RALOXIBONE 60 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Felhasználási korlátok
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - RALOXIBONE 60 MG
A Raloxibone 60 mg filmtabletta a postmenopausalis osteoporosis megelőzésére és kezelésére alkalmazható. A csigolyatörések előfordulását szignifikánsan csökkenti, a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatása nem bizonyított.
A kezelés (Raloxibone 60 mg filmtabletta vagy más készítmények, például ösztrogének) egyedi kiválasztásakor figyelembe kell venni a menopausalis tüneteket, a méh- és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a cardiovascularis kockázatokat és kedvező hatásokat (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A javasolt adag naponta 1 tabletta per os, amely a nap bármely időszakában, étkezéstől függetlenül szedhető. Az osteoporosis kórtermészetéből következően a Raloxibone 60 mg filmtabletta hosszú távú alkalmazása javasolt.
Nőknél alacsony kalcium- és D-vitamin-tartalmú étrend esetén általában ajánlott ezeket az összetevőket pótolni.
Időskorúak:
Az időskor önmagában nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Vesekárosodás:
A Raloxibone 60 mg filmtablettát nem szabad súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén alkalmazni (lásd 4.3 pont). Közepes- és enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Raloxibone 60 mg filmtabletta alkalmazása elővigyázatosságot igényel.
Májkárosodás:
A Raloxibone 60 mg filmtablettát nem szabad májkárosodás esetén alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők:
A Raloxibone 60 mg filmtabletta alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. A Raloxibone-nak ebben a populációban nincs releváns alkalmazása.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Fogamzóképes nők esetében a készítményt nem szabad alkalmazni (lásd 4.6 pont).
Fennálló vagy az anamnézisben szereplő vénás thromboembolia (VTE), beleértve a mélyvénás trombózist, pulmonalis embolisatiót, illetve v. retinae thrombosist is.
Májkárosodás, cholestasis.
Súlyos vesekárosodás.
Tisztázatlan eredetű méhűri vérzés.
Endometrium-carcinomára utaló jel vagy tünet esetén a Raloxibone 60 mg filmtabletta alkalmazása nem javasolt, mivel ebben a betegségben a raloxifen biztonságos alkalmazását nem vizsgálták kielégítő módon.
A raloxifenhez a vénás thromboemboliás megbetegedések kialakulásának fokozott kockázata kapcsolódik, mely hasonló mértékű, mint a jelenleg használatos hormonpótló kezelés során észlelt veszély. Az előny/kockázat arányát mérlegelni kell a vénás thromboemboliás megbetegedések szempontjából veszélyeztetett betegek esetében. A Raloxibone 60 mg filmtabletta adását fel kell függeszteni minden olyan megbetegedésben vagy állapotban, amely hosszantartó immobilizációhoz vezet. Ilyen betegségek esetén a raloxifen-kezelést a legrövidebb időn belül, illetve a tervezett immobilizáció előtt 3 nappal abba kell hagyni, és a kezelést addig nem lehet újraindítani, amíg az immobilizációhoz vezető állapot meg nem szűnt, és a beteg nem lesz ismét teljesen mozgásképes.
Egy vizsgálatban, amelyet olyan postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan szívbetegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronariabetegség fokozott kockázata, a raloxifen nem befolyásolta a myocardialis infarctus, az akut coronaria szindróma következtében történő hospitalizáció, az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) vagy stroke incidenciáját a placebocsoporthoz képest. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett, melyet a raloxifennek tulajdonítottak. A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifen-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.8 pont). Ezt a tényt mérlegelni kell raloxifen felírásakor azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknek az anamnézisében stroke vagy a stroke egyéb jelentős kockázati tényezője, mint pl. TIA vagy pitvarfibrilláció szerepel.
Az endometrium proliferációja nem mutatható ki. A raloxifen-kezelés idején méhűri vérzés nem várható, előfordulása esetén azonban alapos szakorvosi kivizsgálás szükséges. A raloxifen-kezelés ideje alatt észlelt uterusvérzések két leggyakoribb oka az endometrium-atrófia és a benignus endometrium-polip volt. Azoknál a postmenopausában levő nőknél, akik 4 éven át részesültek raloxifen-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportnál 0,3% volt.
