LENVATINIB STADA 4 MG KEMÉNY KAPSZULA

Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)

A monoterápiában adott Lenvatinib Stada radioaktív jódra (radioactive iodine, RAI) refrakter, progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált (papillaris/follicularis/Hürthle-sejtes) pajzsmirigy-carcinoma (differentiated thyroid carcinoma, DTC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

A monoterápiában adott Lenvatinib Stada előrehaladott vagy nem reszekálható hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott korábbi szisztémás kezelést nem kapott felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont).

Endometriumcarcinoma (EC)

A pembrolizumabbal együtt adott Lenvatinib Stada előrehaladott vagy kiújuló endometriumcarcinoma (EC) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, bármilyen protokoll szerint adott platinatartalmú terápia alatt vagy után a betegség progressziója lépett fel, és akiknél kuratív műtét vagy sugárkezelés nem alkalmazható.

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A Lenvatinib Stada előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelésére javallott felnőtteknél:

• pembrolizumabbal kombinációban, első vonalbeli kezelésként (lásd 5.1pont).

• everolimusszal kombinációban, egy korábbi, vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) támadáspontú terápia után (lásd 5.1pont).

A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell indítania és felügyelnie.

Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib adagolásának megszakítása vagy dózisának csökkentése előtt az orvosnak optimális kezelést kell megkezdenie. A gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell a vesekárosodás, illetve a veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4pont).

Adagolás

Ha a beteg kihagy egy lenvatinib-dózist, és nem tudja 12órán belül bevenni, akkor az adott dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos időben kell bevenni.

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg, illetve amíg elviselhetetlen toxicitás nem lép fel.

RCC-ben a Lenvatinib Stada pembrolizumabbal való kombinált alkalmazása esetén a lenvatinib‑kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kell folytatni. A pembrolizumab‑kezelést a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig, vagy a pembrolizumabra meghatározott maximális kezelési időtartamig kell folytatni.

Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)

A lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 24mg (azaz két 10mg‑os kapszula és egy 4mg‑os kapszula). A napi dózist a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Dózismódosítás és a kezelés leállítása DTC esetén

A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib‑kezelés leállítását (lásd 4.4pont). Az enyhe – közepesen súlyos (pl. 1.vagy 2.súlyossági fokú) mellékhatások általában nem indokolják a lenvatinib‑kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére is elviselhetetlenek a beteg számára. A súlyos (pl. 3.súlyossági fokú) vagy elviselhetetlen mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé, a reakció 0–1.súlyossági fokúra, vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig.

Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 5.táblázat) a mellékhatás 0–1.súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 1.táblázatban javasolt, csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

60kg alatti testtömegű betegek számára a lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 8mg (két 4mg‑os kapszula); ≥60kg testtömegű betegek számára pedig naponta egyszer 12mg (három 4mg‑os kapszula). A dózismódosítások kizárólag a megfigyelt toxicitásokon alapulnak, nem pedig a kezelés alatti testtömegváltozáson. A napi dózist szükség szerint módosítani kell a dózis/toxicitás kezelési tervnek megfelelően.

Dózismódosítás és a kezelés leállítása HCC esetén

Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib‑kezelés leállítását. Az enyhe – közepesen súlyos (például 1.vagy 2.súlyossági fokú) mellékhatások általában nem indokolják a lenvatinib‑kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére is elviselhetetlenek a beteg számára. A lenvatinib okozta toxicitásokat lásd az 5.táblázatban. A monitorozás, a dózis módosításának és a kezelés leállításának részleteit a 2.táblázat tartalmazza.

Endometriumcarcinoma (EC)

A lenvatinib ajánlott dózisa naponta egyszer 20mg, szájon át; kombinációban vagy 3hetente 200mg, vagy 6hetente 400mg dózisú pembrolizumabbal, melyet intravénás infúzióban adnak be, 30perc alatt. A kombinált kezelést az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig kell folytatni (lásd 5.1pont).

Az adagolás további részleteiről olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

Dózismódosítás és a kezelés leállítása EC esetén

A lenvatinib adagolásával összefüggő toxicitásokat lásd az 5.táblázatban. A lenvatinib pembrolizumabbal történő együttes adásakor szükség esetén a lenvatinib‑kezelés megszakítható, a dózis módosítható vagy a lenvatinib-kezelés leállítható (lásd 3.táblázat).

A pembrolizumab‑kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában található utasításoknak megfelelően kell végezni. A pembrolizumab dóziscsökkentése nem javasolt.

Vesesejtes carcinoma (RCC)

Lenvatinib pembrolizumabbal kombinációban, első vonalbeli kezelésként

A lenvatinib ajánlott dózisa naponta egyszer 20mg (két 10mg‑os kapszula) szájon át, kombinációban vagy 3hetente 200mg, vagy 6hetente 400mg dózisú pembrolizumabbal, melyet 30percen át tartó intravénás infúzió formájában adnak be. A lenvatinib napi dózisa szükség szerint módosítandó a dózis/toxicitás kezelési terv alapján.

A pembrolizumab adagolási információiért lásd a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

Lenvatinib everolimusszal kombinálva, másodvonalbeli kezelésként

A lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 18mg (egy 10mg‑os kapszula és két 4mg‑os kapszula) szájon át adagolva, naponta egyszeri 5mg everolimusszal kombinálva. A lenvatinib, valamint – szükség esetén – az everolimusz napi dózisát a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Az everolimusz adagolási információiért lásd az everolimusz-készítmény alkalmazási előírását.

A kezelést addig kell folytatni, amíg az klinikai szempontból előnyös, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Dózismódosítás és a kezelés leállítása RCC esetén

A mellékhatások kezelését lásd a Dózismódosítás és a kezelés leállítása DTC esetén című részben.

Vélhetően a lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 5.táblázat) a mellékhatás 0–1.súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést a 4.táblázatban javasolt, csökkentett lenvatinib-dózissal kell folytatni.

Amennyiben pembrolizumabbal kombinálva alkalmazzák, szükség szerint az egyik vagy mindkét gyógyszer szedését meg kell szakítani. Szükség esetén a lenvatinib‑kezelést fel kell függeszteni, csökkenteni kell a dózist vagy le kell állítani a terápiát. A pembrolizumab‑kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában lévő útmutatás alapján kell végezni. A pembrolizumab esetén nem javasolt a dóziscsökkentés.

Vélhetően az everolimusz okozta toxicitások esetén a kezelést fel kell függeszteni, az adagolást kétnaponta történő alkalmazásra kell csökkenteni, vagy le kell állítani a terápiát (az adott mellékhatások esetén a dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatokat lásd az everolimusz-készítmény alkalmazási előírásában).

A vélhetően mind a lenvatinibbel, mind az everolimusszal összefüggő toxicitások esetén a lenvatinib-dózist kell csökkenteni (lásd: 4.táblázat) az everolimusz dózisának csökkentése előtt.

Minden indikáció (DTC, HCC, EC, RCC)

Dózismódosítást igénylő mellékhatások

Különleges betegcsoportok

DTC

A 75éves és idősebb, az ázsiai rasszba tartozó, a társbetegség(ek)ben (például hypertonia és máj- vagy vesekárosodás) szenvedő, illetve a 60kg alatti testtömegű betegek kevésbé tolerálják a lenvatinibet (lásd 4.8pont). A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél az ajánlott 24mg‑os dózissal kell megkezdeni a kezelést, majd a továbbiakban pedig az egyéni tolerancia alapján kell módosítani a dózist.

HCC

Úgy tűnik, hogy a 75éves és idősebb, a fehér bőrű rasszba tartozó vagy a nőbetegek,illetve akiknél a kiindulási májkárosodás súlyosabb (6‑os Child–Pugh Apontszám, az 5‑öshöz képest), kevésbé tolerálják a lenvatinibet.

A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő HCC‑s betegek kivételével a kezelést <60kg testtömeg esetén a javasolt 8mg‑os kezdő dózissal (két 4mg‑os kapszula), ≥60kg testtömeg esetén pedig 12mg‑os kezdő dózissal (három 4mg‑os kapszula) kell megkezdeni. Ezt követően az egyéni tolerabilitás alapján kell a dózist módosítani.

RCC

A 65éves vagy annál idősebb, magasvérnyomás-betegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegek úgy tűnik, kevésbé tolerálják a lenvatinibet (lásd 4.8pont).

A különleges betegcsoportok többségére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a lenvatinib és everolimusz kombinációjára vonatkozóan. A következő információk DTC‑ben szenvedő betegeknél, az önmagában alkalmazott lenvatinibbel kapcsolatos klinikai tapasztalatokból származnak.

A súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél a kezelést pembrolizumabbal kombinációban a lenvatinib napi 20mg‑os dózisával ajánlott megkezdeni, míg naponta egyszer 5mg everolimusszal kombinációban a lenvatinib 18mg‑os dózisával ajánlott kezdeni a kezelést. A dózist a továbbiakban az egyéni tolerabilitás alapján kell módosítani.

A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával történő kezeléssel kapcsolatos klinikai tapasztalatokról szóló információkat lásd a 4.8pontban.

Hypertoniás betegek

A lenvatinib‑kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4és 4.8pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

DTC

Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 14mg. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. Lásd még 4.8pont.

HCC

A HCC-vizsgálatba bevont betegpopulációkban nem volt szükség a májfunkció miatti dózismódosításra enyhe fokú (Child–PughA) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló, igen korlátozott mennyiségű adat nem elegendő ahhoz, hogy adagolási ajánlást lehessen adni a közepesen súlyos fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő HCC‑s betegek számára. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4és 5.2pont). A lenvatinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért náluk nem ajánlott az alkalmazás.

