozíció a pomalidomiddal és dexametazonnal kombinált vizsgálatban (MMY3013 vizsgálat) hasonló volt a monoterápia mellett észlelthez: a maximális Ctrough (3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) átlag ± SD 537 ± 277 µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800 mg-os javasolt dózisának (8 héten át hetente, 16 héten át kéthetente, majd ezt követően havonta történő) alkalmazása után.

Parázsló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata, a daratumumab-expozíció egy monoterápiás vizsgálatában (SMM3001 ^{vizsgálat) hasonló volt a myeloma multiplex monoterápiájában észlelthez: a maximális C}trough

(3. ciklus, 1. nap, adagolás előtt) átlag ± SD 654 ± 243 µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekciós oldat 1800 mg-os javasolt dózisának (8 héten át hetente, 16 héten át kéthetente, majd ezt követően havonta történő) alkalmazása után.

Felszívódás és eloszlás

A javasolt 1800 mg-os dózis mellett a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a subcutan DARZALEX oldatos injekció abszolút biohasznosulása 69%, az abszorpciós ráta 0,012 óra^-1, és a ^{csúcskoncentráció a 70–72 órában jelenik meg (t}max^{). A javasolt 1800 mg-os dózis mellett az AL} amyloidosisban szenvedő betegeknél az abszolút biohasznosulást nem becsülték meg, a 0,77 nap^-1 (8,31% CV) felszívódási ráta konstans volt, és a csúcskoncentráció a 3. napon jelent meg.

A modell által prognosztizált, átlagosan becsült eloszlási térfogat a centrális kompartment esetén 5,25 l (36,9% CV), és a perifériás kompartment (V2) esetén 3,78 l volt, a daratumumab-monoterápia mellett, és az eloszlási térfogat lemodellezett átlagos becslése a V1 esetén 4,36 l (28,0% CV), és a V2

esetén 2,80 l volt, amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben szenvedő betegeknek. Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a modell alapján becsült látszólagos eloszlási térfogat a subcutan alkalmazás után 10,8 l (3,1% CV). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a daratumumab elsősorban az érrendszerre lokalizálódik, és az extravascularis szövetekben történő eloszlása korlátozott.

Metabolizmus és elimináció

A daratumumab egyaránt mutat koncentráció- és időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, párhuzamos lineáris és nem lineáris (telíthető) eliminációval, ami célpont-mediált clearance-re jellemző. A daratumumab populációs farmakokinetikai modell által becsült átlagos clearance-e 4,96 ml/óra (58,7% CV) a daratumumab-monoterápia mellett, és 4,32 ml/h (43,5% CV), amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben

szenvedő betegeknek. Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a látszólagos clearance a subcutan alkalmazás után 210 ml/nap (4,1% CV). A lineáris eliminációval járó felezési idő modell-alapú geometriai átlaga 20,4 nap (22,4% CV) a daratumumab-monoterápia mellett, és 19,7 nap (15,3% CV), amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben szenvedő betegeknek, és 27,5 nap (74,0% CV) az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A monoterápiás és kombinációs kezelési rendek esetén a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg az 5. hónapban került elérésre, a javasolt dózissal és adagolási rend szerint végzett,

4 hetenkénti adagolás mellett (1800 mg; 8 hétig hetente egyszer, 16 hétig 2 hetente, és azt követően 4 hetente).

A myeloma multiplexben – beleértve a parázsló myelomát – a subcutan DARZALEX oldatos injekcióval végzett monoterápia és kombinált kezelés adataiból populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek, és a várható farmakokinetikai expozíciók a 23. táblázatban kerülnek összefoglalásra. A daratumumab-expozíció hasonló volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat monoterápiával és a kombinált terápiákkal kezelt betegeknél.

A DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldatot VRd-vel kombinációban kapó 526, transzplantációra alkalmas, myeloma multiplexben szenvedő betegnél várható farmakokinetikai expozíciót a 24. táblázat foglalja össze.

Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldattal végzett kombinált kezelés adatainak felhasználásával egy populációs farmakokinetikai analízist végeztek, 211 beteg adataival. A javasolt 1800 mg-os dózis mellett a várható daratumumab-koncentrációk kissé magasabb voltak, de általánosságban ugyanabba a tartományba estek, mint a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél.

Különleges betegcsoportok

Életkor és nemi hovatartozás

A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (tartomány: 33–92 év) az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a daratumumab farmakokinetikájára. Életkor alapján nem szükséges individualizálás a betegeknél.

A nemi hovatartozásnak statisztikailag szignifikáns hatása van a farmakokinetikai paraméterekre myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, de nincs ilyen hatása AL amyloidisban szenvedő betegeknél. Kicsit magasabb expoziciót figyeltek meg nőknél, mint férfiaknál, de az expozicióban fennálló különbséget nem tekintik klinikailag jelentősnek. A nemi hovatartozás alapján nem szükséges individualizálás a betegeknél.

Vesekárosodás

A DARZALEX subcutan gyógyszerformával formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. A már meglévő vesefunkciós adatok alapján populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek a DARZALEX subcutan gyógyszerformát monoterápiában kapó myeloma multiplexben szenvedő vagy azt különböző kombinált kezelésekben kapó, myeloma multiplexben vagy AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a

daratumumab-expozícióban.