A raloxifen elsődlegesen a májban metabolizálódik. Cirrózisos vagy enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti A stádiumú) betegeknek adott egyszeri adag raloxifen 2,5-szer nagyobb plazmakoncentrációt eredményezett, mint a kontrollcsoportnál. Az emelkedés arányos volt az összbilirubin-koncentrációval. Ezért a raloxifen alkalmazása májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt. A kezelés során jelentkező májfunkciós laboratóriumi eltérések esetén a beteg rendszeres ellenőrzése szükséges (összbilirubin, gamma-glutamil-transzferáz (gamma-GT), alkalikus foszfatáz, aszpartát-amino-transzferáz (ASAT, GOT), alanin-amino-transzferáz (ALAT, GPT)).
Korlátozott számú klinikai adat arra utal, hogy azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében per os adott ösztrogén által kiváltott hypertriglyceridaemia (> 5,6 mmol/l) fordult elő, a raloxifen-kezelést a szérumtrigliceridek jelentős emelkedése kísérheti. Fenti anamnézisű betegek raloxifen-kezelése esetén indokolt a szérumtrigliceridek monitorozása.
A raloxifen-kezelés relatív ártalmatlanságát emlőkarcinómás betegeknél nem vizsgálták kielégítő módon. A raloxifen és a korai vagy előrehaladott stádiumú emlőkarcinóma kezelésében használatos gyógyszerek együttes alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok, ezért a Raloxibone 60 mg filmtablettát osteoporosis megelőzésére és kezelésére csak az emlőkarcinóma kezelésének és adjuváns terápiájának befejezése után javasolt adni.
Mivel a raloxifen szisztémás ösztrogénekkel történő együttadásával kapcsolatos biztonságossági tapasztalat korlátozott, ezért egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott.
A raloxifen nem hatékony a vasodilatatio („hőhullámok”) vagy a menopausa ösztrogénhiánnyal összefüggő egyéb tüneteinek kezelésében.
A Raloxibone 60 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény és kalcium-karbonát- vagy alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacidák egyidejű alkalmazása a raloxifen szisztémás expozícióját nem befolyásolja.
Bár a raloxifen és a warfarin együttadása egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem változtatja meg, a protrombinidő mérsékelten csökken, ezért a raloxifen és warfarin, vagy más kumarinszármazék egyidejű adagolása során a protrombinidő rendszeres ellenőrzése szükséges. Kumarinszármazékkal végzett antikoaguláns-kezelésben részesülő betegekben a raloxifen protrombinidőre gyakorolt hatása esetenként csak hetekkel a raloxifen-kezelés elkezdése után jelentkezik.
A raloxifen nem befolyásolja a metilprednizolon egyszeri adagjának farmakokinetikáját.
A raloxifen nincs hatással a digoxin steady state AUC értékére (a digoxin Cmax értékének növekedése nem haladja meg az 5%-ot).
Preventív és terápiás indikációjú klinikai vizsgálatokban értékelték az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a raloxifen plazmakoncentrációjára gyakorolt hatását. A gyakran együttesen alkalmazott készítmények közé tartozott a paracetamol, nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, ibuprofén, naproxén), per os antibiotikumok, H1- és H2-antagonisták és a benzodiazepinek. Egyidejű adásuk nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raloxifen plazmaszintjét.
A klinikai vizsgálat során lehetőség volt vaginális ösztrogénkészítmények alkalmazására, ha szükség volt a vaginaatrófia tüneteinek kezelésére. A raloxifennel kezelt betegek esetében nem kellett gyakrabban alkalmazni ezeket a készítményeket, mint a placebocsoportban.
In vitro, a raloxifen nem befolyásolta a warfarin, a fenitoin, illetve a tamoxifen kötődését.