EC

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásáról csak korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre. Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása. Súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10mg. A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé.

RCC

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásáról. Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása a májfunkció alapján. Súlyos fokú (Child‑PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10mg. Kérjük, olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását a májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.8pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincsenek adatok a lenvatinib és everolimusz kombinációjának alkalmazásáról. Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdő dózisának módosítása. Súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10mg, amelyet az everolimusz-készítmény alkalmazási előírásában a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára ajánlott everolimusz-dózissal kombinációban kell szedni. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.8pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

DTC

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 14mg. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.8pont).

HCC

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem kell módosítani a dózist a vesefunkció miatt. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolási ajánlást lehessen adni a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő HCC‑s betegek számára.

EC

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10mg lenvatinib. Kérjük, olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott.

RCC

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10mg lenvatinib. Kérjük, olvassa el a pembrolizumab- vagy az everolimusz-készítmény alkalmazási előírását a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerabilitás alapján további dózismódosítás válhat szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.8pont).

Idősek

Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75éves és idősebb betegek esetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8pont).

Gyermekek és serdülők

A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2éves és <18éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

A lenvatinib nem alkalmazható 2évesnél fiatalabb gyermekeknél az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt (lásd 5.3pont).

Etnikai hovatartozás

A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akik nem a fehér bőrű vagy az ázsiai rasszba tartoznak (lásd 4.8pont).

60kg alatti testtömeg

RCC

A testtömeg alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 60kg alatti testtömegű, RCC‑ben szenvedő betegek lenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezeléséről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.8pont).

Teljesítménystátusz

RCC

A 2‑es vagy magasabb ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz-pontszámmal rendelkező betegeket kizárták a 205‑ös számú RCC-vizsgálatból (lásd 5.1pont). A 70‑nél alacsonyabb KPS- (Karnofsky Performance Status) értékkel rendelkező betegeket kizárták a 307‑es számú (CLEAR) vizsgálatból. Az előny/kockázat-profilt ezeknél a betegeknél nem értékelték.

Az alkalmazás módja

A lenvatinib peros alkalmazandó. A kapszulá(ka)t mindennap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben, vagy attól függetlenül (lásd 5.2pont). A kapszula tartalmával való ismétlődő érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.

A lenvatinib kapszulá(ka)t egészben, vízzel kell lenyelni. A nyelési nehézségekkel küzdő betegeknél, akik nem tudják lenyelni a kemény kapszulát, a Lenvatinib STADA helyett más, lenvatinib-tartalmú gyógyszert kell alkalmazni.

A pembrolizumabbal való együttes alkalmazásról olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6pont).

Hypertonia és hypertensio

A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertensióról számoltak be, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A lenvatinib‑kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib‑kezelés megkezdése előtt legalább 1héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Nem megfelelően kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aortadissectióról számoltak be. Fontos a hypertensio korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának megszakítása és csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás megállapításakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1hetes lenvatinib‑kezelés után, majd az első 2hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre tekintettel kell kiválasztani, és a standard orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél, emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdeni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával. Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertensiót a 6.táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF‑jelátviteli út gátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a normotenzív betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását idézheti elő. A lenvatinib‑kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Proteinuria

Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A vizelet proteintartalmát rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel (tesztcsík) legalább 2+mértékű proteinuria észlelhető, az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib‑kezelést le kell állítani.

Hepatotoxicitás

DTC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, hepaticus mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt DTC‑s betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn.

A REFLECT vizsgálatban lenvatinibbel kezelt HCC‑s betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a májjal kapcsolatos mellékhatásokról, például hepaticus encephalopathiáról és májelégtelenségről (beleértve a halálos kimenetelű reakciókat is) (lásd 4.8pont), mint a szorafenibbel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabb volt a májkárosodás és/vagy nagyobb volt a máj tumorterhelése, nagyobb volt a hepaticus encephalopathia és a májelégtelenség kialakulásának kockázata. A hepaticus encephalopathia gyakrabban fordult elő 75éves és idősebb betegeknél is. Körülbelül a májelégtelenség-események felét, valamint a hepaticus encephalopathiás esetek egyharmadát olyan betegeknél jelentették, akiknek a betegsége progrediált.

A közepesen súlyos fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő HCC‑s betegekről az adatmennyiség igen korlátozott, és jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő HCC‑s betegekről. Mivel a lenvatinib elsősorban a hepaticus metabolizmussal eliminálódik, közepesen súlyos – súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció emelkedésére lehet számítani.

EC esetében a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT). Lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt EC‑s betegeknél májelégtelenségről és hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2és 5.2pont). A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2hónapban 2hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. A HCC‑s betegeket monitorozni kell a májfunkció romlásának – beleértve a hepaticus encephalopathiát is – észlelése érdekében. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2pont).

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében alkalmazandó adagolási ajánlásokat lásd a 4.2pontban. Kérjük, olvassa el az 5.2pontot is.

Veseelégtelenség és vesekárosodás

Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulási kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszerre ható gyógyszert kapó betegeknél körültekintően kell eljárni, mivel náluk potenciálisan nagyobb a veseelégtelenség kockázata a kombinált kezelés esetén. Szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2és 5.2pont).

Hasmenés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A kiszáradás megelőzése érdekében a hasmenés azonnali gyógyszeres kezelését kell megkezdeni. A gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4.súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib‑kezelést le kell állítani.

Szívműködési zavar

A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd 4.8pont). A betegeket ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, mivel az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES‑ről, más néven RPLS‑ről számoltak be (<1%; lásd 4.8pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenesség(ek) tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertensio állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat (MRI) szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4pont, Hypertonia és hypertensio). A PRES okozta jeleket vagy tüneteket mutató betegeknél az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Artériás thromboembolia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak és myocardialis infarctus) (lásd 4.8pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az elmúlt 6hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél az alkalmazás elővigyázatosságot igényel. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib‑kezelést le kell állítani.

Vérzés

Tumor okozta súlyos vérzésről, köztük halálos kimenetelű vérzés fellépéséről számoltak be klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során súlyos és halálos kimenetelű arteria carotis-vérzést gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC‑ben vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét figyelembe kell venni a tumor lenvatinib‑terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például tracheooesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Halálos kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél – volt köztük olyan, akinél jelen volt agyi metasztázis, és olyan is, akiknél nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációjú vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés) is beszámoltak.

Egy esetben jelentettek halálos kimenetelű májtumorvérzést, egy HCC‑s betegnél.

A májcirrhosisos betegeknél szűrést kell végezni az oesophagealis varixok megállapítására, majd ezeket a standard ellátás szerint kezelni kell a lenvatinib‑kezelés megindítása előtt.

Vérzés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2pont, 5.táblázat).

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés. Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2pont).

Nem gastrointestinalis típusú fistula

Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződés, illetve fistulamegnagyobbodás (például trachealis, tracheooesophagealis, oesophagealis, cutan és a női genitalis tractust érintő fistulák) eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak – egyértelmű bronchopleuralis fistulával együtt, de anélkül is. Egyes esetekben a fistula és a pneumothorax kialakulása együtt jelentkezett a tumor regressziójával, illetve nekrózisával. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázis szintén fokozhatja a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib‑kezelés – a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében – nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséggel járó fistula, illetve bármilyen, 4.súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre annak hatásáról, amikor egyéb események kezelésekor az adagolás megszakítása vagy dóziscsökkentés történt, néhány esetben viszont súlyosbodást figyeltek meg, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A QT‑intervallum megnyúlása

A QT-/QTc‑intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Az elektrokardiogramot a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen, minden betegnél ellenőrizni kell, kiemelt figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT‑intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III.csoportba tartozó antiaritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását 500ms‑nál nagyobb QT‑intervallum-megnyúlás esetén el kell halasztani. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc‑intervallum <480ms‑ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.

Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT‑intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell az elektrolitszinteket (magnézium, kálium és kalcium). A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib‑kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint meg kell szakítani, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, EKG-elváltozások jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.

A thyroideastimuláló hormon szuppressziójának csökkenése / a pajzsmirigyműködés zavara

Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8pont). A lenvatinib‑kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt mindvégig rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist – az euthyreoid állapot fenntartása érdekében – a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy-szuppressziót (lásd 4.8pont). A thyroideastimulálóhormon- (TSH-) szintet rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigyhormon alkalmazását a megfelelő TSH‑szint elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően.

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib-kezelés átmeneti felfüggesztését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésére kell alapozni a döntést a lenvatinib-kezelés folytatásáról.

Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ)

Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz-gátlót, mTOR-gátlót) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni.

Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib‑kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátot kaptak, vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A lenvatinib TLS‑t okozhat, amely halálos kimenetelű is lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidráció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és klinikai indokoltság szerint kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidrálást.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és még egyhónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.

Különleges betegcsoportok

A nem fehér bőrű és nem az ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75éves vagy idősebb betegekről kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib elővigyázatossággal alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idősebb betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent (lásd 4.8pont).

A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb antineopláziás kezelések utáni alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potencális kockázata, ha nem telik el elegendő kimosási idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kimosási időtartam 4hét volt.

Az ECOG PS ≥2értékkel rendelkező DCT‑s, HCC‑s és EC‑s betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (kivéve pajzsmirigyrák esetén).

Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre

Kemoterápiás szerek

Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három hatóanyag közül egyiknél sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára.