Májkárosodás

A DARZALEX subcutan gyógyszerformával nem végeztek formális vizsgálatokat májkárosodásban szevedő betegeknél.

Populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek a DARZALEX subcutan gyógyszerformát monoterápiában kapó, myeloma multiplexben szenvedő vagy azt különböző kombinált kezelésekben kapó, myeloma multiplexben vagy AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A normális májműködésű és az enyhén károsodott májműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a daratumumab-expozícióban. Nagyon kevés közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedő beteg volt ahhoz, hogy ezeknek a populációknak az esetén jelentős következtetéseket lehessen levonni.

Rassz

A DARZALEX subcutan gyógyszerformát monoterápiaként vagy különböző kombinált kezelésekként kapó betegeknél végzett populációs farmakokinetikai analízisek alapján a daratumumab-expozíció hasonló volt a rasszok között.

Testtömeg

Az 1800 mg-os DARZALEX subcutan gyógyszerforma monoterápiaként történő, változatlan dózisú alkalmazásával adekvát expozíció volt elérhető az összes testtömeg alcsoportban. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az átlagos 3. ciklus, 1. nap, Ctrough az alacsonyabb testtömegű alcsoportban (≤ 65 kg) 60%-kal volt magasabb, és a magasabb testtömegű (> 85 kg) alcsoportban 12%-kal volt alacsonyabb, mint az intravénás daratumumab alcsoportban. A > 120 kg-os testtömegű betegek egy részénél alacsonyabb expozíciót észleltek, ami csökkent hatásosságoz eredményezhet. Ugyanakkor ez a megfigyelés korlátozott számú betegen alapul.

Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél nem észleltek a Ctrough-ban mutatkozó jelentős különbségeket a testtömeg alapján.

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) L-hisztidin

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin

Poliszorbát 20 (E432) Szorbit (E420) Injekcióhoz való víz

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt anyagokkal használható.

Bontatlan injekciós üveg

3 év

A felhasználhatósági időtartam alatt a nem megszúrt injekciós üvegben lévő készítmény egyetlen, legfeljebb 24 órás időszakon keresztül környezeti hőmérsékleten tárolható (≤ 30 °C). Ha a készítményt egyszer kivették a hűtőszekrényből, azt tilos visszatenni a hűtőszekrénybe (lásd 6.6 pont).

Előkészített fecskendő

A fecskendő kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 °C–8 °C), 24 órán át, majd ezt követően 15 °C–25 °C-on és környezeti megvilágítás mellett legfeljebb 12 órán át bizonyítottan fennmarad.

Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felbontás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

1800 mg daratumumabot tartalmazó, 15 ml oldat I. típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és rollnizott alumínium kupakkal, lepattintható védőlappal. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

A subcutan DARZALEX oldatos injekció kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és alkalmazásra kész.

A DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldatnak tisztának vagy opálosnak, valamint színtelennek vagy sárgának kell lennie. Ne használja fel, ha nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy egyéb idegen anyagok vannak benne.

A subcutan DARZALEX oldatos injekció kompatibilis polipropilénből vagy polietilénből készült fecskendővel, polipropilén, polietilén vagy poli(vinil-klorid) (PVC) subcutan infúziós szerelékekkel, valamint rozsdamentes acél transzfer- és injekciós tűkkel.

Bontatlan injekciós üveg

Vegye ki a subcutan DARZALEX oldatos injekciót tartalmazó injekciós üveget a hűtőszekrényből (2 °C–8 °C), és hagyja a környezet hőmérsékletére melegedni (≤30 °C). A fénytől való védelem érdekében a nem megszúrt injekciós üveg maximum 24 órán keresztül tárolható az eredeti dobozban, környező hőmérsékleten és környezeti megvilágításban. Közvetlen napfénytől elzárva tartandó! Ne rázza!

Előkészített fecskendő

Az adagoló fecskendőt kontrolláltan és validáltan aszeptikus körülmények között készítse elő! Szívjon fel egy fecskendőbe 15 ml-t az injekciós üvegből, amihez használjon egy szabályos, ferde hegyű

18G - 22G-s transzfer tűt, ezáltal csökkentve annak kockázatát, hogy a dugóból apró darabok szakadjanak ki. A dugót körülvevő kupak gyűrűjén belülre szúrja a tűt 90°-os szögben az injekciós üvegbe, és minimalizálja a szúrások számát, hogy elkerülje a dugó töredezését. Vizsgálja meg a fecskendő tartalmát, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, elszíneződés vagy egyéb idegen részecskék. Amint az injekciós üvegből felszívta a fecskendőbe, a subcutan DARZALEX oldatos injekciót legfeljebb 24 órán keresztül tárolja hűtőszekrényben, azt követően legfeljebb 12 órán keresztül 15 °C–25 °C-on és környezeti megvilágításban (lásd 6.3 pont). Ha hűtőszekrényben tárolja, beadás előtt hagyja az oldatot felmelegedni a környezet hőmérsékletére.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.