A raloxifent nem szabad együtt alkalmazni kolesztiraminnal (vagy más anioncserélő gyantával), mely szignifikáns mértékben csökkenti a raloxifen felszívódását, valamint enterohepaticus forgalmát.
Bár az ampicillin a raloxifen plazma-csúcskoncentrációját csökkenti, a felszívódott raloxifen mennyisége és eliminációjának mértéke nem változik számottevően, ezért a két gyógyszert egyidejűleg is lehet adni.
A raloxifen alkalmazása valamelyest megnöveli a hormonkötő globulinok koncentrációját, mint például a nemihormonkötő fehérje (SHBG), a tiroxinkötő fehérje (TBG) és a kortikoszteroidkötő fehérje (CBG) koncentrációját, ami a megfelelő hormonok teljes koncentrációjának növekedését okozza, azonban nincs hatással a szabadhormon-szintekre.
Terhesség
A Raloxibone 60 mg filmtabletta csak postmenopausában lévő nőknek adható.
Fogamzóképes nőknél a Raloxibone 60 mg filmtabletta alkalmazása ellenjavallt. A raloxifen terhesség során alkalmazva magzati károsodást okozhat. Ha véletlenül terhesség alatt alkalmazzák, vagy a készítmény szedése alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a raloxifen, illetve a raloxifen metabolitja(i) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért szoptató nőknél klinikai alkalmazása nem javasolható. A Raloxibone 60 mg filmtabletta befolyásolhatja a csecsemő fejlődését.
A raloxifen nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A raloxifennel kezelt, postmenopausában lévő nők esetében a klinikai szempontból legfontosabb jelentett mellékhatások a vénás thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont), melyek a kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentkeztek.
b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázat a több mint 13 000 postmenopausában lévő nő kezelésére és megelőzésére vonatkozó vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és azok gyakoriságát tartalmazza, a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokkal együtt. A kezelés időtartama ezekben a vizsgálatokban 6‑60 hónap volt. A mellékhatások többsége általában nem tette szükségessé a terápia megszakítását.
A forgalomba hozatalt követő jelentések gyakoriságát olyan placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 15 234 beteg bevonásával, ebből 7601 beteg 60 mg raloxifent, 7633 pedig placebót kapott) alapján számították, melyekben a résztvevő postmenopausában lévő nők osteoporosisban vagy bizonyítottan coronariabetegségben szenvedtek, illetve esetükben a coronariabetegség fokozott kockázata állt fenn. A placebocsoportnál jelentett nemkívánatos események gyakoriságát nem vették figyelembe.
A prevenciós vizsgálati populációban a raloxifennel kezelt 581 beteg 10,7%-ánál, és a placebóval kezelt 584 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen mellékhatás miatt megszakítani. A terápiás vizsgálati populációban a raloxifennel kezelt 2557 beteg 12,8%-ánál, míg a placebóval kezelt 2576 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen klinikai nemkívánatos esemény következtében megszakítani.
A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetekNem gyakori: Thrombocytopeniaa |
| Idegrendszeri betegségek és tünetekGyakori: Fejfájás, beleértve a migrént isaNem gyakori: Halálos kimenetelű stroke |
| Érbetegségek és tünetekNagyon gyakori: Vasodilatatio (hőhullámok) Nem gyakori: Vénás thromboemboliás események, beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát, v. retinae thrombosist és a felületi vénák thrombophlebitisét is Artériás thromboemboliás reakcióka |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetekNagyon gyakori: Gastrointestinalis tüneteka, mint hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteiGyakori: Bőrkiütésa |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tüneteiGyakori: Lábikragörcsök |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetekGyakori: Emlőt érintő enyhe tüneteka, mint fájdalom, emlőmegnagyobbodás és érzékenység |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciókNagyon gyakori: Influenzás tünetek Gyakori: Perifériás ödéma |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeiNagyon gyakori: Emelkedett vérnyomása |
a Ezen mellékhatások a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapulnak.
c. Kiválasztott mellékhatások jellemzése
Placebóval kezelt betegekhez képest vasodilatatiós tünetek (hőhullámok) valamelyest gyakrabban jelentkeztek raloxifen adásakor (preventív indikációjú vizsgálatokban, 2-8 évvel a menopausa után raloxifennél 24,3%, placebónál 18,2%; terápiás indikációjú vizsgálatokban, ahol az átlagéletkor 66 év volt, raloxifennél 10,6%, placebónál 7,1%). Ez a mellékhatás leggyakrabban a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és ezen intervallum után ritkán jelent meg új tünetként.
Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet 10 101 olyan, postmenopausában lévő nő bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronariabetegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronariabetegség fokozott kockázata, a vasodilatatio (hőhullámok) előfordulása 7,8% volt a raloxifennel kezelt betegeknél, és 4,7% a placebóval kezelteknél.
Az összes placebokontrollos, raloxifent osteoporosisban értékelő klinikai vizsgálatra vonatkoztatva a vénás thromboemboliás esetek gyakorisága (beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőemboliát és v. retinae thrombosist is) 3,22 eset/1000 betegév (kb. 0,8%) volt. A raloxifennel kezelteknél mintegy 1,6-szeres relatív kockázatnövekedést (CI 0,95, 2,71) észleltek a placebóhoz képest. A thromboemboliás esemény kockázata a kezelés első négy hónapja alatt volt a legnagyobb. Felületes thrombophlebitis 1%-nál ritkábban fordult elő.
A RUTH-vizsgálatban a vénás thromboemboliás események a raloxifen-csoportban kb. 2% vagy 3,88 eset/1000 betegév, míg a placebocsoportban 1,4% vagy 2,70 eset/1000 betegév gyakorisággal következtek be. A RUTH-vizsgálatban az összes vénás thromboemboliás esemény relatív hazárdja (hazard ratio) HR=1,44 (1,06 – 1,95) volt. A felületes vénák thrombophlebitisének gyakorisága a raloxifen-csoportban 1%, míg a placebocsoportban 0,6% volt.
A RUTH-vizsgálatban a raloxifen a placebóhoz képest nem befolyásolta a stroke előfordulásának gyakoriságát. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett a raloxifennel kezelt nőknél.
A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifen-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.4 pont). Az 5,6 év átlagos követési időszakban 59 (1,2%), raloxifennel kezelt nő halt meg stroke következtében, míg a placebóval kezelt nők közül 39 (0,8%).
A másik észlelt mellékhatás a lábikragörcs volt (a prevenciós csoportban raloxifennél 5,5%, placebónál 1,9%-ban, a terápiás csoportban raloxifennél 9,2%, placebónál 6,0%-ban figyelték meg). A RUTH-vizsgálatban lábikragörcsöt a raloxifennel kezelt betegek 12,1%-ánál, és a placebóval kezeltek 8,3%-ánál figyeltek meg.
Influenzás tüneteket a raloxifennel kezelt betegek 16,2%-ánál, a placebocsoport 14,0%-ánál írtak le.
A perifériás ödéma jelentkezése statisztikailag a szignifikancia (p>0,05) szintjét nem érte el, de nagymértékben dózisfüggő volt. A preventív indikációjú vizsgálati csoportban előfordulása raloxifen mellett 3,1%, placebo mellett 1,9%, a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban raloxifen mellett 7,1%, placebo mellett 6,1% volt.
A RUTH-vizsgálatban a perifériás ödéma a raloxifennel kezelt betegek 14,1%-ánál és a placebóval kezeltek 11,7%-ánál fordult elő, ez statisztikailag szignifikáns különbség volt.
A raloxifent osteoporosisban értékelő placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a thrombocytaszám enyhe mértékű (6-10%-os) csökkenését is leírták raloxifen-kezelés alatt.
Ritkán leírtak mérsékelt ASAT- (aszpartát-amino-transzferáz) és/vagy ALAT- (alanin-amino-transzferáz)-szintemelkedést, ahol a raloxifen-kezelés oki szerepe nem volt kizárható. A placebocsoportnál is hasonló szintnövekedést írtak le.
Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronariabetegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronariabetegség fokozott kockázata, a cholelithiasis, mint további mellékhatás, a raloxifennel kezelt betegek 3,3%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 2,6%-ánál fordult elő. A cholecystectomiák aránya nem különbözött statisztikailag szignifikáns mértékben a raloxifen-csoport (2,3%) és a placebocsoport (2,0%) között.
Néhány klinikai vizsgálatban összehasonlították a raloxifen-kezelést (n=317) a folyamatos kombinált hormonpótló (HRT) kezeléssel (n=110) vagy a ciklikus hormonpótló kezeléssel (n=205). A raloxifennel kezelt nőknél az emlőt érintő tünetek és az uterusvérzés szignifikánsan ritkábban fordult elő, mint a másik két csoportnál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Néhány klinikai vizsgálat során napi 600 mg-ig terjedő dózisokat alkalmaztak 8 héten át és napi 120 mg-os dózisokat 3 éven át. A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek raloxifen-túladagolásokat.
120 mg-ot meghaladó egyszeri bevétel esetében felnőtteknél a jelentett tünetek között lábikragörcs és szédülés szerepelt.
Kétévesnél fiatalabb gyermekeknél történt véletlen túladagolásnál a maximális jelentett adag 180 mg volt. Gyermekeknél a véletlen túladagolás tünetei a következők voltak: ataxia, szédülés, hányás, bőrkiütés, hasmenés, tremor és kipirulás, valamint az alkalikus foszfatáz értékének emelkedése.
A legnagyobb túladagolás adagja megközelítőleg 1,5 g volt. Nem jelentettek a túladagolással kapcsolatosan haláleseteket.
A raloxifennek nincs specifikus antidotuma.
Farmakológiai tulajdonságok - RALOXIBONE 60 MG
Farmakoterápiás csoport: szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM). ATC kód: G03XC01
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Mint szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM), a raloxifen szelektív agonista- vagy antagonistahatású az ösztrogénérzékeny szövetekben. Míg a csontokon, és bizonyos mértékben a koleszterin-anyagcsere vonatkozásában (csökkenti az össz- és LDL-koleszterinszintet) agonistaként hat, addig a hypothalamusban, az uterusban és az emlőszövetben nem agonista hatású.
Az ösztrogénhez hasonló biológiai hatását – az ösztrogénreceptorokhoz nagy affinitással kötődve – a génexpresszió szabályozásával fejti ki. Ez a kötődés a különböző szövetekben az ösztrogénfüggő gének eltérő mértékű expresszióját eredményezi. Az adatok szerint az ösztrogénreceptorok a génexpressziót legalább két különböző mechanizmus útján szabályozzák, amelyek ligand-, szövet- és/vagy génspecifikusok.
-
Hatása a csontrendszerre
A menopausa utáni csökkent ösztrogénszint hatására a csontreszorpció és a törések veszélye jelentősen fokozódik. A csontvesztés különösen gyors a menopausa első 10 évében, amikor a reszorpciós csontvesztéssel az annak kompenzációjaként fokozódó csontképződés nem tud lépést tartani.
Ugyancsak az osteoporosis kialakulásának veszélyével jár a korai menopausa; osteopenia (legalább 1 SD-vel a max. csonttömeg alatt); vékony testalkat; kaukázusi vagy ázsiai etnikum; családi anamnézisben szereplő osteoporosis. A pótló jellegű kezelések általában visszafordítják a nagymértékű csontfelszívódási folyamatot. A raloxifen-kezelés postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőkben csökkenti a csigolyatörések előfordulását, segít megőrizni a csonttömeget és növeli a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD-értéket).