Ezenkívül RCC‑ben szenvedő betegeknél a lenvatinib farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott everolimusz‑kezelés sem befolyásolta jelentősen.

A lenvatinib hatása más gyógyszerekre

CYP3A4-szubsztrátok

Egy gyógyszerkölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4- és P-gp‑szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezenkívül RCC‑ben szenvedő betegeknél az everolimusz farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott lenvatinib‑kezelés nem befolyásolta jelentősen. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4‑/P-gp‑szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.

Oralis fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az orális, hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell (lásd 4.6pont).

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbe esést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib‑kezelés alatt és legalább egyhónapig a kezelés befejezését követően. Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell.

Terhesség

A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinib embriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3pont).

A lenvatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az alkalmazás egyértelműen szükséges, az anya kezelésének szükségessége és a magzatra nézve fennálló kockázat gondos mérlegelése után.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3pont).

Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3pont).

Termékenység

Embernél a termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3pont).

A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például a fáradtság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.

A biztonságossági profil összefoglalása

DTC, HCC és EC

A monoterápiaként alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 452,DTC‑ben és 496,HCC‑ben szenvedő beteg adatain alapul. Ez csupán a gyakori gyógyszermellékhatások jellemzését teszi lehetővé a DTC‑s és HCC‑s betegeknél (lásd 5.1pont).

A kombinált terápiában alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 530,EC‑ben szenvedő beteg adatain alapul, akik a lenvatinib‑kezelést pembrolizumabbal kombinálva kapták (lásd 5.1pont).

DTC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%‑ánál lépnek fel) a hypertensio (68,6%), a hasmenés (62,8%), az étvágycsökkenés (51,5%), a testtömegcsökkenés (49,1%), a fáradtság (45,8%), a hányinger (44,5%), a proteinuria (36,9%), a stomatitis (35,8%), a hányás (34,5%), a dysphonia (34,1%), a fejfájás (34,1%) és a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (32,7%). A hypertensio és a proteinuria inkább a lenvatinib‑kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.4és 4.8pont). A 3–4.súlyossági fokú mellékhatások többsége a kezelés első 6hónapjában jelentkezett, kivéve a hasmenést, amely a kezelés teljes időtartama alatt előfordult, valamint a testtömegcsökkenést, amely inkább kumulatív volt az idő múlásával.

A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: veseelégtelenség és vesekárosodás (2,4%), artériás thromboembolia (3,9%), szívelégtelenség (0,7%), az intracranialis tumor vérzése (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), májelégtelenség (0,2%), artériás thromboembolia (cerebrovascularis történés [1,1%], tranziens ischaemiás attak [0,7%] és myocardialis infarctus [0,9%]).

452, RAI‑refrakter DTC‑ben szenvedő betegnél mellékhatások miatt az alábbi intézkedések történtek: a betegek 63,1%‑ánál csökkentették a dózist, míg 19,5%‑ánál leállították a kezelést. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb (a betegek ≥5%‑ánál fellépő) mellékhatások a következők voltak: hypertensio, proteinuria, hasmenés, fáradtság, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, testtömegcsökkenés és étvágycsökkenés. A lenvatinib‑kezelés abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a következők voltak: proteinuria, gyengeség, hypertensio, cerebrovascularis történés, hasmenés és pulmonalis embolia.

HCC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%‑ánál léptek fel) a hypertensio (44,0%), hasmenés (38,1%), étvágycsökkenés (34,9%), fáradtság (30,6%) és a testtömegcsökkenés (30,4%).

A legfontosabb súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: májelégtelenség (2,8%); hepaticus encephalopathia (4,6%); oesophagus varixok vérzése (1,4%); cerebralis vérzés (0,6%); artériás thromboemboliás események (2,0%), beleértve a myocardialis infarctust (0,8%), a cerebralis infarctust (0,4%) és a cerebrovascularis történést is (0,4%); valamint a veseelégtelenség/-károsodás eseményei (1,4%). A csökkent neutrofilszám incidenciája nagyobb volt a HCC‑s betegeknél (8,7% lenvatinib mellett, míg más nem HCC daganattípusoknál 1,4%); ez nem járt infekcióval, szepszissel vagy bacterialis peritonitisszel.

496, HCC‑s beteg közül, mellékhatás jelentkezése esetén a betegek 62,3%‑ánál módosították az adagolást (megszakították a kezelést vagy csökkentették a dózist), 20,2%‑ánál pedig abbahagyták a kezelést. A dózismódosításhoz vezető leggyakoribb (a betegek ≥5%‑ánál előforduló) mellékhatások az alábbiak voltak: étvágycsökkenés, hasmenés, proteinuria, hypertensio, fáradtság, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma és csökkent vérlemezkeszám. A lenvatinib abbahagyása leggyakrabban az alábbi mellékhatások miatt történt: hepaticus encephalopathia, fáradtság, emelkedett bilirubinszint a vérben, proteinuria és májelégtelenség.

EC

A pembrolizumabbal együttesen adagolt lenvatinib biztonságosságát vizsgálták 530, előrehaladott EC‑s betegnél, akik naponta egyszer kaptak 20mg lenvatinibet és 3hetente 200mg pembrolizumabot. A leggyakrabban (a betegek ≥20%‑ánál) előforduló mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (63%), hasmenés (57%), hypothyreosis (56%), hányinger (51%), étvágycsökkenés (47%), hányás (39%), fáradtság (38%), testtömegcsökkenés (35%), arthralgia (33%), proteinuria (29%), székrekedés (27%), fejfájás (27%), húgyúti fertőzés (27%), dysphonia (25%), hasi fájdalom (23%), gyengeség (23%), palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (23%), stomatitis (23%), anaemia (22%) és hypomagnesaemia (20%).

A leggyakrabban (a betegek ≥5%‑ánál) előforduló súlyos (≥3.súlyossági fokú) mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (37,2%), testtömegcsökkenés (9,1%), hasmenés (8,1%), emelkedett lipázszint (7,7%), étvágycsökkenés (6,4%), gyengeség (6%), fáradtság (6%), hypokalaemia (5,7%), anaemia (5,3%) és proteinuria (5,1%).

A lenvatinib‑kezelés leállítása a betegek 30,6%‑ánál fordult elő, és a betegek 15,3%‑ánál kellett a lenvatinib és a pembrolizumab adagolását egyaránt leállítani mellékhatások miatt. A lenvatinib‑kezelés leállításához vezető leggyakoribb (a betegek ≥1%‑ánál előforduló) mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (1,9%), hasmenés (1,3%), gyengeség (1,3%), étvágycsökkenés (1,3%), proteinuria (1,3%) és testtömegcsökkenés (1,1%).

A lenvatinib adagolását a betegek 63,2%‑ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib és a pembrolizumab adagolását a betegek 34,3%‑ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib adagolásának megszakításához vezető leggyakoribb (a betegek ≥5%‑ánál előforduló) mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (12,6%), hasmenés (11,5%), proteinuria (7,2%), hányás (7%), fáradtság (5,7%) és étvágycsökkenés (5,7%).

A lenvatinib dózisát a betegek 67,0%‑ánál kellett csökkenteni mellékhatás miatt. A lenvatinib dózisának csökkentéséhez vezető leggyakoribb (a betegek ≥5%‑ánál előforduló) mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (16,2%), hasmenés (12,5%), palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,1%), fáradtság (8,7%), proteinuria (7,7%), étvágycsökkenés (6,6%), hányinger (5,5%), gyengeség (5,1%) és testtömegcsökkenés (5,1%).

RCC

A lenvatinib biztonságossági profilja 497, RCC‑ben szenvedő, pembrolizumabbal kombinált lenvatinib‑kezelésben részesülő beteg (a 307‑es [CLEAR] vizsgálatot is beleértve); 623, RCC‑ben szenvedő, everolimusszal kombinált lenvatinib‑kezelésben részesülő beteg; 458,DTC‑ben szenvedő beteg és 496,HCC‑ben szenvedő, lenvatinib‑monoterápiával kezelt beteg összesített adatain alapul.

Lenvatinib és pembrolizumab kombinációja az RCC kezelésében

A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilja 497, RCC‑ben szenvedő beteg adatain alapul. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%‑ánál léptek fel) a következők voltak: hasmenés (61,8%), hypertensio (51,5%), fáradtság (47,1%), hypothyreosis (45,1%), étvágycsökkenés (42,1%), hányinger (39,6%), stomatitis (36,6%), proteinuria (33,0%), dysphonia (32,8%) és arthralgia (32,4%).

A leggyakoribb (≥5%) súlyos (súlyossági fok ≥3) mellékhatások az alábbiak voltak: hypertensio (26,2%), emelkedett lipázszint (12,9%), hasmenés (9,5%), proteinuria (8,0%), emelkedett amilázszint (7,6%), testtömegcsökkenés (7,2%) és fáradtság (5,2%).

Mellékhatás miatt a betegek 33,4%‑ánál került sor a lenvatinib‑kezelés, a pembrolizumab‑kezelés, vagy mindkettő leállítására: 23,7% esetén a lenvatinib‑kezelést, 12,9%‑nál mindkét gyógyszer alkalmazását le kellett állítani. A lenvatinib‑kezelés, a pembrolizumab‑kezelés, vagy mindkettő leállításához vezető leggyakoribb (≥1%) mellékhatások a következők voltak: myocardialis infarctus (2,4%), hasmenés (2,0%), proteinuria (1,8%) és bőrkiütés (1,4%). A lenvatinib‑kezelés leállításához vezető leggyakoribb (≥1%) mellékhatások a következők voltak: myocardialis infarctus (2,2%), proteinuria (1,8%) és hasmenés (1,0%).

Mellékhatás miatt a betegek 80,1%‑ánál került sor a lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő felfüggesztésére: a lenvatinib‑kezelést a betegek 75,3%‑ánál, mindkét gyógyszer alkalmazását a betegek 38,6%‑ánál függesztették fel. A lenvatinib dózisát a betegek 68,4%‑ánál csökkentették. A lenvatinib esetén a dóziscsökkentéshez vagy a kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb (≥5%) mellékhatások a következők voltak: hasmenés (25,6%), hypertensio (16,1%), proteinuria (13,7%), fáradtság (13,1%), étvágycsökkenés (10,9%), palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (10,7%), hányinger (9,7%), asthenia (6,6%), stomatitis (6,2%), emelkedett lipázszint (5,6%) és hányás (5,6%).

Lenvatinib és everolimusz kombinációja az RCC kezelésében

Az everolimusszal kombinált lenvatinib biztonságossági profilja 623beteg adatain alapul.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%‑ánál fordultak elő) az alábbiak voltak: hasmenés (69,0%), fáradtság (41,9%), hypertensio (41,7%), étvágycsökkenés (41,6%), stomatitis (40,6%), hányinger (38,8%), proteinuria (34,2%), hányás (32,7%) és testtömegcsökkenés (31,3%).

A leggyakoribb (≥5%) súlyos (≥3‑as súlyossági fokú) mellékhatások a következők voltak: hypertensio (19,3%), hasmenés (13,8%), proteinuria (8,8%), fáradtság (7,1%), étvágycsökkenés (6,3%) és testtömegcsökkenés (5,8%).

Mellékhatás miatt a betegek 27,0%‑ánál került sor a lenvatinib-kezelés, az everolimusz-kezelés, vagy mindkettő leállítására: 21,7% esetén a lenvatinib, 18,7%‑ban pedig mindkét gyógyszer alkalmazását leállították. A lenvatinib-kezelés, az everolimusz-kezelés vagy mindkettő leállításához vezető leggyakoribb (≥1%) mellékhatások a proteinuria (2,7%), a hasmenés (1,0%) és az étvágycsökkenés (1,0%) voltak. A lenvatinib‑kezelés leállításához vezető leggyakoribb (≥1%) mellékhatás a proteinuria (2,1%) volt.

Mellékhatás miatt a betegek 82,2%‑ánál került sor a lenvatinib, az everolimusz vagy mindkét gyógyszer adagolásának megszakítására. Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a lenvatinib adagolását a betegek 74,3%‑ánál, mindkét gyógyszer adagolását pedig a betegek 71,9%‑ánál szakították meg. A lenvatinib dózisának csökkentéséhez vagy adagolásának megszakításához vezető leggyakoribb (≥5%) mellékhatások a következők voltak: hasmenés (30,4%), fáradtság (15,3%), proteinuria (14,7%), étvágycsökkenés (13,4%), stomatitis (13,2%), hányinger (10,9%), hányás (10,2%), hypertensio (9,2%), gyengeség (7,9%), csökkent thrombocytaszám (5,7%) és testtömegcsökkenés (5,1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A lenvatinibbel vagy a kombinációs terápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások előfordulhatnak a készítmények kombinált alkalmazása során akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációs terápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban.

A lenvatinib kombinációs terápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott készítmény (pembrolizumab) alkalmazási előírását is.

A gyakoriságok meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100–<1/10)

Nem gyakori (≥1/1000–<1/100)

Ritka (≥1/10000–<1/1000)

Nagyon ritka (<1/10000)

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

DTC, HCC és EC

A 7.táblázat a DTC‑ben, HCC‑ben és EC‑ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja az egyedi populációk alapján.

^§: A 7.táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának: a gyakorisághoz az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszer(ek) hatásai is hozzájárulhatnak.

^*: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot.

^†: Köztük halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

^‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.

A következő kifejezéseket összevonták:

^a: A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent thrombocytaszám. A neutropeniába beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrophilszám. A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. A lymphopeniába beletartozik a lymphopenia és a csökkent lymphocytaszám.

^b: A hypomagnesaemiába beletartozik a hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje. A hypercholesterinaemiába beletartozik a hypercholesterinaemia és a vér emelkedett koleszterinszintje.

^c: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus.

^d: Mindegyik vérzéssel kapcsolatos kifejezés beleértendő.

A legalább 5,DTC‑s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haemoptysis, haematuria, contusio, haematochezia, fogínyvérzés, petechiák, pulmonalis vérzés, végbélvérzés, vér megjelenése a vizeletben, haematoma és hüvelyi vérzés.

A legalább 5,HCC‑s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haematuria, fogínyvérzés, haemoptysis, oesophagus varixok vérzése, aranyeres vérzés, szájüregi vérzés, végbélvérzés és a gastrointestinalis traktus felső részében jelentkező vérzés.

A legalább, 5EC‑s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: hüvelyi vérzés.

^e: A hypertensióba beletartozik: hypertensio, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, orthostaticus hypertensio és emelkedett vérnyomás.

^f: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.

^g: A szájüregi gyulladásba beletartozik: stomatitis aphtosa, aphthás fekély, fogíny-erosio, fogíny-ulceratio, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek és nyálkahártya-gyulladás.

^h: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, fogínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom és a nyelvet érintő diszkomfortérzés.

ⁱ: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.

^j: Az emelkedett bilirubinszintbe beletartozik: hyperbilirubinaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, sárgaság, valamint emelkedett konjugáltbilirubin-szint. A hypoalbuminaemiába beletartozik a hypoalbuminaemia és a vér csökkent albuminszintje.

^k: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség.

^l: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia.

^m: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.

ⁿ: A veseelégtelenség esetei közé tartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis.

^o: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, úgymint trachealis, tracheooesophagealis, oesophagealis, a női genitalis tractus érintő, valamint a cutan fistulák.

RCC

A 8.táblázat az RCC klinikai vizsgálatai során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be.

^§: A 8.táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának: a gyakorisághoz az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszer(ek) hatásai is hozzájárulhatnak.

^*: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot.

^†: Köztük halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

^‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.

A következő kifejezéseket összevonták:

^a: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus.

^b: Tartalmazza az összes vérzéssel kapcsolatos kifejezést:

Vérzéssel kapcsolatos kifejezések, amelyek legalább 5,RCC‑s betegnél előfordultak a lenvatinib+pembrolizumab‑kezelés során: epistaxis, haematuria, véraláfutás, fogínyvérzés, rectalis vérzés, haemoptysis, ecchymosis és haematochezia.

^c: A hypertensióba beletartozik: hypertensio, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, ortosztatikus hypertensio és emelkedett vérnyomás.

^d: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom.

^e: A szájüregi gyulladásba beletartozik: aphthosus stomatitis, aphthosus fekély, fogíny-erosio, fogíny-ulceratio, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek, valamint nyálkahártya-gyulladás.

^f: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, ínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom és a nyelvet érintő diszkomfortérzés.

^g: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis.

^h: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség.

ⁱ: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia.

^j: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás.

^k: A veseelégtelenségbe beletartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás, renalis tubularis necrosis.

^l: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, mint például trachealis, tracheooesophagealis, oesophagealis, cutan fistulák és a női nemi szerveket érintő fistulák.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hypertensio (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 72,8%‑ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 16,0%‑ánál jelentettek hypertensiót (beleértve a hypertensiót, a hipertenzív krízist, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az emelkedett vérnyomást). A hypertensio fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinibbel kezelt betegeknél 16nap volt. 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók (köztük egy 4.súlyossági fokú) a lenvatinibbel kezelt betegek 44,4%‑ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 3,8%‑os arányával. A hypertensio az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött az adagolás megszakítását (a betegek 13,0%‑ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 13,4%‑ánál) követően. A hypertensio a betegek 1,1%‑ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) hypertensióról (beleértve a hypertensiót, az emelkedett vérnyomást, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az orthostaticus hypertensiót is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 44,5%‑ánál, valamint 23,5%‑uknál fordult elő 3.súlyossági fokú hypertensio. A kialakulásig eltelt medián idő 26nap volt. A hypertensio az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött az adagolás megszakítását (a betegek 3,6%‑ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 3,4%‑ánál) követően. Egy vizsgálati alany (0,2%) hypertensio miatt hagyta abba a lenvatinib alkalmazását.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 65%‑ánál jelentettek hypertensiót a lenvatinib+pembrolizumab csoportban. 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 38,4%‑ánál fordultak elő a lenvatinib+pembrolizumab csoportban. A hypertensio fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinib+pembrolizumab csoportban 15nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 11,6%‑ánál, a dózis csökkentése 17,7%‑ánál, és a kezelés leállítása 2,0%‑ánál fordult elő.