A fenti kockázati tényezők alapján az osteoporosis prevenciója raloxifennel a következő esetekben javasolt: a menopausát követő 10 éven belül, ha a csigolya BMD 1,0-2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél, figyelembe véve az osteoporotikus törések magas kockázatát a betegek élete során. Hasonlóképpen, az osteoporosis kezelése raloxifennel a következő esetekben javasolt: ha a csigolya BMD 2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél és/vagy BMD-értéktől függetlenül csigolyatörés esetén.
-
Törések előfordulási gyakorisága. Egy 7705 postmenopausalis (átlagéletkor 66 év), osteoporosisos, illetve ehhez társuló törést elszenvedett nőre kiterjedő vizsgálatban a 3 éves raloxifen-kezelés a csigolyatörések előfordulását az első esetben 47%-kal (RR 0,53, CI 0,35, 0,79, p<0,001), a második esetben 31%-kal (RR 0,69, CI 0,56, 0,86, p<0,001) csökkentette. Ezen vizsgálatban 45 osteoporosisos nőbeteg kezelése volt szükséges ahhoz, hogy 3 éves raloxifen-terápia során 1 vagy több új vertebralis törés megelőzése kimutatható legyen. Amennyiben az osteoporosis már csigolyatöréssel is társult, 15 nő kezelése szükséges ahhoz, hogy 1 vagy több vertebralis fractura megelőzhető legyen. 4 évig tartó raloxifen-kezelés az osteoporosisban szenvedő betegek esetében 46%-kal (RR 0,54, CI 0,38, 0,75), azon betegekben pedig, akiknél az osteoporosis csigolyatöréssel társult, 32%-kal (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) csökkentette a csigolyatörések előfordulási gyakoriságát.
A kezelés negyedik évében a raloxifen 39%-kal (RR 0,61, CI 0,43, 0,88) csökkentette az új vertebralis törések kockázatát. Az extravertebralis törésekre gyakorolt hatása még nem bizonyított. A negyedik évtől a nyolcadik évig a betegek szedhettek biszfoszfonátokat, kalcitonint és fluoridot és a fenti vizsgálatban résztvevő betegek mindegyike részesült kalcium- és D-vitamin-pótlásban.
A RUTH-vizsgálatban az összes, tüneteket okozó törést másodlagos végpontként gyűjtötték össze. A raloxifen a tüneteket okozó csigolyatörések előfordulását 35%-kal csökkentette a placebóhoz képest (HR 0,65; CI 0,47 0,89). Ezeket az eredményeket befolyásolhatták a vizsgálat megkezdésekor a BMD‑ben és a meglévő csigolyatörésekben lévő különbségek. Az új, nem vertebrális törések előfordulási gyakoriságában nem volt különbség a terápiás csoportok között. A vizsgálat teljes időtartama alatt megengedett volt az egyéb, csontokra ható készítmények egyidejű alkalmazása.
-
Csontsűrűség (BMD). A két éven át tartó napi egyszeri raloxifen-kezelés hatékonyságát postmenopausalis nőkben (60 éves életkor alatti, 2-8 éve menopausában lévő, intakt uterusú vagy hysterectomizált) vizsgálták. A három vizsgálatba 1764 postmenopausalis nőt vontak be, akiket raloxifennel és kalciummal vagy placebóval és kalciummal kezeltek. Az egyik vizsgálatban hysterectomizált nők vettek részt. A raloxifen a placebóhoz képest szignifikánsan (átlagosan 2%-kal) növelte a csípő és a csigolyák csontsűrűségét (BMD), valamint a teljes test csonttömegét. Hasonló BMD-növekedést észleltek a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban is, akik akár 7 évig részesültek raloxifen-kezelésben. A prevenciós vizsgálatokban a raloxifen alkalmazása alatt a csigolyák csontsűrűsége az esetek 63%-ában növekedett, 37%-ában csökkent; a csípő BMD-értéke pedig az esetek 71%-ában emelkedett, 29%-ában csökkent.
-
Kalcium-anyagcsere. A raloxifen az ösztrogénhez minőségileg hasonló módon befolyásolja a csontátépülés folyamatát, valamint a kalcium-anyagcserét. Napi 60 mg raloxifen adása csökkentette a csontreszorpciót, illetve pozitív kalciumegyensúlyt eredményezett, melyek elsősorban a vizelettel történő kisebb kalciumvesztés következményei.