RCC

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1pont) hypertensiót jelentettek a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt csoport betegeinek 56,3%‑ánál és a szunitinibbel kezelt csoport betegeinek 42,6%‑ánál. A hypertensio expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt csoport esetén 0,65epizód/betegév, a szunitinibbel kezelt csoport esetén pedig 0,73epizód/betegév volt. A mellékhatás kialakulásáig eltelt medián idő a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt csoport betegeinél 0,7hónap volt. 3‑as vagy annál súlyosabb fokozatú reakciók a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt csoport 28,7%‑ánál, míg a szunitinibbel kezelt csoport 19,4%‑ánál fordultak elő. A hypertensiót tapasztaló betegek 16,8%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (9,1%‑nál a kezelés felfüggesztésére és 11,9%‑nál a dózis csökkentésére). A betegek 0,9%‑ánál a hypertensio a lenvatinib-kezelés végleges abbahagyásához vezetett.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő, összesített RCC‑populációban a betegek 42,5%‑ánál jelentettek hypertensiót (a 3.vagy 4.súlyossági fokú hypetensio előfordulása 19,7% volt). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a hypertensiót tapasztaló betegek 9,8%‑ánál módosították a lenvatinib dózisát (5,3%‑nál a dózis csökkentése és 6,2%‑nál az adagolás megszakítása történt), és a hypertensio a betegek 0,9%‑ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a hypertensiós események megjelenéséig eltelt medián idő 0,5hónap volt.

Proteinuria (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 33,7%‑ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 3,1%‑ánál jelentettek proteinuriát. A proteinuria fellépéséig eltelt medián idő 6,7hét volt. 3.súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 10,7%‑ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A proteinuria az esetek többségében megszűnt vagy rendeződött az adagolás megszakítását (a betegek 16,9%‑ánál) vagy a dózis csökkentését (a betegek 10,7%‑ánál) követően. A proteinuria a betegek 0,8%‑ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) proteinuriáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 26,3%‑ánál, valamint 5,9%‑nál fordultak elő 3.súlyossági fokú reakciók. A kialakulásig eltelt medián idő 6,1hét volt. Az esetek többsége rendeződött az adagolás megszakítása (a betegek 6,9%‑ánál) vagy a dózis csökkentése (a betegek 2,5%‑ánál) után. A proteinuria a betegek 0,6%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 29,6%‑ánál jelentettek proteinuriát, és 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 5,4%‑ánál fordultak elő. A proteinuria fellépéséig eltelt medián idő 34,5nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása betegek 6,2%‑ánál, a dózis csökkentése 7,9%‑ánál, és a kezelés leállítása 1,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 34,8%‑ánál jelentettek proteinuriát (9,0% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a proteinuriás betegek 15,1%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (9,6%‑nál dóziscsökkentés és 9,8%‑nál kezelésmegszakítás történt), és a proteinuria a betegek 2,1%‑ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a proteinuria megjelenéséig eltelt medián idő 1,4hónap volt.

Veseelégtelenség és vesekárosodás (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 5,0%‑ánál alakult ki veseelégtelenség és 1,9%‑ánál vesekárosodás (a betegek 3,1%‑ának volt ≥3.súlyossági fokú veseelégtelensége vagy vesekárosodása). A placebocsoportban a betegek 0,8%‑ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás (0,8% volt ≥3.súlyossági fokú).

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 7,1%‑ánál alakult ki veseelégtelenséggel vagy vesekárosodással összefüggő esemény. A lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%‑ánál fordultak elő 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 18,2%‑ánál alakult ki veseelégtelenséggel/vesekárosodással összefüggő esemény. 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 4,2%‑ánál fordultak elő. Az esemény fellépéséig eltelt medián idő 86,0nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 3,0%‑ánál, a dózis csökkentése 1,7%‑ánál, és a kezelés leállítása 1,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt összesített RCC‑populációban a betegek 1,3%‑ánál alakult ki veseelégtelenség (0,6%‑nál ≥3‑as súlyossági fokú) és 5,3%‑ánál akut vesekárosodás (2,7%‑nál ≥3‑as súlyossági fokú). A betegek 17,2%‑ánál jelentettek vesével kapcsolatos eseményt (4,3% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a vesével kapcsolatos eseményt elszenvedő betegek 5,5%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (2,3%‑nál dóziscsökkentés és 4,0%‑nál kezelésmegszakítás történt), és a vesével kapcsolatos események a betegek 1,9%‑ánál vezettek a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a vesével kapcsolatos események megjelenéséig eltelt medián idő 3,5hónap volt.

Szívműködési zavar (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt csoport betegeinek 6,5%‑ánál számoltak be csökkent ejekciós frakcióról/szívelégtelenségről (1,5% volt ≥3.súlyossági fokú), míg a betegek 2,3%‑ánál a placebocsoportban (egyik sem volt ≥3.súlyossági fokú).

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) szívműködési zavarokról (beleértve a pangásos szívelégtelenséget, cardiogen sokkot és a cardiopulmonalis elégtelenséget is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 0,6%‑ánál (0,4% volt ≥3.súlyossági fokú).

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 1,0%‑ánál jelentettek szívműködési zavart, és a betegek 0,5%‑ánál fordultak elő 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók. A szívműködési zavar fellépéséig eltelt medián idő 112,0nap volt. A lenvatinib dózisának csökkentése és a kezelés leállítása egyaránt a betegek 0,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 3,5%‑ánál jelentettek szívműködési zavart (1,8% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körébenl, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a szívműködési zavart elszenvedő betegek 0,9%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (0,4%‑nál dóziscsökkentés és 0,8%‑nál kezelésmegszakítás történt), és a szívműködési zavar a betegek 0,6%‑ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a szívműködési zavar kialakulásáig eltelt medián idő 3,6hónap volt.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a PRES 1esete (2.súlyossági fokú) fordult elő a lenvatinibbel kezelt csoportban, míg a placebóval kezelt csoportban nem jelentettek ilyen esetet.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) 1PRES eseményről (2.súlyossági fokú) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegcsoportban.

A klinikai vizsgálatok során 1823,monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezeltbeteg közül 5esetben (0,3%) fordult elő PRES (0,2% volt 3.vagy 4.súlyossági fokú), amely mindegyik esetben rendeződött a kezelés és/vagy az adagolás megszakítása vagy végleges leállítása után.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek csoportjában 1PRES esemény volt (1.súlyossági fokú). Ebben az esetben a lenvatinib‑kezelést megszakították.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban 1PRES eseményről (2.súlyossági fokú) számoltak be, ami 1,3hónapos kezelés után következett be, és ami miatt nem volt szükség sem dózismódosításra, sem a kezelés abbahagyására.

Hepatotoxicitás (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások az alábbiak voltak: hypoalbuminaemia (9,6% lenvatinib vs. 1,5% placebo), emelkedett májenzimszintek – köztük az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (7,7% lenvatinib vs. 0placebo) és az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (6,9% lenvatinib vs. 1,5% placebo) –, továbbá az emelkedett bilirubinszint (1,9% lenvatinib vs. 0placebo). A májjal kapcsolatos reakciók fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinibbel kezelt betegeknél 12,1hét volt. 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb, májjal kapcsolatos reakciók (köztük egy esetben 5.súlyossági fokú májelégtelenség) a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%‑ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 0,8%‑os arányával. A hepaticus reakciók a betegek 4,6%‑ánál vezettek az adagolás megszakításához, 2,7%‑ánál dóziscsökkentéshez és 0,4%‑ánál a kezelés végleges leállításához.

A lenvatinibbel kezelt 1166beteg között 3esetben (0,3%) fordult elő májelégtelenség, ami az összes esetben halálos kimenetelű volt. Az egyik eset olyan betegnél fordult elő, akinek nem volt májmetasztázisa. Akut hepatitises eset is előfordult egy olyan betegnél, akinek nem volt májmetasztázisa.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a leggyakrabban jelentett hepatotoxicitási mellékhatások az alábbiak voltak: a vér emelkedett bilirubinszintje (14,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (13,7%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (11,1%), hypoalbuminaemia (9,2%), hepaticus encephalopathia (8,0%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (7,8%) és a vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje (6,7%). A hepatotoxikus mellékhatások kialakulásáig eltelt medián idő 6,4hét volt. A lenvatinibbel kezelt betegek 26,1%‑ánál fordultak elő 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb hepatotoxikus reakciók. Májelégtelenség (beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is, 12betegnél) a betegek 3,6%‑ánál fordult elő (ezek mindegyike ≥3.súlyossági fokú volt). Hepaticus encephalopathia (beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is, 4betegnél) a betegek 8,4%‑ánál fordult elő (ezek 5,5%‑a volt ≥3.súlyossági fokú). A lenvatinibet kapó csoportban 17(3,6%)haláleset következett be hepatotoxicitás miatt, a szorafenibet kapó csoportban pedig 4(0,8%). Hepatotoxicitással összefüggő mellékhatások a lenvatinibbel kezelt betegek 12,2%‑ánál vezettek az adagolás megszakításához, 7,4%‑ánál a dózis csökkentéséhez, és 5,5%‑ánál a kezelés leállításához.

Több klinikai vizsgálatban, amelyekben 1327beteg kapott lenvatinib-monoterápiát a HCC‑től eltérő indikációban, májelégtelenségről (halálos kimenetelű eseményeket is beleértve) 4betegnél (0,3%), májkárosodásról 2betegnél (0,2%), akut hepatitisről 2betegnél (0,2%), hepatocellularis károsodásról 1betegnél (0,1%) számoltak be.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 33,7%‑ánál jelentettek hepatotoxicitást, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 12,1%‑ánál fordultak elő. A hepatotoxicitás fellépéséig eltelt medián idő 56,0nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása betegek 5,2%‑ánál, a dózis csökkentése 3,0%‑ánál, és a kezelés leállítása 1,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások a következők voltak: emelkedett májenzimszintek, például emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (11,9%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (11,1%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (4,0%). Ugyanezek az események jelentkeztek a szunitibbel kezelt csoportban is az alábbi gyakorisággal: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint 10,3%, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 10,9%, illetve a vér emelkedett bilirubinszintje 4,4%. A májjal kapcsolatos események fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban 3,0hónap (bármilyen súlyossági fok), a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,7hónap volt. A hepatotoxicitási események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban 0,39epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,46epizód/betegév volt.

3.súlyossági fokú, májjal kapcsolatos reakciók a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt betegek 9,9%‑ánál, a szunitibbel kezelt betegek 5,3%‑ánál léptek fel. A májjal kapcsolatos reakciók a betegek 8,5%‑ánál a lenvatinib‑kezelés felfüggesztéséhez, illetve 4,3%‑ánál dóziscsökkentéshez, 1,1%‑ánál pedig a lenvatinib‑kezelés leállításához vezettek.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a leggyakrabban jelentett májjal kapcsolatos mellékhatás a májenzimszintek emelkedése volt, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz- (11,9%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz- (11,4%) és a gamma-glutamil-transzferáz-szint emelkedését (2,7%). A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegek 6,1%‑ánál fordultak elő 3.súlyossági fokú, májjal kapcsolatos reakciók. Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a hepatotoxicitást mutató betegek 6,0%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (2,8%‑nál dóziscsökkentés és 4,2%‑nál kezelésmegszakítás történt), és a hepatotoxicitás a betegek 0,9%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a májjal kapcsolatos reakciók megjelenéséig eltelt medián idő 1,8hónap volt.

Artériás thromboembolia (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) artériás thromboemboliás eseményt jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%‑ánál és a placebocsoport betegeinek 2,3%‑ánál.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 2,3%‑ánál számoltak be artériás thromboemboliás eseményekről.

A klinikai vizsgálatok során 1823,monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt beteg körében 10esetben (0,5%) fordult elő halálos kimenetelű artériás thromboembolia (5esetben myocardialis infarctus és 5esetben cerebrovascularis történés).

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 3,7%‑ánál jelentettek artériás thromboemboliát, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 2,2%‑ánál fordultak elő. Az artériás thromboembolia fellépéséig eltelt medián idő 59,0nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 0,2%‑nál, leállítása 2,0%‑ánál fordult elő.

RCC

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1pont), a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a betegek 5,4%‑ánál jelentettek artériás thromboemboliás eseményt (melyek közül 3,7% volt ≥3.súlyossági fokú), míg az a szunitibbel kezelt csoportban a betegek 2,1%‑ánál jelentkezett (ebből 0,6% volt ≥3.súlyossági fokú). Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az artériás tromboemboliás események expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban 0,04epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,02epizód/betegév volt. A leggyakrabban jelentett artériás tromboemboliás esemény a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a myocardialis infarctus volt (3,4%). A szunitibbel kezelt csoportban egy myocardialis infarctusos eset fordult elő (0,3%). A lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban az artériás tromboemboliás események fellépéséig eltelt medián idő 10,4hónap volt.

A lenvatinib+everolimusz kombinációs kezelésben részesülő, összesített RCC‑populációban a betegek 2,7%‑ánál jelentettek artériás thromboemboliás eseményt (2,2% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításairól, az artériás thromboemboliás eseményt elszenvedő betegek 0,6%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (0,6%‑nál kezelésmegszakítás történt), és az artériás thromboemboliás esemény a betegek 1,5%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimus kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett artériás thromboemboliás esemény a myocardialis infarctus volt (1,3%). A lenvatinib+everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél az artériás thromboemboliás események megjelenéséig eltelt medián idő 6,8hónap volt.

Vérzés (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) vérzést jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 34,9%‑ánál (1,9% volt ≥3.súlyossági fokú), míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 18,3%‑ánál (3,1% volt ≥3.súlyossági fokú). Azok a reakciók, amelyek a placebóhoz képest legalább 0,75%‑kal nagyobb incidenciával fordultak elő, a következők voltak: epistaxis (11,9%), haematuria (6,5%), véraláfutás (4,6%), fogínyvérzés (2,3%), haematochezia (2,3%), végbélvérzés (1,5%), haematoma (1,1%), aranyeres vérzés (1,1%), laryngealis vérzés (1,1%), petechiák (1,1%) és intracranialis tumorból származó vérzés (0,8%). Ebben a vizsgálatban 1esetben lépett fel halálos kimenetelű intracranialis vérzés a 16olyan beteg közül, akik lenvatinibet kaptak, és a vizsgálat kezdetén központi idegrendszeri metasztázisuk volt.

A vérzés első fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinibbel kezelt betegeknél 10,1hét volt. A lenvatinibbel és a placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg különbséget a súlyos reakciók (3,4% vs. 3,8%), a kezelés idő előtti leállításához vezető reakciók (1,1% vs. 1,5%), illetve az adagolás megszakításához (3,4% vs. 3,8%) vagy a dózis csökkentéséhez (0,4% vs. 0) vezető reakciók incidenciájában.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 24,6%‑ánál számoltak be vérzésről, amelyből 5,0% volt ≥3.súlyossági fokú. 3.súlyossági fokú reakciók a betegek 3,4%‑ánál, 4.súlyossági fokú reakciók 0,2%‑ánál alakultak ki, továbbá 7betegnél (1,5%) 5.súlyossági fokú reakció alakult ki, beleértve a cerebralis haemorrhagiát, a gastrointestinalis traktus felső részében jelentkező vérzést, bélrendszeri vérzést és a daganatból származó vérzést. Az első vérzés kialakulásig eltelt medián idő 11,9hét volt. Vérzéses esemény a betegek 3,2%‑ánál vezetett az adagolás megszakításához, 0,8%‑ánál a dózis csökkentéséhez és 1,7%‑ánál a kezelés abbahagyásához.

A klinikai vizsgálatokban a HCC‑től eltérő indikációban monoterápiaként lenvatinibet kapó 1327beteg közül a betegek 2%‑ánál számoltak be 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb vérzésről, 3betegnél (0,2%) lépett fel 4.súlyossági fokú vérzés, és 8betegnél (0,6%) jelentkezett 5.súlyossági fokú reakció, köztük artériás vérzés, haemorrhagiás stroke, intracranialis vérzés, intracranialis tumorból származó vérzés, haematemesis, melaena, haemoptoe és tumorvérzés.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 24,4%‑ánál jelentettek vérzést, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 3,0%‑ánál fordultak elő. A vérzés fellépéséig eltelt medián idő 65,0nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása betegek 1,7%‑ánál, a dózis csökkentése 1,2%‑ánál, és a kezelés leállítása 1,7%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 28,6%‑ánál jelentettek vérzéses eseményeket (3,2% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a vérzést elszenvedő betegek 4,9%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (4,2%‑nál kezelésmegszakítás és 0,8%‑nál dóziscsökkentés történt), és a vérzés a betegek 0,6%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett vérzéses esemény az epistaxis (19,4%) és a haematuria (4,2%) volt. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a vérzéses események megjelenéséig eltelt medián idő 1,9hónap volt.

Hypocalcaemia (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 12,6%‑ánál jelentettek hypocalcaemiát, ezzel szemben a placebokaron egyetlen esetben sem. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt medián idő a lenvatinibbel kezelt betegeknél 11,1hét volt. 3.vagy 4.súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 5,0%‑ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A legtöbb reakció szupportív kezelést követően rendeződött anélkül, hogy az adagolás megszakítására (erre a betegek 1,5%‑ánál került sor) vagy dóziscsökkentésre (erre a betegek 1,1%‑ánál került sor) lett volna szükség; illetve egy, 4.súlyossági fokú hypocalcaemiát mutató betegnél végleg leállították a kezelést.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) hypocalcaemiáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 1,1%‑ánál, és 0,4%‑nál fordultak elő 3.súlyossági fokú reakciók. A lenvatinib adagolásának hypocalcaemia miatti megszakítására egy betegnél (0,2%) került sor, és nem történt dóziscsökkentés, sem a kezelés leállítása.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%‑ánál fordult elő hypocalcaemia, és 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,0%‑ánál fordultak elő. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt medián idő 148,0nap volt. A lenvatinib adagolásának módosításáról nem érkezett jelentés.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 4,8%‑ánál jelentettek hypocalcaemiát (1,1% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a hypocalcaemiás betegek 0,8%‑ánál módosították a lenvatinib dózisát (0,6%‑nál az adagolás megszakítása és 0,4%‑nál a dózis csökkentése történt), és a hypocalcaemia miatt nem volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a hypocalcaemia megjelenéséig eltelt medián idő 2,9hónap volt.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális, III.fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1pont) gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%‑ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,8%‑ánál számoltak be.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%‑ánál számoltak be gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 2,5%‑ánál jelentettek fistulaképződési eseményeket, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 2,5%‑ánál fordultak elő. A fistulaképődés fellépéséig eltelt medián idő 117,0nap volt. A lenvatinib adagolásának leállítása a betegek 1,0%‑ánál fordult elő. Gastrointestinalis perforatiós eseményeket a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%‑ánál, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciókat 3,0%‑ánál jelentettek. A reakcó fellépéséig eltelt medián idő 42nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 0,5%‑ánál, a kezelés leállítása 3%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 3,7%‑ánál jelentettek GI perforációs eseményt (2,9% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a GI perforációt elszenvedő betegek 2,1%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (1,5%‑nál kezelésmegszakítás és 0,6%‑nál dóziscsökkentés történt), és a GI perforáció a betegek 1,1%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a GI perforáció megjelenéséig eltelt medián idő 3,6hónap volt.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 1,0%‑ánál jelentettek fistulaképződéses eseményeket (0,5% volt ≥3‑as súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a GI perforációt elszenvedő betegek 0,8%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (0,8%‑nál kezelésmegszakítás), és a GI perforáció a betegek 0,4%‑ánál vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a fistulaképződéses események megjelenéséig eltelt medián idő 3,7hónap volt.

Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4pont)

A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halálos kimenetelű reakciók is voltak. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződést jelentettek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után kéthét – több mint 1év elteltévél számoltak be; a latencia medián időtartama körülbelül 3hónap volt.

A QT‑intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális, III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a QT-/QTc‑intervallum megnyúlásáról a lenvatinibbel kezelt betegek 8,8%‑ánál, míg a placebocsoportban a betegek 1,5%‑ánál számoltak be. Az 500ms‑ot meghaladó QT‑intervallum-megnyúlás incidenciája 2% volt a lenvatinibbel kezelt betegeknél, ezzel szemben a placebocsoportban nem számoltak be ilyen esetről.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 6,9%‑ánál számoltak be a QT-/QTc-intervallum megnyúlásáról. Az 500ms‑nál nagyobb QTcF‑megnyúlás incidenciája 2,4% volt.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%‑ánál jelentették a QT‑intervallum megnyúlását, és 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 0,5%‑ánál fordultak elő. A QT‑intervallum megnyúlásának fellépéséig eltelt medián idő 115,5nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 0,2%‑ánál, a dózis csökkentése 0,5%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a lenvatinib+everolimusszal kezelt csoportban a betegek 9,8%‑ánál jelentettek 60ms‑nál nagyobb QTcF‑intervallum-megnyúlást. Az 500ms‑nál nagyobb QTc‑intervallum-megnyúlás incidenciája 3,3% volt a lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt csoportban. A lenvatinib+everolimusszal kezelt betegeknél a QT‑intervallum megnyúlásáig eltelt medián idő 3,0hónap volt.

A thyroideastimuláló hormon emelkedett szintje a vérben (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) az összes beteg 88%‑ánál volt a kiindulási TSH‑szint 0,5mU/l vagy ennél kevesebb. Azoknál a betegeknél, akiknél normális volt a kiindulási TSH‑szint, a vizsgálat kezdetét követően a TSH 0,5mU/l fölé emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 57%‑ánál figyelték meg, szemben a placebóval kezelt betegek 14%‑os arányával.

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 89,6%‑ának volt a kiindulási TSH‑szintje a normálérték felső határa alatt. A TSH szintjének a normálérték felső határa fölé emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 69,6%‑ánál figyelték meg a vizsgálat megkezdését követően.

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 68,2%‑ánál jelentettek hypothyreosist, és 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,2%‑ánál fordultak elő. A hypothyreosis fellépéséig eltelt medián idő 62,0nap volt. A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 2,2%‑ánál, a dózis csökkentése 0,7%‑ánál fordult elő.

A vér emelkedett TSH‑szintjét a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 12,8%‑ánál jelentették, és egyetlen betegnél sem jelentettek 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciót. A kezelés felfüggesztése a betegek 0,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a betegek 47,2%‑ánál, a szunitinibbel kezelt csoportban pedig a betegek 26,5%‑ánál alakult ki hypothyreosis. A hypothyreosis expozícióval korrigált gyakorisága a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban 0,39epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,33epizód/betegév volt. Általánosságban, a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a hypothyreosissal kapcsolatos események többsége 1.vagy 2.súlyossági fokú volt. 3.súlyosságúi fokú eseményt a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a betegek 1,4%‑ánál jelentettek, míg a szunitibbel kezelt csoportban nem fordult elő ilyen eset. A kiinduláskor a lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt csoportban a betegek 90,0%‑ánál, illetve a szunitibbel kezelt csoportban a betegek 93,1%‑ánál volt a TSH kiindulási szintje a normálérték felső határán vagy az alatt. A későbbiekben a lenvatinib+ pembrolizumab kombinációval kezelt betegek 85,0%‑ánál a normálérték felső határa fölé emelkedő TSH-szint volt megfigyelhető, míg a szunitinibbel kezelt betegek esetén ez 65,6%‑nál fordult elő. A lenvatinib+pembrolizumab kombinációval kezelt betegeknél a hypothyreosissal kapcsolatos események következtében a betegek 2,6%‑ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (dóziscsökkentés vagy a kezelés felfüggesztése), illetve 1beteg esetén a lenvatinib‑kezelés végleges leállítására került sor.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 24,1%‑ánál hypothyreosis lépett fel. Általánosságban elmondható, hogy a hypothyreosisos események többsége 1.vagy 2.súlyossági fokú volt. A lenvatinib+everolimusz-kombinációval kezelt betegek 0,3%‑ánál jelentettek 3.súlyossági fokú hypothyreosist. A lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegeknél a hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián idő 2,7hónap volt. Kiinduláskor a lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt csoportban a betegek 83,0%‑ánál volt a TSH‑szint a normálérték felső határán vagy az alatt. A kiindulás után a lenvatinib+everolimusz kombinációval kezelt betegek 71,3%‑ánál figyeltek meg a normálérték felső határát meghaladó TSH‑szint-emelkedést. Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a hypothyreosis a betegek 1,3%‑ánál vezetett a lenvatinib dózismódosításához (0,4%‑nál a dózis csökkentéséhez; 0,9%‑nál a kezelés megszakításához). A kezelés abbahagyásáról nem számoltak be.

Hasmenés (lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális, III.fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) hasmenésről a betegek 67,4%‑ánál számoltak be a lenvatinibbel kezelt csoportban (9,2% volt ≥3.súlyossági fokú), míg a placebóval kezelt csoportban a betegek 16,8%‑ánál (egyetlen esetben sem volt ≥3.súlyossági fokú).

HCC

A III.fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 38,7%‑ánál számoltak be hasmenésről (4,2% volt ≥3.súlyossági fokú).

EC

A III.fázisú 309‑es vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib+pembrolizumabbal kezelt betegek 54,2%‑ánál jelentettek hasmenést (7,6% volt 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb). A lenvatinib‑kezelés megszakítása a betegek 10,6%‑ánál, a dózis csökkentése 11,1%‑ánál, és a kezelés leállítása 1,2%‑ánál fordult elő.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a betegek 69,0%‑ánál jelentettek hasmenést (13,8% volt ≥3.súlyossági fokú). Azon betegek körében, akiknél gyűjtöttek adatot az egyéni gyógyszerelés módosításáról, a betegek 30,4%‑ánál volt szükséges a lenvatinib‑dózis módosítása (17,7% kezelésmegszakítás és 19,6% dóziscsökkentés), és a betegek 0,6%‑ánál hagyták abba végleg a kezelést.

Gyermekek és serdülők

A 207‑es, 216‑os, 230‑as és 231‑es, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib mind monoterápiaként, mind – akár ifoszfamiddal és etopoziddal, akár everolimusszal – kombinációban való alkalmazásának általános biztonságossági profilja megegyezett a lenvatinibbel kezelt felnőtteknél megfigyelttel.

A relabáló/refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették a pneumothorax előfordulását, mint a DTC‑ben, HCC‑ben, RCC‑ben és EC‑ben szenvedő felnőtteknél. A 207‑es vizsgálatban a 6, lenvatinib‑monoterápiában részesülő betegnél (10,9%) és 7, ifoszfamiddal és etopoziddal kombinált lenvatinib‑kezelésben részesülő betegnél (16,7%) fordult elő pneumothorax. Összességében 2beteg hagyta abba a vizsgálati kezelést pneumothorax miatt. A 230‑as vizsgálatban összesen 14betegnél számoltak be pneumothorax előfordulásáról (11beteg [28,2%] lenvatinib+ifoszfamid+etopozid kezelésben részesült, 3beteg [7,7%] pedig ifoszfamid+etopozid kezelést kapott). A 216‑os vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 3olyan betegnél (4,7%), akik Ewing sarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS), illetve Wilms‑tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél tüdőmetasztázis állt fenn a kiinduláskor. A 231‑es vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 7olyan betegnél (5,5%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS‑ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában, illetve malignus fibromixoid osszifikáló tumorban szenvedtek; mind a 7betegnél tüdőmetasztázis, illetve a mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt jelen a kiinduláskor. A 216‑os, 230‑as és 231‑es vizsgálatban egyetlen beteg sem hagyta abba a vizsgálati kezelést pneumothorax miatt. Úgy tűnt, hogy a pneumothorax előfordulása elsősorban a tüdőáttétekhez és az alapbetegséghez kapcsolódott.

A 207‑es vizsgálat monoterápiásdózis-kereső kohorszban a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: étvágycsökkenés, hasmenés, hypothyreosis, hányás, hasi fájdalom, láz, hypertensio és a testtömegcsökkenés; a relabáló vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek monoterápiás, kiterjesztett kohorszban pedig a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatás az étvágycsökkenés, a fejfájás, a hányás, a hypothyreosis és a proteinuria volt.

A 207‑es vizsgálat kombinációsdózis-kereső kohorszban a leggyakrabban (≥50%) jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: hányás, anaemia, hányinger, hasmenés, hypothyreosis, hasi fájdalom, arthralgia, epistaxis, neutropenia, székrekedés, fejfájás és végtagfájdalom; a kombinációs, kiterjesztett kohorszban pedig a leggyakrabban (≥50%) jelentett mellékhatás az anaemia, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a hasmenés, a hányás és a csökkent vérlemezkeszám volt.