-
Hisztomorfometria (csontminőség). Az ösztrogénhez hasonlóan a raloxifen-kezelés a csontminőséget nem változtatja meg, a hisztológiai vizsgálatok normális eredményt adtak, a csontmineralizáció zavara, a csontstruktúra károsodása, illetve csontvelőfibrosis nem volt észlelhető.
A raloxifen csontreszorpciót csökkentő hatása a következőkben nyilvánul meg: a csontanyagcsere biokémiai markerei csökkennek a szérumban és a vizeletben, a jelzett kalciummal végzett kinetikus vizsgálatok a csontreszorpció csökkenését mutatják, a BMD növekszik, a törések gyakorisága csökken.
-
Hatása a lipidanyagcserére és a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra
Napi 60 mg dózisban alkalmazott raloxifen szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (3-6%) és LDL-koleszterinszintet (4-10%). A legnagyobb mértékű csökkenés azoknál volt megfigyelhető, akiknél a legmagasabb volt a kiindulási koleszterinszint. A HDL-koleszterin és a triglicerid-koncentrációk változása nem volt szignifikáns mértékű. 3 éves raloxifen-kezelést követően a fibrinogénszint 6,71%-kal csökkent. Az osteoporosis-terápiás vizsgálatban résztvevőknél szignifikánsan kevesebb esetben volt szükség lipidcsökkentő kezelésre, mint a placebocsoportban.
Nyolcéves raloxifen-kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben a cardiovascularis események kockázatát az osteoporosis terápiájának vizsgálatában. Hasonlóan, a RUTH-vizsgálatban a raloxifen nem befolyásolta a myocardialis infarctus, a hospitalizációt igénylő akut coronaria szindróma, a stroke vagy az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) incidenciáját a placebóhoz képest (a fatális stroke kockázatának növekedését illetően lásd 4.4 pont).
Raloxifen-kezelés alatt a vénás thromboembolia relatív kockázata placebóhoz képest 1,60 (CI 0,95, 2,71), az ösztrogénhez vagy hormonpótló kezeléshez képest 1,0 (CI 0,3, 6,2) volt. A thromboemboliás események kockázata a kezelés első négy hónapjában volt a legnagyobb.
-
Hatása az endometriumra és a medencefenékre
Klinikai vizsgálatokban a raloxifennek nem volt serkentő hatása a postmenopausalis endometriumra. Placeboval összehasonlítva a raloxifenhez nem társult pecsételő vérzés, méhvérzés vagy endometrium hyperplasia. 831 kezelt nő közel 3000 transvaginális ultrahangvizsgálatát értékelték. A raloxifennel kezelt nők endometrium-vastagsága nem különbözött a placebocsoportétól. Hároméves, napi 60 mg raloxifen-kezelés alatt az endometrium vastagságának 5 mm-t elérő növekedését a raloxifennel kezeltek (211 nő) 1,9%-ában, a placebóval kezeltek (219 nő) 1,8%-ában észlelték transvaginalis szonográfiás vizsgálattal. A méhvérzések előfordulása nem különbözött a két csoport között.
A hat hónapig tartó raloxifen-kezelés (60 mg/nap) után végzett endometrium-biopsia minden esetben nonproliferatív jellegű endometriumra utalt. Ezenfelül az ajánlott napi raloxifen-adag 2,5-szeresét alkalmazó vizsgálat során sem volt kimutatható endometrium-proliferáció és a méh méretének növekedése.