A 216‑os vizsgálat 1.fázisában (kombinációsdózis-kereső kohorsz) a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatás a hypertensio, a hypothyreosis, a hypertriglyceridaemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2.fázisban (kombinációs, kiterjesztett kohorsz) pedig a leggyakrabban (≥35%) jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: hypertriglyceridaemia, proteinuria, hasmenés, csökkent lymphocytaszám, csökkent fehérvérsejtszám, emelkedett vérkoleszterinszint, fáradtság és csökkent vérlemezkeszám.

Az OLIE vizsgálatban (230‑as vizsgálat) a leggyakrabban (≥35%) jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: hypothyreosis, anaemia, hányinger, csökkent vérlemezkeszám, proteinuria, hányás, hátfájás, lázas neutropenia, hypertensio, székrekedés, hasmenés, csökkent neutrofilszám és láz.

A 231‑es vizsgálatban a leggyakrabban (≥15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertensio, a proteinuria, az étvágycsökkenés, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

DTC

A 75éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki 3.vagy 4.súlyossági fokú hypertensio, proteinuria, étvágycsökkenés és dehidráció.

HCC

A 75éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki hypertensio, proteinuria, étvágycsökkenés, asthenia, kiszáradás, szédülés, rossz közérzet, perifériás ödéma, pruritus és hepaticus encephalopathia.

Hepaticus encephalopathia több mint kétszer nagyobb incidenciával fordult elő a ≥75éves betegeknél (17,2%), mint a <75éveseknél (7,1%). A hepaticus encephalopathia esetében összefüggést lehetett felfedezni a vizsgálat elkezdésekor észlelt nemkívánatos betegségjellemzőkkel, illetve az egyidejűleg szedett gyógyszerek alkalmazásával. Ebben a korcsoportban artériás thromboemboliás események is nagyobb incidenciával fordultak elő.

EC

A 75éves vagy idősebb betegeknél valószínűbb volt a húgyúti fertőzés és a 3.súlyossági fokú vagy annál súlyosabb hypertensio kialakulása (≥10%‑os növekedés a 65év alattiakhoz képest).

RCC

A CLEAR vizsgálatban az idős betegeknél (≥75év) nagyobb volt (≥10%‑os különbség) a proteinuria incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65év).

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban az idős betegeknél (≥75év) nagyobb (≥10%‑os különbség) volt a vérlemezkeszám-csökkenés, a testtömegcsökkenés, a proteinuria és a hypertensio incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65év).

Nem

DTC

Nőknél nagyobb volt a hypertensio (köztük a 3.vagy 4.súlyossági fokú hypertensio), a proteinuria és a PPE incidenciája, míg férfiaknál nagyobb volt a csökkent ejekciós frakció, a gastrointestinalis perforatio és a fistulaképződés incidenciája.

HCC

A nőknél nagyobb volt a hypertensio, a fáradtság, az EKG‑n észlelt QT‑megnyúlás és az alopecia incidenciája. A férfiaknál a dysphonia incidenciája volt nagyobb (26,5%), mint a nőknél (12,3%), valamint a testtömegcsökkenésé és a vérlemezkeszám-csökkenésé is. Májelégtelenséget kizárólag férfi betegeknél figyeltek meg.

RCC

A CLEAR vizsgálatban a férfiaknál nagyobb volt (≥10%‑os különbség) a hasmenés incidenciája, mint a nőknél.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a nőknél nagyobb (≥10%‑os különbség) volt a hányinger, a hányás, az asthenia és a hypertensio incidenciája, mint a férfiaknál.

Etnikai hovatartozás

DTC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb incidenciával (≥10% különbség) lépett fel perifériás oedema, hypertensio, fáradtság, PPE, proteinuria, stomatitis, thrombocytopenia és myalgia; míg a fehér bőrű betegek esetében nagyobb incidenciával lépett fel hasmenés, testtömegcsökkenés, hányinger, hányás, székrekedés, gyengeség, hasi fájdalom, végtagfájdalom és szájszárazság. A fehér bőrű betegekhez képest az ázsiai betegek nagyobb hányadánál kellett csökkenteni a lenvatinib dózisát; az első dóziscsökkentésig eltelt medián idő és a szedett átlagos napi dózis is kisebb volt az ázsiai betegek esetében, mint a fehér bőrű betegeknél.

HCC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb incidenciával lépett fel proteinuria, csökkent neutrofilszám, csökkent vérlemezkeszám, csökkent fehérvérsejtszám és PPE, míg a fehér bőrű betegeknél nagyobb incidenciával lépett fel fáradtság, hepaticus encephalopathia, akut vesekárosodás, szorongás, asthenia, hányinger, thrombocytopenia és hányás.

EC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb incidenciával (≥10% különbség) lépett fel anaemia, rossz közérzet, neutrofilszám-csökkenés, stomatitis, vérlemezkeszám-csökkenés, proteinuria és PPE; míg a fehér bőrű betegek esetében nagyobb incidenciával lépett fel nyálkahártya-gyulladás, hasi fájdalom, hasmenés, húgyúti fertőzés, testtömegcsökkenés, hypomagnesaemia, szédülés, gyengeség és fáradtság.

RCC

A CLEAR vizsgálatban az ázsiai betegeknél nagyobb volt (≥10%‑os különbség) a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, a proteinuria és a hypothyreosis (beleértve a vér emelkedett pajzsmirigyhormon-szintjét) incidenciája, mint a fehér bőrű betegeknél, ugyanakkor a fehér bőrű betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő fáradtság, hányinger, arthralgia, hányás és asthenia.

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban az ázsiai betegeknél a kaukázusi betegekhez képest nagyobb (≥10%‑os különbség) volt a hypothyreosis, a stomatitis, a vérlemezkeszám-csökkenés, a proteinuria, a dysphonia, a PPE és a hypertensio incidenciája, míg a kaukázusi betegeknél nagyobb volt a hányinger, az asthenia, a fáradtság és a hypercholesterinaemia incidenciája.

A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia

DTC

A vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél nagyobb volt a 3.vagy 4.súlyossági fokú hypertensio, proteinuria, hasmenés és dehidráció incidenciája, és esetükben súlyosabb formában jelentkeztek az alábbiak: dehidráció, hypotensio, pulmonalis embolia, malignus pleuralis folyadékgyülem, pitvarfibrilláció és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, hányás).

RCC

A CLEAR vizsgálatban a vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél nagyobb volt a proteinuria incidenciája, mint azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat kezdetén nem voltak hypertoniásak.

A vizsgálat kezdetén fennálló diabetes

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő összesített RCC‑populációban a vizsgálat kezdetén diabetesben szenvedő betegeknél nagyobb volt a proteinuria incidenciája (≥10%‑os különbség), mint a vizsgálat kezdetén diabetesben nem szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb volt a hypertensio és a PPE incidenciája, és nagyobb volt a 3.vagy 4.súlyossági fokú hypertensio, gyengeség, fáradtság és hypocalcaemia incidenciája, mint a normál májműködésű betegeknél.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor 6‑os Child–Pugh-pontszámú betegeknél (a REFLECT vizsgálat résztvevői mintegy 20%‑ánál) nagyobb incidenciával lépett fel étvágycsökkenés, fáradtság, proteinuria, hepaticus encephalopathia és májelégtelenség, mint azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási Child–Pugh-pontszám 5volt. Hepatotoxicitás-események és vérzéses események szintén nagyobb incidenciával léptek fel 6‑os Child–Pugh-pontszámú, mint az 5-ös Child‑Pugh-pontszámú betegeknél.

RCC

Májkárosodásban szenvedő RCC‑s betegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb volt az alábbi, 3. vagy 4.súlyossági fokú mellékhatások incidenciája: hypertensio, proteinuria, fáradtság, stomatitis, perifériás oedema, thrombocytopenia, dehidráció, megnyúlt QT-intervallum, hypothyreosis, hyponatraemia, a thyreoideastimuláló hormon emelkedett vérszintje és pneumonia, a normál veseműködésű vizsgálati alanyokkal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél a vesét érintő reakciók is nagyobb gyakorisággal fordultak elő, és a májat érintő reakciók incidenciája tendenciaszerűen szintén nagyobb volt.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával lépett fel fáradtság, hypothyreosis, kiszáradás, hasmenés, étvágycsökkenés, proteinuria és hepaticus encephalopathia. Ezeknél a betegeknél nagyobb volt a renalis reakciók és az artériás thromboemboliás események incidenciája is.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő RCC‑ben szenvedő betegek körében a vizsgálat kezdetén vesekárosodásban szenvedőknél nagyobb volt a thrombocytopenia vagy a vérlemezkeszám-csökkenés incidenciája a normál vesefunkciójú betegekhez képest.

60kg‑nál kisebb testtömegű betegek

DTC

A kis testtömegű (<60kg) betegeknél nagyobb volt a PPE, a proteinuria és a 3.vagy 4.súlyossági fokú hypocalcaemia és hyponatraemia incidenciája, valamint tendenciaszerűen nagyobb volt a 3.vagy 4.súlyossági fokú étvágycsökkenés incidenciája is.

RCC

A lenvatinib+everolimusz kezelésben részesülő, RCC‑ben szenvedő betegek körében a kis testtömegű (<60kg) betegeknél nagyobb volt a vérlemezkeszám-csökkenés és a hypertensio incidenciája (≥10%‑os különbség).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A lenvatinib klinikailag vizsgált legnagyobb dózisa napi 32mg és 40mg volt. Klinikai vizsgálatok során előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40‑48mg‑os egyszeri dózis beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertensio, hányinger, hasmenés, fáradtság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis 6‑10‑szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese- és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.

Tünetek és kezelés

A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.