Az osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban 4 éven keresztül évente vizsgálták az endometrium vastagságát a vizsgált betegek egy alcsoportjában (1644 betegben). 4 éves raloxifen-terápiát követően a raloxifennel kezelt nőknél a mért értékek nem tértek el a kiindulási értéktől. A raloxifennel és a placebóval kezelt nők között a pecsételő vérzések és a hüvelyváladékozás előfordulása nem különbözött. Kevesebb raloxifennel kezelt nő esetében volt szükség sebészeti beavatkozásra uterus prolapsus miatt, mint a placebocsoportban. A 3 éves raloxifen-kezelést követő biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a raloxifen-terápia nem fokozza a medencefenék relaxációját és az emiatt szükségessé váló műtétek számát.
Raloxifen 4 éves alkalmazását követően az endometrium- ill. ovariumkarcinóma kockázata nem fokozódott. Azokban a postmenopausában levő nőkben, akik 4 évig részesültek raloxifen-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportban 0,3% volt.
-
Hatása az emlőszövetre
A raloxifen nem serkenti az emlő szöveteit. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a raloxifen alkalmazása nem okozott gyakoribb és súlyosabb emlőpanaszt (mellfeszülés, érzékenység, fájdalom), mint a placebo.
A 4 éve tartó, 7705 beteget bevonó, osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban a raloxifen-terápia az összes emlőkarcinóma kockázatát 62%-kal (RR 0,38; CI 0,21, 0,69), az invazív emlőkarcinóma kockázatát 71%-kal (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) és az invazív ösztrogénreceptor (ER)-pozitív emlőkarcinóma kockázatát 79%-kal (RR 0,21, CI 0,07, 0,50) csökkentette placebohoz képest. Az ER-negatív emlőkarcinómák kockázatát a raloxifen nem befolyásolja. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a következtetést, hogy a raloxifen nem fejt ki intrinsic ösztrogénaktivitást az emlőszövetben.
-
Hatása a kognitív funkciókra
Nem írtak le kedvezőtlen hatást a kognitív funkciókra.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazás esetén a raloxifen gyorsan felszívódik. A dózis mintegy 60%-a felszívódik. A preszisztémás glükuronidáció kifejezett. A raloxifen abszolút biohasznosulása 2%. A raloxifen és a glükuronidmetabolitok enterohepatikus körforgalma és az egymás közötti szisztémás átalakulás határozza meg a maximális plazmakoncentráció elérésének idejét és a biohasznosulást.
Eloszlás
A szövetekben a raloxifen kiterjedten eloszlik. Az eloszlás mértéke nem dózisfüggő. A raloxifen jelentős mértékben (98-99%) kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A raloxifen first pass átalakulása igen kifejezett, a glükuronid-konjugáció eredményeképp raloxifen-4’-glükuronid, raloxifen-6’-glükuronid, illetve raloxifen-6’,4 -diglükuronid képződik. Más metabolit képződése nem volt kimutatható. A raloxifen és glükuronidmetabolitok együttes koncentrációjából a raloxifen 1%-nál kevesebbet tesz ki. A raloxifen-szintet az enterohepatikus körforgalom tartja fenn, a felezési idő 27,7 óra.
Az egyszeri orális dózisban adott raloxifen kinetikai vizsgálatának eredményeiből következtetni lehet a többszöri adag farmakokinetikájára. A raloxifen-dózis növelése a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) arányosnál kisebb mértékű emelkedését eredményezi.
Elimináció
A raloxifen, illetve a glükuronidmetabolitok jelentős része 5 napon belül, elsősorban a széklettel kiürül, míg a vizelettel kevesebb, mint 6% kerül kiválasztásra.
Speciális betegcsoportok
Veseelégtelenség - A teljes dózis kevesebb, mint 6%-a kerül kiválasztásra a vizelettel. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a zsírmentes testtömeghez igazított kreatinin-clearance 47%-os csökkenésekor a raloxifen clearance értéke 17%-kal, metabolitjainak clearance értéke 15%-kal csökkent.
Májelégtelenség - Összehasonlították cirrhosisos és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A) betegeknél mért egyszeri adag raloxifen farmakokinetikáját az egészségesekével. A raloxifen plazmakoncentrációi kb. 2,5-szer magasabbak voltak, mint a kontrollcsoportban, és korreláltak a bilirubinszintekkel.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
